JP6100510B2

JP6100510B2 - 抗感冒剤

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Publication number: JP6100510B2
Application number: JP2012250983A
Authority: JP
Inventors: 大二朗杉山; 善一山本; 雅明塙; 塙　　雅明; 規生小勝
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2011-11-16
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2017-03-22
Anticipated expiration: 2032-11-15
Also published as: JP2013126971A

Description

本発明は、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び／又は、グルコン酸又はその塩を含有する、経口抗感冒剤組成物に関する。

ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ、以下、ＤＡＤＡと省略する場合がある）は、慢性肝疾患における肝機能の改善の効能・効果を有し、（１）肝再生促進作用、（２）抗脂肪肝作用が記載されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、感冒やアデノウイルス感染症にＤＡＤＡが有効であるという報告は見当たらない。

有機酸のグルコン酸又はその塩は、医薬添加剤としてｐＨ調整剤、賦形剤、安定化剤として使用され、医薬品有効成分としてはカリウムやカルシウム補給用にグルコン酸塩として使用されている。しかし、グルコン酸又はその塩が、感冒やアデノウイルス感染症に有効であるという報告は見当たらない。

これまでに、ＤＡＤＡとグルコン酸カルシウムを含有する抗疲労組成物が開示され、同組成物を摂取した場合には運動負荷後の血中乳酸値が非摂取より減少することが報告されている（特許文献１参照）。しかし、当該組成物が感冒やアデノウイルス感染症、又は、感冒時の倦怠感（疲労感）にも有効かどうかの記載はなく、示唆もない。

特開第２０１０−１３８１７０号公報

２００９年版医療用医薬品集ＪＡＰＩＣ２００８

新規なアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を提供することが課題である。

本発明者らは、新規なアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤の獲得を目的に鋭意研究を進めてきた。その結果、意外なことに、肝機能改善剤のジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンや、有機酸のグルコン酸又はその塩に優れた効果があることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）に関するものである。
（１）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び／又は、グルコン酸又はその塩を含有する、経口抗感冒剤組成物。
（２）アデノウイルス感染による感冒に用いられることを特徴とする、（１）に記載の組成物。
（３）感冒時の解熱のために用いられることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）感冒時の倦怠感を改善するために用いられることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の組成物。
（５）アデノウイルス感染によって、夏風邪、プール熱又は角結膜炎を発症している場合に用いられる、（２）に記載の組成物。
（６）さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する、（１）〜（５）のいずれか１に記載の組成物。

本発明にかかる、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンや、有機酸のグルコン酸又はその塩は、優れたアデノウイルス感染症治療効果及び解熱効果を有することから、普通感冒治療薬として有用であるとともに、感冒時の倦怠感の改善にも有用である。また、プール熱や角結膜炎の治療にも有用である。

図１はアデノウイルス感染からの経過日数と、生存率の推移を記したグラフである。図２は擬似感染モデル動物における、直腸温を記したグラフである。図３は擬似感染モデル動物における、擬似感染後の自発運動量の推移を記したグラフである。

本明細書における、グルコン酸又はその塩は、グルコン酸、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム等を意味する。
本発明の、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン及びグルコン酸カリウムは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載され、グルコン酸カルシウム水和物は第１５改正日本薬局方に収載されている。また、グルコン酸、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム及びグルコン酸マグネシウムは医薬品添加物辞典２０００などに収載されている。

本発明の組成物におけるＤＡＤＡ及びグルコン酸又はその塩の含有量は、いずれも、好ましくは、１〜４００ｍｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇを１日１〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍＬ服用する液剤であれば、その液剤におけるＤＡＤＡ、グルコン酸又はその塩の含有量は、いずれも、好ましくは１〜４００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／１００ｍＬである。

本発明の組成物は、さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有するのが好ましい。
ここで、解熱鎮痛薬としてアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ロキソプロフェン等；中枢神経興奮薬として無水カフェイン；抗ヒスタミン薬としてクロルフェニラミン、メキタジン、クレマスチン、カルビノキサミン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、エピナスチン等；抗炎症薬としてトラネキサム酸、グリチルリチン酸等、鎮咳薬としてコデイン、ノスカピン、チペピジン、クロペラスチン等；去痰薬としてグアイフェネシン、ブロムヘキシン、アンブロキソール等；気管支拡張薬としてエフェドリン類等；抗アセチルコリン剤としてベラドンナアルカロイド、ヨウ化イソプロパミド等；ビタミン剤としてビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＰ等；生薬及び生薬抽出物としてマオウ、ケイヒ、オウヒ、カンゾウ等；を好ましいものとして挙げることができる。

本発明の組成物には、本発明の効果が阻害されない限り、ミネラル類、アミノ酸類、他の有機酸類、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、安定剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、清涼剤、香料、色素・着色剤などを配合することができる。

本発明の組成物は、当該分野で公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の組成物が錠剤である場合には、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて製造することができる。また、液剤である場合には、日局製剤総則「液剤」の項に準じて製造することができる。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
表１に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（表１）
１錠中（ｍｇ）錠剤１錠剤２錠剤３
――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン２５ − １５
グルコン酸カルシウム − ２５１５
乳糖９０９０９０
ステアリン酸マグネシウム２２２
ヒドロキシプロピルセルロース適量適量適量

（実施例２）液剤
表２に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造する。

（表２）
５０ｍＬ中（ｍｇ）液剤１液剤２液剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン２５ − １５
グルコン酸ナトリウム − ２５１５
白糖４０００４０００４０００
安息香酸ナトリウム５５５
ｐＨ調整剤適量適量適量
精製水残部残部残部

（試験例１）アデノウイルス感染モデル試験
（１）被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）は第一三共（株）製のものを、また、グルコン酸カルシウムは和光純薬（株）製のものを使用した。
ＤＡＤＡ５０ｍｇを０．５％ＣＭＣ（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）１０ｍＬに溶解し、グルコン酸カルシウムも同様にして溶解して、各単剤の被験物質として使用した。

（２）動物
４週齢のＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊ雄性マウスを日本チャールズリバー（株）から購入し、１群２０匹を１週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
馴化終了後、至近の体重をもとに１群２０匹の３群に群分けした。第１群は陽性対照群（ウイルス接種かつ媒体投与）、第２群はＤＡＤＡ投与群（ウイルス接種かつＤＡＤＡ投与）、第３群はグルコン酸カルシウム投与群（ウイルス接種かつグルコン酸カルシウム投与）とした。

（３）使用ウイルス
使用したアデノウイルスの種類はマウスアデノウイルス（ＭＡＶＦＬ）でＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ（登録商標））から購入した。アデノウイルスは、投与濃度（ＴｉｓｓｕｅＣｕｌｔｕｒｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｏｓｅ：ＴＣＩＤ_５０）６×１０^５／０．１ｍＬ／ｂｏｄｙをマウスに腹腔内投与した。

（４）被検物質の投与
マウスにウイルス接種後翌日から１０日間、マウス体重１０ｇ当り、被験物質０．１ｍＬ（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみ投与）を、１日２回（合計２０回）を、胃ゾンデと注射器を用いて強制経口投与した。
ウイルス接種翌日から１０日間観察してマウスの生存率を以下の式により算出して求めた。

（５）試験結果
観察期間における生存率の結果を図１及び表３に示す。
表３は、アデノウイルス感染の翌日から１０日後の生存率の結果である。

（表３）
群ＤＡＤＡグルコン酸カルシウム生存率（%）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
陽性対照群非投与非投与 60
ＤＡＤＡ投与群投与非投与 90
グルコン酸カルシウム投与群非投与投与 95
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

表３より、アデノウイルスに感染したマウスにおいて、ＤＡＤＡ及びグルコン酸カルシウムの投与により生存率が著しく改善することが認められた。

（試験例２）擬似感染モデル試験
（１）被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）は第一三共（株）製のものを、また、グルコン酸カルシウムは和光純薬（株）製のものを使用した。
ＤＡＤＡ５０ｍｇを０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解し、グルコン酸カルシウムも同様にして溶解して、各単剤の被験物質として使用した。

（２）動物
７週齢のＳｌｃ：ＳＤ雄性ラットを日本チャールズリバー（株）から購入し、１週間予備飼育した後、一般状態に異常を認めない良好なものを実験に使用した。
馴化終了後、至近の体重をもとに１群６匹の３群に分けた。第１群は陽性対照群（擬似ウイルス接種かつ媒体投与；図２、３における「Ｃｏｎｔｒｏｌ」）、第２群はＤＡＤＡ投与群（擬似ウイルス接種かつＤＡＤＡ投与；図２、３における「ＤＡＤＡ」）、第３群は陰性対照群（媒体接種かつ媒体投与；図２、３における「Ｂｌａｎｋ」）とした。

（３）試験方法
擬似ウイルスとしてｐｏｌｙＩ：Ｃ（シグマ社製）を用いて、これを生理食塩水で５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈してウイルス接種投与溶液を調製した。これを、各投与ラットの最新の体重を用い、１ｍＬ／ｋｇとなるように腹腔内投与し、擬似ウイルス感染状態を誘発した。

（４）被検物質の投与
擬似ウイルス接種４日前から１１日間、ラット体重１０ｇ当り、被験物質０．０５ｍＬ（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみを投与）を１日１回（合計１１回）、胃ゾンデ（フチガミ器械社製）と注射器（テルモ社製）を用いて強制経口投与した。

（５）試験結果
得られた結果を図２及び図３に示した。
図２は、横軸に擬似感染からの経過時間を、縦軸に直腸温（℃）の推移を記したグラフである。図２に示したように、ＤＡＤＡの投与により、感染後４時間から６時間の解熱効果が認められた。図３は、擬似感染後における自発運動量の推移を記した図である。図３に示したように、ＤＡＤＡの投与により感染時における自発運動低下の抑制作用が認められた。

本発明の組成物は、優れたアデノウイルス感染症治療効果及び解熱効果を有することから、普通感冒治療剤、及び感冒時の倦怠感の改善剤として利用できる。

Claims

ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有する、経口抗感冒剤組成物。
更にグルコン酸又はその塩を含有する、請求項１に記載の組成物。
アデノウイルス感染による感冒に用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
感冒時の解熱のために用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
感冒時の倦怠感を改善するために用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
アデノウイルス感染によって、夏風邪、プール熱又は角結膜炎を発症している場合に用いられる、請求項３に記載の組成物。
さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。