JP5782032B2 - 神経疾患治療薬 - Google Patents

Description

本発明は、新規なアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を用いた神経疾患の治療剤又は予防剤に関する。

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症候群（ＳＭＡ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管障害後の痴呆、その他の神経脱落を伴う痴呆症等、神経の細胞群の変性が関与する一群の神経疾患は、神経変性疾患と総称されている。神経変性疾患は、根本的治療法の確立していないものがほとんどであり、治療法の探索が求められている。

例えば、神経変性疾患の治療のためのアプローチとして、神経細胞の変性を抑制する因子を投与することが考えられる。神経変性を抑制する因子を投与することにより、このような疾患の治療及び予防に対して有利な作用をもたらすことが期待される。しかしながら、そのような因子で実際に有効に治療薬として用いることができるものはほとんど見つかっていないのが現状である。

神経細胞の変性を抑制する因子としては、例えば、ある種のドパミン受容体アゴニストがそのような作用を有する可能性があることが知られている。しかしながら、ドパミン拮抗と神経細胞の変性の抑制との因果関係は不明であり、また全てのドパミン受容体アゴニストにおいてそのような作用があるというわけではなかった。

一方、難治性下位運動神経変性疾患の一つである脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）の重篤度修飾因子として、ヒト染色体５ｑ１３．１領域より神経細胞アポトーシス抑制蛋白質（Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＡＩＰ））遺伝子が単離され（非特許文献１参照）、ＮＡＩＰの全アミノ酸配列とＮＡＩＰをコードするｃＤＮＡが単離されている（特許文献１参照）。そして、このＮＡＩＰ産生量を増加させる物質を探索する過程において、ある種のドパミン受容体アンタゴニストが、ＮＡＩＰ産生量を増加させ、さらにこれらが実際に神経の変性を抑制しうることが見出されている（特許文献２参照）。また、同様のドパミン受容体アンタゴニストが、酸化ストレスによって引き起こされるアポトーシスから神経細胞及び非神経細胞を保護しうること、虚血により引き起こされる神経細胞死を抑制することが知られている（非特許文献２参照）。

酸化ストレス原因仮説に基づきビタミンＥやクレアチン等を用いた臨床試験が行われたが、いずれも不成功に終わっている。こうしたなか、内在性のＮＡＩＰ産生量を増加させ、酸化ストレス性の細胞死を抑制する種々の活性化合物等も見出されている（特許文献３参照、例えば下記式（Ｘ）で表される化合物）。

ところで、神経疾患、特に脳神経変性疾患の治療において薬物の効果が充分に発揮されるためには、バイオアベイラビリティーが高いことが必要であるが、より好ましい性質として、血液脳関門透過性が高いことが望まれる。しかしながら、上述した酸化ストレス性の細胞死を抑制し得る種々の活性化合物であっても、溶解性の向上及び血液脳関門透過性の更なる向上という観点からすれば、依然として改善の余地がある。

特開平１１−１１６５９９号公報 特開２００４−１２３５６２号公報 国際公開第２００８／０５０６００号パンフレット

Ｒｏｙ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ（１９９５） ８０， １６７−１７８ Ｏｋａｄａ Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００５） ２５，７９４−８０６

本発明は、良好な溶解性及び酸化ストレス性の細胞死抑制活性を有するとともに、優れた血液脳関門透過性をも発揮し得る、神経疾患の治療及び予防に有用な薬剤を提供するものである。

本発明者らは、イミダゾール基を含む特定の構造を有する新規なアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩が、良好な溶解性を保持しつつ、優れた酸化ストレス性の細胞死抑制活性と血液脳関門透過性とを兼ね備えた薬剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、以下の１）〜９）に係るものである。
１）一般式（Ｉ）

［式（Ｉ）中、Ｒ^１は下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）

（式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）中、Ｒ^４は水素原子、水酸基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基又はアルコキシ基、或いは置換されていてもよいアリール基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を示す。）
で表される基を示し、
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｚは下記式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）

（式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）中、Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基（ここで、Ｒ^５及びＲ^６は互いに結合して３〜６員環を形成してもよい。）を示し、
Ｙ^１は酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ_２−又は−ＮＲ^７−（ここで、Ｒ^７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）を示し、Ｙ^２は窒素原子又は−ＣＨ−を示す。ただし、＊はカルボニル基側に結合する部位を示す。）
で表される基を示す。
ただし、Ｒ^１が式（Ｉａ）で表される基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３がメチル基であり、かつＺが式（Ｉｃ）で表される基であって、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であり、式（Ｉｃ）中のＹ^１が酸素原子であり、かつＲ^５及びＲ^６が水素原子である場合を除く。］
で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。

２）前記式（Ｉ）中、Ｒ^１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
３）前記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体が、（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド、或いは２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミドであるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
４）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。

５）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする神経疾患の治療剤又は予防剤。
６）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする酸化ストレス性細胞死抑制剤。
７）前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である上記治療剤または予防剤。
８）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
９）医薬を製造するための上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩の使用。

１０）神経疾患を予防又は治療するための、上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
１１）前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
１２）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を、それを必要とする患者に投与する神経疾患の予防又は治療方法。
１３）前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である上記予防又は治療方法。

本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩は、良好な溶解性を発揮しつつ、極めて優れた酸化ストレス性の細胞死抑制活性と向上した血液脳関門透過性を兼ね備え、神経疾患、具体的には、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）のほか、痙性対麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＰＬＳ）、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、対麻痺（ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）及び脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）等を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患の治療剤又は予防剤として非常に有用である。加えて、酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性並びに神経細胞死が主要因となっている神経疾患、具体的には、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｔｒｏｐｈｙ：ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知障害等の末梢および中枢神経変性疾患等の治療剤又は予防剤としても非常に有用である。

化合物１０、化合物１２及び化合物１４を投与したＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒマウスの垂直棒昇降試験結果を示す図である。Ａは化合物１０、Ｂは化合物１２、Ｃは化合物１４投与の結果である。 化合物１０、化合物１２及び化合物１４を投与したＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒマウスのフットプリント解析結果を示す図である。Ａはコントロール、Ｂは化合物１０、Ｃは化合物１２、Ｄは化合物１４投与の結果である。 発症後ＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒマウスへの化合物１０投与における発症後生存期間（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線）を示す図である。 発症後ＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒマウスへの化合物１２投与における発症後生存期間（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線）を示す図である。 発症後ＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒマウスへの化合物１４投与における発症後生存期間（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線）を示す図である。

以下、本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において、「神経疾患」とは、酸化ストレス性の細胞死を分子背景とする神経変性疾患を含む。「神経変性疾患」とは、中枢神経に存在する特定の神経細胞群が徐々に死んでいくことによって起こる神経疾患を意味する。

「酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性疾患」とは、酸化ストレスの細胞死が分子背景となっている神経変性疾患を意味する。「分子背景」とは、「病因病態」という意味であり、病気の原因又は病気がたどる経過を示す。

上記神経疾患には、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）のほか、痙性対麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＰＬＳ）、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、対麻痺（ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）及び脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）等を含む家族性および孤発性の上位・下位運動神経変性疾患が含まれる。さらに上記神経疾患には、酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性及び神経細胞死が主要因となっている神経疾患、具体的には、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｔｒｏｐｈｙ：ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知障害などの末梢および中枢神経変性疾患等も含まれる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される基を示す。

ここで、Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を示すが、好ましくはＲ^１が式（Ｉａ）で表される基である場合には窒素原子、Ｒ^１が式（Ｉｂ）で表される基である場合には−ＣＨ−である。

Ｒ^４で示されるアミノ基における置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ホルミル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^４で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖であっても炭素数３〜６の分岐鎖であってもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。なかでも、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖又は炭素数３の分岐鎖が好ましく、特にメチル基が好ましい。

Ｒ^４で示される炭素数１〜６のアルコキシ基としては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。

Ｒ^４で示されるアリール基としては、炭素数６〜１０の芳香族環からなる基が挙げられ、該環上の水素原子は水酸基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシ基等で置換されていてもよく、具体的には、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基、アミノフェニル基、アセチルアミノフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基等が挙げられる。

Ｒ^４で示されるアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
Ｒ^４で示されるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。
これらアリール基、アラルキル基及びアラルキルオキシ基のなかでも、フェニル基が好ましい。

ここで、式（Ｉｂ）で表される芳香族縮合環からなる基は、該縮合環の１位又は２位でイミダゾール環の４位に結合する基であるのが好ましく、かかる基としては、具体的には、Ｘが−ＣＨ−のとき、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
なお、式（Ｉ）中のＲ^１としては、式（Ｉａ）で表される基が好ましい。

上記式（Ｉ）中、Ｒ^２及びＲ^３で示されるアルキル基としては、Ｒ^４で示されるアルキル基と同様のものを例示することができる。Ｒ^２としては水素原子、Ｒ^３としては水素原子又はメチル基が好ましい。

上記式（Ｉ）中、Ｚは下記式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される基を示す。

式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）中、＊はＺにおけるカルボニル基側に結合する部位を示す。Ｒ^５及びＲ^６で示されるアルキル基としては、Ｒ^４で示されるアルキル基と同様のものを例示することができる。また、Ｒ^５及びＲ^６は互いに結合して、３〜６員環、好ましくは３〜４員環であるシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい。Ｒ^５及びＲ^６としては、水素原子又はメチル基が好ましい。

式（Ｉｃ）中のＹ^１は酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ_２−又は−ＮＲ^７−（ここで、Ｒ^７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）が、Ｒ^７で示されるアルキル基としては、Ｒ^４で示されるアルキル基と同様のものを例示することができる。Ｙ^１としては、酸素原子又は−ＮＲ^７−（Ｒ^７は水素原子又はメチル基）が好ましい。

式（Ｉｄ）中のＹ^２は窒素原子又は−ＣＨ−を示すが、−ＣＨ−が好ましい。
なお、式（Ｉ）中のＺとしては、式（Ｉｃ）で表される基が好ましい。

ただし、上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^１が式（Ｉａ）で表される基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３がメチル基であり、かつＺが式（Ｉｃ）で表される基であって、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であり、式（Ｉｃ）中のＹ^１が酸素原子であり、かつＲ^５及びＲ^６が水素原子である化合物、すなわち、下記式（Ｉｅ）で表される化合物は除かれ、該化合物は本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体には含まれない。

上記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体のより好適な化合物としては、
１）Ｒ^１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子である化合物；
２）Ｒ^１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ^４がフェニル基であり、かつＸが窒素原子である化合物；
３）Ｒ^１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であって、Ｚが前記式（Ｉｃ）で表される基であり、式（Ｉｃ）中のＲ^５及びＲ^６が水素原子又はメチル基である化合物；
４）Ｒ^１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であって、Ｚが前記式（Ｉｃ）で表される基であり、式（Ｉｃ）中のＲ^５及びＲ^６が水素原子又はメチル基であり、かつＲ^３が水素原子又はメチル基である化合物；
５）Ｒ^１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ^４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であって、Ｚが前記式（Ｉｃ）で表される基であり、式（Ｉｃ）中のＲ^５及びＲ^６が水素原子又はメチル基であり、かつＲ^３が水素原子又はメチル基であり、式（Ｉｃ）中のＹ^１が酸素原子又は−ＮＲ^７−（Ｒ^７は水素原子又はメチル基）である化合物；
が挙げられる。

上記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体の特に好ましい化合物としては、（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド、２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミドが挙げられる。

上記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体の塩としては、アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）と酸又は塩基とから形成される酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）と、（ａ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（ｂ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ｃ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。

塩基付加塩としては、例えば、上記アシルアミノイミダゾール誘導体と、（ａ’）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（ｂ’）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（ｃ’）アンモニウム塩、（ｄ’）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｄ（−）−グルカミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩が挙げられる。

また、上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明においては、その全ての結晶型及び水和物若しくは溶媒和物をも含むものである。

さらに、上記アシルアミノイミダゾール誘導体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが存在する場合、これらの立体異性体のすべてをも含む。

上記アシルアミノイミダゾール誘導体は、例えば、以下のような方法により製造することができる。

まず、アミノ（イミノ）メチルカルバメート化合物（１）とカルボキシ化合物（２）とを反応させてアミド結合を形成させ、化合物（３）を得る。次いで、化合物（３）の一方の末端基をアミノ基に変換してアミノ化合物（４）とし、ここにハロゲン化合物（５）を添加してイミダゾール環を形成させることにより、所望のアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を得ることができる。

具体的には、アミノ（イミノ）メチルカルバメート化合物（１）とカルボキシ化合物（２）との反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用い、化合物（１）を通常０．０１〜２．００ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．２０〜０．５０ｍｏｌ／Ｌの使用量、カルボキシ化合物（２）を通常０．０１〜２．２０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．２２〜０．５５ｍｏｌ／Ｌの使用量とする。次いで、塩基性化合物及び２−（１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等のアミド結合形成用試薬の存在下、通常１０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で反応を行う。反応時間は通常２〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間である。

化合物（３）を反応させてアミノ化合物（４）を得る際、アニソールやトリフルオロ酢酸等を添加した後、通常０〜７０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で、通常１〜１２時間、好ましくは２〜５時間撹拌し、クロロホルムや四塩化炭素等の溶媒で抽出する。

得られたアミノ化合物（４）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒に溶解し、ハロゲン化合物（５）を添加する。この際、アミノ化合物（４）を通常０．１〜２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．３〜１．０ｍｏｌ／Ｌの使用量、ハロゲン化合物（５）を通常０．０３〜０．７０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１０〜０．３３ｍｏｌ／Ｌの使用量とする。次いで、通常１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で、通常２４〜２００時間、好ましくは７２〜１２０時間撹拌した後、酢酸エチル等で抽出してアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を得る。

また、次に示すように、イミダゾール環の形成から開始する方法によって製造してもよい。

まず、アミノ（イミノ）メチルカルバメート化合物（１）にハロゲン化合物（５）を添加して、イミダゾール環を形成させ、化合物（６）を得る。次いで、化合物（６）の一方の末端をアミノ基に変換してアミノ化合物（７）とし、これとカルボキシ化合物（２）とを反応させてアミド結合を形成させることにより、所望のアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を得ることができる。ここでの各反応で用いる溶媒や試薬、使用量は前述の方法と同様にすることができる。

なお、ここで上記アミノ化合物（７）を得るにあたり、下記に示す方法を用いてイミダゾール環を形成させてもよい。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＺは、上記と同義である。］

上記ハロゲン化合物（５）と２−アミノピリミジン（８）をエタノール等の溶媒に溶解し、加熱することによりイミダゾピリミジン化合物（９）を得る。次いで、イミダゾピリミジン化合物（９）をエタノール等の溶媒中でヒドラジンと加熱することによりアミノ化合物（７）を得る。この際、ハロゲン化合物（５）を通常０．１〜２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌの使用量、２−アミノピリミジン（８）を通常０．１〜２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌの使用量とし、通常３０〜８０℃、好ましくは６０〜８０℃の温度で、通常３〜２４時間、好ましくは１０〜１５時間撹拌してイミダゾピリミジン化合物（９）を得る。得られたイミダゾピリミジン化合物（９）を通常０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．２〜０．３ｍｏｌ／Ｌの使用量、ヒドラジンを通常０．４〜２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．８〜１．２ｍｏｌ／Ｌの使用量とし、２〜２４時間、好ましくは１０〜１５時間で加熱還流した後、エタノール等で共沸する。

上記方法により得られたアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を用い、さらに、適宜置換基を変換することによって、所望のアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）へ導いてもよい。また、適宜他の方法を組み合わせてアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を製造してもよい。

このようにして得られるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩は、特許文献３に記載の化合物（下記式（Ｘ）で表される化合物）に代表されるような従来の活性化合物が有していた良好な酸化ストレス性の細胞死抑制活性を有効に保持しているため、かかる活性を生体内において充分発揮することができる。しかも、該化合物よりも極めて優れた血液脳関門透過性をも兼ね備えているため、従来に比べて格段に血液脳関門透過性の向上を図ることができる薬剤の実現が可能となる。アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｘ）のチアゾール基をイミダゾール基に変換することによって酸化ストレス性の細胞死抑制活性を向上させた上に溶解性をも改善されており、さらに所定の置換基を導入することによって血液脳関門透過性が顕著に高められた化合物である。

したがって、アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）又はその塩は、神経疾患、主として酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性疾患、特に、脳神経変性疾患の予防又は治療のための医薬、動物薬等として有用である。

前記神経疾患としては、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）のほか、痙性対麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＰＬＳ）、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、対麻痺（ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）及び脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）等を含む家族性および孤発性の上位・下位運動神経変性疾患が挙げられる。加えて、酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性並びに神経細胞死が主要因となっている神経疾患、例えば、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｔｒｏｐｈｙ：ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知障害などの末梢および中枢神経変性疾患等が挙げられる。

本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を医薬として使用する場合、或いは神経疾患の予防剤若しくは治療剤、又は酸化ストレス性細胞死抑制剤として使用する場合、注射、経直腸等の非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに医薬組成物として処方することができる。

注射のための組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液又は乳濁液が挙げられ、非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。また、該組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤をも含有することができる。これらの組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌水或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。

経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製に際しては、一般に上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、乳糖、でんぷん等と混和する。この製剤は、また通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等のコーティング剤）を包含させることができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩衝剤をも包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶性被膜を施すこともできる。

経口投与のための液体製剤としては、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、エリキシール剤等が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、該組成物には湿潤剤、乳化剤、寵剤、甘味剤、調味剤、香味剤等の補助剤をも配合することができる。経直腸投与のための製剤の場合、上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩に加えてカカオ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有するのが好ましい。

本発明の医薬組成物を神経疾患の予防剤又は治療剤、或いは酸化ストレス性細胞死抑制剤として使用する場合、本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。

以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

［合成例１］：イミノ｛［（メシチルオキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
メシチルオキシ酢酸（８９．３ｇ；４６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９７．１ｇ；２．３ｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６．８ｇ；４８０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（６２．４ｇ；４６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８３．１ｇ；４６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２５時間撹拌した。析出した結晶を濾取して、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標記化合物を１３５．２ｇ（収率８８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｓ）

［合成例２］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミドの合成
合成例１で得られたイミノ｛［（メシチルオキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２．０ｇ；４５０ｍｍｏｌ）にアニソール（５．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３．０Ｌ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を８２．６ｇ（収率７８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１６（９Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ）

［合成例３］：イミノ｛［（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸（５．４１ｇ；３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．３９ｇ；１５０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７３ｇ；３６ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（５．５２ｇ；３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．６６ｇ；３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を９．０３ｇ（収率９４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．９７−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０３（２Ｈ，ｍ）

［合成例４］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミドの合成
合成例３で得られたイミノ｛［（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０３ｇ；２８ｍｍｏｌ）にアニソール（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４．４５ｇ（収率７２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

［合成例５］：イミノ｛［２−（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（メシチルオキシ）プロピオン酸（１１．４ｇ；５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２．３ｇ；２５０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５５ｇ；６０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（９．１９ｇ；６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２．８ｇ；６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を９．７８ｇ（収率５６％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ），９．０６（１Ｈ，ｂｒ）

［合成例６］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）プロパンアミドの合成
合成例５で得られたイミノ｛［２−（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７０ｇ；２８ｍｍｏｌ）にアニソール（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を７．１０ｇ（収率１００％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１５（９Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ）

［合成例７］：イミノ｛［（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）プロピオン酸（１１．６ｇ；５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５．６ｇ；２７５ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ｇ；５５ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（８．４ｇ；５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０．９ｇ；５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をジイソプロピルエーテルより結晶化して濾取、乾燥して標記化合物を１４．１ｇ（収率７３％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ）

［合成例８］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）プロパンアミドの合成
合成例７で得られたイミノ｛［（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９８ｇ；４０ｍｍｏｌ）にアニソール（２．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（４００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を８．８５ｇ（収率８８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（９Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ）

［合成例９］：イミノ｛［（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）プロピオン酸（５．６ｇ；２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｇ；１３３ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ；２７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（４．１ｇ；２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．２ｇ；２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。油状物の標記化合物を８．６ｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ）

［合成例１０］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）プロパンアミドの合成
合成例９で得られたイミノ｛［（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ；２５ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（４００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を３．０ｇ（収率４９％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（９Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ）

［合成例１１］：イミノ｛［２−（メシチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（メシチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（４．４５ｇ；２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．９３ｇ；１００ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８２ｇ；２４ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（３．６８ｇ；２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．１０ｇ；２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で４１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４．８２ｇ（収率６６％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４３（６Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ）

［合成例１２］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）−２−メチルプロパンアミドの合成
合成例１１で得られたイミノ｛［２−（メシチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７２ｇ；１３ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を２．８２ｇ（収率８２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４１（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｓ）

［合成例１３］：イミノ｛［（メシチルチオ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
メシチルチオ酢酸（６．９０ｇ；３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．２ｇ；１６４ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３７ｇ；４０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（６．１３ｇ；４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５．２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状の標記化合物を１４．３ｇ（収率１００％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４９（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ）

［合成例１４］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルチオ）アセトアミドの合成
合成例１３で得られたイミノ｛［（メシチルチオ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｇ；３３ｍｍｏｌ相当）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶を酢酸エチル／ジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を６．７２ｇ（収率８２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４２（６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ）

［合成例１５］：（｛［メシチル（メチル）アミノ］アセチル｝アミノ）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
［メシチル（メチル）アミノ］酢酸（６．６７ｇ；３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．６８ｇ；１６０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１１ｇ；３８ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（５．８８ｇ；３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４．５６ｇ；３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を５．８２ｇ（収率５２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．５２（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ）

［合成例１６］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［メシチル（メチル）アミノ］アセトアミドの合成
合成例１５で得られた（｛［メシチル（メチル）アミノ］アセチル｝アミノ）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８２ｇ；１７ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を２．９１ｇ（収率７０％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ）

［合成例１７］：イミノ［（３−メシチルプロパノイル）アミノ］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−メシチルプロピオン酸（４．４０ｇ；２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｇ；１１５ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｇ；２８ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（４．２２ｇ；２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ；２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルより結晶化し濾取、乾燥して標記化合物を７．１０ｇ（収率９３％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４３−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ）

［合成例１８］：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−メシチルプロパナミドの合成
合成例１７で得られたイミノ［（３−メシチルプロパノイル）アミノ］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１０ｇ；２１ｍｍｏｌ）にアニソール（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（４００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４．５１ｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ）

［合成例１９］：イミノ｛［（２Ｅ）−３−メシチル−２−プロペノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２Ｅ）−３−メシチルアクリル酸（８．０ｇ；４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７．２ｇ；２１０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０３ｇ；５０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７．７３ｇ；５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９．２ｇ；５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。油状の標記化合物を１３．９ｇ（収率１００％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）

［合成例２０］：（２Ｅ）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−メシチルアクリルアミドの合成
合成例１９で得られたイミノ｛［（２Ｅ）−３−メシチル−２−プロペノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ；４２ｍｍｏｌ相当）にアニソール（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を９．１ｇ（収率９４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）

［合成例２１］：｛［（メシチルオキシ）アセチル］イミノ｝（メチルアミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
メシチルオキシ酢酸（７．７７ｇ；４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｇ；２００ｍｍｏｌ）、イミノ（メチルアミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０８ｇ；４１ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７．３５ｇ；４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８．２ｇ；４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状の標記化合物を１２．２ｇ（収率８７％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ）

［合成例２２］：Ｎ−［イミノ（メチルアミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミドの合成
合成例２１で得られた｛［（メシチルオキシ）アセチル］イミノ｝（メチルアミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ；３５ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を７．６５ｇ（収率８８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｓ）

［合成例２３］：４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７８ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（２．４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４４時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて析出した粉末を濾取した。得られた粉末を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアセトン／ジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を１．０９ｇ（収率３６％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
１．６２（９Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ）

［合成例２４］：２−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール・二塩酸塩の合成
合成例２３で得られた４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して標記化合物を２．０ｇ（収率８０％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
７．１３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｓ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ）

［合成例２５］：４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．４ｇ；２１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（１７．４ｇ；８７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２．０Ｌ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して濾取、乾燥して標記化合物を６．２ｇ（収率２７％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４８（９Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒ）

［合成例２６］：２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール・三塩酸塩の合成
合成例２５で得られた４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ；７．３ｍｍｏｌ）に１０％塩酸／メタノール溶液（３０ｍＬ）を加えて４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物を１．５５ｇ（収率７９％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ）

［合成例２７］：２−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン・臭化水素酸塩の合成
２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（６６．１ｇ；３３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３３０ｍＬ）に溶解し、２−アミノピリミジン（３１．５ｇ；３３０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾取してアセトンで洗浄後、乾燥して標記化合物を７０．７ｇ（収率７７％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．７Ｈｚ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７６−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．２Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝１９７．０５

［合成例２８］：２−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの合成
合成例２７で得られた２−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン・臭化水素酸塩（７３．９ｇ；２６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、水（２００ｍＬ）を加えて均一にした。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にして分液した。水層は更にクロロホルム（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４８．０ｇ（収率９２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．７Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝１９７．０７

［合成例２９］：２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール・三塩酸塩の合成
合成例２８で得られた２−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５０．０ｇ；２５５ｍｍｏｌ）をエタノール（９００ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン・一水和物（５０．０ｇ；１．０ｍｏｌ）を加えて１５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して、水（３００ｍＬ）で３回、エタノール（３００ｍＬ）で共沸した。残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧留去して得られた結晶をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物を６３．５ｇ（収率９２％）得た。
^１Ｈ−ｎｍｒ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝１６１．０２

［比較例１］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物（Ｉｅ））の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（４．２３ｇ；１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（１．２０ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（２〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、上記式（Ｉｅ）で表される標記化合物を２７０ｍｇ（収率１３％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３７．３４

［実施例１］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物１）の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（７．０６ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−２’−（ベンジルオキシ）アセトフェノン（３．０５ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１）で表される標記化合物を６５０ｍｇ（収率１５％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝４４２．３６

［実施例２］：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物２）の製造
実施例１で得られた２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物１）（５３０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）に２５％臭化水素酸／酢酸溶液（８．０ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２）で表される標記化合物を１８０ｍｇ（収率４３％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５２．２４

［実施例３］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物３）の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１．２０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．３）で表される標記化合物を１４０ｍｇ（収率８％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３６６．４１

［実施例４］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物４）の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（１．０７ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．４）で表される標記化合物を１００ｍｇ（収率６％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５０．４４

［実施例５］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物５）の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ブロモエタノン（１．３８ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．５）で表される標記化合物を３４０ｍｇ（収率１７％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝４１２．３８

［実施例６］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物６）の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタノン（１．２５ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．６）で表される標記化合物を３２０ｍｇ（収率１７％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３８６．３７

［実施例７］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物７）の製造
合成例２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモアセトフェノン（１．０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチル／ジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．７）で表される標記化合物を２８０ｍｇ（収率１７％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．３３

［実施例８］：２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物８）の製造
合成例４で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド（３．３２ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（１．３４ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、酢酸エチルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．８）で表される標記化合物を２００ｍｇ（収率１２％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２６（６Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３２３．２６

［実施例９］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物９）の製造
合成例６で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）プロパンアミド（３．７４ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（１．０ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、酢酸エチルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．９）で表される標記化合物を２６０ｍｇ（収率１５％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３１

［実施例１０］：（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１０）の製造
合成例８で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）プロパンアミド（８．７３ｇ；３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（３．３６ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜２％メタノール／クロロホルム）で分離し、ジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１０）で表される標記化合物を６４０ｍｇ（収率１３％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３７

［実施例１１］：（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１１）の製造
合成例１０で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）プロパンアミド（３．０ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（１．３ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜２％メタノール／クロロホルム）で分離し、ジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１１）で表される標記化合物を２２０ｍｇ（収率１３％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３５

［実施例１２］：２−（メシチルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１２）の製造
合成例１２で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（２．８０ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（７００ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１２）で表される標記化合物を２４０ｍｇ（収率１９％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４３（６Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３６５．２２

［実施例１３］：２−（メシチルチオ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物１３）の製造
合成例１４で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（メシチルチオ）アセトアミド（３．０２ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（８００ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて、１０％炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１３）で表される標記化合物を２００ｍｇ（収率１４％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４４（６Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５３．２８

［実施例１４］：２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物１４）の製造
合成例１６で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［メシチル（メチル）アミノ］アセトアミド（２．６１ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（７００ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１４）で表される標記化合物を１４０ｍｇ（収率１１％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５０．３４

［実施例１５］：３−メシチル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１５）の製造
合成例１８で得られたＮ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−メシチルプロパンアミド（５．５０ｇ；２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン（２．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜５％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１５）で表される標記化合物を３４０ｍｇ（収率１０％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３５．４８

［実施例１６］：（２Ｅ）−３−メシチル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリルアミド（化合物１６）の製造
合成例２０で得られた（２Ｅ）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−メシチルアクリルアミド（３．４７ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（１．０ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜３％メタノール／クロロホルム）で分離し、酢酸エチルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１６）で表される標記化合物を３３０ｍｇ（収率２０％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３３．３１

［実施例１７］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物１７）・塩酸塩の製造
合成例２２で得られたＮ−［イミノ（メチルアミノ）メチル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（７．６５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン（２．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１００ｍＬ）で逆抽出した後に水層を１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、２２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物に１０％塩酸／メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて溶解後、減圧留去した。得られた油状物をアセトンより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１７）で表される化合物１７の塩である標記化合物を４５０ｍｇ（収率１３％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４１−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．２６

［実施例１８］：２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物１８）の製造
メシチルオキシ酢酸（１．６１ｇ；８．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．３７ｇ；４２ｍｍｏｌ）、合成例２４で得られた２−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール・二塩酸塩（２．０ｇ；８．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（１．５３ｇ；１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７８ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３９時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（０〜２％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１８）で表される標記化合物を９５０ｍｇ（収率３０％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｒ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３８１．３４

［実施例１９］：Ｎ−［４−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物１９）の製造
鉄粉（１．０ｇ）を５０％エタノール水溶液（１００ｍＬ）に懸濁し、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加えて７０℃で３０分間撹拌した。これに、実施例１８で得られた２−（メシチルオキシ）−Ｎ−［４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド（化合物１８）（８７５ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間撹拌した。放冷後、不溶物を濾去後、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０〜３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１９）で表される標記化合物を５２０ｍｇ（収率６５％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３６

［実施例２０］：Ｎ−｛４−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物２０）の製造
酢酸（１０ｍＬ）と無水酢酸（５ｍＬ）の混液に、実施例１９で得られたＮ−［４−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物１９）（３５０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を１０％アンモニア／メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で６時間撹拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２０）で表される標記化合物を２５０ｍｇ（収率９１％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３９３．２９

［実施例２１］：１−メシチルオキシ−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド（化合物２１）の製造
１−（メシチルオキシ）シクロブタンカルボン酸（１．３４ｇ；５．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９４ｇ；４６ｍｏｌ）、合成例２６又は合成例２９で得られた２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール・三塩酸塩（１．５５ｇ；５．７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（１．０５ｇ；６．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６１ｇ；６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２１）で表される標記化合物を４５０ｍｇ（収率２１％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．５１−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４９（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３７７．３６

［実施例２２］：２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物２２）の製造
（メシチルアミノ）酢酸・塩酸塩（１．５０ｇ；６．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０６ｇ；６２ｍｏｌ）、合成例２６又は合成例２９で得られた２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール・三塩酸塩（２．１０ｇ；７．８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（１．１９ｇ；７．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．９５ｇ；７．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水、次いで１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（２〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２２）で表される標記化合物を５１０ｍｇ（収率２３％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．３１

［実施例２３］：２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物２３）の製造
［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］酢酸・塩酸塩（８８０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２２ｇ；３２ｍｏｌ）及び合成例２６又は合成例２９で得られた２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール・三塩酸塩（１．１０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７５０ｍｇ；４．８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ）−ベンズトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８６ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水次いで１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（２〜５％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２３）で表される標記化合物を３７０ｍｇ（収率２９％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：２．２８（６Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３２２．３４

［実施例２４］：２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物２４）の製造
２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］プロピオン酸・塩酸塩（９２０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｇ；４０ｍｏｌ）、合成例２６又は合成例２９で得られた２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール・三塩酸塩（１．３８ｇ；５．０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７７０ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で８９時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水、次いで１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（０〜４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２４）で表される標記化合物を７０ｍｇ（収率４％）得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（６Ｈ，ｓ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．４１

［実施例２５］：（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１０）・二塩酸塩の製造
実施例１０で得られた（２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１０）（４．１ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（７０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物１０の塩である標記化合物を４．４ｇ（収率８９％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｓ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．２２

［実施例２６］：２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物１４）・三塩酸塩の製造
実施例１４で得られた２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物１４）（４．１ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をアセトンより結晶化して濾取、乾燥して、化合物１４の塩である標記化合物を５．０ｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５０．２６

［実施例２７］：２−（メシチルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１２）・二塩酸塩の製造
実施例１２で得られた２−（メシチルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１２）（４．７ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（７０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をアセトンより結晶化して濾取、乾燥して、化合物１２の塩である標記化合物を５．３ｇ（収率９４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３６５．１８

［実施例２８］：２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物２２）・三塩酸塩の製造
実施例２２で得られた２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物２２）（２．４０ｇ；７．２ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物２２の塩である標記化合物を３．０ｇ（収率９４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．２４

［実施例２９］：（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１１）・二塩酸塩の製造
実施例１１で得られた（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（化合物１１）（３．５０ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物１１の塩である標記化合物を３．９６ｇ（収率９４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．２１

［実施例３０］：２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物８）・二塩酸塩の製造
実施例８で得られた２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（化合物８）（５．４０ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（３０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物８の塩である標記化合物を６．０５ｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：
２．２９（６Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３２３．２４

［評価試験］
実施例１０、１１、１２、１４及び２２で得られた本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）（化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２）について、血液脳関門透過性、酸化ストレス性の細胞死抑制活性、溶解性、モデル動物を用いた投与試験結果を以下の試験例１〜４に示す。比較化合物として、国際特許公開第２００８／０５０６００号パンフレットに記載の上記式（Ｘ）で表される化合物（Ｘ）（２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド）、及び比較例１で得られた化合物（Ｉｅ）を用いた。

《試験例１》：血液脳関門透過性の評価
血液脳関門透過性について、マウスの薬理動態（脳内濃度）を解析した。本試験ではＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス系統の雄個体（８週齢）を使用した。化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁した。投与量は各個体の体重あたり１００ｍｇ／ｋｇとし、絶食条件下で経口より単回投与した。投与後３０分および１時間経った時点で、各個体について心臓採血を行い、引き続き１０％ヘパリンを含む生理食塩水を用いた灌流処置後に脳を摘出した。血液サンプルは遠心分離により血清を回収した後、そして脳は液体窒素にて凍結した後、使用するまで−８０℃保存した。

次に、ＨＰＬＣ解析の前処理として除蛋白処理を行なった。脳サンプルはアセトニトリルを添加し、ホモジナイズ処理により脳を破砕した。遠心分離（１０，０００ｘｇ，１０ｍｉｎ，４℃）により上清を回収し、−８０℃に１０分間放置、融解後に再度遠心分離（１０，０００ｘｇ，１０ｍｉｎ，４℃）で得られた上清を真空乾燥した。３０−５０％アセトニトリルを含む１０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．０）に当該真空乾燥サンプルを溶解し、−８０℃に１０分間放置後再融解し、遠心分離（１０，０００ｘｇ，１０ｍｉｎ，４℃）により上清を回収した。さらに、０．４５μｍフィルター濾過処理および遠心分離（１０，０００ｘｇ，４ｍｉｎ，４℃）、引き続き０．２２μｍフィルター濾過処理および遠心分離（１０，０００ｘｇ，４ｍｉｎ，４℃）後に回収された上清をＨＰＬＣ解析に供した。標準曲線は化合物を投与していない同系統マウス個体の脳を用いて作成した。

以下にＨＰＬＣ解析条件を記す。
機器：ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ−１０
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８，４．６ｍｍＩ．Ｄｘ１５０ｍｍ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）
溶出液：１０ｍＭリン酸バッファー／アセトニトリル（３０−５０％）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ ３２０／２６０ｎｍ（ＳＰＤ−１０Ａｉ）
希釈液：１０ｍＭリン酸バッファー／アセトニトリル（３０−５０％）
サンプル量：１００μｌ
得られた結果を表１に示す。

上記結果より、化合物（Ｘ）のチアゾール基をイミダゾール基に変換したのみである化合物（Ｉｅ）では、血液脳関門透過性が著しく低下してしまうことがわかる。これに比べ、化合物（Ｘ）のチアゾール基をイミダゾール基に変換し、かつ所定の置換基を導入した化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２は、血液脳関門透・BR>゜性が非常に向上されていることがわかる。

《試験例２》：分化誘導した神経細胞での酸化ストレス性細胞死に対する解析
試験例１と同様の化合物を用いて試験を行った。ヒト神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ２２６６株）は、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１００Ｕ／ｍｌ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇを含むＤＭＥＭ培地（和光純薬社）で培養した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ培地に懸濁し、０．７５×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で９６ｗｅｌｌマイクロプレートに播種、５％ ＣＯ_２存在下／３７℃で２４時間培養した後、１０μＭ ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（ＲＡ）を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ（ＤＭＥＭ／ＦＢＳ／ＲＡ）培地に交換し、５日目に化合物を２、４、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０μＭ（最終濃度）添加し培養した。なお、本実験ではＤＭＳＯのみを加えたものをネガティブコントロールとした。

２４時間後、酸化ストレス剤であるｍｅｎａｄｉｏｎｅを最終濃度が０、３０、４０、６０、８０μＭとなるように添加し、５％ ＣＯ_２存在下／３７℃で培養を継続した（酸化ストレス処理）。ｍｅｎａｄｉｏｎｅの代わりに０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／ＤＭＥＭ／ＦＢＳ／ＲＡ培地で処理したものを本アッセイ系のブランクとした。４時間の酸化ストレス処理後、１０％ ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを含む培地に置換し、５％ ＣＯ_２存在下／３７℃で培養した。１２時間後にＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ４０００を用いて励起波長５３０ｎｍ／検出波長５８０ｎｍの蛍光を測定し、酸化ストレス性細胞死抑制（ＡＯＳＣＤ）活性を定量した。常法に従ってＥＤ_５０（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ）（μＭ）を算出した。
得られた結果を表２に示す。

上記結果より、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２は、比較化合物と比較して、同等若しくはそれ以上の強い酸化ストレスにより誘導される細胞死抑制効果を示すことがわかる。

《試験例３》：溶解性の評価
試験例１と同様の化合物を用いて日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）に対する溶解度を測定した。日本薬局方第１液は、塩化ナトリウムに塩酸７．０ｍＬ及び水を加えて溶かし、全量を１０００ｍＬとすることにより調製した。日本薬局方第１液を０．６ｍＬのチューブに入れ、これに析出が認められるまで化合物を加えた後、チューブを２５℃で２４時間振とう（２００回転／分）して化合物溶液を得た。０．２２μｍフィルター（ミリポア社製）をセットした９６ウェルプレートのウェルに該化合物溶液を添加し、遠心濾過（２７００回転／分、１０分間）した後、濾液中の化合物濃度をＨＰＬＣ分析で得られたピーク面積から求めた。検量線溶液は、化合物をＤＭＳＯに溶解して調製した。

以下にＨＰＬＣ分析条件を記す。
機器：ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ−１０
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ（東ソー（株））
カラム温度：４０℃
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ２８０ｎｍ
移動相：２０ｍＭ １−デカンスルホン酸ナトリウム、４０ｍＭリン酸、０．２％トリメチルアミン／アセトニトリル
得られた結果を表３に示す。

上記結果より、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２は、比較化合物に比べ、溶解性が大きく改善されていることがわかる。

《試験例４》：ｉｎ ｖｉｖｏでの薬効試験
本試験ではＡＬＳ１病変型ＳＯＤ１遺伝子（ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒ）を導入・発現するＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスを使用した。マウスは昼夜１２時間サイクル、２３℃条件下で飼育した。実施例１０、１２及び１４で得られた各化合物（化合物１０、化合物１２及び化合物１４）を用い、ＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスのバランスビームテスト（平衡棒通行試験）での神経症候（後述のグレード３）が確認された時点（発症）から化合物の投与を開始した。各化合物を滅菌水に溶解後、生理食塩水にて投与溶液を調製した。これらの化合物の投与量を各個体の体重あたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇとし、個体が死亡するまで１日１回経口投与を行なった（化合物投与群）。生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ）のみを投与したマウスをコントロール群とした。神経症候の発現評価法としては、バランスビームテスト（ステンレス製棒使用；５０ｃｍ長、０．９ｃｍ幅）を用いた。

評価基準としては、下記表４に示す５段階のグレードを設定し、各マウスに対してこの試験を行い、グレード３を発症と定めた。化合物投与群およびコントロール群マウスの運動機能は垂直棒昇降試験、フットプリント解析により評価した。

垂直棒昇降試験（長さ５０ｃｍ、幅０．９ｃｍのステンレス製棒を使用）は被検マウスが１７週齢に達した時点から開始し、実施頻度は週１回とした。各マウスにつき５回測定し（ただし４５ｃｍを最高値とし、４５ｃｍ昇降した個体はその時点で測定終了とする）、５回の試験の中での最高値を運動機能値とした。

フットプリント解析は１８週齢及び２２週齢の投与群およびコントロール群マウスに対して行い、被検マウスの前肢と後肢にそれぞれ青インクと赤インクを塗った後に紙上を歩行させ、その足跡から歩行の乱れを観察した。データ解析にはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５およびＳＰＳＳ １７．０を使用した。

垂直棒昇降試験によるＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスの運動機能の保持能力評価結果を図１に示す。ここでは、１７週齢時点における化合物１０投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝６）、化合物１２投与群（０．０１ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝６）、化合物１４投与群（０．０１ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝６）およびコントロール群（ｎ＝５）間での運動機能の差は認められなかった。一方、１７週齢時点と比較して、２１週齢の化合物１０、化合物１２、および化合物１４投与マウス群では運動機能は比較的保持されていたが、同週齢のコントロール群では顕著な運動機能の低下が確認された。

フットプリント解析によるＡＬＳ−ＳＯＤ１^Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスの運動機能の保持能力評価結果を図２に示す。ここでは、１８週齢の化合物１０投与マウス（０．１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２投与マウス（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１４投与マウス（０．０１ｍｇ／ｋｇ）およびコントロール（生理食塩水投与）マウス間での歩行状態に差は認められなかった。一方、１８週齢時点と比較して、２２週齢の化合物１０、化合物１２、および化合物１４投与マウスでは顕著な歩行状態の変化は認められなかったが、同週齢のコントロールマウスは後肢を引き摺る様な歩行異常を示した。

これらの結果により、化合物１０、化合物１２、および化合物１４投与により生活の質（ＱＯＬ）が向上することが示された。

各化合物投与群における発症後（発症日：１２６．４±３．０日）の生存期間を、図３〜図５に示す。コントロール投与群では３３．４±３．２日（ｎ＝５）、化合物１０投与群では４３．７±７．５日（ｎ＝６）（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、４７．７±６．９日（ｎ＝６）（０．１ｍｇ／ｋｇ）、４１．８±１０．５日（ｎ＝６）（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２投与群では３６．２±４．０日（ｎ＝６）（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、３８．８±４．３日（ｎ＝６）（０．１ｍｇ／ｋｇ）、４１．０±７．９日（ｎ＝６）（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１４投与群では４４．５±３．４日（ｎ＝６）（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、４２．２±４．５日（ｎ＝６）（０．１ｍｇ／ｋｇ）、４２．５±２．９日（ｎ＝６）（１ｍｇ／ｋｇ）であった。このように、化合物１０、化合物１２及び化合物１４投与群で有意な延命効果が認められた。

Claims (15)

1. （２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド、２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド、（２Ｓ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、及び２−（メシチルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミドから選ばれるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
2. （２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド、２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド、２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミドから選ばれるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
3. （２Ｒ）−２−（メシチルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミドである請求項１又は２に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
4. ２−（メシチルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミドである請求項１又は２に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
5. ２−［メシチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミドである請求項１又は２に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする神経疾患の治療剤又は予防剤。
8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする酸化ストレス性細胞死抑制剤。
9. 前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である請求項７に記載の治療剤または予防剤。
10. 前記神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、或いは痙性対麻痺（ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、球麻痺、対麻痺及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患、或いは多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び老年性認知障害を含む末梢および中枢神経変性疾患である請求項７に記載の治療剤または予防剤。
11. 請求項１〜５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
12. 医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩の使用。
13. 神経疾患を予防又は治療するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
14. 前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である請求項１３に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
15. 前記神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、或いは痙性対麻痺（ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、球麻痺、対麻痺及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患、或いは多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び老年性認知障害を含む末梢および中枢神経変性疾患である請求項１３に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。

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