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JP6002835B2 - 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 Download PDF

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Description

本発明は、トリフルリジンとチピラシル塩酸塩の配合剤、及びイリノテカン塩酸塩水和物を併用してなる抗腫瘍剤、及びイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果増強剤に関する。
トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）は、チミジレート生成阻害作用とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ合成阻害作用により抗腫瘍効果を発揮する。一方、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、結腸直腸癌等の固形癌の治療剤として開発中である（非特許文献１及び２）。
また、イリノテカン塩酸塩水和物（以下、「ＣＰＴ−１１」とも称す）は、ＳＮ−３８を活性代謝物とするカンプトテシン誘導体であり、トポイソメラーゼＩを阻害することによりＤＮＡの合成及び転写を抑制し、抗腫瘍効果を発揮する。ＣＰＴ−１１は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸・直腸癌、乳癌、有棘細胞癌、悪性リンパ腫などの幅広い癌種の治療剤として臨床で用いられている（非特許文献３）。
さらに、結腸直腸癌の細胞株に対してＦＴＤとＳＮ−３８を作用させたところ、相乗的な細胞毒性が確認されたことから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＣＰＴ−１１の併用療法が期待されている（非特許文献４）。
国際公開第９６／３０３４６号
Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２６（５）：４４５−５４，２００８． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１３（１０）：９９３−１００１，２０１２． Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．６（１）：６６−８０，２００１． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．４３（１）：１７５−８３，２００７．
本発明は、顕著な抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の新規な固形癌の併用療法を提供することを課題とする。
本発明者はこのような現状に鑑み、後述する比較例の通り、各薬剤において既に効果が報告されている投与量に基づき、結腸直腸癌患者に対して、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで５日間投与した後２日間休薬することを２回行い、その後２週間休薬し、ＣＰＴ−１１を１５０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで２週間に１回投与する２８日間のサイクルを繰り返す併用療法を行ったところ、好中球減少、下痢及び体重減少等の副作用が強く現れたため、ＣＰＴ−１１は予定量の３０％程度しか投与できなかった。本発明者らは、副作用の発生を抑え、予定量を投与できる投与スケジュールについて研究を重ねた結果、固形癌患者に対して、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤をＦＴＤ換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与し、ＣＰＴ−１１を４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与する併用療法が、副作用の発生を抑え且つ優れた抗腫瘍効果を奏することを見出した。
すなわち本発明は、次の〔１〕〜〔３２〕を提供するものである。
〔１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤。
〔２〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目まで投与し、ＣＰＴ−１１を第１日目と第１５日目に投与する２８日間１サイクルの投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返すことを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
〔７〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。
〔８〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、
使用説明書には、固形癌患者に対して、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることが記載されていることを特徴とするキット製剤。
〔９〕固形癌治療のためのトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする配合剤。
〔10〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される〔9〕記載の配合剤。
〔11〕イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される〔９〕又は〔１０〕記載の配合剤。
〔12〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔９〕〜〔１１〕のいずれかに記載の配合剤。
〔13〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目まで投与し、ＣＰＴ−１１を第１日目と第１５日目に投与する２８日間１サイクルの投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返すことを特徴とする〔９〕〜〔１２〕いずれかに記載の配合剤。
〔14〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする配合剤。
〔15〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする配合剤。
〔16〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する合剤の固形癌に対する抗腫瘍剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする使用。
〔17〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される〔１６〕記載の使用。
〔18〕イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される〔１６〕又は〔１７〕記載の使用。
〔19〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔１６〕〜〔１８〕のいずれかに記載の使用。
〔20〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目まで投与し、ＣＰＴ−１１を第１日目と第１５日目に投与する２８日間１サイクルの投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返すことを特徴とする〔１６〕〜〔１９〕のいずれかに記載の使用。
〔21〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする使用。
〔22〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤製造のための使用であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする使用。
〔23〕固形癌患者に対してトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする固形癌の治療方法。
〔24〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される〔２３〕記載の方法。
〔25〕イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される〔２３〕又は〔２４〕記載の方法。
〔26〕固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である〔２３〕〜〔２５〕のいずれかに記載の方法。
〔27〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目まで投与し、ＣＰＴ−１１を第１日目と第１５日目に投与する２８日間１サイクルの投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返すことを特徴とする〔２３〕〜〔２６〕のいずれかに記載の方法。
〔28〕固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための方法であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする方法。
〔29〕イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための方法であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤がトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
イリノテカン塩酸塩水和物が４５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与されることを特徴とする方法。
〔30〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤とイリノテカン塩酸塩水和物を併用投与することを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤であって、
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨投与量の５０％〜１００％であり、
イリノテカン塩酸塩水和物の投与量が、単独療法における推奨投与量の２５％〜８０％である抗腫瘍剤。
〔31〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨投与量の１００％である〔30〕記載の抗腫瘍剤。
〔32〕イリノテカン塩酸塩水和物の投与量が、単独療法における推奨投与量の５０％〜７０％である〔30〕又は〔31〕記載の抗腫瘍剤。
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能であり、よって患者の長期間の生存をもたらす。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 １５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ ５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用による抗腫瘍効果を示す図である。 ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 １５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ ２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用による抗腫瘍効果を示す図である。 ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 １５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用による抗腫瘍効果を示す図である。 ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 ７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ ５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用による抗腫瘍効果を示す図である。 ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 ７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ ２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用による抗腫瘍効果を示す図である。 ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 ７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用による抗腫瘍効果を示す図である。 ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤 １５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＣＰＴ−１１ ５０、７０又は１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの各併用投与群におけるＤａｙ７０での生存率を示す図である。
本発明のＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。
本発明のＣＰＴ−１１は公知の化合物であり、特許第３００４０７７号公報に記載の方法に準じて合成することができる。また、カンプト（登録商標）（株式会社ヤクルト本社）などの市販品を用いても良い。
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、本発明の効果を奏する限り特に制限はないが、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤を第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目まで投与し、ＣＰＴ−１１を第１日目と第１５日目に投与する２８日間１サイクルの投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返して実施することが好ましい。
後述の参考例及び実施例のとおり、マウスに対する単独療法における推奨投与量の５０％〜１００％のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、マウスに対する単独療法における推奨投与量の２５％〜８０％のＣＰＴ−１１を、マウスに併用投与した場合、優れた抗腫瘍効果と副作用の抑制を達成できた。したがって、本発明におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与量は、ヒトに対する単独療法における推奨投与量の５０％〜１００％であり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から１００％が特に好ましい。ＣＰＴ−１１の投与量は、ヒトに対する単独療法における推奨投与量の２５％〜８０％であり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、４０％〜８０％が好ましく、５０％〜８０％がより好ましく、５０％〜７０％が特に好ましい。
すなわち、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のヒトに対する単独療法における推奨投与量は７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、ＦＴＤの投与量は３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
ＣＰＴ−１１のヒトに対する単独療法における推奨投与量は、投与スケジュールによって異なるが、例えば、２週間毎の投与の場合、１５０〜１８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。よって、その推奨投与量が１８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙのとき（例えば、消化器癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌等が挙げられ、結腸直腸癌及び膵癌が好ましい）は、本発明のＣＰＴ−１１の投与量は４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、７２〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、９０〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、９０〜１２６ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。また、その推奨投与量が１５０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙのとき（例えば、消化器癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌等が挙げられ、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌及び結腸直腸癌が好ましい）は、本発明のＣＰＴ−１１の投与量は３７．５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、６０〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、７５〜１０５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
また、１週間毎の投与の場合、ＣＰＴ−１１のヒトに対する単独療法における推奨投与量は１００〜１２５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。よって、その推奨投与量が１００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙのとき（例えば、消化器癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌等が挙げられ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌 、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌及び結腸直腸癌が好ましい）は、本発明のＣＰＴ−１１の投与量は２５〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、４０〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、５０〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、５０〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。また、その推奨投与量が１２５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙのとき（例えば、消化器癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌等が挙げられ、結腸直腸癌が好ましい）は、本発明のＣＰＴ−１１の投与量は３１．２５〜１００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、５０〜１００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、６２．５〜１００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、６２．５〜８７．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
また、３週間毎の投与の場合、ＣＰＴ−１１のヒトに対する単独療法における推奨投与量は３５０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである（例えば、消化器癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌等が挙げられ、結腸直腸癌が好ましい）。よって、本発明のＣＰＴ−１１の投与量は８７．５〜２８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、抗腫瘍効果と副作用のバランスの観点から、１４０〜２８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、１７５〜２８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、１７５〜２４５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
本発明の抗腫瘍剤の対象は固形癌であり、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌等が挙げられる。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、消化器癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌が好ましく、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌がより好ましく、結腸直腸癌及び胃癌がより好ましく、結腸直腸癌が特に好ましい。なお、ここで固形癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した固形癌由来の腫瘍をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであってもよい。
各有効成分で投与手段や投与スケジュールが異なり、全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできないため、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化する。ＦＴＤ及びＴＰＩは配合剤として、ＣＰＴ−１１は単剤として製剤化することが好ましい。
また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ及びＴＰＩの配合剤は経口剤が、ＣＰＴ−１１は注射剤が好ましい。
本発明における抗腫瘍剤は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
本発明はまた、上記投与量に基づきＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びＣＰＴ−１１が投与されることを特徴とする、固形癌患者（特に、結腸直腸癌患者）に対するＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果を増強するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、上記投与量に基づきＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びＣＰＴ−１１が投与されることを特徴とする、ＣＰＴ−１１を投与された固形癌患者（特に、結腸直腸癌患者）を治療するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、固形癌患者（特に、結腸直腸癌患者）に対する、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤、及び上記投与量に基づきＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びＣＰＴ−１１が投与されることを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
参考例
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５、１００、１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。イリノテカン塩酸塩水和物（ＣＰＴ−１１：カンプト注（登録商標）、株式会社ヤクルト本社）は、１１１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで死亡例が報告されていることから（基礎と臨床、（１９９０）、Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．１４、７〜１７）、イリノテカン塩酸塩水和物として８０及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。薬剤の投与はＤａｙ ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行い、ＣＰＴ−１１は週に１回の尾静脈から投与を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間を比較した。結果を表１に示す。
Figure 0006002835
表１に記載のように、マウスでは、ＣＰＴ−１１は１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で生存期間が長かったことから、マウスにおけるＣＰＴ−１１の推奨投与量（ＲＤ）はイリノテカン塩酸塩水和物として１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。したがって、マウスにおける１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが、ヒトにおけるＲＤ１５０〜１８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙに相当する。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤では、ＦＴＤ換算量で１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＲＤはＦＴＤ換算量で１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。したがって、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤ換算量）が、ヒトにおけるＲＤ７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ（ＦＴＤ換算量）に相当する。
実施例１
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５及び１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＣＰＴ−１１（カンプト（登録商標）注、株式会社ヤクルト本社）は、イリノテカン塩酸塩水和物として１０、２５及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ１−１４に連日経口投与し、ＣＰＴ−１１はＤａｙ１及びＤａｙ８に尾静脈から投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＣＰＴ−１１を投与した。各薬剤投与群の一覧を表２に示した。
抗腫瘍効果の指標として、各群のＤａｙ４、８、１１、１５、１８及び２２のＴＶを算出し、下式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ＣＰＴ−１１投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＣＰＴ−１１併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。
ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２
ＲＴＶ＝（Ｄａｙ２８におけるＴＶ）／（Ｄａｙ０におけるＴＶ）
Figure 0006002835
図１〜図６に示す通り、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＣＰＴ−１１が２５〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのとき、相乗的な抗腫瘍効果が得られた。
実施例２
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（推奨投与量）となるように調製した。ＣＰＴ−１１（カンプト注（登録商標）、株式会社ヤクルト本社）は、イリノテカン塩酸塩水和物として５０、７０及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。各併用投与群では、Ｄａｙ３から併用投与を開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行い、ＣＰＴ−１１は週に１回の尾静脈から投与を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、Ｄａｙ７０での各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存率を比較した。Ｄａｙ７０での各群の生存率を図７に示す。
図７の通り、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＣＰＴ−１１が５０又は７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群では、Ｄａｙ７０での生存率が１００％であったのに対し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＣＰＴ−１１が１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群では、副作用が強く現れ、Ｄａｙ７０での生存率が３０％まで極端に低下した。
実施例３
実施例１に準じて、細胞株をヒト胃癌株（ＳＣ−２）に代えてＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＣＰＴ−１１の併用投与試験を行った。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５及び１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（推奨投与量）、ＣＰＴ−１１は、イリノテカン塩酸塩水和物として４０及び８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。結果を表３に示す。
Figure 0006002835
 表３のとおり、胃癌においても、単独療法時の推奨投与量の５０〜１００％のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、単独療法時の推奨投与量の４０〜８０％のＣＰＴ−１１を併用した場合、顕著な抗腫瘍効果の増強が確認された。また、体重減少についても許容できる範囲内であった。
以上から、単独療法時の推奨投与量の５０〜１００％のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、単独療法時の推奨投与量の２５〜８０％のＣＰＴ−１１を併用した場合、副作用の発症を抑えつつ、優れた抗腫瘍効果を発揮することが明らかになった。

Claims (21)

  1. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤。
  2. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される請求項１記載の抗腫瘍剤。
  3. イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
  4. 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項１〜３のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  5. 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
  6. イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
    イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍剤。
  7. 固形癌治療のためのトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。
  8. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される請求項７記載の配合剤。
  9. イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される請求項７又８記載の配合剤。
  10. 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項７〜９のいずれかに記載の配合剤。
  11. 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。
  12. イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
    イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする配合剤。
  13. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤とイリノテカン塩酸塩水和物の固形癌に対する抗腫瘍剤製造のための使用であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。
  14. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が、トリフルリジン換算量で７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙで投与される請求項１３記載の使用。
  15. イリノテカン塩酸塩水和物が、７５〜１２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される請求項１３又は１４記載の使用。
  16. 固形癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌又は胃癌である請求項１３〜１５のいずれかに記載の使用。
  17. 固形癌患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果増強剤製造のための使用であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。
  18. イリノテカン塩酸塩水和物を投与された固形癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍剤製造のための使用であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤が第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン換算量で３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与され、
    イリノテカン塩酸塩水和物が第１日目と第１５日目に４５〜１４４ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ投与される２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする使用。
  19. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤とイリノテカン塩酸塩水和物を併用投与することを特徴とする固形癌に対する抗腫瘍剤であって、
    トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を、第１日目から第５日目までと第８日目から第１２日目までトリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の単独療法における推奨投与量の５０％〜１００％で投与し、
    イリノテカン塩酸塩水和物を、第１日目と第１５日目にイリノテカン塩酸塩水和物の単独療法における推奨投与量の２５％〜８０％で投与する２８日間１サイクルの投与スケジュールが１回又は２回以上繰り返して実施されることを特徴とする抗腫瘍剤。
  20. トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の投与量が、単独療法における推奨投与量の１００％である請求項１９記載の抗腫瘍剤。
  21. イリノテカン塩酸塩水和物の投与量が、単独療法における推奨投与量の５０％〜７０％である請求項１９又は２０記載の抗腫瘍剤。
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