JP6016085B2 - 抗真菌外用組成物及び抗真菌外用組成物の適用方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は白癬菌、水虫等の真菌を治療する真菌治療に関し、さらに詳しくは、白癬菌、水虫等の真菌を治療する抗真菌外用組成物および抗真菌外用組成物の適用方法に関する。

白癬菌、水虫等の真菌を治療する真菌治療薬としては、服用して使用する経口内服剤および炎症患部に塗布して使用する外用剤が知られている。炎症患部に塗布して使用する外用剤の形態としては、液体状の液剤、乳化クリーム状のクリーム剤、難水溶性の軟膏、水性ゲル状のゲル剤、面状基材に固定保持された貼付剤、パッチ剤、等の形態が一般的に使用されている。
このような真菌治療用の外用剤として、下記のような種々の形態、成分、適用方法を有する真菌治療用外用剤が提案されている。

特表平９−５０４５３６号公報（特許文献１）には、アクリル酸エステル系共重合体から成るポリマーマトリックスの中に糸状菌に有効な抗真菌剤と、抗真菌剤の爪への浸透を促進する爪浸透促進剤とを埋め込んだ構成であって、爪に貼り付けて使用する爪真菌症治療用硬膏が開示されている。爪浸透促進剤として、スルホキシド類、酸アミド類、スルホン酸アルキル類、ポリアルコール類、サリチル酸角質溶解剤、尿素、乳酸、など計７種類の爪浸透促進剤が開示され、また、抗真菌剤として、トルシクラート、スルベンチン、ハロプロジン、グリセオフルビン、シクロピロックス、プロピドンヨウ素、テルビナフィン、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、など計１３種類の抗真菌剤が開示され、このような硬膏を爪の上に数日間止まるように形成し、これにより、爪を通して抗真菌剤の浸透を長い間保持することができることが開示されている。

特開２００１−３１６２４７号公報（特許文献２）には、角質溶解性薬剤と湿潤剤を抗真菌薬剤に組み合わせることによって爪全体に高い浸透性を達成する爪ニス剤、スプレー剤であって、抗真菌薬剤としてクリトリマゾール、硝酸ミコナゾール、アムホテリシン、ブテファニン、ブトコナゾール、石炭酸フチシン、チオ硫酸ナトリウム、テルビナフィン、その他１２種類、など計２０種類が開示され、角質溶解性薬剤として、尿素、硫黄、サリチル酸、ポドフィラム樹脂など計４種類の抗真菌薬剤が開示され、爪全体に高い浸透性を達成し、指と足指に対する抗真菌性薬剤の局所徐放性送達システムが開示されている。

他方、特表２００７−５２３１３７号公報（特許文献３）には、サリチル酸またはその塩と、加水分解乳タンパク質を含む組成物であって、皮膚に局所塗布するスキンケア組成物であって、ニキビの予防・治療的処置、特に、ニキビの治療的効果を改善するとともに正常な水分−皮膚膜を皮膚上に作り上げる作用に有用であることが開示されている。ニキビの予防・治療的処置に効能を発揮するスキンケア組成物中のサリチル酸含有量は、０．０１重量％〜１０重量％であり、最も好ましくは、１重量％〜３重量％であることも示唆されている。なお、サリチル酸の過剰な使用は皮膚のピーリング、炎症、発赤のような不快症状を生じさせることも示唆されている。

特表２００７−５２３１３８号公報（特許文献４）には、サリチル酸またはその塩と、アクリロイルジメチルタウリン含有コポリマーの形のゲル化剤とを含有し、水アルコールゲル分散形態の化粧品として許容されるゲル状スキンケア組成物であって、皮膚の洗浄、及びアクネの予防・治療に有用であることが開示されている。ここでは、サリチル酸またはその塩は、アクネの予防・治療に効能を発揮する有効成分として開示されている。アクネの予防・治療に効能を発揮するゲル状スキンケア組成物中のサリチル酸含有量は、０．１重量％〜５重量％であり、より好ましくは、０．５重量％〜３重量％であることも示唆されている。また、上記組成物に加えて、さらに、トリクラセン、その他、計１４種類の抗菌化合物、アシクロビル、その他、計３種類の抗ウイルス化合物、ファルネソール、塩酸テルビナフェン、その他、計１６種類の抗真菌化合物、ヒドロコルチゾン、その他計１９種類の抗炎症化合物などの局所有効成分を含む化粧品として許容されるスキンケア組成物が開示されている。なお、一般的に、サリチル酸は上皮細胞間質を溶解させることによって働く局所性角質溶解剤であることも示唆されている。

特表２００５−５１９１２６号公報（特許文献５）、特表２００６−５１９２６３号公報（特許文献６）には、生体接着性を有する水感受性ポリマーのマトリックス層を有する皮膚用、化粧用、または薬学的活性成分の制御された局所または経皮的デリバリーのためのパッチであって、薬学的活性成分が酸化防止剤、保湿剤、抗炎症剤、抗真菌剤、その他であり、特に、美容的、皮膚科学的、薬学的活性成分の１つ以上が、トリクロサン、ポピドンヨード、レゾルシノール、サリチル酸を含む角質溶解剤、ヨウ素、水銀、銀、フェノール、ニトロフェナロン、アスピリン、イソプロフェン、抗ヒスタミン剤、カラミン、その他、計１７種類の活性成分が開示されている。すなわち、サリチル酸は角質溶解剤として作用することが示唆されている。

特開２００２−３６３０７０号公報（特許文献７）には、粘着剤基剤成分に、抗真菌薬と当該抗真菌薬の結晶析出を防止する溶解剤を含有する経皮吸収貼付剤であって、抗真菌薬としてビホナゾール、テルビナフィン、ナフチフィン、サリチル酸、イオウ、その他、計４５種類の抗真菌薬が開示され、これにより、抗真菌薬の結晶析出を抑制し、良好な薬物の放出性及び皮膚への薬物移行性を有し、薬物を皮膚から吸収させることができ、皮膚上の白癬、カンジダ症などの真菌症の治療に充分な効果を発揮することができ、水虫、たむしなどの表在性真菌症等の治療に有用であることが開示されている。

特開平８−２０５２７号公報（特許文献８）には、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール、塩酸エチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモルフィン、リラナフタート、など計８種類の抗真菌剤のうちの少なくとも一つを配合してなる角質貯留型抗真菌外用組成物において、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油、メントールなど計５種類のうちのひとつの角質浸透促進剤を配合し、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリーム剤の形態を有する角質貯留型抗真菌外用組成物が提案されている。これにより、抗真菌剤の表皮角質への浸透を促進し、さらに、表皮角質層との構成成分との結合、固定化を助ける等の抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高めることが開示されている。

特表平９−５０４５３６号公報明細書 特開２００１−３１６２４７号公報明細書 特表２００７−５２３１３７号公報明細書 特表２００７−５２３１３８号公報明細書 特表２００５−５１９１２６号公報明細書 特表２００６−５１９２６３号公報明細書 特開２００２−３６３０７０号公報明細書 特開平８−２０５２７号公報明細書

上記従来技術において、角質溶解剤（又は爪浸透促進剤）と抗真菌剤（又は抗菌剤）とを含有する抗真菌外用剤（又は）抗菌外用剤が開示されている。

特に、爪浸透促進剤として、スルホキシド類、酸アミド類、スルホン酸アルキル類、ポリアルコール類、サリチル酸角質溶解剤、尿素、乳酸、など計７種類が開示されている（特許文献１）。爪スプレー剤の角質溶解剤として、尿素、硫黄、サリチル酸、ポドフィラム樹脂など計４種類が開示されている（特許文献２）。美容的、皮膚科学的、薬学的活性成分における角質溶解剤としてサリチル酸の使用が開示されている（特許文献５、６）。

特に、サリチル酸が、にきび、アクネの予防薬、治療薬としての効果が開示されている（特許文献３、４）。

特に、抗真菌剤として、特許文献１にはテルビナフィンなど計１３種類の抗真菌剤が開示され、特許文献２にはテルビナフィンなど計２０種類の抗真菌剤が開示され、特許文献４には塩酸テルビナフィンなど計１６種類の抗真菌剤が開示され、特許文献７にはテルビナフィンとサリチル酸など計４５種類の抗真菌剤が開示されている。

特に、特許文献８には、塩酸テルビナフィンなど計８種類の抗真菌剤と、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油、メントールなどの５種類の角質浸透促進剤とを含有する角質貯留型抗真菌外用組成物が開示されている。なお、ここで開示されている角質浸透促進剤はサリチル酸メチル、サリチル酸グリコールであり、サリチル酸とは異なる物質である。

このように、従来技術において、角質溶解剤（又は爪浸透促進剤）と抗真菌剤（又は抗菌剤）とを含有する抗真菌外用剤（又は抗菌外用剤）が開示され、角質溶解剤（又は爪浸透促進剤）として１０種類を超える多種類の角質溶解剤が列挙して開示され、さらに、抗真菌剤（又は抗菌剤）としても３０種類を超える多種類の抗真菌剤が列挙して開示されている。しかしながら、特定の角質溶解剤（又は角質浸透促進剤）と特定の抗真菌剤との双方の成分を含有する抗真菌外用剤については、いずれの従来技術にも開示されていなく、さらに、それらの特定の角質溶解剤（又は角質浸透促進剤）と特定の抗真菌剤との双方の成分を含有する抗真菌外用剤により発揮される作用効果についても明確に開示されていない。

一般に、人体皮膚にかかる白癬菌、水虫等の真菌症において、真菌は皮膚を構成する角質層などの皮膚領域の内部に侵入して増殖する。従って、抗真菌剤が真菌症に対して優れた薬効を奏するためには、薬効成分が強い抗菌性能を奏することに加えて、薬効成分が真菌の存在する皮膚内部に効率よく送達され、薬効成分が有効に真菌に直接に作用し、これにより、真菌症を治癒することが重要である。
一般に、角質溶解剤と抗真菌剤とを含有する抗真菌外用組成物において、含有される角質溶解剤と抗真菌剤のそれぞれの有効成分・種類の組み合わせによって、発揮される真菌症治癒作用効果は異なる。

本発明は、特定の角質浸透促進剤と特定の抗真菌剤との双方の薬効成分を含有する抗真菌外用組成物を真菌症に適用することにより、これらの特定の角質浸透促進剤と特定の抗真菌剤との相乗作用により、皮膚領域の表面に存在する真菌に作用するとともに、さらに、薬効成分が真菌の存在する皮膚領域の内部に効率よく送達され、薬効成分が有効に真菌に直接に作用し、これにより、著しく優れた抗菌性能を奏するとともに真菌症を治癒することが可能になることを見出したものである。

本発明の抗真菌外用組成物は、テルビナフィンと塩酸テルビナフィンのうちの少なくとも一つの抗真菌効能を奏するテルビナフィン系抗真菌剤、前記テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能を有するサリチル酸、水、１，３−ブチレングリコール、ステアリルアルコール、セタノール、パルミチン酸セチル、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、及び、エデト酸ナトリウム、を含有してなり、前記サリチル酸は、組成物全量当たり、０．１重量％〜０．８重量％を含有し、前記テルビナフィン系抗真菌剤は、組成物全量当たり、０．５重量％〜１０．０重量％を含有し、少なくとも前記テルビナフィン系抗真菌剤の一部が前記水に溶解され、乳化した状態のクリーム剤の形態であり、角質層を含む表皮とその表皮の内側に位置する真皮とからなる皮膚組織とその皮膚組織の内側に位置する皮下組織とから構成されている皮膚領域の表面に塗布された時、前記サリチル酸は、前記角質層を溶解又は破壊することなく、前記皮膚組織の状態を湿潤、軟化又は膨潤して変質する皮膚状態変質作用を奏する、範囲の濃度で含有され、前記テルビナフィン系抗真菌剤は、前記皮膚領域の表面に存在する真菌に作用するとともに、さらに、前記サリチル酸の皮膚状態変質作用により、状態変質した前記皮膚組織を浸透して、前記皮膚組織および前記皮下組織のうちの少なくとも一つの前記皮膚領域の内部に浸透し、その皮膚領域内部に存在する真菌に作用する、ことを特徴とする。

一般に、人体の皮膚領域は、角質層を含む表皮とその表皮の内側に位置する真皮とからなる皮膚組織と、その皮膚組織の内側に位置する皮下組織とから構成されている。角質層は皮膚の最も外側の最上層のタンパク質を主成分とし、下から新しい真皮ができてくるたびにアカとなって剥がれ落ちることで一定の厚みが保たれている。角質層は真皮細胞が細胞核を失った状態であり、さまざまな役割を担っている。本発明においては、「皮膚領域は皮膚組織と皮下組織から構成され、皮膚組織は角質層を含む表皮と真皮とから構成されている」の構成であるものと定義する。
水虫や白癬菌などの真菌は表皮の表面、角質層などの表皮の中に住み着き存在する。また、真菌症が重傷化した状態の時には、真菌は表皮の内側の真皮および皮下組織の中にまでも浸透して存在する。

このような真菌症の状態において、少なくとも、テルビナフィンと塩酸テルビナフィンのうちの少なくとも一つの抗真菌効能を奏するテルビナフィン系抗真菌剤と、前記抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能を有するサリチル酸と、を含有する抗真菌外用組成物が、真菌が存在する皮膚領域の表面に塗布して適用されることにより、皮膚領域表面および皮膚領域内部に存在する真菌が失活され、又は死滅され、真菌に起因する真菌症が治療される、等の著しく優れた抗菌作用効果が得られる。

望ましくは、このような真菌症の状態において、少なくとも、テルビナフィンと塩酸テルビナフィンのうちの少なくとも一つの抗真菌効能を奏するテルビナフィン系抗真菌剤と、前記抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能を有するサリチル酸と、を含有する抗真菌外用組成物が、皮膚領域の表面に塗布された時、サリチル酸は、皮膚状態変質作用を奏して皮膚組織の状態を変質することにより、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏し、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域の表面に存在する真菌に作用するとともに、さらに、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織を浸透して、皮膚組織および皮下組織のうちの少なくとも一つの皮膚領域に浸透し、その皮膚領域に存在する真菌に作用する。
すなわち、抗真菌外用組成物が真菌症を発症している皮膚領域の表面に塗布された時、サリチル酸の皮膚状態変質作用により、皮膚組織は湿潤、軟化または膨潤などの状態に変質される。そして、この皮膚変質状態において、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域の表面に存在する真菌に作用するとともに、さらに、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織に浸透して、皮膚組織および皮下組織のうちの少なくとも一つの皮膚領域に浸透し、その皮膚領域に存在する真菌に作用する。このようにして、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域の表面、皮膚組織および皮下組織のうちの少なくとも一つの皮膚領域の内部に存在する真菌に作用して、真菌を失活し、又は死滅し、真菌に起因する真菌症が治療される作用効果が発揮される。

さらに望ましくは、前記抗真菌外用組成物において、前記サリチル酸は、肉眼的観察において前記皮膚組織の状態を変質することなく、角質層を溶解することなく、顕微鏡的観察において前記皮膚組織の状態を変質する皮膚状態変質作用を奏する、範囲の濃度で含有され、前記抗真菌外用組成物が、角質層を含む表皮とその表皮の内側に位置する真皮とからなる皮膚組織と、その皮膚組織の内側に位置する皮下組織とから構成されている皮膚領域の表面に塗布された時、肉眼的観察において前記皮膚組織の状態が変質することなく、角質層が溶解することなく、顕微鏡的観察において前記皮膚組織の状態が変質する皮膚状態変質作用を奏し、これにより、前記テルビナフィン系抗真菌剤は、状態変質した前記皮膚組織を透過して前記皮膚領域の内部に浸透し、前記皮膚領域の内部に存在する真菌に作用する。
すなわち、前記サリチル酸の含有濃度は、肉眼的観察において、前記皮膚組織の状態の変質が認められなく、さらに、角質層の溶解が認められない範囲の濃度であって、顕微鏡的観察において、前記皮膚組織の状態を変質する皮膚状態変質作用を奏する範囲の濃度で含有される。このような濃度のサリチル酸を含有する抗真菌外用組成物が真菌症を発症している皮膚領域の表面に塗布された時、サリチル酸の皮膚状態変質作用により、皮膚組織は、肉眼的観察において前記皮膚組織の状態の変質が認められなく、顕微鏡的観察において、湿潤、軟化または膨潤などの状態に変質される。そして、この皮膚変質状態において、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域の表面に存在する真菌に作用するとともに、さらに、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織に浸透して、皮膚組織および皮下組織のうちの少なくとも一つの皮膚領域に浸透し、その皮膚領域に存在する真菌に作用する。このようにして、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域の表面、皮膚組織および皮下組織のうちの少なくとも一つの皮膚領域の内部に存在する真菌に作用して、真菌を失活し、又は死滅し、真菌に起因する真菌症が治療される作用効果が発揮される。

また、本発明の前記抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域の表面に繰り返して塗布する抗真菌外用組成物の適用方法により、テルビナフィン系抗真菌剤は、サリチル酸の皮膚状態変質作用により更に状態変質した皮膚組織に浸透して、皮膚組織および皮下組織のうちの少なくとも一つの皮膚領域に更に浸透し、皮膚組織の更に深い内部、または、皮下組織の更に深い内部に移動または存在する真菌に作用して抗真菌効能を奏して、真菌を完全に失活又は死滅する。このように、抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域の表面に繰り返して塗布することにより、真菌に起因する真菌症が治療される。
すなわち、抗真菌外用組成物が皮膚領域の表面に塗布された時、皮膚組織表面および皮膚組織内部に存在する真菌に作用して一部の真菌を失活又は死滅するが、しかしながら、一部の真菌は失活・死滅することなく更に皮膚組織または皮下組織の奧に移動して真菌繁殖した状態となることがある。
このような状態において、抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域の表面に繰り返して塗布することにより、更に皮膚組織または皮下組織の奥に移動して繁殖した真菌に対して、繰り返して、上記のサリチル酸の皮膚状態変質作用とテルビナフィン系抗真菌剤の抗真菌効能作用を奏して、完全に、真菌を失活又は死滅する作用効果が発揮される。

なお、本発明の記述において、「皮膚状態変質」、「皮膚組織の状態を変質する」という語句は、「肉眼では皮膚組織の変化が認められなく」、さらに、「皮膚組織を破壊または溶解することなく」、「顕微鏡的観察において、皮膚組織の状態を、湿潤・軟化、等に変質する」を意味する。すなわち、「肉眼的観察においては皮膚組織の状態を変質することなく、顕微鏡的観察においては何らかの皮膚組織の変質が生じる」を意味する。また、「浸透」、「透過」、「通過」という語句は、互いに類似する意味であり、テルビナフィン系抗真菌剤が、「皮膚領域の表面から皮膚領域の内部に、何らかのメカニズムにより、送達または到達する」を意味する。

本発明に適用する人体の皮膚領域の概略模式的構造、及び、その皮膚領域に存在する真菌を説明するための模式的構造図である。

本発明に適用する人体の皮膚領域の概略模式的構造、及び、その皮膚領域に存在する真菌を説明するための模式的構造図が図１に示される。
図１において、皮膚領域１０は、角質層２ａと表皮機能層２ｂを含む表皮２とその表皮２の内側に位置する真皮３とからなる皮膚組織２０と、その皮膚組織２０の内側に位置する皮下組織４０と、から構成され、表皮機能層２ｂは、顆粒層、有棘層、基底層から構成される。また、皮膚領域１０には、皮下組織４０から角質層２ａの表面に達する細孔群（図示なし）と、皮下組織４０から真皮３には毛細血管（図示なし）が構成されている。
一般に、白癬菌、水虫等の真菌５は、皮膚領域１０の表面、角質層２ａの内部またはこれらの境界に存在する。また、真菌症が重傷化した場合には、真菌５は、さらに、角質層２ａを含む表皮２と真皮３、等の皮膚組織２０、及び皮下組織４０にまで存在する。

本発明の抗真菌外用組成物は、少なくとも、テルビナフィンと塩酸テルビナフィンのうちの少なくとも一つの抗真菌効能を奏するテルビナフィン系抗真菌剤と、そのテルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能を有するサリチル酸との、双方の成分を含有する。

塩酸テルビナフィンは、融点２０３〜２０８℃（分解）の常温で白色または微黄色結晶であり、メタノール、エタノール、酢酸に溶けやすく、水、無水酢酸に溶けにくく、皮膚真菌症の抗真菌効能を奏する性質ことは公知である。テルビナフィンは、塩酸テルビナフィンの略称として一般に使用されている語句であり、本発明においては、テルビナフィンは塩酸テルビナフィンと同じ物質を意味する。テルビナフィン、塩酸テルビナフィンは前述の特許文献１、２、４、７などで開示されている約３０種類以上の抗真菌剤のうちの一つの物質である。

サリチル酸は、融点１５９℃の常温で無色針状結晶であり、２０℃において水１００ｍｌ当たりの水への溶解度は０．２ｇであり、古くには鎮痛剤として使用されていたが、前述の特許文献１、２、４、５、６には皮膚の角質溶解剤としての適用が提案され、また、特許文献３、４には、にきび、アクネなどの予防薬、治療薬として効能を奏することが開示されている物質である。サリチル酸は前述の特許文献１、２、４、５、６などで開示されている約１０種類以上の角質溶解剤のうちの一つの物質である。

このように、従来技術においてサリチル酸は角質を溶解する作用効果を奏する角質溶解剤としての使用が提案されているが、これに対して、本発明においては、サリチル酸は、テルビナフィン系抗真菌剤と一緒に使用することにより、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透性を促進する効能を発揮して、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０にまで浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５に作用して、皮膚の内部の奥に潜む真菌５を失活し、又は死滅する効能を奏することを見出したものである。
すなわち、特に、サリチル酸とテルビナフィン系抗真菌剤との特定の組み合わせ組成物が、皮膚領域１０の表面および皮膚領域内部に存在する真菌を失活し、又は死滅し、真菌５に起因する真菌症を治療する、等の著しく優れた抗菌作用効果が得られることを見出した。

特に、「サリチル酸は、皮膚状態変質作用を奏して皮膚組織２０の状態を変質することにより、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏し、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域１０の表面に存在する真菌５に作用するとともに、さらに、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織２０を浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０のうちの少なくとも一つの皮膚領域１０に浸透し、皮膚領域表面および皮膚領域内部に存在する真菌５が失活され、又は死滅され、真菌５に起因する真菌症が治療される、等の著しく優れた抗菌作用効果が得られる」ということを見出したものである。

すなわち、少なくとも、テルビナフィン系抗真菌剤とサリチル酸とを含有する抗真菌外用組成物が角質層２ａを含む表皮２とその表皮２の内側に位置する真皮３とからなる皮膚組織２０と、その皮膚組織２０の内側に位置する皮下組織４０とから構成されている皮膚領域１０の表面に塗布された時、サリチル酸は、皮膚状態変質作用を奏して皮膚組織２０の状態を変質することにより、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏し、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域１０の表面に存在する真菌５に作用するとともに、さらに、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織２０を浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０のうちの少なくとも一つの皮膚領域１０の内部に浸透し、その皮膚領域内部に存在する真菌５に作用して、真菌５を失活し、又は死滅する。このようにして、真菌５に起因する真菌症が治療されて、著しく優れた抗菌作用効果が得られる。

「サリチル酸の皮膚状態変質作用」、及び、「サリチル酸がテルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する作用」については、学術的に明確に解明していないが、種々の実験を繰り返した結果、「サリチル酸を、テルビナフィン系抗真菌剤と一緒に使用することにより、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透性を促進する効能を発揮して、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０にまで浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５に作用して、皮膚の内部の奥に潜む真菌５を失活し、又は死滅する効能を奏することを見出したものである。

少なくともテルビナフィン系抗真菌剤とサリチル酸とを含有する抗真菌外用組成物を皮膚領域１０の表面に塗布した時、皮膚組織２０は破壊または溶解することなく、皮膚組織２０の状態が湿潤または軟化した状態、等の皮膚状態変質状態に変質し、学術的に明確に解明していないが、この皮膚状態変質状態において、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透が促進されて、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚領域１０の内部に存在する真菌５に作用して、皮膚の内部の奥に潜む真菌５を失活し、又は死滅する効能を奏するものであると推測される。このようにして、真菌５に起因する真菌症が治療されて、著しく優れた抗菌作用効果が得られる。

このような、抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域１０の表面に繰り返して塗布することにより、更に皮膚組織２０または皮下組織４０の奥に移動して繁殖した真菌５に対して、繰り返して、上記のサリチル酸の皮膚状態変質作用とテルビナフィン系抗真菌剤の抗真菌効能作用を奏して、完全に、真菌５を失活又は死滅する作用効果が発揮される。

一般的に、テルビナフィン系抗真菌剤とサリチル酸とを含有する抗真菌外用組成物を皮膚領域１０の表面に塗布した時、抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸の含有量が増加するに従って、皮膚組織２０の状態は、「肉眼的観察においては、皮膚組織２０の状態に変質が認められなく、顕微鏡的観察において、湿潤、軟化、膨潤に変質する状態」から、さらに、サリチル酸の含有量が増加した場合には、「肉眼的観察においても、角質層２ａの損傷や溶解などの皮膚組織２０の破壊が認められる状態」に、皮膚領域１０が変化していく。
このような状態において、本発明においては、「サリチル酸は、肉眼的観察において皮膚組織２０の状態を変質することなく、角質層２ａを溶解することなく、顕微鏡的観察において皮膚組織２０の状態を変質する皮膚状態変質作用を奏する、範囲の濃度で含有される構成」が特に望ましい。
このようなサリチル酸の濃度範囲を含有する抗真菌外用組成物が皮膚領域１０の表面に塗布された時、サリチル酸の皮膚状態変質作用により、皮膚組織２０は、肉眼的観察において皮膚組織２０の状態の変質が認められなく、顕微鏡的観察において湿潤、軟化または膨潤などの状態に変質される。そして、この皮膚変質状態において、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域１０の表面に存在する真菌５に作用するとともに、さらに、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織２０に浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０のうちの少なくとも一つの皮膚領域１０に浸透し、その皮膚領域１０に存在する真菌５に作用する。このようにして、テルビナフィン系抗真菌剤は、皮膚領域１０の表面、皮膚組織２０および皮下組織４０のうちの少なくとも一つの皮膚領域１０の内部に存在する真菌５に作用して、真菌５を失活し、又は死滅し、真菌５に起因する真菌症が治療される作用効果がさらに著しく発揮される。

サリチル酸が「テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能」を発揮する現象については、学術的に明確に解明されていないが、考えられる見解を説明する。すなわち、抗真菌外用組成物を皮膚領域１０の表面に塗布した時、皮膚領域１０及びその周辺は、サリチル酸の皮膚状態変質作用により、肉眼的観察においては皮膚組織２０の状態の変質は認められないが、顕微鏡的観察においては湿潤、軟化、膨潤などに皮膚組織２０の状態が変質し、皮膚領域１０に組織されている細孔群も柔軟化されることになり、この状態でテルビナフィン系抗真菌剤が柔軟化された細孔群を通過して皮膚組織２０及び皮下組織４０に送達されやすくなる。または、テルビナフィン系抗真菌剤とサリチル酸とが何らかの化学的相互作用を発揮して、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０を透過して皮膚組織２０及び皮下組織４０に送達されやすくなる。

前述したように、サリチル酸は、皮膚表面に塗布された時、皮膚組織２０を変質する作用を有し、サリチル酸の含有量が多くなるに従って、皮膚組織２０を破壊し、溶解するなどの皮膚に対して有害となる。従って、抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸の含有量は、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を発揮できる最小限の含有量が望ましい。

本名発明においては、サリチル酸の含有利用は、抗真菌外用組成物全量当たり０．１重量％〜０．８重量％含有することが望ましい。より望ましいサリチル酸の含有量は、抗真菌外用組成物全量当たり０．２重量％〜０．５重量％である。

抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸の含有量が、抗真菌外用組成物全量当たり０．１重量％未満の場合には、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能が少なく、皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５を失活し、死滅する効能が少ない。
特に、抗真菌外用組成物にサリチル酸が含有されない場合には、皮膚組織２０の状態は、軟化・膨潤に変質することなく、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を発揮することなく、皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５を失活・死滅する効能が少ない。

抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸の含有量が、抗真菌外用組成物全量当たり０．８重量％を超える場合には、皮膚組織２０が破壊し、角質層が溶解するなどの、皮膚を損傷する傾向が認められる。また、皮下組織４０に存在する血管内にして人体の健康を害する傾向がある。

抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸の含有量が、抗真菌外用組成物全量当たり０．１重量％〜０．８重量％含有する場合には、サリチル酸が、角質層２ａを溶解することなく、皮膚組織２０を破壊することなく、肉眼的観察において皮膚組織２０の状態を変質させることなく、皮膚組織２０を軟化、膨潤に変質し、そして、その皮膚状態変質状態において、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能が発揮されて、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０浸透し、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５を失活し、死滅する効能が認められる。

特に、サリチル酸の含有量が、抗真菌外用組成物全量当たり０．２重量％〜０．５重量％である場合には、「肉眼的観察において皮膚組織２０の状態を変質させることなく、角質層２ａを溶解することなく、皮膚組織を破壊することなく、皮膚組織２０の状態は、軟化、膨潤に変質し、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能が発揮され、皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５を失活し、死滅する効能」がさらに著しく向上する効果が発揮される。

一般に、テルビナフィン系抗真菌剤などの薬効成分は、人体の中に摂取された場合、その摂取量を適宜に選択することにより、抗真菌効果を発揮するが、しかしながら、その薬効成分の摂取量が多くなるに従って、人体の健康にとって有害になる傾向がある。従って、抗真菌外用組成物に含まれるテルビナフィン系抗真の含有量は、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚を浸透して、抗真菌作用を発揮できる最小限の含有量が望ましい。

テルビナフィン系抗真菌剤は、抗真菌外用組成物全量当たり０．５重量％〜１０．０重量％含有することが望ましい。より望ましいテルビナフィン系抗真菌剤の含有量は、抗真菌外用組成物全量当たり０．８重量％〜２．０重量％である。

抗真菌外用組成物に含まれるテルビナフィン系抗真菌剤の含有量が、抗真菌外用組成物全量当たり０．５重量％未満の場合には、テルビナフィン系抗真菌剤が真菌５を失活・死滅する効能が少ない。

抗真菌外用組成物に含まれるテルビナフィン系抗真菌剤の含有量が、抗真菌外用組成物全量当たり１０．０重量％を超える場合には、抗真菌外用組成物を皮膚領域１０の表面に塗布した時に、皮膚に異常を発症し、又は、血液中のテルビナフィン系抗真菌剤濃度に異常を発症し、人体の健康を損なう傾向が認められる場合がある。

テルビナフィン系抗真菌剤が、抗真菌外用組成物全量当たり０．５重量％〜１０．０重量％含有する場合には、サリチル酸のテルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透促進効能を有効に発揮して、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５に作用して、その真菌５を失活し、死滅する効能が認められる。
特に、テルビナフィン系抗真菌剤の含有量は、抗真菌外用組成物全量当たり０．８重量％〜２．０重量％である場合には、テルビナフィン系抗真菌剤の抗真菌効果とサリチル酸のテルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透促進効果との相乗効果により、「皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５を失活し、死滅する効能」がさらに著しく向上する効果が発揮される。

抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸が抗真菌外用組成物全量当たり０．１重量％〜０．８重量％含有し、テルビナフィン系抗真菌剤が抗真菌外用組成物全量当たり０．５重量％〜１０．０重量％含有することが望ましい。より望ましくは、抗真菌外用組成物に含まれるサリチル酸が抗真菌外用組成物全量当たり０．２重量％〜０．５重量％含有し、テルビナフィン系抗真菌剤が抗真菌外用組成物全量当たり０．８重量％〜２．０重量％含有する。

このような抗真菌外用組成物が皮膚領域１０の表面に塗布された場合、上記に説明したテルビナフィン系抗真菌剤の抗真菌効果とサリチル酸のテルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透促進効果との相乗効果により、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚領域１０の表面に存在する真菌５に作用して真菌５を失活、死滅するとともに、さらに、サリチル酸が、肉眼的観察において皮膚組織２０の状態を変質させることなく、角質層２ａを溶解することなく、皮膚組織２０を破壊することなく、顕微鏡的観察において皮膚組織２０の状態を軟化、膨潤に変質し、そして、その皮膚状態変質状態において、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能が発揮されて、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０に浸透し、テルビナフィン系抗真菌剤が皮膚組織２０および皮下組織４０に存在する真菌５を失活し、死滅する効能を発揮する。このようにして、皮膚領域１０の表面、および、皮下組織４０に存在する真菌５が失活し、死滅する。

また、上記に説明した本発明の抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域１０の表面に繰り返して塗布する抗真菌外用組成物の適用方法が実施できる。
上記に説明したように、抗真菌外用組成物が皮膚領域１０の表面に塗布されることにより、皮膚領域１０の表面、および、皮下組織４０に存在する真菌が失活し、死滅する。しかしながら、真菌５の一部は、失活・死滅することなく、皮膚組織２０および皮下組織４０の更に深い内部に移動する。このような真菌５の一部が残存して皮膚領域１０の深い内部に移動し存在する状態において、抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域１０の表面に繰り返して塗布することにより、テルビナフィン系抗真菌剤は、サリチル酸の皮膚状態変質作用により更に状態変質した皮膚組織２０に浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０のうちの少なくとも一つの皮膚領域１０に更に浸透し、皮膚組織２０の更に深い内部、または、皮下組織４０の更に深い内部に移動または存在する真菌５に作用して抗真菌効能を奏して、真菌５を完全に失活又は死滅する。このように、抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域１０の表面に繰り返して塗布することにより、真菌５に起因する真菌症が治療される。

すなわち、抗真菌外用組成物が皮膚領域１０の表面に塗布された時、皮膚組織表面および皮膚組織内部に存在する真菌５に作用して一部の真菌５を失活又は死滅するが、しかしながら、一部の真菌５は失活・死滅することなく更に皮膚組織２０または皮下組織４０の奥に移動して真菌５が繁殖した状態となることがある。
このような、抗真菌外用組成物を所定時間毎に皮膚領域１０の表面に繰り返して塗布することにより、更に皮膚組織２０または皮下組織４０の奥に移動して繁殖した真菌５に対して、繰り返して、上記のサリチル酸の皮膚状態変質作用とテルビナフィン系抗真菌剤の抗真菌効能作用を奏して、完全に、真菌５を失活又は死滅する作用効果が発揮される。

本発明の抗真菌外用組成物の形態としては、特に限定されることなく、クリーム剤、軟膏剤、液剤、ローション剤、スプレー剤、ゲル剤、貼付剤などの形態であって、皮膚領域の表面に塗布して使用される形態で使用される。特に、抗真菌外用組成物の形態が、クリーム剤の形態であることが望ましい。更に望ましくは、抗真菌外用組成物が少なくとも、さらに水を含有し、少なくとも塩酸テルビナフィンの一部が水に溶解し、乳化した状態のクリーム剤の形態であることが望ましい。

本発明の抗真菌外用組成物が水を含有し、乳化したクリーム剤の形態である場合には、塩酸テルビナフィンの一部が水に溶解した状態となるとともに、抗真菌外用組成物がクリーム剤の状態となり、その塩酸テルビナフィンを含有した水が、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織２０を浸透して、皮膚組織２０または皮下組織４０に送達されやすくなり、その結果、皮膚組織２０または皮下組織４０に送達される塩酸テルビナフィンが増加し、前述の作用および効果が最適に発揮できる。

本発明の抗真菌外用組成物において、テルビナフィン系抗真菌剤とサリチル酸に加えて、さらに、皮膚外用剤に通常配合されるアルコール類、水、油脂類などの基材、乳化剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、キレーと剤、その他の添加剤、賦形剤などを適宜配合することも可能であり、その調製に際しても、通常の皮膚外用剤における調製条件が適用できる。

以下に、実施例により、本発明の抗真菌外用組成物を具体的に説明する。
実施例Ａ
下記の成分からなる抗真菌外用組成物Ａを調製する。
サリチル酸（０．３５ｇ）
塩酸テルビナフィン（１．０ｇ）
１，３ブチレングリコール（１．０ｇ）
ステアリルアルコール（５．０ｇ）
セタノール（４．０ｇ）
パルミチン酸セチル（４．０ｇ）
ポリソルベート６０（１．０ｇ）
ポリオキシエチレンステアリルエーテル（１．０ｇ）
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン（１．０ｇ）
エデト酸ナトリウム（０．１ｇ）
精製水（８１．５５ｇ）
全量（１００ｇ）
上記成分のうちの精製水以外のすべての成分の所定量を秤量し、ビーカーに入れて、８０℃に加熱し撹拌する。各成分が均一に溶解した後、８０℃に加温した精製水を撹拌しながら加える。その後、撹拌しながら室温になるまで冷却する。このようにして、乳化したクリーム状の抗真菌外用組成物Ａを調製した。

次に、調製された上記抗真菌外用組成物Ａについて、テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏するサリチル酸の皮膚浸透促進効能の判定方法および皮膚浸透促進効能の結果について説明する。

経皮吸収試験機・膜透過実験装置としてフランツ型拡散セル試験方法により、皮膚を透過するテルビナフィン系抗真菌剤の量を測定して、塩酸テルビナフィンの皮膚浸透を促進するサリチル酸の皮膚浸透促進効能を判定する。
すなわち、フランツ型拡散セル試験に、ヘアレスマウス摘出皮膚（冷蔵品、雄、７週齢）をセットし、そのヘアレスマウス摘出皮膚の表面に、調製した所定の抗真菌外用組成物の適量を塗布する。その後、経時的に、拡散セル（拡散セル温度は３２℃）からシリンジを用いてレセプター液（ＰＥＧ−４００、４０％水溶液）をサンプリングする。そのサンプリングした各レセプター液に、レセプター液と同量のメタノール或いはアセトニトリルを添加し、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）方法により、塩酸テルビナフィンの含有量を定量する。このようにして、ヘアレスマウス摘出皮膚を透過した塩酸テルビナフィン量を測定する。なお、ヘアレスマウス摘出皮膚を透過した塩酸テルビナフィン量（μｇ／１０ｍｌ）は、８時間後と２４時間後における拡散セル１０ｍｌ当たりの塩酸テルビナフィンの含有量（μｇ）を測定した。
その結果、８時間後における皮膚を透過した塩酸テルビナフィンの含有量は、０．２１μｇ／拡散セル１０ｍｌであり、２４時間後における皮膚を透過した塩酸テルビナフィンの含有量は、５．９１μｇ／拡散セル１０ｍｌであった。

また、上記フランツ型拡散セル試験方法とは別に、調製した抗真菌外用組成物をヘアレスマウス摘出皮膚の表面に塗布した後、２４時間後の皮膚の状態を肉眼で観察した。その結果、皮膚組織２０の変質は認められなく、また、角質層の破壊、溶解などの現象は認められなかった。

実施例Ｂ
前記実施例Ａの抗真菌外用組成物において、サリチル酸の含有量が０．５ｇであり、その他の成分の含有量が同じであり、全量が１００ｇになるように、精製水の含有量を加減して、実施例Ａと同じ方法により、クリーム状の抗真菌外用組成物Ｂを調製した。
抗真菌外用組成物Ｂについて、実施例Ａと同じフランツ型拡散セル試験方法により、皮膚を透過するテルビナフィン系抗真菌剤の量を測定して、塩酸テルビナフィンの皮膚浸透を促進するサリチル酸の皮膚浸透促進効能を判定した。その結果、８時間後における皮膚を透過した塩酸テルビナフィンの含有量は０．３８μｇ／拡散セル１０ｍｌであり、２４時間後における皮膚を透過した塩酸テルビナフィンの含有量は、６．１９μｇ／拡散セル１０ｍｌであった。
また、調製した抗真菌外用組成物をヘアレスマウス摘出皮膚の表面に塗布した後、２４時間後の皮膚の状態を肉眼で観察した。その結果、皮膚組織２０の変質は認められなく、また、角質層の破壊、溶解などの現象は認められなかった。

参考例
前記実施例Ａの抗真菌外用組成物において、サリチル酸が含有することなく、その他の成分の含有量が同じであり、全量が１００ｇになるように、精製水の含有量を加減して、実施例Ａと同じ方法により、クリーム状の抗真菌外用組成物Ｃを調製した。
抗真菌外用組成物Ｃについて、実施例Ａと同じフランツ型拡散セル試験方法により、皮膚を透過する塩酸テルビナフィンの量を測定した。その結果、８時間後における皮膚を透過した塩酸テルビナフィンの含有量は、０．１μｇ／拡散セル１０ｍｌ未満であった。

このように、実施例Ａ及び実施例Ｂのように、サリチル酸と塩酸テルビナフィンとの双方を含有する抗真菌外用組成物が皮膚領域１０の表面に塗布された時、皮膚組織２０を透過浸透する塩酸テルビナフィンの量が多い。これに対して、参考例のように、サリチル酸が含有することなく、塩酸テルビナフィンのみを含有する抗真菌外用組成物Ｃが皮膚の表面に塗布された時、皮膚組織２０を透過浸透する塩酸テルビナフィンの量が著しく少なくなる。

すなわち、サリチル酸とテルビナフィン系抗真菌剤との双方を含有する抗真菌外用組成物において、サリチル酸は、皮膚状態変質作用を奏して皮膚組織２０の状態を変質し、これにより、テルビナフィン抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏し、テルビナフィン系抗真菌剤は、サリチル酸の皮膚状態変質作用により状態変質した皮膚組織２０を透過浸透して、皮膚組織２０および皮下組織４０のうちの少なくとも一つの皮膚領域に浸透することが実証される。

少なくとも、テルビナフィンと塩酸テルビナフィンのうちの少なくとも一つの抗真菌効能を奏するテルビナフィン系抗真菌剤と、抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能を有するサリチル酸と、を含有する抗真菌外用組成物が、真菌５が存在する皮膚領域１０の表面に塗布して適用されることにより、抗真菌外用組成物が、皮膚領域表面に存在する真菌５に作用するとともに、さらに、薬効成分が真菌５の存在する皮膚組織２０の内部に効率よく送達され、薬効成分が有効に真菌５に直接に作用し、これにより、著しく優れた抗菌性能を奏する。

２ 表皮
２ａ 角質層
２ｂ 表皮機能層
３ 真皮
５ 真菌
１０ 皮膚領域
２０ 皮膚組織
４０ 皮下組織

Claims (1)

1. テルビナフィンと塩酸テルビナフィンのうちの少なくとも一つの抗真菌効能を奏するテルビナフィン系抗真菌剤、前記テルビナフィン系抗真菌剤の皮膚浸透を促進する効能を奏する皮膚浸透促進効能を有するサリチル酸、水、１，３−ブチレングリコール、ステアリルアルコール、セタノール、パルミチン酸セチル、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、及び、エデト酸ナトリウム、を含有してなり、
   前記サリチル酸は、組成物全量当たり、０．１重量％〜０．８重量％を含有し、
   前記テルビナフィン系抗真菌剤は、組成物全量当たり、０．５重量％〜１０．０重量％を含有し、
   少なくとも前記テルビナフィン系抗真菌剤の一部が前記水に溶解され、
   乳化した状態のクリーム剤の形態であり、
   角質層を含む表皮とその表皮の内側に位置する真皮とからなる皮膚組織と、その皮膚組織の内側に位置する皮下組織と、から構成されている皮膚領域の表面に塗布された時、
   前記サリチル酸は、前記角質層を溶解又は破壊することなく、前記皮膚組織の状態を湿潤、軟化又は膨潤して変質する皮膚状態変質作用を奏する、範囲の濃度で含有され、
   前記テルビナフィン系抗真菌剤は、前記皮膚領域の表面に存在する真菌に作用するとと もに、さらに、前記サリチル酸の皮膚状態変質作用により、状態変質した前記皮膚組織を浸透して、前記皮膚組織および前記皮下組織のうちの少なくとも一つの前記皮膚領域の内部に浸透し、その皮膚領域内部に存在する真菌に作用する、
   ことを特徴とする抗真菌外用組成物。

Images