JP5789041B2 - 注射且つ／又は点滴のための医療機器の殺菌方法 - Google Patents

Description

本願発明は、医療用機器、アンプル、チューブ等のような医療用容器の殺菌方法についての技術分野に関するものである。

特に，本願発明は、特に医薬材料や医薬品で充填される容器の加熱殺菌についての方法であって、該加熱殺菌が、特に蒸気を含む殺菌雰囲気の存在において、又は、湿性温熱の影響下で実行されるものに関するものである。

さらに、本願発明は、本願発明に係る方法によって得られ、医薬材料若しくは医薬品で満たされる容器、特にチューブ、アンプル及びたとえば注射器のような医療機器に関するものであり、包装されて提供される消毒された充填容器に関するものである。

本願発明の範囲内において、「殺菌」という言葉は、対象上又は対象中にあるたとえば芽胞のような微生物及びウィルスを、休眠状態を含む殺菌又は不可逆的不活性化を意味するものと理解される。すべての微生物及びウィルスの完全な不活性化が、絶対的な確実性で保証されるものではないので、再生される微生物及びウィルスで汚染される確率が、１：１０^６以下であるならば、１対象又は１単位の殺菌品は、無菌と見なされる。これは、百万単位の消毒製品について、多くても１単位が、微生物のコロニー形成単位（ＣＦＵ）によって汚染されることを意味し、又は、再生することができる残りの微生物及びウィルスが、殺菌品の単位当たり１０^−６以下のコロニー形成単位（ＣＦＵ）であることを意味する。殺菌製品の単位当たり最大１０^−６のコロニー形成単位の残りは、滅菌保証レベル（ＳＡＬ）として参照される。

殺菌製品の種類によって、異なる殺菌方法が使用可能であり、それは、化学的及び物理的殺菌方法によって区別される。

例として、化学的殺菌方法は、ホルムアルデヒド又はエチレンオキシドによるガス処理を含む。しかしながら、これらは、高いコストと大きな方法論的−技術的支出と関連し、健康を害する物質の使用することに伴うリスクの結果として特定の応用に関してのみ最適であり、これら化合物の使用は、必ずしも規制理由に関して可能であるとは限らない。このように、たとえば、消毒されるべき製品が包装される用意された包装材は、消毒ガスが透過するものでなくてはならない。しかしながら、ガスが、殺菌を完了した後に、一度に完全に排除されることを確実に行う必要がある。これは、実際に非常に困難であることを証明する。その代わりに、殺菌製品は、包装される前に消毒され、その後、たとえばクリーンルーム内のような無菌状態下で包装されなければならず、これは、複雑さとこの方法を実行するのに含まれるコストを上昇させる。

さらに、これらの方法は、殺菌ガスと、殺菌されるべき殺菌製品との間に接触がないため、密閉された容器に収められた殺菌されるべき製品については適当でない。

殺菌されるべき材料又は製品が殺菌条件下で安定しているならば、殺菌方法を選択するときには、物理的方法が好ましい。物理的方法は、特に包装された殺菌製品又は密閉された容器に配置された殺菌製品を殺菌する場合に真価が証明された。

物理的殺菌方法は、電離放射線によって微生物が殺菌されるか又は不可逆的に不活性化される化学線方法及び熱暴露に基づいている熱的方法にさらに分割される。

例として、化学線方法は、たとえば医療用使い捨て製品の工業的製造において使用されるＵＶ、ガンマ線又は電子線による放射を含むものである。

これに対して、熱的方法の殺菌効果は、タンパク質の熱誘導変性に基づくものであり、それらの自然構造とともに、それらの生物学的能力及び効果も失い、その結果として微生物の殺菌又は不可逆的不活性化を生じるものである。

熱的殺菌方法は、特に熱気殺菌及び蒸気殺菌を含むとともに、熱気殺菌は結果として単に空気の低い熱伝導に起因して、理想の方法の過程から微妙に外れている再現性と感度を生じることから、いくつかの応用のみ適している。

これに対して、蒸気殺菌は、殺菌方法の「金字塔」であり、その方法において、殺菌製品は、標準的に、１２１℃の蒸気によって加熱され、且つ、絶対２ｂａｒの加圧で、１２１℃の温度まで１５分間で加熱されるものである。「飽和蒸気方法」と同義語的に参照されるこの殺菌方法は、非常にすばらしく再生可能であり且つ自動化可能であり、密閉された容器に包装された殺菌される製品に最適である。

蒸気殺菌方法が、日々の診察においてそれらの価値を証明し且つ成熟技術に基づくものであるが、殺菌に要求される長い時間が不利益な点である。これは、経済的に適切な殺菌を実行することを困難にし、この方法を実際に実行するためのコストと同様に殺菌された製品コストを上昇させる。これは、一般的に蒸気殺菌が加圧滅菌器において非連続的に実行されるという背景に対して当てはまる。熱的不安定性の要求されない発生も可能である。

殺菌時間を短縮すること、たとえばより効果的な殺菌は、より高い処理能力を生じ、これによってより経済的な方法でこの方法を実行することができるものである。しかしながら、殺菌温度がこれに関して十分に上昇されなければならず、それは、プラスチックが湿潤加熱の適用下で上昇する温度に大変感度よく反応することができるので、この方法を適用することができる殺菌製品の選択を、順番に十分に制限するものであるといえる。

さらに、通常の蒸気殺菌方法は、蒸気によって殺菌室に導入されるエネルギーの量が十分に使用されないという不利益点を有する。このように、殺菌室内に導入されるエネルギーの大きな比率が、常に未使用のままであり、その結果として蒸気殺菌方法の間凝集しない蒸気を生じるものである。

飽和水蒸気法の応用は、湿度及び熱に対する殺菌するべき材料の感度によって主に限定される。飽和水蒸気法の高い効果及び効率は、蒸気によって伝達されるエネルギーの大きな量に基づいている。このように、１２１℃の蒸気と２ｂａｒの圧力は、潜熱として参照される２．１９９ＫＪ／ｋｇの蒸発エンタルピーを有する。水蒸気が、より冷たい殺菌製品上で液化する時に、この熱量は、前記殺菌製品に移動し、妥当な場合、その上に存在する微生物に移動し、この結果として、第１に、微生物は殺されるか、不可逆的に直接不活性化され、第２に、密閉された容器は、十分な熱伝導率を有し、その内容物も殺菌されるように加熱され、熱が容器の内部に伝達される。

改善された蒸気殺菌方法は、殺菌製品の場合、特に密閉容器の場合に適用され、殺菌の間又は殺菌の後でその内部に圧力が形成され、特にその結果としてそこに満たされ、その圧力は周囲の蒸気環境の圧力を超えるものである。これらの方法は、一般的に飽和水蒸気、むしろ水蒸気／空気の混合気で動作しない。純粋な水蒸気と比較して水蒸気／空気混合気における低いエネルギー量の結果として、これらの方法は、一般的に標準の飽和水蒸気方法によって実行される。これは、水蒸気／空気混合気を使用する蒸気殺菌が、より長い殺菌時間を使用して実行され、殺菌が成功し、又は、殺菌時間が、単純に比較して標準状態（たとえば、１２１℃で絶対２ｂａｒ）に変換されることを意味する。

このように、特許文献１（ＥＰ０７０３７９３Ｂ１）は、密閉され、特にブリスター包装され、そこに配置される容器、特に薬剤で満たされる注射器を有する無菌の用意された包装を製造する方法を記載する。前記殺菌は、飽和水蒸気によって引き起こされるとともに、殺菌装置における圧力は、冷却作業の間、圧縮された空気によって上昇される。

引用文献２（ＷＯ２００９／０１８９４８Ａ２）は殺菌方法を開示し、この開示された方法は、対象物の群を殺菌するために使用されるもので、その殺菌は、水蒸気／空気混合気によって行われる。

ＥＰ ０ ７０３ ７９３ Ｂ１ ＷＯ２００９／０１８９４８Ａ２

それゆえに、本願発明は、従来技術の上述した問題点及び不利益点を少なくとも部分的に排除するか、少なくとも減少させることのできる殺菌方法を提供することを目的とするものである。

特に、本願発明は、従来技術の方法と比較して向上した効果を有し、殺菌時間を短縮した殺菌方法を提供することを目的とするものである。

さらに、蒸気殺菌方法は、通常開示される方法と比較して大きな効果を有するものであり、特に減少した殺菌時間で実行されるが、その他の点では、「節約」条件下で、又は、普通の方法工程と比較可能な条件下で実行されるものである。

特に、医療製品で満たされる容器であって、従来技術の医薬製品で満たされる容器と比較して細菌の数が減少した容器を提供することが、本願発明の目的である。

上記目的を達成するために、本願発明は、医薬材料若しくは医薬品で充填された容器の加熱殺菌に関する方法であって、少なくとも１００℃の温度且つ圧力上昇の圧力の蒸気を含む殺菌雰囲気の存在において医薬材料若しくは医薬品で充填された容器に実行される殺菌方法段階を具備する方法において、殺菌段階は、少なくとも第１の段階と該第１の段階に続く第２の段階とを具備すること、前記第１及び第２の段階は、お互いに異なる圧力で実行されること、且つ、第２の段階の圧力が、第１の段階の圧力に対して相対的に高いことを特徴とする方法を提案する。さらなる利益的例は、それに関連する従属請求項の主題である。

本願発明のさらなる目的は、本願発明に係る方法によって殺菌された医薬材料又は医薬品で満たされた容器であり、それに関連したさらなる従属項の目的である。

さらに、本願発明の目的は、本願発明に係る方法によって殺菌された容器を包む包装であり、医薬材料又は医薬品で満たされた消毒容器を含むものである。

本願発明の１つの様相と関連して記載された特別な精製、下記する文章の具体例等は、これが明確な参照を必要とせずに、本願発明の他の様相に関して当てはまるものである。

さらに、注目すべきは、相対的に又は割合において示される下記する特徴のすべてが、本願発明の範囲内において、これが通常１００％の結果を生じるように当業者によって選択されるべきであることである。

さらに、当業者は、応用例に関連して又は個々の場合において、本願発明の範囲から離れることなしに、下記に列挙された数字、領域又は量の仕様から導き出すことができるものである。

さらにまた、下記する文章において特定されたすべてのパラメータ仕様は、原則として、標準化されるか明確に特定された定量法、又は当業者にとってそれ自体公知の測定法で測定又は設定されるものである。

このように、本願発明の第一の様相によれば、本願発明の目的は、医薬材料若しくは医薬品が充填させる容器の加熱殺菌に関する方法であり、この方法は、少なくとも１００℃の温度且つ上昇した圧力を含む殺菌環境の存在において、医薬材料若しくは医薬品が充填される容器が加熱殺菌にさらされる殺菌段階を具備し、この殺菌段階が、少なくとも第１の段階と、第１の段階に続く第２の段階とを具備し、第１及び第２の段階がお互いに異なる圧力で実行され、第２の段階の圧力が、第１の段階の圧力に対して相対的に高いことを特徴とするものである。

これは、ここで決定されるように、殺菌の効果及び微生物の殺菌又は不可逆的不活性化の比率は、殺菌段階における次の第２の段階の圧力上昇によって十分に向上するとともに、比較的穏やかな方法条件で殺菌を実行することができる理由である。

殺菌段階の間の圧力上昇の結果として、殺菌製品上の蒸気の結露が改善され又は最適化され、それは付加的な熱伝達の結果として生じるその系に含まれるエネルギーのより良い使用に導く。これによって、本願発明に係る方法が、同一の殺菌温度で、改善された殺菌力、微生物の不可逆的不活性化、又は、従来の蒸気殺菌方法と比較して短い殺菌時間を達成することができるものである。

本願発明の範囲内において、本願発明に係る方法が、標準の飽和蒸気法又は蒸気／空気混合気を有する方法においてと同じように、殺菌製品及び材料を殺菌するために使用することができること、言い換えると本願発明の方法が、殺菌されるべき製品又は材料の熱抵抗に関する要求を増加させることがないことから、節約条件下で殺菌時間を減少することができるものである。

さらにまた、本願発明に係る方法は、本質的に従来の蒸気殺菌方法の利点のすべてを有するものである。このように、たとえば、本願発明に係る方法は、密閉された容器又は結果的に具現化される即時包装における製品を殺菌するのにも使用される。さらに、本願発明に係る方法は、複雑さ、及び、無菌状態における医学的応用に関する製品で容器を集約的に満たす時間と費用を免ずるものである。

本願発明に係る方法は、より著しく再現性があり、問題なく自動化されることができる。特に、本願発明に係る方法は、連続した同時に起こる殺菌の監視を可能にし、さらに、殺菌のそれぞれの工程に対して、その方法の素早い目標調節を可能にするものである。

本願発明の範囲内で使用される蒸気を含む殺菌雰囲気は、飽和蒸気雰囲気であり、過熱蒸気の雰囲気であり、ガスの混合気、特に不活性ガス及び／もしくは空気と、蒸気との混合気であることが望ましい。

本願発明の範囲内において、「圧力上昇」は、気相における圧力、標準状態下（２５℃で１．０１３ｂａｒ）よりも大きな圧力、又は、周囲の外気の圧力（一般的に約１ｂａｒ）の圧力を意味するものと理解されるべきである。圧力上昇は、正の大きさの相対圧力によって特徴付けられ又は表現されるものである。

本願発明の範囲内において、系の「相対圧力」は、適切な系の気相の絶対圧力と、周囲の外気の絶対圧力の間の差圧を意味するものとして理解される。

本願発明の範囲内において、「医薬材料若しくは医薬品」は、特に、薬剤、調剤、及び医薬品である。例として、本願発明によって使用され、医薬材料若しくは医薬品が充填される容器は、カテーテルゲル等で充填される注射器である。

本願発明に係る方法における殺菌段階の第１及び第２の段階について、第２の段階は、第１の段階に続いて実行される。しかしながら、第１の段階と第２の段階の間に、さらなる段階を入れることも可能であり、このさらなる段階の圧力は、第１及び／もしくは第２の段階とは異なることが望ましいものである。

本願発明の範囲内において、本願発明に係る方法が始まる前に、特に非殺菌状態において、殺菌されるべき容器は医薬材料又は医療品で満たされることが重要である。これによって、本願発明の範囲内において、殺菌が意図される容器の外表面だけでなく、むしろ容器内に位置する医薬材料若しくは医薬品も殺菌されるものである。

本願発明に係る方法の殺菌段階は、殺菌製品が所望の殺菌温度である間の時間、又は、殺菌製品の温度が、殺菌について決定された温度範囲内にある時間を具備するものである。

本願発明の範囲内において、加熱段階が殺菌段階に先立って準備され、且つ／又は、冷却段階が、殺菌段階に続いて準備されるものである。ここで、加熱段階は、殺菌雰囲気の温度が到達する間の実際の加熱相（立ち上がり時間として参照される）と、加熱相に加えて要求されるいわゆる補償時間の両方を具備する。前記補償時間（「安定時間」と同義語的に参照される）は、所望の殺菌温度まで殺菌製品の完全な加温のために要求される時間を記載し又は定義する。

特別な具体例によれば、本願発明は、上述したように、特に医薬材料若しくは医薬品で充填される容器の加熱殺菌のための方法に関するものであり、この方法は、
（ａ）加熱段階；
（ｂ）特に加熱殺菌が、蒸気、少なくとも１００℃の温度、及び圧力上昇を含む殺菌雰囲気の存在において、医薬材料若しくは医薬品で充填される容器について実行される殺菌段階；及び
（ｃ）冷却段階からなるものであり、
前記殺菌段階（ｂ）が、少なくとも第１の段階と、該第１の段階に続く第２の段階とからなり、第１及び第２の段階がお互いに異なる圧力で実行され、第２の段階の圧力が第１の段階の圧力よりも相対的に高いことを特徴とするものである。

本願発明の範囲内において、純粋蒸気を含む雰囲気の存在において実行される殺菌方法段階が準備される。ここで、飽和蒸気は、純粋蒸気（ヨーロッパノルムＥＮ２８５にしたがって、酸素、窒素等のような非凝縮性ガスを３．５容量％まで含むことができる）の飽和雰囲気を意味するものと理解されると同時に、純粋蒸気を含む雰囲気が、たとえば過熱蒸気からなる雰囲気であることが好ましい。

しかしながら、特に良好な結果は、殺菌段階が、蒸気／ガス混合気、好ましくは窒素及び／若しくは酸素及び／若しくは不活性ガスと蒸気との混合気、より好ましくは蒸気／空気混合気の存在下で実行されるならば、本願発明の範囲内において、得られるものである。ここで、蒸気／ガス混合気は、ガス及び蒸気、蒸気ガス混合気、たとえば、重要ではなく且つほとんど制限なしに変化することができる蒸気及びガス又は空気のそれぞれの構成要素の分離又は複合添加によって製造されるものである。蒸気／空気混合気の場合、これらが別の面で混合されていないので、深い、好ましくは連続した循環若しくは混合があることに注意を払わなければならず、それは殺菌の成功を危うくする。

この方法は、密閉殺菌装置において、特に気密密閉圧力容器において、好ましくは高圧蒸気殺菌装置（加圧滅菌器）において、実行される。

これに関連して、殺菌雰囲気が、蒸気、且つ／又は、蒸気／圧縮空気混合気、好ましくは蒸気／圧縮空気混合気を、殺菌装置内に噴射することによって生成されることに利点があることが見いだされた。

その過程で、殺菌雰囲気が、予め混合された蒸気／圧縮空気混合気を殺菌装置内に噴射することによって、且つ／又は、殺菌装置内に蒸気と圧縮空気を別々に噴射することによって、生成されることに利点があることが見いだされた。予め混合された蒸気／圧縮空気混合気は、技術的観点から実行が容易であるが、それぞれの方法の進み具合に対して限定された適応のみが可能となる。蒸気とガス又は圧縮空気の個別の噴射は、圧力、温度又は組成物のような殺菌環境のそれぞれのパラメータが設定可能であり、改善され簡素化された方法において規制され、且つ、それぞれの方法の進展に対して個々に対応可能であり、且つ方法全体では、問題なく異なる要求プロファイルを要求することが可能である。このように、本願発明によれば、蒸気と圧縮ガス又はガスの殺菌装置内への分離された噴射が、好ましい。

同様の範囲内において、もし蒸気が、蒸留され且つ／又は脱塩された水から形成されたならば、又は、圧縮された空気が、殺菌空気から製造されたならば、本願発明の範囲内において利点があると見いだされるべきである。ここで、空気は、フィルタを通過させることで浄化され且つ／又は殺菌されることが用意されるべきである。ここで、フィルタとして、たとえばＨＥＰＡフィルタ（高性能微粒子空気フィルタ）、ＵＬＰＡフィルタ（ウルトラ低浸透性空気フィルタ）及びＳＵＬＰＡフィルタ（超ウルトラ低浸透性空気フィルタ）のような１μｍより小さく、０．２μｍよりも大きい寸法の対象物を分離するための微粒子フィルタを製造するために使用される。殺菌された空気の使用は、殺菌装置内にさらなる微生物が導入されることがないこと、細菌初期数が増加することによる殺菌製品の汚染が除かれることにおいて利点がある。蒸気を発生させるために使用される脱塩されるか蒸留された水は、第１に、殺菌装置及びその流出入ラインではその使用が控えられ、第２に、殺菌製品上に残留物又は塩の沈殿を防止する。

殺菌段階は、１００℃〜１８０℃の温度範囲で、特に１００℃〜１５０℃の温度範囲で、好ましくは１０５℃〜１４５℃の温度範囲で、特に好ましくは１０５℃〜１４０℃の温度範囲で、さらに好ましくは１１０℃〜１３５℃の温度範囲で、最も好ましくは１１０℃〜１３０℃の温度範囲で実行される。これらの温度範囲において、本願発明の殺菌方法は、許容時間内で効果的に実行され、多様な材料に最適である。

殺菌段階は、０．１〜６００分の間の時間、特に０．５〜３００分の間の時間、好ましくは１〜１００分の間の時間、より好ましくは２〜６０分の間の時間、特に好ましくは３〜４５分の間の時間、さらに好ましくは４〜３０分の間の時間、さらにより好ましくは５〜２０分の間の時間、最も好ましくは５〜１５分間の時間で実行されるものである。したがって、本願発明に係る方法は、標準の飽和水蒸気法と比較して、同等の温度で、少ない殺菌時間において殺菌を実行することが可能な状態にするものである。

殺菌方法のそれぞれの殺菌段階の時間については、もし殺菌段階の第１の段階に、殺菌段階の時間の２０〜９５％、特に４０〜９０％、好ましくは５０〜８５％、より好ましくは６０〜８０％を割り当てるならば、且つ／又は、もし殺菌段階の第２の段階に、殺菌段階の時間の５〜８０％、特に１０〜６０％、好ましくは１５〜５０％、より好ましくは２０〜４０％を割り当てるならば、本願発明の範囲内において利点があることが見いだされた。

同様に、殺菌段階が、０．０５〜１０ｂａｒの間、特に０．１〜４ｂａｒの間、好ましくは０．５〜３．５ｂａｒの間、より好ましくは１〜３．２５ｂａｒの間、特により好ましくは１．５〜３ｂａｒの間、最も好ましくは２〜２．５ｂａｒの間の範囲内の相対圧力において実行されるならば、特に良好な結果が得られるものである。言い換えると、殺菌段階は、１．０５〜１１ｂａｒの間、特に１．１〜５ｂａｒの間、好ましくは１．５〜４．５ｂａｒの間、特に好ましくは２〜４．２５ｂａｒの間、さらに好ましくは２．５〜４ｂａｒの間、最も好ましくは３〜３．８ｂａｒの間の範囲内の絶対圧力において実行されるものである。殺菌製品上の蒸気の十分な凝縮は、これらの圧力範囲において確保され、たとえば効果的な殺菌に最適な蒸気／空気混合気が使用されるものである。

本願発明に係る方法を実行する時に、殺菌段階の開始時の相対圧力が、少なくとも１ｂａｒ、特に少なくとも１．２ｂａｒ、好ましくは少なくとも１．５ｂａｒ、より好ましくは少なくとも２ｂａｒの圧力に設定される場合に、利点があることが証明された。特に、殺菌段階の開始時の絶対圧力は、少なくとも２ｂａｒ、特に少なくとも２．２ｂａｒ、好ましくは２．５ｂａｒ、より好ましくは３ｂａｒに設定されるものである。これらの圧力で、蒸気によって殺菌製品上に大変良好な熱伝達が存在するものであり、優れた殺菌結果が、全体的に短い殺菌時間において達成されるものである。

ここで、殺菌段階の間の圧力、特に殺菌段階の開始時圧力の正確な設定は、殺菌雰囲気の組成又は殺菌されるべき材料のようなそれぞれの方法条件によるものであり、もし殺菌段階の第１の段階において飽和蒸気の殺菌雰囲気が使用される場合、殺菌段階の開始時の相対圧力が、１〜１．５ｂａｒの領域に設定されるならば、又は、殺菌段階の開示の絶対圧力が、２〜２．５ｂａｒの領域に設定されるならば、利点があることが見いだされた。

それに反して、蒸気／ガス混合気、特に蒸気／空気混合気が、殺菌段階の第１の段階において使用されるならば、圧力は、大きな領域にわたって、特に上述した範囲内において変化することができるものである。

しかしながら、圧力の大きさに加えて、それぞれの圧力応用の継続期間は、方法過程に影響を与えるものである。

このように、本願発明の範囲内において、前記殺菌段階の間、相対圧力が、少なくともときどき、特に前記殺菌段階の全体時間、好ましくは前記殺菌段階の全体継続時間の少なくとも１０％の時間、特に少なくとも２０％の時間、好ましくは少なくとも３０％の時間、より好ましくは４０％の時間、最も好ましくは少なくとも５０％の時間、１ｂａｒ、特に１．２ｂａｒ、好ましくは１．５ｂａｒ、より好ましくは２ｂａｒの値を超えるように設定されるものである。

これによって、前記殺菌段階の間に、絶対圧力が、少なくともときどき、特に前記殺菌段階の全体的な時間及び最も好ましくは前記殺菌段階の全体期間の間の少なくとも２０％の時間、特に少なくとも３０％の時間、好ましくは少なくとも４０％の時間、より好ましくは少なくとも５０％の時間、２ｂａｒ、特に２．２ｂａｒ、好ましくは２．５ｂａｒ、より好ましくは３ｂａｒの値を超えるように設定されるものである。

−高い温度と良好な熱伝達の結果として−実施可能な且つ許容可能な時間で、確実な殺菌を可能にすることから、実行されるべき上述した圧力及び時間間隔が本願発明の範囲内において順守されることが望ましい。その工程において、上述した圧力が殺菌段階の全時間にわたって維持されるならば、特に好ましいものである。

特に良好な結果は、殺菌段階の最後の相対圧力が４ｂａｒより小さい値、特に３．５ｂａｒより小さい値、好ましくは３ｂａｒより小さい値、より好ましくは２．８ｂａｒより小さい値に設定される場合、且つ、殺菌段階の最後の絶対圧力が５ｂａｒより小さい値、特に４．５ｂａｒより小さい値、好ましくは４．２５ｂａｒより小さい値、より好ましくは４ｂａｒより小さい値、最も好ましくは３．８ｂａｒより小さい値に設定される場合に、本願発明の範囲内において得られるものである。

殺菌段階の第１から第２の段階への相対圧力の上昇は、少なくとも０．０１ｂａｒ、特に少なくとも０．０５ｂａｒ、好ましくは少なくとも０．１ｂａｒ、より好ましくは少なくとも０．１５ｂａｒ、さらにより好ましくは少なくとも０．２ｂａｒ、最も好ましくは少なくとも０．２５ｂａｒである。

これに関連して、殺菌段階の第１〜第２の段階への相対圧力の上昇は、０．０１〜２ｂａｒの範囲内、特に０．０５〜１ｂａｒの範囲内、好ましくは０．１〜０．７５ｂａｒの範囲内、より好ましくは０．１５〜０．５ｂａｒの範囲内、最も好ましくは０．２〜０．４ｂａｒの範囲内にあるならば、特に利益的であることを見いだした。この圧力範囲において、圧力増加は、殺菌の効果を増大し殺菌期間を減少させることに関して十分な影響を有するが、同様に、本願方法が経済的に目的のかなった形式において実行されるものであり、殺菌製品又は使用された材料に必要以上の負荷をかけないものである。

本願発明の好ましい具体例によれば、殺菌段階の第１及び第２の段階の間の圧力上昇は、ガス、特に空気、好ましくは圧縮空気を導入することによって実行される。この点で、ガス、特に空気、好ましくは圧縮空気が滅菌される場合も利点がある。

殺菌期間の第２の段階において、又は、第１及び第２の段階の間の推移において、ガス、特に空気、好ましくは圧縮空気の結果としての圧力上昇は、同時に、付加的なエネルギーが、ガス又は圧縮空気によって殺菌装置に入力される付加的なエネルギーが、蒸気と比較して大変小さいことから、改善され又は最適化された蒸気の凝縮の結果として、蒸気に含まれたエネルギーの最適な使用を許容するものである。このように、圧力上昇による利点の最適な使用は、ガス、特に空気、好ましくは圧縮空気で圧力を付与することによって現実化されるものである。

本願発明に係る方法の範囲内において、殺菌段階が、２〜１０段階からなるとともに、少なくとも２段階が、異なる圧力で実行される。ここで、圧力が、先の段階の圧力と比較して、それに続く段階において上昇することが準備される。

本願発明の範囲内において、殺菌段階が単に２つの段階から構成される場合、特に好ましいとともに、第１及び第２の段階の間の圧力上昇は、圧縮空気、好ましくは１つ以上の圧縮空気噴射、特に好ましくは１つの圧縮空気噴射の形による圧縮空気によって圧力上昇がもたらされる。複数の圧縮空気噴射の使用、特に１つの圧縮空気噴射の使用は、殺菌装置内の圧力を急激に上昇させるものであり、蒸気の改善された凝縮の素早い開始を生じるものである。１つの圧縮空気噴射又は複数の圧縮空気噴射は、圧縮空気を使用して実行され、殺菌雰囲気の温度は、圧縮空気が導入された後、必ず降下するものである。しかしながら、殺菌製品の温度が、所望の殺菌期間の間、設定された殺菌温度のままであるか、殺菌に要望され必要とされる温度間隔（たとえば、予め設定された温度帯若しくは温度領域）にあることが不可欠である。

殺菌段階の第１の段階が、飽和蒸気方法及び圧力荷重の形で実行される場合、又は、第１から第２の段階への圧力上昇は、無菌圧縮空気を使用して実行される場合に、大変良好な結果が，本願発明の範囲内において、得られる。この所定の方法は、たとえば高圧が殺菌の間増大せず又は損害なしに高い中間圧に耐えることができる医薬材料若しくは医薬品で満たされる容器の殺菌に最適である。

さらに、殺菌段階の第１の段階が、蒸気／ガス混合気、好ましくは蒸気／空気混合気からなる殺菌雰囲気において実行される場合、且つ、第１から第２の段階への圧力荷重又は圧力上昇が、無菌圧縮空気を使用して実行される場合に、大変良好な結果が、本願発明の範囲内において得られるものである。この種の方法は、殺菌されるべき容器の内部で増大する圧力が中和されるので、殺菌段階の第１の段階における飽和蒸気の殺菌雰囲気の使用よりも、本願発明に係る方法のより広い且つ包括的な適用を許容するものである。例として、液体で満たされる注射器が、蒸気／空気混合気による殺菌雰囲気を使用する場合に殺菌されるものである。

本願発明に係る方法が実行されるときに、少なくとも殺菌段階の間、好ましくは方法が実行される間、圧力且つ／又は温度を測定及び管理することによって（特に、圧力且つ／又は温度だけを測定し管理することによって）、好ましくは圧力及び温度、特に殺菌雰囲気の圧力及び温度、さらに付加的に殺菌装置に配置された少なくとも１つの参考サンプルの温度、より好ましくは殺菌装置に配置された複数の参考サンプルの温度によって、方法が制御され且つ／又は監視されることが可能である。原則として、本願発明に係る方法は、そのような参考サンプルなしに実行されることも可能である。本願発明によれば、該方法の制御且つ／又は監視が、上述した２つのパラメータ（たとえば圧力及び／若しくは温度）の少なくとも１つを測定し制御することによって排他的に実行されることが望ましい。

今まで、殺菌雰囲気の温度及び湿度を測定すること、及び必要に応じて参考サンプルの温度を測定することは、従来技術において普通のことであった。しかしながら、正確に湿度を測定することは、測定技術の観点から監視することが非常に不正確であり且つ難しいことがわかっており、不正確な値を生じるものである。

本願発明の範囲内において、参考サンプルは、特に比較参照データを意味するものとして理解されるものであり、それは、好ましくは同一の材料又は製品を有する殺菌製品と構造的に同一なもの、又は少なくとも同様な若しくは比較可能な（たとえば、相互に関連のある）容器であるが、その材料又は製品の温度を測定し又は決定するためのセンサ若しくは装置を具備するものである。

さらに、少なくとも殺菌段階の間、好ましくは方法全体に間、圧力及び／若しくは温度、好ましくは圧力及び温度、より好ましくは殺菌雰囲気の圧力及び温度、及び付加的に殺菌装置に配置される少なくとも１つの参考サンプルの温度、殺菌装置に配置される複数の参考サンプルの温度が、測定され、且つ付加的に予め設定された値に設定される場合に、本願発明の範囲内において利点があることが見いだされた。

特に良好な結果は、圧力と温度のデータが、少なくとも殺菌段階、好ましくは方法全体を監視し且つ／又は制御するために使用される場合に、得られるものである。

まず第１に、実証されたデータは、殺菌手順の遡及的な監視及びその結果の適正な保管を可能にする。しかしながら、殺菌手順の平行した同時の監視は、実証された測定値の迅速適用であるようなことも可能にする。その結果として、その方法は、第１に、それぞれの汎用性のある形式において製品の所定の条件に適用されるものであり、第２に、これは、殺菌方法の間に生じる課題に素早く反応することができ、そしてこれらの課題はすでに殺菌の間に修正されるものである。これは、結合された高い経済的損失で、不十分な殺菌のリスクを避けるか減少させる。

本願発明に係る方法は、標準の飽和蒸気法、特にいわゆるＦ_０値法に従って実行されるか、又は、前記方法は、オーバーキル法の形で実行される。しかしながら、本願発明に係る方法は、予期された且つ／又は実験的に測定された細菌の数且つ／又は細菌の型を考慮して、製品固有の形式において交互に実行されることも可能である。

標準の飽和蒸気法の場合、殺菌製品は１２１℃まで１５分間加熱され、その結果として、無菌保証水準（ＳＡＬ）によれば、１０^４〜１０^−６の値までの初期細菌数における減少が存在する。１５分間の殺菌時間は、すでに安全な補完を含んでおり、それは殺菌の成功を、実際に達成することができることを確実にすることができるものである。

標準の飽和蒸気法において実行される等価法又は殺菌法において、いわゆるＦ_０値が演算される。それは、対象物が１２１℃で、何分で殺菌されるかを特定する。殺菌製品のユニット当たり１０^４〜１０^−６の細菌減少が、等価法又は標準の飽和蒸気法にしたがって実行されるとともに標準の方法から派生する殺菌方法において達成されるべきであり、たとえば蒸気／空気混合気を使用する結果として、別の温度が選択されるか異なる値がエネルギー伝達において達成されるものである。標準条件への変換及びＦ_０値を特定することは、殺菌成功の迅速且つ単純な比較又は評価を可能にし、そこで変換又は変換ファクタについて要求されるデータが、正確な手順によって、適当な参考文献から収集されるか、実験的に測定されなければならないものである。標準の飽和蒸気法及び等価法のような対応するＦ_０値法の両方において、殺菌の成功は、定期的監視によって検出され、記録されなければならない。

オーバーキル法は、１０^６の初期細菌数が殺菌製品のユニット毎に、標準又は等価法におけるよりも１００倍大きい細菌処理量と仮定され、その処理量が、１０^−６の値まで減少するべきであるということにおいて、標準又は等価法と異なっている。この高い細菌処理量を仮定することによるこの安全補完は、実際の細菌処理量又は殺菌製品上に生じる実際の細菌を測定する時、及び殺菌の成功時に、より長い間隔を可能にする。

製品固有の形式において本願発明に係る方法を実行する時に、殺菌されていない製品上の開始時に予期される細菌の数及び予期される細菌の型は、実験的に測定され、そして、これらのデータは、細菌処理量において１０^−６まで減少することが達成されるように前記方法を実行するのに使用される。これは、十分に短い殺菌時間を達成することを可能にするが、殺菌製品上の細菌の型と細菌数の連続した監視には厳密な要件が存在し、その監視は、いわゆるバイオバーデン監視である。

上述したように、本願発明に係る方法は、加熱段階を具備するものである。

これに関連して、本願発明の範囲内において、加熱段階の間、殺菌装置内の雰囲気の圧力及び／若しくは温度、特に圧力及び温度が修正され、特に上昇され、より好ましくは連続的及び／若しくは非連続的形式において修正されるならば、その価値が証明された。

これに関連して、加熱段階が、少なくとも２つの段階、好ましくは２〜１０個の段階にさらに分割され、後続の段階における殺菌装置の圧力は、直接的に先行する段階の圧力と比較して、特に排気によって減少するか、蒸気及び／若しくはガス、より好ましくは圧縮空気の導入によって上昇するものである。

加熱段階の間、圧力及び温度は、加熱段階の終了時の圧力及び温度が、実際の殺菌暖気の条件に対応するという規定で、連続的に上昇若しくは減少される。

殺菌段階の第１の段階において使用される殺菌雰囲気は、加熱段階の間に生成される。これは、殺菌段階を、たとえば中間段階なしに、加熱段階に直接連続させるものである。

本願発明の範囲内において、加熱段階は、殺菌装置の温度がすでに殺菌段階の予め設定された値に到達した後のいわゆる補償時間、言い換えると殺菌製品を完全に加熱するのに要求される時間を具備する。このように、本願発明の範囲内において、加熱段階は、上昇時間及び補償時間を具備する。

当業者は、殺菌装置を加熱するための方法及び殺菌雰囲気を生じさせる方法を知っている。このように、たとえば重力法は、重い空気を軽い加熱蒸気に置き換えるために使用される。しかしながら、殺菌雰囲気のより高い純度は、真空法によって達成される。最も簡単な方法において、そのような真空法は、１つの先真空及び蒸気又は蒸気／空気混合気によるそれに続く圧力上昇からなる。しかしながら、さらにより良い結果は、分割真空によって得られるとともに、分割真空法は、亜大気真空法、超大気真空法、大気圏外真空法に、さらに分割される。さらにまた、分割真空法は、最初に圧力が上昇し、それに続いて順に圧力が減少され、先の圧力上昇よりも高い値まで上昇され、全体として圧力上昇が生じる真空／過圧サイクルと結合される。

本願発明の範囲内において、分割真空が、付加的に真空／過圧サイクルとの結合によって使用される。ここで、分割真空法の間及び付加的に真空／過圧サイクルの間のそれぞれの圧力上昇が、飽和蒸気によって生じる場合、且つ、これらの方法が、原雰囲気の少なくとも９５％が置き換えられるように実行される場合に、さらに好ましいものである。

冷却段階の間、医薬材料若しくは医薬品で充填された容器が冷却及び乾燥されること、且つ／又は、冷却段階の間、殺菌装置内の雰囲気の圧力及び／若しくは温度、特に圧力及び温度が修正されること、特に減少されること、より好ましくは連続的及び／若しくは非連続的形式において修正されることが、本願発明に係る方法において標準となっている。

これと関連して、冷却段階は、少なくとも２つの段階、好ましくは２〜１０の段階にさらに分割されるものである。

上述した説明と同じように、本願発明に係る方法は、冷却段階を具備する。

冷却段階の間、圧力上昇、特に補助圧力が、医薬材料若しくは医薬品で充填された容器内に存在する圧力が中和されるように、一時的に供給される場合に、特に良好な結果が得られるものである。

ここで、本願発明の範囲内において、補助圧力は、冷却段階の間、好ましくは熱い材料若しくは製品の膨張、又は、容器内に存在するガスの膨張を相殺すると同時に殺菌装置内の雰囲気の温度がすでに下降し及び圧力の減少を誘導する圧縮空気による付加的な圧力適用を意味するものと解されるべきである。

利益的に、凝縮した水が気相に戻り、殺菌装置から排除されるように、圧力及び温度が交互に上昇減少を繰り返すように、冷却段階が実行される。例として、殺菌装置の温度は、この目的のために短い時間で上昇する。これにより、冷却段階は、加熱段階の間、同様に好ましい真空／過圧サイクルを補足するように実行される。しかしながら、付加的な補助圧力は、材料若しくは製品の膨張を相殺する。

冷却段階の最後で、特に予め設定された最終温度に到達した後で、医薬材料若しくは医薬品で充填された殺菌された容器は、０．５〜１０ｂａｒの範囲内、特に１〜５ｂａｒの範囲内、好ましくは１．５〜３ｂａｒの範囲内の相対圧力で適用される圧力が印加される。ピストン注射器のような注射器の場合において、これは、容器の内側の圧力減少は、効果的に相殺される。

ピストン注射器の特別な場合において、これは、さらに適用エラーを避けるように、ピストンを、適用準備位置に移動させるものである。

通常、本願発明の範囲内において、医薬材料若しくは医薬品は液体であり、且つ／又は、流動体であることが設定される。これによって、たとえば液体、ゲル又はペイスト状のような液体状の材料又は製品が、本願発明の範囲内において使用されることが好ましい。しかしながら、この種の材料又は製品は、該材料又は製品が、液体の部分的な蒸発によって又は封入されたガスによって、容器内で上昇する圧力に寄与することができることから、本方法の過程に特別な課題を構築する。したがって、蒸気／空気混合気による殺菌が、本願発明の範囲内において好ましく、補助圧力の付与が、冷却段階の間利益的であるということである。

医薬材料若しくは医薬品が、薬剤、調剤学的又は医薬用製品であり、特に潤滑剤、好ましくはカテーテル用潤滑剤である。

通常、本願発明の範囲内で使用される容器は、薬品用容器であり、特にアンプル、チューブ若しくは医薬用器具、好ましくはカテーテル若しくは注射器、より好ましくはベロー型注射器若しくはピストン注射器、最も好ましくはピストン注射器である。

前記容器が、ピストン注射器、特に使い捨てピストン注射器、好ましくはプラスチック製のピストン注射器であり、より好ましくは円筒状空洞と基体を有するとともに一端にピストンを保持する開口部を有し他端にノズルを有するピストン注射器である場合に、本願発明の範囲内において、特に良好な殺菌結果が得られるものである。

本願発明に係る好ましい例によれば、医薬材料若しくは医薬品で充填された容器は、カテーテル潤滑剤で充填されたピストン注射器、好ましくは使い捨てピストン注射器であり、プラスチック製である。

本願発明の範囲内で使用される容器、特に医療用容器、好ましくは注射器は、いろいろな材料、特にプラスチック材料、ガラス含有材料から形成することが可能であり、これらの材料に課せられる唯一の条件は、それらが、医学用応用に関して適当であり且つ認可されていることであり、さらに方法的条件下、特に圧力上昇及び温度上昇下において安定していることである。

本願発明の範囲内おいて、前記容器、特に医療用容器、好ましくは注射器が、耐熱性材料、特に１００℃〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは１４０℃までの温度、より好ましくは１３５℃までの温度、最も好ましくは１３０℃までの温度に耐える材料から形成される場合に、特に利益的であることが見いだされた。その過程で、前記容器、特に医療用容器、好ましくは注射器が、部分的に又は全体的に、特に全体的に、耐熱樹脂材料又は耐熱ガラス材料で形成される場合に、特に利益的あることが見いだされた。

本願発明の特別な例によれば、医薬材料若しくは医薬品で充填されるいろいろな容器が、同時に殺菌されるものである。ここで、この方法の間、複数の容器は、１つのキャリヤにまとめられ結合されて、１つにユニットを形成する。特に本願発明に係る方法を実行するこの方法は、複数の容器の殺菌を可能にし、その結果として殺菌装置は、多数の容器を積み込みことができるものである。これは、殺菌方法の処理能力を向上させる。

本願発明の好ましい例によれば、医薬材料若しくは医薬品で充填された容器は、しっかりと閉鎖及び／若しくは密閉された包装、特に迅速な包装がなされるとともに、包装の少なくとも一部は、蒸気に対して少なくとも透過性であり、特に蒸気に対して透過性であり且つ気体に対して透過性があるように設計されるものである。これに関連して、包装が同じ程度まで殺菌される場合に、利益的であることが見いだされた。たとえばブリスターパックによって形成されるような迅速な包装は、普通、殺菌用紙の一部からなり、その殺菌用紙は蒸気を通過させ、蒸気と殺菌されるべき容器の間を直接的に接触させるものである。

本願発明の第２の様相によれば、本願発明のさらなる目的は、上述した方法に従って、殺菌された医薬材料若しくは医薬品で充填された容器である。

標準的な飽和蒸気法及び従来技術に係る方法と比較して、医薬材料若しくは医薬品で充填される本願発明に係る容器は、同一の殺菌時間の場合の細菌数の減少によって区別され、又は十分に短い殺菌時間における殺菌によって区別されるものである。

通常、本願発明に係る容器は、医薬用容器であり、特にアンプル、チューブ又は医薬用器具であり、好ましくはカテーテル又は注射器であり、より好ましくはベロー型注射器又はピストン注射器であり、最も好ましくはピストン注射器である。

本願発明の好ましい例によれば、前記容器は、ピストン注射器であり、特に使い捨てピストン注射器であり、好ましくはプラスチック製であり、より好ましくは円筒状の空洞又は基体を有するピストン注射器であり、一端にピストンを保持するための開口部を有するとともに他端にノズルを有するピストン注射器である。

これに関連して、医薬材料若しくは医薬品で充填される容器は、カテーテル潤滑液で充填されたピストン注射器であり、好ましくは使い捨てピストン注射器であり、より好ましくはプラスチック製のピストン注射器である。

本願発明の特に好ましい例によれば、前記容器は、注射器であり、特にピストン注射器であり、一端にピストンを保持するための開口部を有し、他端にノズルを有する空洞の円筒状基体を有し、前記円筒状基体の空洞内で、前記円筒状基体の及ぶ範囲の方向に平行に移動するピストンを有する注射器であり、前記円筒状基体の空洞が医薬材料若しくは医薬品、特に液体及び／若しくは流動性医薬材料若しくは医薬品で充填され、前記ノズルが付加的に密閉され且つ／又は塞がれる注射器である。

ここで、注射器の空洞内のガスの比率若しくは量が最小化される場合、又は、注射器が真空である場合に、本願発明の範囲内において利点があることが見いだされた。ガスは、加熱殺菌の間膨張し、これによって、容器の内壁、又は、材料若しくは製品に圧力を生じる。それ故に、前記容器、特に注射器は、充填の間、容器、特に注射器内に残ったガス及び／若しくは空気の泡の膨張又は量が最小化されるように、特に容器、特に注射器の空洞内にガス及び／若しくは空気の泡が残らないように充填されることに利点があるものである。

例として、注射器の空洞に残ったガス容量は、非充填状態において、前記ピストンが可能な最大限まで基体の空洞を満たすような前記基体及びピストンの最適構造によって最小化されるものである。

本願発明の範囲内において、前記注射器が、注射器の円筒状基体によって画成される量で、ノズルを介して充填される場合、充填の初期に最小化され、基体の軸に沿ってピストンを移動させることによって所望の量まで拡大させて、前記材料又は製品が充填される場合に、利益的であることが見いだされた。これは、特に注射器本体の均等で同質な充填を達成することができ、さらに供給源を補助するものである。ここで、前記注射器は、材料又は製品を注射器の空洞内に押し込みことによって、又は、注射器のピストンに引く力を与えることによって、充填されるものである。しかしながら、それに代わるように、前記注射器は、注射器のノズルの反対側に存在するピストン開口側を介して充填されるものであり、この充填は、減圧下で実行されるべきであり、空気を閉じ込めることを防止するものである。

さらに、注射器のノズルは、硬質の、特に耐圧の密閉を具備する。これは、付加的に補助圧による補助によるノズルの密閉が、材料又は製品の膨張を相殺することを意味する。

しかしながら、それに代えて、注射器のノズルが、屈曲自在な密閉を備えるものである。そのような屈曲自在な密閉は、前記材料又は製品を決められた範囲内で膨張させるものであり、それで、ノズルの硬質な場合よりも補助圧力の十分に低い適用が存在する。この屈曲自在の密閉の特別な具体例は、圧力の減少を確実化することができ、言い換えると、この例における屈曲自在の密閉は、ノズルの小さい開口部を許容するので、圧力を減少させることができるものである。例として、これは、注射器の空洞に存在する残留ガス量が膨張することを意味する。しかしながら、屈曲自在の密閉を具備するすべての具体例において、殺菌の間でもなく貯蔵の間でもなく、前記材料又は製品が、容器、時に注射器から、漏れないことを、すべての時間で確実にすることが必須である。さらに、屈曲自在な密閉は、再汚染のリスクを上昇させること及び容器の保存可能期間を減少させることを、湿度及び溶剤の放出の結果として生じないものである。

本願発明のこの様相に関連して深く掘り下げた詳細については、本願発明に係る方法に関する先の説明が参照されるとともに、その説明も本願発明に係る容器について類似的に正しいものである。

最後に、本願発明の第３の様相によれば、本願発明のさらなる目的は、包装であり、特に上述された方法にしたがって殺菌された包装であり、医薬材料若しくは医薬品で充填された殺菌された容器、特に上述したような注射器を含む包装である。

本願発明の様相に可憐して深く掘り下げた詳細については、本願発明に係る方法及び本願発明の容器に関する先の説明が参照されるとともに、その説明の本願発明に係る包装について類似的に正しいものである。

本願発明のさらなる例、開発及び変形例は、明細書を読む時に、当業者によって、当業者が、その過程において本願発明の範囲から逸脱することなしに、容易に同一化し、実現できるものである。

本願発明は、下記する典型的な具体例に基づいて例示されるものであるが、これらは、本願発明を少しも限定するものではない。

９７本の１５ｍｌ使い捨て樹脂注射器が、非殺菌条件下で１１ｍｌのカテーテル潤滑剤でそれぞれ充填され、１０本の資料がランダムに選択され、それぞれ少なくとも１０^６のゲオバチスステアロサーモフィルスの胞子で汚染されるものである。注射器のノズルは、それぞれ閉鎖キャップによって閉鎖され、ランダムに選択されたさらに２０本の注射器の実際の細菌荷重が、該方法が実行される前に測定され、２０本すべての系における細菌の蔓延を検出することができるものである。

前記注射器は、その後ろ側が、蒸気を透過する殺菌紙からなるブリスター包装が施される。

カテーテル潤滑剤で充填される３本の注射器は、カテーテル潤滑剤の温度を連続的に測定して中央コンピュータにデータを送信し殺菌方法を管理する温度センサを具備するものである。これら３本の資料も、それに続いてブリスター包装される。

１００本の資料全部が、殺菌装置に導入され、加熱段階、殺菌段階及び冷却段階からなる殺菌方法が実施される。

該方法の開始時において、殺菌装置内に存在する雰囲気は、殺菌雰囲気に変換され置き換えられると同時に、最初に分割された部分真空を適用することによって加熱されるものであり、言い換えると前記殺菌装置は、１ｂａｒの負圧（−１ｂａｒの相対圧）まで繰り返し排気され、そしてその圧力は、それに続いて蒸気の噴射によっておよそ環境圧力まで復帰される。蒸気／空気混合気からなる殺菌雰囲気は、それに続く蒸気と圧縮空気との交互噴射によって生じるものであり、１２３℃の温度及び２．３ｂａｒの相対圧力まで上昇されるものである。

殺菌装置の雰囲気の圧力及び温度は、方法が実行される期間全体を通して達成されるものである。同様に、殺菌製品の温度も、それぞれ温度センサが装着された３本の参考サンプルを使用して測定される。

補償時間が経過した後、実際の殺菌段階が、１２０℃の参考サンプルの温度で開始される。殺菌雰囲気の温度は、１０分間１２３℃で、２．３ｂａｒの相対圧力で維持される。

１０分間が経過した後、殺菌装置内の圧力は、圧縮空気の噴射のみによって０．２〜０．５ｂａｒまで上昇され、その結果として、蒸気の上昇し又は促進される凝縮が存在し、且つ蒸気中に見いだされる対応して上昇するエネルギーの使用が存在する。

圧力上昇下での殺菌段階の工程は、合計で３分間維持され、その間殺菌雰囲気の温度が降下するが、殺菌製品の温度は降下しない。これによって、実際の圧力段階は、１３分間にわたって延長される。殺菌装置内の雰囲気温度は、最初に３段階の過程において約４０℃まで冷却され、殺菌装置の圧力が補助圧力によって全体にわたって一定に維持され、約２．６ｂａｒ（相対）である。この時間の間、殺菌製品の温度は、約８０℃まで降下する。この冷却工程の後には、複数段の乾燥工程が続くものであり、その間殺菌装置の雰囲気の温度は、繰り返し上昇し、その圧力は同時に殺菌装置内において降下し、凝縮する水がガス相に戻るものである。その圧力は、それに続いて再び上昇され、注射器内のカテーテル潤滑剤の膨張を中和する。

この手順は、殺菌装置内に残る凝縮水がなくなるまで繰り返される。

殺菌装置内の圧力は、それに続いて圧縮空気によって約２ｂａｒの相対圧に再び設定され、前記殺菌装置は換気され、開放される。

ブリスター包装及び注射器は、それに続いて、機械的損失及びカテーテル潤滑剤の漏れについて検査される。

９７本のブリスター包装された注射器は、殺菌条件下では包装されず、注射器及びカテーテル潤滑剤と、ブリスター包装の両方は、細菌に関して検査されるものである。ゲオバチルスステアロサーモフィルスの胞子が付加された１０本の資料においてではなく、いくつかの資料に細菌の汚染を検出することは不可能である。

さらなる検査が、上述した方法の１３分間の殺菌段階が、標準条件下での１８分間に対応することが測定され、言い換えると本願発明に係る実行された方法は、１８のＦ_０値を有するものである。

比較する目的で、本願発明に係る方法に類似している検査が実行され、そこでは、殺菌方法段階の間に付加される圧力荷重が省略されている。１５．５のＦ_０値は、これによって実行される殺菌方法について設定される。さらに、再生能力を有する胞子は、ゲオバチルスステアロサーモフィルスの胞子で汚染された２本の資料において検出することができた。

本願発明に係る上述した方法及び比較される方法は、下記する表１において標準飽和蒸気法と比較される。

本願発明に係る方法が、短い時間で、細菌の十分に大きい減少を達成することができる。これによって、本願発明に係る方法は、単純で効果的な方法において、蒸気に含まれるエネルギーの改善された使用を許容する。

Claims (9)

1. 液体若しくは流動体の医薬材料若しくは医薬品で充填された医療用容器の加熱殺菌の方法において、
   該方法は、医薬材料若しくは医薬品で充填された容器が、少なくとも１００℃の温度且つ圧力上昇で、蒸気を含む殺菌雰囲気において加熱殺菌にさらされる殺菌段階を具備すること、
   殺菌段階に先だって加熱段階が実行されること；
   殺菌段階は、０．０５〜１０ｂａｒの範囲内の相対圧力において且つ１．０５〜１１ｂａｒの範囲内の絶対圧力において、実行されること；
   殺菌段階が、少なくとも第１の段階と、該第１の段階に続く第２の段階とを具備すること、第１及び第２の段階が、それぞれお互いに関して異なる圧力で実行されること、第２の段階の圧力が、第１の段階の圧力に対して上昇していること、前記殺菌段階の第１の段階から第２の段階へ上昇する相対圧力が、少なくとも０．０１ｂａｒであること、且つ、第１の段階から第２の段階へ上昇する圧力は、空気の導入によって達成されること
   前記殺菌段階の時間の４０〜９０％が、前記殺菌段階の前記第１の段階に割り当てられること、且つ、前記殺菌段階の時間の１０〜６０％が、前記殺菌段階の前記第２の段階に割り当てられ；且つ、
   前記殺菌段階の後に冷却段階が実行されること、冷却段階の間において、補助圧力が少なくとも一時的に、医薬材料若しくは医薬品で充填される医療用容器に存在する圧力が相殺されるように適用されることを特徴とする方法。
   
2. 前記殺菌段階が、蒸気／ガス混合気の存在において実行されること、且つ、該方法が、高圧蒸気殺菌装置（加圧滅菌器）において実行されることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記殺菌雰囲気が、蒸気／圧縮空気混合気を前記殺菌装置に噴射することによって生成されることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
4. 前記殺菌段階が、１００〜１８０℃の温度範囲において実行されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
5. 前記殺菌段階が、０．１〜４ｂａｒの範囲内の相対圧力において、又は、１．１〜５ｂａｒの範囲内の絶対圧力において実行されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
6. 前記殺菌段階が、少なくとも２〜１０段階を具備すること、少なくとも２つの段階が異なる圧力で実行されるとともに、圧力が先立つ段階の圧力と比較してそれに続く段階では上昇していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
7. 少なくとも殺菌段階の間において、該方法は、殺菌雰囲気の少なくとも１つの圧力及び温度且つ殺菌装置内に配置される少なくとも１つの参考サンプルの温度を測定して調整することによって制御されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
8. 前記加熱段階の間において、前記殺菌装置内の雰囲気の少なくとも１つの圧力及び温度が修正されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
9. 医薬材料若しくは医薬品は、薬剤、調剤学的又は医薬用製品であること、且つ、前記容器は、アンプル、チューブ、医薬用器具、カテーテル若しくは注射器であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。