JP5793171B2 - ３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの新規合成方法、及びイバブラジン及び薬学的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用 - Google Patents
３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの新規合成方法、及びイバブラジン及び薬学的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式（Ｉ）：
の（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの合成方法、及びイバブラジン及び薬学的に許容される酸との付加塩の合成におけるその適用に関する。
の（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの合成方法、及びイバブラジン及び薬学的に許容される酸との付加塩の合成におけるその適用に関する。
本発明の方法に従い得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
のイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの合成において有用であり、
そしてそれらは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよい。
のイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの合成において有用であり、
そしてそれらは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよい。
イバブラジン、及び薬学的に許容される酸とのその付加塩、より具体的には、その塩酸塩は、これらの化合物を、心筋虚血、例えば、狭心症、心筋梗塞及び付随する律動障害の種々の臨床状態の処置又は予防において、そして又、律動障害、特に、上室性律動障害を含む種々の病状、及び心不全において有用にする、非常に有益な薬理学的及び治療特性、特に、徐脈特性を有する。
イバブラジンの薬学的に許容される酸との付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される酸から出発して調製されてもよい。
イバブラジン及び薬学的に許容される酸とのその付加塩、より具体的には、その塩酸塩の調製及び治療上の使用は、欧州特許第０５３４８５９号の明細書に記載されている。
この特許明細書には、式（ＩＩＩ）：
の３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルから出発するイバブラジンの調製であって、
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルが、式（ＩＶ）：
の化合物に変換され、
そしてそれを分離させて、式（Ｖ）：
の化合物を得て、
そしてそれを式（ＶＩ）：
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
の化合物を得て、
その触媒水素化により、イバブラジンを得て、それが、次にその塩酸塩に変換される調製が記載されている。
の３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルから出発するイバブラジンの調製であって、
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルが、式（ＩＶ）：
の化合物に変換され、
そしてそれを分離させて、式（Ｖ）：
の化合物を得て、
そしてそれを式（ＶＩ）：
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
の化合物を得て、
その触媒水素化により、イバブラジンを得て、それが、次にその塩酸塩に変換される調製が記載されている。
式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に記載されている。
同一の資料には、２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドから出発し、３工程の、全収率６５％を伴った、式（Ｉ）の化合物の合成経路も記載されている。
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル上、二臭素の存在下、酢酸中で臭素化反応を実行することによる式（Ｉ）の化合物の調製は、J. Org. Chem 1972, vol. 37, no. 21, pp 3374-3376に記載されており、収率４８％を伴う。
より最近になって、Ｚｈａｏ等は、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発し、３工程の、全収率５１％を伴った、式（Ｉ）の化合物の合成を記載している（中国特許第１０１４０７４７４Ａ号及びJ. Chem. Res. 2009, 7, pp 420-422）。
式（Ｉ）の化合物は、イバブラジンの合成において鍵となる中間体である。
イバブラジン及びその塩の産業上の価値を考慮し、式（Ｉ）の（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを優れた収量で得ることを可能にする効果的な方法を見出すことが必須であった。
本発明は、式（Ｉ）：
の化合物の合成方法であって、
式（ＶＩＩＩ）：
の化合物が、有機溶媒の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドの作用を受けて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法に関する。
の化合物の合成方法であって、
式（ＶＩＩＩ）：
の化合物が、有機溶媒の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドの作用を受けて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法に関する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられ得る有機溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸、メタノール、ジクロロメタン、及びトルエンが挙げられるが、制限される意図はない。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、好ましくは、−１０℃〜３０℃（これらの温度を含む）の温度で行われる。
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）：
の化合物から出発して調製され、
そして式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）：
の化合物に、リンイリド及び塩基の存在下、有機溶媒中で変換され、
そしてそれが、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物に、水素化物供与剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での還元反応により、変換され、
そしてそれが、式（Ｉ）：
の生成物に、上述の方法に従い変換されることを特徴とする合成方法に関する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）：
の化合物から出発して調製され、
そして式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）：
の化合物に、リンイリド及び塩基の存在下、有機溶媒中で変換され、
そしてそれが、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物に、水素化物供与剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での還元反応により、変換され、
そしてそれが、式（Ｉ）：
の生成物に、上述の方法に従い変換されることを特徴とする合成方法に関する。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられ得るリンイリドのうち、シアノメチルホスホン酸ジエチル、及び（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルが挙げられるが、制限される意図はない。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられるリンイリドは、シアノメチルホスホン酸ジエチルである。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられ得る塩基のうち、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、及び炭酸水素カリウムが挙げられるが、制限される意図はない。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられ得る有機溶媒のうち、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びトルエンが挙げられるが、制限される意図はない。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる有機溶媒は、テトラヒドロフランである。
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換は、好ましくは、−５℃〜１２０℃（これらの温度を含む）の温度で行われる。
式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために用いられ得る水素化物供与剤のうち、水素化ホウ素ナトリウム、Ｐｄ／Ｃ存在下のギ酸アンモニウム、及びＰｄ（ＯＡｃ）２存在下のギ酸が挙げられるが、制限される意図はない。
式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる水素化物供与剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために用いられ得る有機溶媒のうち、アルコール溶媒、例えば、メタノール及びエタノール、及びテトラヒドロフランが挙げられるが、制限される意図はない。
有機溶媒の混合物、好ましくは、ピリジンとメタノールの混合物を用いて、式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行ってもよい。
式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換は、好ましくは、２５℃〜１１０℃（これらの温度を含む）の温度で行われる。
本発明はまた、本発明の方法に従い調製され、先行技術（Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76）の教示に従い、塩基性媒体中の分子内環化反応により式（ＩＩＩ）の化合物に変換され、次に、当該式（ＩＩＩ）の化合物が、欧州特許第０５３４８５９号に記載の方法に従いイバブラジンに変換される、式（Ｉ）の化合物から出発するイバブラジンの合成方法に関する。
以下の実施例は、本発明を説明する。
融点を、ＢＵＣＨＩ Ｂ−５４５ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ボルト２３０ＶＡＣ，周波数５０／６０Ｈｚ，最大出力２２０Ｗ）を用いて測定した。
用いた略語のリスト
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｍ．ｐ．：融点
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｍ．ｐ．：融点
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
調製Ａ：（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド７ｇ（４２．１mmol）をＴＨＦ８４mLに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。シアノメチルホスホン酸ジエチル８．２ｇ（７．５mL，４６．３mmol，１．１当量）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．２ｇ（４６．３mmol，１．１当量）を少しずつ加えた。混合物を、０℃で１時間、次に、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、水１７５mLを用いて加水分解し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を集め、溶媒を減圧下で蒸発させて、収量７．６９ｇの表題生成物をベージュ色の固形物の形態で得た。
収率＝９６．５％
融点＝９３〜９８℃
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド７ｇ（４２．１mmol）をＴＨＦ８４mLに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。シアノメチルホスホン酸ジエチル８．２ｇ（７．５mL，４６．３mmol，１．１当量）、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．２ｇ（４６．３mmol，１．１当量）を少しずつ加えた。混合物を、０℃で１時間、次に、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、水１７５mLを用いて加水分解し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を集め、溶媒を減圧下で蒸発させて、収量７．６９ｇの表題生成物をベージュ色の固形物の形態で得た。
収率＝９６．５％
融点＝９３〜９８℃
調製Ｂ：３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル
ピリジン９．３mL及びメタノール２．８mL中の（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル１ｇ（５．３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４０．２４ｇ（６．３mmol，１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を、還流温度（１００℃）で９時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を、氷２４ｇ中の３７％塩酸溶液９mLに加えた。溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を集め、溶媒を、減圧下で蒸発させて、結晶化する赤褐色の油状物０．８２ｇを得た。
収率＝８２％
融点＝４５〜４８℃
ピリジン９．３mL及びメタノール２．８mL中の（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル１ｇ（５．３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４０．２４ｇ（６．３mmol，１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を、還流温度（１００℃）で９時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を、氷２４ｇ中の３７％塩酸溶液９mLに加えた。溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を集め、溶媒を、減圧下で蒸発させて、結晶化する赤褐色の油状物０．８２ｇを得た。
収率＝８２％
融点＝４５〜４８℃
実施例１：３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル
ＤＭＦ４２mL中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル１ｇ（５．３mmol）の溶液を０℃まで冷却した。得られた溶液に、ＮＢＳ０．９３ｇ（５．２mmol，１当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を周囲温度まで戻し、２時間撹拌した。次に、それを、水１７０mLを用いて加水分解し、酢酸エチル１３０mLで２回抽出した。有機相を集め、まず飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液、次に水で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、白色固形物に結晶化する無色油状物１．２９ｇを得た。
収率＝９８％
純度（ＨＰＬＣ）：９６．８％
融点＝７８〜８０℃
ＤＭＦ４２mL中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル１ｇ（５．３mmol）の溶液を０℃まで冷却した。得られた溶液に、ＮＢＳ０．９３ｇ（５．２mmol，１当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を周囲温度まで戻し、２時間撹拌した。次に、それを、水１７０mLを用いて加水分解し、酢酸エチル１３０mLで２回抽出した。有機相を集め、まず飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液、次に水で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、白色固形物に結晶化する無色油状物１．２９ｇを得た。
収率＝９８％
純度（ＨＰＬＣ）：９６．８％
融点＝７８〜８０℃
実施例２：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に基づく。
液体のＮＨ３２００mL及びＮａ１ｇ（触媒：ＦｅＣｌ３）から出発して調製した、ＮａＮＨ２溶液に、３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル５．４ｇを分けて加え、反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。過剰のＮＨ３を蒸発させた後、ＮＨ４Ｃｌ２ｇ及び水２００mLを分けて加えた。形成された灰色の結晶物を集め、エタノールから再結晶化させて、予想生成物２．３８ｇを得た。
収率＝７４％
融点＝８４〜８５℃
Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に基づく。
液体のＮＨ３２００mL及びＮａ１ｇ（触媒：ＦｅＣｌ３）から出発して調製した、ＮａＮＨ２溶液に、３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル５．４ｇを分けて加え、反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。過剰のＮＨ３を蒸発させた後、ＮＨ４Ｃｌ２ｇ及び水２００mLを分けて加えた。形成された灰色の結晶物を集め、エタノールから再結晶化させて、予想生成物２．３８ｇを得た。
収率＝７４％
融点＝８４〜８５℃
実施例３：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
工程１：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩
ＴＨＦとの複合体ボラン１Ｍ溶液３１２mLを、周囲温度で撹拌しながら、ＴＨＦ２５０mL中の３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル２５ｇの溶液に滴下し、１２時間接触させ；次に、エタノール２００mLを加え、１時間撹拌した。３．３Ｎ エーテル性ＨＣｌ１００mLを滴下した。予想生成物２７．７ｇを得た。
収率＝９０％
融点＝２０５℃
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
工程１：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩
ＴＨＦとの複合体ボラン１Ｍ溶液３１２mLを、周囲温度で撹拌しながら、ＴＨＦ２５０mL中の３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル２５ｇの溶液に滴下し、１２時間接触させ；次に、エタノール２００mLを加え、１時間撹拌した。３．３Ｎ エーテル性ＨＣｌ１００mLを滴下した。予想生成物２７．７ｇを得た。
収率＝９０％
融点＝２０５℃
工程２：エチル（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）カルバメート
クロロギ酸エチル１．５mLを、トリエチルアミン４．５mL及びジクロロメタン５０mL中の工程１で得られた化合物３．４ｇの懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら、一晩そのままにし；次に、水及び１Ｎ 塩酸で洗浄した。乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。予想生成物に対応する油状物３．２ｇを得た。
収率＝８０％
クロロギ酸エチル１．５mLを、トリエチルアミン４．５mL及びジクロロメタン５０mL中の工程１で得られた化合物３．４ｇの懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら、一晩そのままにし；次に、水及び１Ｎ 塩酸で洗浄した。乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。予想生成物に対応する油状物３．２ｇを得た。
収率＝８０％
工程３：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
ＴＨＦ３０mLに溶解した工程２で得られた化合物３．２ｇを、ＴＨＦ２０mL中のＬｉＡｌＨ４０．９ｇの懸濁液に加えた。１時間３０分還流し、次に、水０．６ml及び２０％ 水酸化ナトリウム溶液０．５mL、最後に水２．３mLを用いて加水分解した。次に、無機塩を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、次に得られた濾液を蒸発乾固させた。予想化合物２．３ｇを得た。
収率＝９２％
ＴＨＦ３０mLに溶解した工程２で得られた化合物３．２ｇを、ＴＨＦ２０mL中のＬｉＡｌＨ４０．９ｇの懸濁液に加えた。１時間３０分還流し、次に、水０．６ml及び２０％ 水酸化ナトリウム溶液０．５mL、最後に水２．３mLを用いて加水分解した。次に、無機塩を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、次に得られた濾液を蒸発乾固させた。予想化合物２．３ｇを得た。
収率＝９２％
実施例４：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
実施例３で得られたアミンを、エタノール中の（ｄ）カンファースルホン酸の等モル量と反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、標的エナンチオマーが、９９％より高い光学純度（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤカラム上でのＨＰＬＣによる評価）で得られるまで、塩を酢酸エチル、次にアセトニトリルから再結晶化させた。
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
実施例３で得られたアミンを、エタノール中の（ｄ）カンファースルホン酸の等モル量と反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、標的エナンチオマーが、９９％より高い光学純度（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤカラム上でのＨＰＬＣによる評価）で得られるまで、塩を酢酸エチル、次にアセトニトリルから再結晶化させた。
実施例５：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
酢酸エチル中実施例４で得られた（ｄ）カンファースルホン酸塩溶液を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性ｐＨにし、次に有機相を、分離し、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、蒸発させた。
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
酢酸エチル中実施例４で得られた（ｄ）カンファースルホン酸塩溶液を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性ｐＨにし、次に有機相を、分離し、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、蒸発させた。
次に、炭酸カリウム５．６ｇ、アセトン１００mL中の上記アミン２．２ｇ、及び３−（３−ヨードプロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン４ｇを含む混合物を、１８時間還流した。
溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、次に、３Ｎ 塩酸で抽出した。
分離した水相を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性ｐＨにし、次に、酢酸エチルで抽出した。中性まで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空下で蒸発させて、シリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物を溶出液として用いて精製し、油状物４．５ｇを得た。
収率＝６４％
収率＝６４％
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
氷酢酸５０mL中の実施例５で得られた化合物５ｇを、Ｐａｒｒ装置において、４．９barの水素圧下、周囲温度で、２４時間、１０％水酸化パラジウム１ｇの存在下で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、次に、乾燥残渣を、水及び酢酸エチルに取った。有機相を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下で濃縮し、次に、残渣を、シリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を溶出液として用いて精製した。酢酸エチルから再結晶化し、予測化合物２ｇを得た。
収率＝４０％
融点＝１０１〜１０３℃
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
氷酢酸５０mL中の実施例５で得られた化合物５ｇを、Ｐａｒｒ装置において、４．９barの水素圧下、周囲温度で、２４時間、１０％水酸化パラジウム１ｇの存在下で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、次に、乾燥残渣を、水及び酢酸エチルに取った。有機相を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下で濃縮し、次に、残渣を、シリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を溶出液として用いて精製した。酢酸エチルから再結晶化し、予測化合物２ｇを得た。
収率＝４０％
融点＝１０１〜１０３℃
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
の化合物の合成方法であって、
式（ＶＩＩＩ）：
の化合物が、有機溶媒の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドの作用を受けて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、−１０℃〜３０℃（これらの温度を含む）の温度で行われることを特徴とする、方法。 - 式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）：
の化合物から出発して調製され、
そしてそれが、式（Ｘ）：
の化合物に、リンイリド及び塩基の存在下、有機溶媒中で変換され、
そしてそれが、式（ＶＩＩＩ）：
の化合物に、水素化物供与剤の存在下、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での還元反応により変換されることを特徴とする、請求項１記載の方法。 - 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられるリンイリドが、シアノメチルホスホン酸ジエチル又は（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルであることを特徴とする、請求項２記載の方法。
- 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられるリンイリドが、シアノメチルホスホン酸ジエチルであることを特徴とする、請求項３記載の方法。
- 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、及び炭酸水素カリウムから選択されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
- 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることを特徴とする、請求項５記載の方法。
- 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びトルエンから選択されることを特徴とする、請求項２〜６のいずれか一項記載の方法。
- 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、テトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項７記載の方法。
- 式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換が、−５℃〜１２０℃（これらの温度を含む）の温度で行われることを特徴とする、請求項２〜８のいずれか一項記載の方法。
- 式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために用いられる水素化物供与剤が、水素化ホウ素ナトリウム、Ｐｄ／Ｃ存在下のギ酸アンモニウム、及びＰｄ（ＯＡｃ）２存在下のギ酸から選択されることを特徴とする、請求項２〜９のいずれか一項記載の方法。
- 式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために用いられる水素化物供与剤が、水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項１０記載の合成方法。
- 式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及びピリジン／メタノールの混合物から選択されることを特徴とする、請求項２〜１１のいずれか一項記載の方法。
- 式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、ピリジン／メタノールの混合物であることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
- 式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換が、２５℃〜１１０℃（これらの温度を含む）の温度で行われることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか一項記載の方法。
- イバブラジン、その薬学的に許容される塩及び水和物の合成方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）の中間体に請求項１記載の方法に従って変換され、次に、式（Ｉ）の中間体がイバブラジンに変換され、そしてそれが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよいことを特徴とする、合成方法。
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