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JP5755741B2 - プロリルヒドロキシラーゼインヒビタとしての４−アミノキナゾリン−２−イル−１−ピラゾール−４−カルボン酸化合物 - Google Patents

プロリルヒドロキシラーゼインヒビタとしての４−アミノキナゾリン−２−イル−１−ピラゾール−４−カルボン酸化合物 Download PDF

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タランティーノ，カイル，ティー．
ヴェンカテサン，ハリハラン
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ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願特許第６１／３７３，６６４号（２０１０年８月１３日出願）の利益を主張するものである。
（発明の分野）
本発明は、特定のアミノキナゾリニル化合物、これらを含有する医薬組成物、並びにプロリルヒドロキシラーゼ活性が介在する疾患状態、障害及び状態の治療にこれらを用いる方法に関連する。
細胞は、細胞生存、酸素の供給及び活用、血管形成、細胞代謝、血圧の調節、造血、並びに組織保護に関与する遺伝子の転写を活性化することによって、低酸素症に対応する。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、これらの遺伝子の主たる転写制御因子である（Ｓｅｍｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２（１２）：５４４７〜５４、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２６８（２９）：２１５１３〜１８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，９０：４３０４〜０８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（３）：１２３０〜３７）。ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α及びＨＩＦ−３αの３種類の形態のＨＩＦ−αが記述されている（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４３５：３〜２４）。ＨＩＦαサブユニットとＨＩＦ−１βとが対になることにより、機能性のヘテロ二量体タンパク質が形成され、これが次に例えばｐ３００及びＣＢＰなどの他の転写因子を補充する（Ｓｅｍｅｎｚａ、２００１，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，７（８）：３４５〜５０）。
細胞は、高度に保存された酸素、鉄及び２−オキソグルタレート依存性のプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素ファミリーによる、ＨＩＦの翻訳後修飾によって、低酸素症に応答する（Ｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６４〜６８、Ｊａａｋｋｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６８〜７２）。正常酸素圧下では、ＰＨＤはＨＩＦ内に保存されている２つのプロリン残基のヒドロキシル化を触媒する。フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパク質は、ヒドロキシル化されたＨＩＦに選択的に結合する。ＶＨＬの結合により、ＨＩＦは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体によるポリユビキチン化、及びそれに続く２６Ｓプロテアソームによる分解の標的となる（Ｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０（５）：１４６９〜８０；Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｓｃｉ ＳＴＫＥ．，２００７，４０７（ｃｍ８）：１〜３）。酸素に対するＰＨＤの親和性は酸素の生理学的範囲内にあり、酸素は反応に必須の補助因子であるため、酸素圧が低下するとＰＨＤは不活性化される。このようにして、ＨＩＦは正常酸素圧下では急速に分解されるが、低酸素症又はＰＨＤが阻害されている場合には細胞に蓄積する。
ＰＨＤの４つのアイソタイプＰＨＤ１、ＰＨＤ２、ＰＨＤ３、及びＰＨＤ４が記述されている（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｅｌｌ，１０７：４３〜５４；Ｋａｅｌｉｎ，２００５，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７４：１１５〜２８；Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，８：４２３〜３１）。様々なアイソタイプが遍在して発現するが、異なって調節され、低酸素症に対する細胞応答において異なる生理学的役割を有する。この様々なアイソタイプが、３つの異なるＨＩＦαサブタイプに対して異なる選択性を有することが証明されている（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，前出）。細胞内局在に関しては、ＰＨＤ１は主に細胞核、ＰＨＤ２は主に細胞質、そしてＰＨＤ３は細胞質及び細胞核の両方に局在すると見られる（Ｍｅｔｚｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１６（７）：１３１９〜２６）。ＰＨＤ２は、正常酸素圧条件下で主要なＨＩＦαプロリルヒドロキシラーゼであるらしい（Ｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（２１）：１３４５９〜６４；Ｂｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，２００３，ＥＭＢＯ Ｊ．，２２：４０８２〜９０）。この３つのアイソタイプのアミノ酸配列の相同性は高く、酵素の活性部位は高度に保存されている。
このＨＩＦ標的遺伝子産物は、限定するものではないが、赤血球形成、血管形成、エネルギー代謝の調節、血管運動性機能、及び細胞アポトーシス／増殖などの、数多くの生理学的及び病理生理学的プロセスに関与している。最初にＨＩＦ標的として記載された遺伝子は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）をエンコードするものであった（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３年、前出）。血液の酸素輸送能力の低下は腎臓で検知され、それに応じ腎臓と肝臓がより多くのＥＰＯを放出し、このホルモンにより赤血球の増殖及び成熟が刺激されることが知られている。ＥＰＯは非造血細胞種に対して他の数多くの重要な影響をもたらし、主要な組織保護性サイトカインであることが明らかになっている（Ａｒｃａｓｏｙ、２００８，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４１：１４〜３１）。よってＥＰＯは創傷治癒及び血管形成だけでなく、虚血侵襲に対する組織の反応にも関与している。嫌気性糖分解に関与している酵素のほとんどは、ＨＩＦ標的遺伝子によってエンコードされ、その結果、低酸素症組織中で糖分解が増加する（Ｓｈａｗ，２００６，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１８（６）：５９８〜６０８）。この経路での既知のＨＩＦ標的遺伝子産物としては、限定するものではないが、ＧＬＵＴ−１などのグルコース輸送体（Ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（４９）：２９０８３〜８９）、グルコースからピルビン酸への分解に関与する酵素（ヘキソキナーゼ及びホスホグリセリン酸キナーゼ１など）（Ｆｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：６４９６〜６５００）、並びに乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｆｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，前出）が挙げられる。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、細胞代謝の調節にも関与している。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１は標的ＨＩＦ遺伝子産物であり、リン酸化反応によってピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性を下げることにより、ピルビン酸のクレブス回路への流入を調節する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，３：１７７〜８５、Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，３：１８７〜１９７）。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、血管形成にも関与している。例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，７７（３）：６３８〜４３）は、血管形成及び脈管形成の既知の制御因子である。ＨＩＦ標的遺伝子産物はまた、血管の緊張状態調節に関して機能し、ヘメオキシゲナーゼ−１を含む（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７２（９）：５３７５〜８１）。例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，７６（１）：１３〜２１）、血管内皮成長因子（Ｂｒｅｅｎ，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０２（６）：１３５８〜６７）及びＥＰＯ（Ａｒｃａｓｏｙ、前出）などの数多くのＨＩＦ調節遺伝子産物は、創傷治癒への協調対応においても機能する。
小分子によるプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）酵素活性の標的破壊は、酸素検知と分配の障害の治療において、潜在的な有用性を有する。例としては、貧血症、鎌状赤血球貧血、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、心不全、虚血（心筋虚血、心筋梗塞及び脳卒中などの状態におけるもの）からの組織保護、移植用臓器の保存、組織虚血の治療（血流の調節及び／若しくは回復、酸素供給、並びに／又はエネルギー利用による）、特に糖尿病及び高齢の患者の創傷治癒の促進、熱傷の治療、感染症の治療、骨の治癒、及び骨の成長が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＰＨＤの標的破壊は、糖尿病、肥満症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、及びクローン病などの代謝性疾患の治療に有用であると見込まれている（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ＆ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００９，３，１〜１６）。
ＨＩＦは、低酸素症でエリスロポエチン産生を増加させる主要な転写因子であることが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３、前出）。組換え型ヒトエリスロポエチンでの治療は、貧血治療の有効な方法として示されているが、小分子介在ＰＨＤ阻害は、エリスロポエチンでの治療を上回る利点を提供することが見込まれ得る。具体的には、他のＨＩＦ遺伝子産物の機能は造血（hematopoesis）に必要であり、この因子の調節が、造血（hematopoesis）の効率を増大させる。造血（hematopoesis）に必須であるＨＩＦ標的遺伝子産物の例としては、トランスフェリン（Ｒｏｌｆｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７２（３２）：２００５５〜６２）、トランスフェリン受容体（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２４１４７〜５２、Ｔａｃｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２４１４２〜４６）及びセルロプラスミン（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７５（２８）：２１０４８〜５４）が挙げられる。またヘプシジン発現がＨＩＦによって抑制され（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１７（７）：１９２６〜３２）、ＰＨＤの小分子インヒビタがヘプシジン産生を低下させることが示されている（Ｂｒａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．，４８：８０１〜１０）。ヘプシジンは、造血（hematopoesis）に必要な鉄の利用可能性に対する負の制御因子であり、よってヘプシジン産生の低下は、貧血治療に有用であることが見込まれる。ＰＨＤ阻害も、鉄補充及び／又は外因性エリスロポエチンを含むその他の貧血治療と組み合わせて使用した場合、有用であり得る。ヒト母集団において自然に発生するＰＨＤ２における突然変異の研究は、ＰＨＤインヒビタの貧血治療への利用に関する更なる根拠を提供している。２つの最近の報告により、ＰＨＤ２遺伝子に機能不全の突然変異を有する患者が、赤血球増加及び血液ヘモグロビン増加を呈することが示されている（Ｐｅｒｃｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，ＰＮＡＳ，１０３（３）：６５４〜５９、Ａｌ−Ｓｈｅｉｋｈ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ．，４０：１６０〜６５）。加えて、小分子ＰＨＤインヒビタが、健康なボランティア及び慢性腎臓病を有する患者において評価されている（Ｕ．Ｓ．ｐａｔ．ａｐｐｌ．ＵＳ２００６／０２７６４７７，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ７，２００６）。血漿中エリスロポエチンは用量依存的に増加し、血中ヘモグロビン濃度は慢性腎臓病患者において上昇した。
代謝的適応及び組織の保全は、虚血によって危機に曝される。ＰＨＤインヒビタは、虚血状態において有用である代謝の変化をもたらす遺伝子発現を増加させる（Ｓｅｍｅｎｚａ、２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，４０５：１〜９）。嫌気性糖分解に関与する酵素をエンコードしている遺伝子の多くはＨＩＦによって調節され、ＰＨＤを阻害することによって糖分解が増加する（Ｓｈａｗ、前出）。この経路における既知のＨＩＦ標的遺伝子には、ＧＬＵＴ−１（Ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，前出）、ヘキソキナーゼ、ホスホグリセラートキナーゼ１、乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｆｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，前出）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，前出、Ｐａｐａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ．，前出）が挙げられるが、これらに限定されない。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ−１は、ピルビン酸がクレブス回路に入るのを抑制する。ＨＩＦはミトコンドリア内の電子伝達に関与するシトクロムの発現の切り替えを介在する（Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１２９（１）：１１１〜２２）。このシトクロム組成物における変化が、低酸素症におけるＡＴＰ産生の効率を最適化し、例えば過酸化水素及び超酸化物などの有害な酸化的リン酸化副産物の産生を低下させる。低酸素症に長時間曝されると、ＨＩＦはミトコンドリアの自食作用を促進し、ミトコンドリア数の減少をもたらす（Ｚｈａｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８３：１０８９２〜１０９０３）。この慢性的低酸素症に対する適応では、過酸化水素及び超酸化物の産生を減らす一方で、細胞はエネルギーを産生するのに糖分解に依存するようになる。ＨＩＦの上昇によって生じる更なる適応反応は、細胞生存因子の上方制御である。これらの因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）２、ＩＧＦ結合タンパク質２及び３が挙げられる（Ｆｅｌｄｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：３９１５〜１８）。低酸素症におけるＨＩＦの全体的蓄積が、糖分解の適応的上方制御を支配し、過酸化水素及び超酸化物の産生の低減をもたらす酸化的リン酸化の低減、虚血性損傷に対して細胞を保護する酸化的リン酸化の最適化が生じる。よって、ＰＨＤインヒビタは、臓器及び組織移植の保全に有用であると見込まれる（Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４３５：２２１〜４５）。移植用の臓器を採取する前にＰＨＤインヒビタを投与することによって利益が得られる可能性があるが、採取後の臓器／組織（保存中（例えば心停止液）又は移植後のいずれか）にインヒビタを投与することにより、治療的利益が得られる可能性がある。
ＰＨＤインヒビタは、部分的な虚血及び／又は低酸素症から組織を保護するのに有効であると予想される。これには、とりわけ、狭心症、心筋虚血、脳卒中、骨格筋虚血に関連する虚血／低酸素症が含まれる。虚血状態の組織を保存するための有用な方法としての、ＰＨＤ阻害及びその後のＨＩＦ増加の概念を支持する、数多くの実験的証拠が存在する。最近では、虚血プレコンディショニングが、ＨＩＦ依存性の現象であることが示されている（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．，７７（３）：４６３〜７０）。虚血プレコンディショニングは、短時間の予備的な低酸素症及び／又は虚血状態により、その後、より長時間の虚血が生じた際に組織が保護されるという公知の現象である（Ｍｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７４（５）：１１２４〜３６；Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２００８，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，６０（４）：１９９〜２０３）。虚血プレコンディショニングはヒト並びに実験動物に起こることが知られている（Ｄａｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ．，１０２（３）：２７４〜８；Ｋｏｊｉｍａ Ｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１８：１２１８〜２６）。プレコンディショニングの概念は心臓の保護効果に関してよく知られているが、肝臓、骨格筋、肝臓、肺、腎臓、腸及び脳を含むがこれらに限定されないその他の組織にも適用される（Ｐａｓｕｐａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｅｕｒ Ｊ Ｖａｓｃ Ｅｎｄｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．，２９：１０６〜１５、Ｍａｌｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．，４９（９）：１３５９〜７７）。ＰＨＤ阻害及びＨＩＦ増加の組織保護効果に関する実験的証拠は、数多くの動物モデルにおいて得られており、これには、虚血侵襲に対する骨格筋の保護をもたらすＰＨＤ１の生殖系列ノックアウト（Ａｒａｇｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，４０（２）：１７０〜８０）、虚血侵襲に対して心臓を保護するｓｉＲＮＡの使用によるＰＨＤ２のサイレンシング（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９８（１）：１３３〜４０）、虚血障害から心筋を保護する、一酸化炭素投与によるＰＨＤの阻害（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０４（１２）：５１０９〜１４）、虚血に対する耐性を増強した脳の低酸素症（Ｂｅｒｎａｕｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２２（４）：３９３〜４０３）が挙げられる。加えて、ＰＨＤの小分子インヒビタは、実験脳卒中モデルにおいて脳を保護する（Ｓｉｄｄｉｑ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８０（５０）：４１７３２〜４３）。更に、ＨＩＦ上方制御は、糖尿病マウスの心臓を保護することが示されているが、結果は全般により不良である（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１（２）：１７８〜１８７）。組織保護効果は、バーガー病、レイノー病、及び先端チアノーゼにおいても観察され得る。
ミトコンドリア内のクレブス回路を介する好気性代謝に対する依存性の低下、及びＰＨＤ阻害によって産生された嫌気性糖分解に対する依存性の増加は、正常酸素圧下の組織において有利な効果を有し得る。ＰＨＤ阻害は正常酸素圧下でＨＩＦを高めることも示されていることに注意するのが重要である。よって、ＰＨＤ阻害は、ＨＩＦによって開始された低酸素反応を伴う擬似低酸素症を生み出すが、組織酸素化状態は正常のままである。ＰＨＤ阻害によってもたらされた代謝の変化も、糖尿病、肥満症及び関連疾患（併存疾患を含む）の治療パラダイムを提供することが予想できる。
全体に、ＰＨＤ阻害によりもたらされた遺伝子発現変化の集合は、グルコース単位当たり発生するエネルギー量を低下させ、エネルギーバランスを維持するために身体がより多くの脂肪を燃やすよう刺激する。糖分解増加のメカニズムは、上記で検討されている。他の観測結果は、低酸素症の反応と、糖尿病及び肥満症の治療に有益であることが予想される効果とを結びつけている。よって、高地トレーニングは体脂肪を減らすことがよく知られている（Ａｒｍｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ．，２９（９）：４５８〜６１）。低酸素症、及びデスフェリオキサミンなどの低酸素模倣物質は、脂肪細胞の分化を防ぐことが示されている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８１（４１）：３０６７８〜８３、Ｃａｒｒｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７９（３９）：４０４６２〜６９）。この影響は、正常酸素圧下に戻ったときに可逆性である。脂肪形成の初期段階におけるＰＨＤ活性の阻害は、新たな脂肪細胞の形成を阻害する（Ｆｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：１５４５〜５７）。低酸素症、塩化コバルト及びデスフェリオキサミンはＨＩＦを増加させ、ＰＰＡＲ γ ２核ホルモン受容体転写を阻害した（Ｙｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ．，２：３３１〜４１）。ＰＰＡＲ γ ２は脂肪細胞分化の重要な信号であるため、ＰＨＤ阻害は、脂肪細胞分化を阻害すると予想され得る。これらの効果は、ＨＩＦで制御された遺伝子ＤＥＣ１／Ｓｔｒａ１３によって介在されることが示されている（Ｙｕｎ ｅｔ ａｌ．，前出）。
ＰＨＤの小分子インヒビタは、糖尿病及び肥満症の動物モデルにおいて有益な効果を有することが示されている（国際公開第２００４／０５２２８４号、２００４年６月２４日、同第２００４／０５２２８５号、２００４年６月２４日）。マウスの食事由来肥満症におけるＰＨＤインヒビタについて示された効果の中で、ｄｂ／ｄｂマウス及びＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットモデルでは、血中グルコース濃度、腹部及び内臓脂肪層の両方における脂肪量、ヘモグロビンＡ１ｃ、血漿中トリグリセリド、体重が低下し、並びにアドレノメデュリン及びレプチンの濃度増加など、確立された疾患バイオマーカーの変化をもたらしている。レプチンは既知のＨＩＦ標的遺伝子産物である（Ｇｒｏｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７７（４５）：４２９５３〜５７）。脂肪細胞における代謝に関与する遺伝子産物は、ＨＩＦ依存型でＰＨＤ阻害によって制御されることが示されている（国際公開第２００４／０５２２８５号、前出）。これらには、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、アシルＣｏＡチオエステラーゼ、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ、及びインスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）−１が挙げられる。
ＰＨＤインヒビタは、脈管形成、血管形成、及び動脈形成の刺激物質として治療に有用であることが予想される。これらのプロセスは、虚血及び／又は低酸素症状態にある組織への血流及び酸素化を確立又は回復する（Ｓｅｍｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０２：８４０〜４７、Ｓｅｍｅｎｚａ，２００７，Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，９２（６）：９８８〜９１）。身体的エクササイズは実験動物モデル及びヒトにおいてＨＩＦ−１及び血管内皮成長因子を増加させ（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．，６：Ｄ７５〜８９）、その結果として、骨格筋内の血管の数が増えることが示されている。ＶＥＧＦは、血管形成の主要な推進力である既知のＨＩＦ標的遺伝子産物である（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，前出）。ＶＥＧＦ受容体活性化物質の様々な形態の投与が、血管形成の強力な刺激となるが、この可能性のある治療形態から生じる血管は漏れが多い。これは、酸素供給疾患の治療について、ＶＥＧＦの潜在的有用性を制限するものと考えられる。単独の血管由来因子の発現増大は、機能的な脈管化には十分ではない可能性がある（Ｓｅｍｅｎｚａ，２００７、前出）。ＰＨＤ阻害物質はこのような他の血管形成治療を上回る潜在的利点を提供するものであり、これはＨＩＦ依存型での複数の血管由来成長因子の制御された発現を刺激し、これには胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、アンジオポイエチン−１（ＡＮＧＰＴ１）、アンジオポイエチン−２（ＡＮＧＰＴ２）、血小板由来成長因子β（ＰＤＧＦＢ）（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，２００４，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．，２５５：５３８〜６１；Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９３：１０７４〜８１）、及び間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）（Ｃｅｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，１０（８）：８５８〜６４）が挙げられるが、これらに限定されない。血管形成中のアンジオポエチン−１の発現は、ＦＥＧＦ単独投与によって生じた血管とは対照的に、漏れ抵抗性の血管を生成する（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：２５１１〜１４、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，６（４）：４６０〜３；Ｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１５（１９）：２５２０〜３２）。間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）は、組織損傷部位に対し内皮前駆細胞を補充するプロセスに必須であることが示されている。ＳＤＦ−１発現は、虚血組織に対するＣＸＣＲ４陽性前駆細胞の接着、移動及び循環回帰を増加させた。更に、虚血組織におけるＳＤＦ−１の阻害、又は循環細胞に対するＣＸＣＲ４の遮断は、損傷部位への前駆細胞補充を阻む（Ｃｅｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００４、前出、Ｃｅｒａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．，１５（２）：５７〜６３）。重要なのは、内皮前駆細胞の損傷部位への補充は、高齢のマウスでは減少し、これは、損傷部位でＨＩＦを高める介入を行うことによって修正されることである（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１６（２４）：２８１８〜２９）。ＰＨＤ阻害は、数々の血管形成作用の発現を増加させるだけでなく、血管形成プロセス全体にわたる発現の協調、及び虚血組織への内皮前駆細胞の補充を増加させる利点をもたらす。
ＰＨＤインヒビタの血管形成促進治療としての有用性の根拠は、以下の観測結果によって提供されている。アデノウイルス介在のＨＩＦ過剰発現は、成体動物の非虚血組織において血管形成を誘発していることが示されており（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，９３（１１）：１０７４〜８１）、ＨＩＦを高める治療（例えばＰＨＤ阻害など）が、血管形成を誘発することの根拠を提供している。胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）は、ＨＩＦ標的遺伝子でもあり、虚血組織における血管形成に重要な役割を果たしていることが示されている（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，２００４，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．，２５５（５）：５３８〜６１、Ｌｕｔｔｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，９７９：８０〜９３）。骨格筋において（Ｐａｊｕｓｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２００５，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９（１０）：１３６５〜７、Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２２５５〜６１）、及び心筋において（Ｓｈｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．，５４：５７６〜８３）、ＨＩＦ過剰発現を介して、ＨＩＦを高める治療の強力な血管形成促進効果が示されている。ＨＩＦ標的遺伝子ＳＤＦ−１による、虚血心筋への内皮前駆細胞の補充についても示されている（Ａｂｂｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０（２１）：３３００〜０５）。これらの発見は、ＰＨＤインヒビタが組織虚血、特に筋肉虚血の状況において、血管形成を刺激するのに有効となる、という一般概念を支持している。ＰＨＤインヒビタによって生じた治療的血管形成は、組織への血流を回復させるのに有用であり、よって、狭心症、心筋虚血及び心筋梗塞、末梢虚血疾患、跛行、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、並びに炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない疾患の治療に有用であることが予想される。
ＰＨＤ及びＨＩＦは、損傷及び潰瘍の治療を含む組織修復及び再生において中心的役割を果たす。最近の研究では、高齢のマウスの損傷部位で、３種類のＰＨＤすべての発現の増加と、その結果としてＨＩＦ蓄積の減少が示されている（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，前出）。ここで、デスフェリオキサミン投与による高齢のマウスでのＨＩＦ上昇は、創傷治療の度合を、若いマウスで観察されるレベルにまで戻って高めた。同様に、糖尿病マウスモデルにおいて、ＨＩＦの上昇は、非糖尿病の同腹仔に比べて抑制されていた（Ｍａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．，１５（５）：６３６〜４５）。塩化コバルト（低酸素症模倣物質）の局所投与、又は酸素依存性分解範囲を欠いているためＨＩＦの常時活性型を提供するハツカネズミＨＩＦの過剰発現は、創傷部位におけるＨＩＦの増加、ＨＩＦ標的遺伝子（ＶＥＧＦ、Ｎｏｓ２、及びＨｍｏｘ１など）の発現増加、並びに創傷治癒の加速をもたらした。ＰＨＤ阻害の有益な効果は、皮膚に限定されず、ＰＨＤの小分子インヒビタは最近、大腸炎のマウスモデルに効果をもたらすことが示されている（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３４（１）：１４５〜５５）。
ＨＩＦの蓄積をもたらすＰＨＤ阻害は、少なくとも４つのメカニズムによる作用で、創傷の治癒加速及びより完全な治癒に寄与することが予想される：１）低酸素症及び／又は虚血により危機に曝された組織の保護、２）適切な血流をその部位に確立又は回復するための血管形成の刺激、３）創傷部位への内皮前駆細胞の補充、４）特に治癒及び再生を刺激する成長因子の放出の刺激。
組換えヒト血小板増殖因子（ＰＤＧＦ）は、ベカプレルミン（Ｒｅｇｒａｎｅｘ（商標））として市販されており、「皮下組織の中又はそれを超えて延び、十分な血液供給を有する下肢糖尿病神経障害性潰瘍の処置」として米国食品医薬品局により認可されている。ベカプレルミンは糖尿病患者における創傷治癒を促進するのに有効であることが示されている（Ｓｔｅｅｄ，２００６，Ｐｌａｓｔ Ｒｅｃｏｎｓｔｒ Ｓｕｒｇ．，１１７（７ Ｓｕｐｐｌ）：１４３Ｓ−１４９Ｓ、Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．，２（２）：２１１〜８）。ＰＤＧＦはＨＩＦ遺伝子標的であるため（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９０（６）：Ｈ２５２８〜３４、Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，７６（１）：１３〜２１）、ＰＨＤ阻害は、内因性ＰＤＧＦの発現を増加させ、ベカプレルミン単独で産生されるのと同様又はより有益な効果を生み出すことが予想される。動物研究では、ＰＤＧＦの局所適用により、損傷ＤＮＡ、タンパク質、及びヒドロキシプロリンの量の増加がもたらされ、より厚い肉芽組織及び表皮組織が形成され、創傷部位の細胞再増殖が増加したことが示された。ＰＤＧＦは新しい結合組織の形成を強化する局所的効果を発揮する。ＰＨＤ阻害の有効性は、ＨＩＦによって介在される追加の組織保護と血管形成促進効果により、ベカプレルミンによって生成されるよりも大きいことが予想される。
ＰＨＤの阻害の有益な効果は、皮膚及び大腸の創傷治癒を促進するだけに留まらず、胃腸潰瘍、皮膚移植置換、熱傷、慢性創傷、及び凍傷などを含むがこれらに限定されないその他の組織損傷の治癒にも拡張されることが予想される。
体内の低酸素性適所には幹細胞及び前駆細胞が見出されており、低酸素症がその分化及び細胞の運命を制御していることが見出されている（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，９：２８５〜９６）。よってＰＨＤインヒビタは幹細胞及び前駆細胞を多能性状態に維持し、望ましい細胞種へ分化させるのに有用であり得る。幹細胞は、幹細胞集団の培養及び拡大に有用であり得、細胞を多能性状態に保持しながら、ホルモン及び他の因子を細胞に投与して分化及び細胞の運命に影響を与えることができる。
幹細胞及び前駆細胞による治療分野における、ＰＨＤインヒビタの更なる使用は、これら細胞を調整して体内への着床プロセスに耐えるようにし、身体に対する適切な反応を起こして、幹細胞及び前駆細胞の着床を生存可能なものにする、というＰＨＤインヒビタの利用に関連する（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．，１３５（４）：７９９〜８０８）。より具体的には、ＰＨＤインヒビタは、幹細胞の同化を促進し、同化した後の幹細胞を維持するために適切な血液供給を招くことができる。この血管形成は、これらの細胞から身体の他の部分へと放出されるホルモン及びその他の因子を運ぶ機能も果たす。
ＰＨＤインヒビタは、感染症の治療にも有用であり得る（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１５（７）：１８０６〜１５、Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００８ Ａｕｇ；１２８（８）：１９６４〜８）。ＨＩＦの増加は、食細胞及びケラチノサイトにおける感染症に対する内在的免疫反応を高めることが示されている。ＨＩＦが増加しているときの食細胞は、殺菌活性の増加、一酸化窒素産生の増加、及び抗菌ペプチドカテリシジンの表現の増加を示す。これらの効果も、熱傷による感染症の治療に有用である可能性がある。
ＨＩＦは骨の成長及び治癒にも関与していることが示されており（Ｐｆａｎｄｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１６（Ｐｔ ９）：１８１９〜２６、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１７（６）：１６１６〜２６）、よって、骨折の治癒又は予防に用いることができる。ＨＩＦは糖分解を刺激してエネルギーを供給することにより、低酸素環境における骨端軟骨細胞の細胞外マトリックスの合成を可能にする。ＨＩＦはまた、骨治癒プロセスにおいてＶＥＧＦの放出及び血管形成を推進する役割を果たす。成長中又は治癒中の骨の中に血管を成長させるのは、プロセスの律速段階であり得る。
プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を有する特定の小分子が、文献に記述されている。これらの小分子としては、限定するものではないが、特定のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５５９８〜６０１）、置換ピリジン誘導体（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５６１６〜２０）、特定のピラゾロピリジン（Ｗａｒｓｈａｋｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１６（２１）：５６８７〜９０）、特定の複素二環式Ｎ−置換グリシン誘導体（国際公開第２００７／１０３９０５号、２００７年９月１３日）、キノリン系化合物（国際公開第２００７／０７０３５９号、２００７年６月２１日）、特定のピリミジントリオンＮ−置換グリシン誘導体（国際公開第２００７／１５００１１号、２００７年１２月２７日）、置換アリール又はヘテロアリールアミド化合物（米国特許第２００７／０２９９０８６号、２００７年１２月２７日）、及び置換４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（国際公開第２００９／１１７２６９号、２００９年９月２４日）が挙げられる。
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるプロリルヒドロキシラーゼモジュレーターの必要性が依然として存在する。特定のアミノキナゾリニル誘導体は、本発明の文脈において、プロリルヒドロキシラーゼ調整活性を有することが分かっている。
本発明は、ＰＨＤの有用なインヒビタである化合物を目的とする。本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を含む。
Figure 0005755741
 式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ1は独立してハロ、−Ｏ−Ｒc、−Ｃ1〜4アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択されるメンバーであり、
ＲaはＨでありかつＲbは場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
Ｒcはシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲdメンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒdは独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ2は独立して−Ｈ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ3は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ3又は−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2で置換された−Ｃ1〜4アルキル、シアノ、−ＳＯ2ＣＨ3、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ2）mＣ3〜8シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ1〜4アルキルで置換された−（ＣＨ2）mフェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ1〜4アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
式（Ｉ）の化合物の異性体形態、及びこれらの医薬的に許容され得る塩は、本発明の範囲内に包含され、そのような異性体形態に対する本明細書での参照は、そのような異性体形態のうちの少なくとも１つを指すものとする。本発明の化合物は、例えば、単一の異性体形態で存在し得る一方、他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在し得ることが、当業者には理解されよう。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得るプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物にも関する。特定の好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明において記載され、すなわち例示される化合物から選択される。
更なる一般的な態様において、本発明は、それぞれが、（ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得るプロドラッグ、又は医薬的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）医薬的に許容され得る賦形剤、を含む医薬組成物に関する。
別の一般的な態様において、本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ活性によって介在される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された患者を治療する方法を対象とし、このような治療を必要とする患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得るプロドラッグ、若しくはそれらの医薬的に活性な代謝産物を投与する工程を含む。
本発明の方法の特定の好ましい実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒から選択される。
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び実施例を含む、以下の発明を実施するための形態を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いられる用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
「アルキル」なる用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基のことを指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
用語「アルケニル」は、鎖中に炭素原子を２〜１２個有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は、ｓｐ2混成軌道をもつ２つの炭素原子により形成される）。例示的なアルケニル基としては、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、へキサ−２−エニル及びこれらに類するものが挙げられる。
用語「アルキニル」は、鎖中に炭素原子を２〜１２個有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル基の三重結合は、ｓｐ混成軌道をもつ２つの炭素原子により形成される）。例示的なアルキニル基としては、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニル及びこれらに類するものが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりに環原子を３〜１２個有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、適切な基が結合している下記の形態の基が挙げられる：
Figure 0005755741
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和若しくは部分飽和の、単環式、縮合多環式であり、炭素原子と、最大で２個までの窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、から選択される、環構造当たり３〜８個の環原子を有する、単環式環構造を指す。そのような環構造は任意に硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。具体例としては、適切な基が結合している下記の形態の基が挙げられる：
Figure 0005755741
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりに環原子を３〜１２個有する単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、適切な基が結合している下記の形態の基が挙げられる：
Figure 0005755741
当業者は、上記に記載又は説明されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種類が包括的なものではなく、これらの定義された用語の範囲内で更に他の種類の基も選択され得ることを認識するであろう。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「未置換の」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、置換されていないか、あるいは１個以上の置換基により置換されていることを意味する。用語「置換されている」を使用して構造系を説明する場合、その置換が、その系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又はいずれかの指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
本明細書に示す式は、いずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物のすべてが当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオ異性体形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は、幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に示される任意の式は、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を包含することが意図される。
更に、明細書中に示すすべての式は、こうした化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物を、これらの形態を明示せずとも指すものである。式（Ｉ）の特定の化合物及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩は、溶媒和物として得ることができる。溶媒和物としては、本発明の化合物と、１以上の溶媒との、溶液中での又は固体若しくは結晶体としてのいずれかでの相互作用又は複合体化によって形成された、溶媒和物が挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は水であり、したがって溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）の化合物の特定の結晶体又は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩は共結晶として得ることができる。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶体として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩が結晶体として得られた。更なる他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は複数の多形体の１つとして、結晶体の混合物として、多形体として、又は非晶質体として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中、１以上の結晶体及び／又は多形体の間で転換された。
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されているすべての数量は、実際の所定値を示すことを意図しており、更にまた、そのような所定値の近似が、一般的な当業者によって妥当に推論され得ることを意味している。これには、そのような所定値の実験及び／又は測定条件に応じた等価値又は近似値が含まれる。収率をパーセントとして示す場合にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にして、当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
本明細書で化学物質に言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質、及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒質中で化学物質が取る形態のいずれかのうちのいずれか１つに言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(固体)、Ｒ−ＣＯＯＨ(溶液)及びＲ−ＣＯＯ- (溶液)のうちのいずれか１つに言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(固体)は、例えば錠剤又は他のある種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在し得る固体化合物を指す。Ｒ−ＣＯＯＨ(溶液)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ- (溶液)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、あるいは想定される媒質中で解離した際にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず、水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる」などの表現は、そのような接触を起こさせる媒質中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨにその物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒体中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）そのような反応が起こる媒体中において存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することでその物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ- (aq)（ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す）などのような種に接触すると理解する。このような命名の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、この選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び当該化合物を含有している媒質中で公知の様式に従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定されるものではないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。
別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを形成することが知られる化合物は、参照により本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、よく知られ定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、生物学に関連する化学物質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ））の分子辞書（the dictionary of molecular entities）により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般的によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。これらの化合物を「双極性イオン」と呼ぶ文献もあるが、この用語は他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。公知であり、意味の確立されている用語、両性イオン、両性イオン性化合物、内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれの及びすべての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン化合物の構造は本明細書には示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒質中での相互作用及び変換は、いかなる当業者にも周知であることから、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好適には14Ｃを用いた）、反応速度論研究（例えば2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出若しくは造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特別に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば生体内半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなるなどして結果として特定の治療的利点が得られることもある。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグは、一般に、本スキーム又は本実施例に開示する手順を実施し、容易に入手可能な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて以下に記述する調製を行うことで調製できる。
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1 exampleがＳ1及びＳ2のうちの一方でありかつ置換基Ｓ2 exampleがＳ3及びＳ4のうちの一方である場合、そのような割り当てはＳ1 exampleがＳ1でありかつＳ2 exampleがＳ3である、Ｓ1 exampleがＳ1でありかつＳ2 exampleがＳ4である、Ｓ1 exampleがＳ2でありかつＳ2 exampleがＳ3である、Ｓ1 exampleがＳ2でありかつＳ2 exampleがＳ4であるものの選択及びこのような選択のうちの各々に相当する選択に従って示される、本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ1 exampleがＳ1及びＳ2のうちの１つでありかつＳ2 exampleがＳ3及びＳ4のうちの１つである」を簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdなどのメンバー、並びに本明細書で使用される他のすべての置換基の記号にまで拡張されるものである。
その上、いずれかのメンバー又は置換基に関して２個以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して用いられる、記載のものなどの群分け及びこれらの相当物から得られ得る様々な群分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である、ＳexampleがＳ2である、ＳexampleがＳ3である、ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである、ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである、ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである、ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである、そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである、本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。上記に一般的表現で述べた置換基の用語に関する第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdなどのメンバー、並びに本明細書で使用される他のすべての置換基の記号にまで拡張されるものである。
用語「Ｃi〜j」（ここで、Ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからＪ（ｉ及びｊを包含）までの炭素メンバーの数の各々及びすべてが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は独立して１個の炭素メンバー（Ｃ1）有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ2）有する実施形態及び３個の炭素メンバー（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるか、あるいは分枝しているかにかかわらず、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。
本明細書に示すいかなる二置換も、原子の１つ以上が置換可能である場合には、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば二置換基−Ａ−Ｂ−（ただし、Ａ≠Ｂ）と言う場合、本明細書では、Ａが第１の置換員と結合しており、Ｂが第２の置換員と結合しているような二置換基を指し、更に、Ａが第２の置換員と結合しており、Ｂが第１の置換員と結合しているような二置換基も指すものである。
上記に述べた指定及び命名法に関する解釈に従えば、所定の組み合わせに具体的に言及することは化学的に意味があり、特に記載のない限り、こうした組み合わせの各実施形態に独立して言及するもの、更に、具体的に言及されているこのような組み合わせのサブセットの可能な実施形態のそれぞれ及びすべてに言及するものとして理解される。
化学的描写は、記載のものなどの配向を有する化合物部分を描写することが意図されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用、
Figure 0005755741
 並びにプロリルヒドロキシラーゼ酵素の調節に関連した障害を有する患者（ヒト又は他の哺乳類）を治療するための、式（Ｉ）の化合物及びその化合物を含有する医薬組成物の使用を包含する。本発明はまた、そのような化合物、その医薬組成物、医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得るプロドラッグ、及び医薬的に活性な代謝産物の製造方法も含む。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、ｎは０〜３であり、Ｒ1は独立してブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、フェニル、２−メチルフェニル、ベンジル、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，６−ジメチル−フェノキシ、ピペリジニル、及び（２，６−ジメチルベンジル）アミノである。
更に好ましい実施形態では、ｎは１である。
更に好ましい実施形態では、ｎは２である。
更に好ましい実施形態では、ｎは３である。
更に好ましい実施形態では、Ｒaは−ＨでありかつＲbは２，６−ジメチルベンジルである。
更に好ましい実施形態では、Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し得る。
更に好ましい実施形態では、Ｒcはフェニル、シクロヘキシル、４−クロロフェニル、又は２，６−ジメチル−フェニルであり得る。
更に好ましい実施形態では、Ｒdは独立して−Ｈ、クロロ、及び−ＣＨ3であり得る。
更に好ましい実施形態では、Ｒ2は−ＨでありかつＲ3は独立して−Ｈ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシルメチル、フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルベンジル、及び−ＳＯ2ＣＨ3であり得る。
更に好ましい実施形態では、Ｒ2はメチル、エチル、プロピル、又はブチルであり得る。
更に好ましい実施形態では、Ｒ3はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル又はジエチルアミノ−エチルであり得る。
更に好ましい実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、４−メチル−１，４−ジアゼパン、チオモルホリン、４−ヒドロキシピペリジン、モルホリン、４−アセトアミドピペリジン、４−シアノピペリジン、４−フルオロピペリジン、アゼパン、又は４−イソプロピルピペリジンを形成し得る。
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のものからなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩である。
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本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩、好適にはこの上に記述した化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の医薬的に許容され得る塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。
「医薬的に許容され得る塩」は、無毒で、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で当該患者に投与するのに生物学的に適した、式（Ｉ）の化合物の遊離酸若しくは塩基の塩を意味することを意図する。概略は、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２．を参照されたい。医薬的に許容され得る塩の例は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触させるのに適したものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがっていろいろな無機若しくは有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容され得る塩を生じ得る。
医薬的に許容され得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の医薬的に許容され得る塩を調製することができる。
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の医薬的に許容され得る塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
代表的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０種類のアミノ酸（一般に３文字の記号で表される）、並びに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
更なる種類のプロドラッグを、例えば式（Ｉ）の構造物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって製造することも可能である。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生成したアミドが挙げられる。第二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明の典型的なエステルとしては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルとしてはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概説されるものなどの手順の後、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化しても調製できる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体からも、プロドラッグを生成することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいか、あるいはアシル基は上記の如きアミノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることもプロドラッグを生じさせるのに有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記述されているように調製することができる。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化させることもできる。そのようなプロドラッグ部分のすべてにエーテル、アミン及びカルボン酸官能性に関与する基が組み込まれている可能性がある。
本発明は、また、本発明の方法で用いることができる、式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝産物にも関する。「医薬的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はこの塩が体内で代謝を受けることで生じた、薬理学的に有効な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性のある代謝産物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて求めることができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；並びにＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）の化合物並びにこの医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得るプロドラッグ、及び医薬的に活性な代謝産物は、本発明の方法においてＰＨＤのモジュレーターとして有用である。「モジュレーター」は、インヒビタ及び活性化物質の両方を含み、ここにおいて「インヒビタ」はＰＨＤの発現又は活性を減少、阻止、不活性化、減感、又は下方調節する化合物を指し、「活性化物質」はＰＨＤの発現又は活性を増加、活性化、促進、増感、又は上方調節する化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「治療」又は「治療する」は、プロリルヒドロキシラーゼの活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を患者に投与することを指すことを意図する。治療は、ＰＨＤ活性の調節により介在される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つ以上の症状を逆転すること、改善すること、緩和すること、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。用語「患者」とは、ヒトなどの、このような治療を必要とする哺乳類患者を指す。
したがって、本発明は、例えば貧血、血管疾患、代謝性疾患、及び創傷治癒などの、プロリルヒドロキシラーゼによって介在される疾患、障害、又は状態が診断された、あるいはそれらに苦しむ患者を治療するために、本明細書に記述されている化合物を用いる方法に関連する。症状又は疾患状態は、「病状、障害又は疾患」の範囲内に包含されることを意図する。
本明細書で使用される用語「低酸素症」又は「低酸素性障害」は、血中又は組織及び臓器に供給される酸素濃度が不十分である状態を指す。低酸素性障害は、様々なメカニズムによって起こる可能性があり、これには酸素を運搬する血液の能力が不十分な場合（すなわち貧血）、心不全又は血管及び／若しくは動脈の遮断によって組織及び／若しくは臓器への血流が不十分な場合（すなわち虚血）、気圧低下がある場合（すなわち高標高の場所での高山病）、あるいは、機能不全細胞が酸素を適切に利用できない場合（すなわち組織毒性状態）が挙げられる。したがって、本発明は、貧血、心不全、冠状動脈疾患、血栓塞栓症、脳卒中、狭心症及び同様疾患などの様々な低酸素症状態の治療に有用であることが、当業者には容易に認識されるであろう。
好ましい実施形態では、本発明の分子は、慢性腎臓疾患、多発性嚢胞腎、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植貧血、チャーグ−ストラウス症候群、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血性幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨骨髄線維症、汎血球減少症、真性赤血球無形成症、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、芽球増加を伴う不応性貧血、関節リウマチ、シュバッハマン症候群、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、軽症型サラセミア、血小板減少性紫斑病、手術を受ける貧血患者若しくは非貧血患者、外傷を伴う又は外傷に従属して起こる貧血、鉄芽球性貧血、他の処置（ＨＩＶ処置のための逆転写酵素インヒビタ、コルチコステロイドホルモン、環状シスプラチン又は非シスプラチン含有の化学療法剤、ビンカアルカロイド、有糸分裂インヒビタ、トポイソメラーゼＩＩインヒビタ、アントラサイクリン、アルキル化薬）に従属して起こる貧血、特に炎症、加齢、及び／若しくは慢性疾患に従属して起こる貧血に関連する貧血状態の処置を含む、貧血の処置又は予防に有用である。ＰＨＤ阻害は、慢性疲労、蒼白及びめまいを含む、貧血症状の治療にも用いることができる。
別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、糖尿病及び肥満症を含むがこれらに限定されない代謝性障害の疾患の治療及び予防に有用である。別の好ましい実施形態では、本発明の分子は、血管疾患の治療又は予防に有用である。これには、血管形成、脈管形成及び動脈形成にあたって血管形成促進メディエーターを必要とする疾患に関連する、低酸素症又は創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
本発明による治療方法では、このような疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された患者に、本発明による薬剤を有効量投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患又は状態を治療する必要のある患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を常法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、化合物の薬物動態、病気、障害又は疾患の重症度及び過程、患者が以前又は現在受けている治療、患者の健康状態及び薬剤に対する反応、及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。例えば、化合物の用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．２から約２．５ｇ／日の範囲である。
患者の疾病、疾患又は状態が改善したならば、投与量を予防的処置又は維持処置に適した量に調整してもよい。例えば、症状に応じ、投与の量若しくは頻度又はその両方を、所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで減少させてもよい。無論、症状が適切なレベルまで改善された場合は、治療を止めてもよい。しかし、何らかの症状が再発した際には、患者に長期的に断続的治療を受けさせる必要がある。
加えて、本発明の薬剤を追加的有効成分と組み合わせて、上記状態の治療に用いることも可能である。式（Ｉ）の薬剤とは別に、又は追加的有効成分として本発明による医薬組成物に含有させて、追加の化合物を同時投与することができる。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、ＰＨＤ酵素によって介在される状態、障害、若しくは疾患の治療に有効であることが知られているか又は見出されている成分、あるいは別のＰＨＤモジュレータなどの、特定の状態、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して有効な成分である。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による化合物が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせることなどで）か、１種以上の副作用を軽減させるか、あるいは本発明による化合物の必要量を減少させることができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を単独で、又は１つ以上の他の有効成分と一緒に用いて処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得るプロドラッグ、若しくは医薬的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）医薬的に許容される賦形剤を含む。
「医薬的に許容され得る賦形剤」は、薬理学的組成物に添加され又は本発明の化合物の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられ、組成物と適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるかあるいは患者に投与するにあたって生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類及び各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の化合物を１投与単位以上で含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に現在又は将来公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
このような製剤の形態は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。好ましくは、本組成物は、静脈内輸液、局所投与又は経口投与用に製剤化される。本発明の使用形態としては、ＰＨＤインヒビタの局所投与が好ましく、特に虚血になった又は虚血のままの組織への局所投与が好ましい。これは、専用のカテーテル、血管形成バルーン、又はステント配置バルーンを介して達成され得る。
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。
本発明による化合物は経口錠剤に含有させてもよく、医薬的に許容され得る賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール及び水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤にはデンプン及びゼラチンが含まれ得る。使用する場合、滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングすることにより胃腸管内での吸収を遅らせたり、あるいは腸溶性コーティングでコーティングすることができる。
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで調製可能である。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで調製可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよく、あるいは使用前に水又は他の適切な媒質と混合して使用する乾燥製品として提供することも可能である。このような液体組成物は、場合により、医薬的に許容され得る賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性賦形剤、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有してもよい。
また、本発明の活性剤は、非経口経路で投与することもできる。例えば、組成物は、直腸投与を目的として座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張に緩衝化された無菌水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。好適な水性賦形剤としては、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態（例えば、適量を取り出すことのできる瓶などの形態）、又は注射可能な製剤の調製に使用することのできる固体形態物若しくは濃縮液の形態で提供してもよい。注入時の具体的な薬液濃度は約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であってよく、製薬学的担体と混合して数分〜数日間かけて投与する。
局所投与の場合には、媒質に対し薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように本化合物を医薬担体と混合してもよい。例としては、ローション、クリーム、軟膏及びこれらに類するものが挙げられ、これらは既知の方法により配合することができる。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を、経鼻又は経口吸入により、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などにより投与することも可能である。
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
Figure 0005755741
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的化合物を以下の一般的調製及び以下の実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。当業者であれば、本明細書に示す様々な化合物は、出発材料を適宜選択し、所望の生成物を生成するのに適切な保護を用い又は用いずに、最終的に所望される置換基を反応スキームにわたって担持させることで得られることは理解されるであろう。あるいは、最終的に所望される置換の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持されかつ所望される置換基と適宜置き換わり得る適切な基を用いる必要がある場合もあり、又はその方が好ましい場合もある。別段の記載のない限り、各変量は式（Ｉ）に関して上記に定義した通りのものである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器内で実施することもできる。
Figure 0005755741
式（Ｉ）の化合物を、スキームＡに従い、既知の方法、スキームＢに記載の方法又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，７３（６），２４７３〜７５に記載の方法を用いて調製される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の適切に置換された市販の若しくは合成可能なアニリンから調製する。スキームＡを参照し、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の官能化アニリンを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、イソチオシアナト蟻酸エチルなどのイソチオシアネートと縮合させ、式（ＩＶ）の化合物を得る。続いて、ＥＤＣＩ、ＤＩＣ及びこれらに類するものなどのカップリング試薬の存在下で、トリエチルアミンなどのアミン塩基を用い又はアミン塩基は用いずに、式（Ｖ）の市販の置換ピラゾール−４−カルボキシレートとカップリングさせ、式（ＶＩ）の化合物を得る。ＤＣＥ又はＤＭＦ、トルエン及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、クロロトリメチルシラン、塩化チタン（ＩＶ）及びこれらに類するものなどの好適なルイス酸で、式（ＶＩ）の化合物を環化させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物を、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にてＰＯＣｌ3などの適切な塩化剤により処理し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。特定の例では、ＬｉＣｌなどの適切なイオン源により塩化物イオンを加えると有利になる場合もある。式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミンで処理し、式（ＩＸ）の化合物を得る。ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜化合物の還流温度にて、ＮａＯＨ水溶液、ＬｉＯＨ水溶液若しくはＫＯＨ水溶液又はこれらの混合物などの好適な塩基によりけん化し、式（Ｉ）の化合物を得る。本明細書に記載のスキームにおいて採用され得る既知の及び市販のアニリンは豊富に存在する。本明細書に示したスキームはまた、容易に入手可能ではないが本発明の化合物の製造に有用である様々な中間体を合成するための指針も提供する。
Figure 0005755741
スキームＢに従い、式（ＩＩ）のエーテル中間体を調製する。この場合、ＨＡＬはＦ、Ｃｌである。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度にて、式（Ｘ）の市販の好適に置換されたハロ−ニトロ−ベンゼンを、置換フェノール（ＸＩ）と反応させ、式（ＸＩＩ）のニトロ中間体を得る。当業者に公知である方法、例えば、アセトン及びこれに類するものなどの溶媒中で、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の存在下で、亜鉛粉末を用いるものなどの方法を採用して、ニトロ基を還元し、式（ＩＩ）のアニリン中間体を得る。
上記のエーテル中間体に用いられたものと同様の方法を用い、フェノールを式（ＸＩＩＩ）の置換アルキルアミン、ヘテロシクロアルキルアミン及びアリールアミンで置き換えて、式（ＩＩＩ）のアミノ中間体を調製することができる。
化学：
特に記載のない限り、以下の実施例に記載する化合物及び相当する分析データを得るにあたって、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載のない限り、反応混合物を室温（ｒｔ）で磁気的に攪拌した。溶液を「乾燥させる」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254の、２．５ｃｍ×７．５ｃｍの２５０μｍコーティング済み又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍの２５０μｍコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｆ254の、２０ｃｍ×２０ｃｍの０．５ｍｍコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが２０ｃｍ×４ｃｍのものを使用して実施された。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、特に記載のない限り、シリカゲル（ＳｉＯ2）を用い、ヘキサン／酢酸エチルにより溶出させた。
逆相ＨＰＬＣは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣシリーズ１１００、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ18（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）カラムで実施した。検出はλ＝２３０、２５４び２８０ｎｍで行った。勾配は、５．０分間、流量１ｍＬ／分で、１０〜９９％アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸）であった。あるいは、逆相ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）カラムを取り付け、Ｇｉｌｓｏｎ Ｕｎｉｐｏｉｎｔ ＬＣソフトウェアを使用し、ｕｖ ｐｅａｋ検出はλ＝２２０ｎｍで行い、流速１０〜２０ｍＬ／分で、移動勾配は１０〜９９％のアセトニトリル／水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）で、１５〜２０分かけて、分取ＨＰＬＣをＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣシステムで実施した。
マススペクトル（ＭＳ）は、別途記載のない限り、ＥＳＩ／ＡＰＣＩポジティブ及びネガティブマルチモードソースが備わったＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを用いて得た。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン標準のダウンフィールドへの化学シフト（ｐｐｍ）（見かけの多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ））を用いて生成した。
実施例１：１−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
工程Ａ：３−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）アニリンの調製。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５０．０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（６５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、固体２，６−ジメチルフェノール（４２．４ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を８０℃で８時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を氷水に注ぎ入れ、生じた沈殿を回収し、乾燥させた。この物質をアセトン（１Ｌ）に溶解させ、次に１５０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、この混合物を、機械的に撹拌させつつ氷浴に浸けた。反応混合物の内部温度が２０℃を超えないような速度で、固体Ｚｎ粉末（２０４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を室温に加温し、持続的に６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１．５Ｌ）と無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次に、混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで十分にすすぎ、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して固体を得た（６４．５ｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１０〜６．９９（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５〜６．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル）−３−エトキシカルボニルチオ尿素の調製。３−フルオロ−４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）アニリン（１５．４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との混合物を氷浴で冷却し、次に未希釈のイソシアン酸エトキシカルボニル（９．６１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた溶液を室温に加温し、２時間維持した。溶液を濃縮し、残渣を５０：５０ヘキサン／エーテルで粉砕し、表題化合物を固体として得た（２１．８ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ3Ｓ，３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，エチルエステルの調製。未希釈のジイソプロピルカルボジイミド（４５．４ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル）−３−エトキシカルボニルチオ尿素（１００ｇ、２７６ｍｍｏｌ）とエチルピラゾール−４−カルボキシレート（４５．４ｇ、２９０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１Ｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で２４時間維持し、次に濃縮した。氷浴中で残渣をエーテル（５００ｍＬ）と共に３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、粘調なオレンジ色の油を得た（１８０ｇ、純度約７０％、９７％）。この物質（２０ｇ、約３０ｍｍｏｌ）を少しずつＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解させ、次に未希釈のＴｉＣｌ4を加えた。次に混合物を還流温度にて６時間加熱し、次に氷浴中で冷却した。ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（３．９ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：１−［４−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，エチルエステルの調製。上記１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（５．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（ＡＣＮ）（５０ｍＬ）の混合物を還流温度にて６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に濃縮した。なるべくＤＣＭを持ち込まないよう残渣を回収し、シリカゲルパッドにより濾過し、５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出した。得られた溶液を濃縮し、表題化合物を得た（５．２ｇ、収率９９％超）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．１３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：１−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，エチルエステルの調製。上記１−［４−クロロ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との溶液にアンモニア（７Ｍ、０．３９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、表題化合物を得た（７２ｍｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ：１−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。１−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，エチルエステル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を、急速に撹拌しながら４０℃で１６時間加熱した。次に混合物を氷浴中で冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて最終的に表題化合物を得た（４５ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：３９３．１；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
実施例２：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−メチルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４０７．１；ｍ／ｚ実測値，４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
実施例３：１−［４−ジメチルアミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法により、工程Ｅでジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４２１．２；ｍ／ｚ実測値，４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）。
実施例４：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４６１．２；ｍ／ｚ実測値，４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４４７．２；ｍ／ｚ実測値，４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
実施例６：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−フェニルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてアニリンを用い、８０℃で１６時間加熱して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ20ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４６９．２；ｍ／ｚ実測値：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
実施例７：１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいて２−クロロアニリンを用い、８０℃で１６時間加熱して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏ3の質量計算値，５０３．１；ｍ／ｚ実測値，５０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例８：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−プロピルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４３５．２；ｍ／ｚ実測値，４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９：（ｒａｃ）−１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてラセミ化合物の２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏ4の質量計算値，４６５．２；ｍ／ｚ実測値，４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．６７（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ，一部水により障害），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいて２−ジメチルアミノエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＦＮ6Ｏ3の質量計算値，４９２．２；ｍ／ｚ実測値，４９３．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ジブチルアミノ−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてジブチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ32ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，５０５．２；ｍ／ｚ実測値，５０６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２：１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ジプロピルアミノ−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてジプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４７７．２；ｍ／ｚ実測値，４７８．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３：１−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてシクロヘキサンメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ28ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４９０．１；ｍ／ｚ実測値，４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７３−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４：１−（（４−シクロプロピルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４３３．２；ｍ／ｚ実測値，４３４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），０．８８−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：１−（（４−シクロプロパンメチルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてシクロプロパンメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４４７．２；ｍ／ｚ実測値，４４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．１４（ｓ，１Ｈ），０．４８−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいて４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ4の質量計算値，４７７．２；ｍ／ｚ実測値，４７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．３９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいて４−メチル−１，４−ジアゼパン）を用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ27ＦＮ6Ｏ3の質量計算値，４９０．２；ｍ／ｚ実測値，４９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてチオモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ3Ｓの質量計算値，４７９．１；ｍ／ｚ実測値，４８０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいて４−ヒドロキシピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４７７．２；ｍ／ｚ実測値，４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいてモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ4の質量計算値，４３６．２；ｍ／ｚ実測値，４６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，８Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
実施例２１：１−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｅにおいて４−アセトアミドピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＦＮ6Ｏ4の質量計算値，５１８．２；ｍ／ｚ実測値，５１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２：１−（６−シクロヘキシル−４−メチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３５１．２；ｍ／ｚ実測値，３５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：１−［６−シクロヘキシル−４−（２，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅでは２，６−ジメチルベンジルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４５５．２；ｍ／ｚ実測値，４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：１−（４−アミノ−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではアンモニア／ジオキサンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３３７．２；ｍ／ｚ実測値，３３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１３．５７−１１．６４（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５：１−（６−シクロヘキシル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３９１．２；ｍ／ｚ実測値，３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６：１−（６−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４０５．２；ｍ／ｚ実測値，４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．７８−１１．８２（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７：１−（６−シクロヘキシル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，１１Ｈ）。
実施例２８：１−（６−シクロヘキシル−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではアニリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４１３．２；ｍ／ｚ実測値，４１４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：１−（４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅでは２−クロロアニリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，４４７．２；ｍ／ｚ実測値，４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６４（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０：１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅでは４−シアノピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2の質量計算値，４３０．２；ｍ／ｚ実測値，４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７３（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１：１−（６−シクロヘキシル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅでは４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26ＦＮ5Ｏ2の質量計算値，４２３．２；ｍ／ｚ実測値，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，３Ｈ），５．１９−４．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２：１−（６−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３７７．１；ｍ／ｚ実測値，３７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：１−（６−シクロヘキシル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０７．２；ｍ／ｚ実測値，４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４：１−（６−シクロヘキシル−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではチオモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓの質量計算値，４２３．１；ｍ／ｚ実測値，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：１−（４−シアナミド−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではナトリウムシアナミドを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18Ｎ6Ｏ2の質量計算値，３６２．１；ｍ／ｚ実測値，３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２７−１２．４４（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７：１−（４−（アゼパン−１−イル）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではホモピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４１９．２；ｍ／ｚ実測値，４２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３８：１−（６−シクロヘキシル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３６５．２；ｍ／ｚ実測値，３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．５７−１１．８６（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９：１−（６−シクロヘキシル−４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではシクロヘキシルメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４３３．２；ｍ／ｚ実測値，４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４０：１−（６−シクロヘキシル−４−（メチルスルホンアミド）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルアニリンを用い、工程Ｅではメタンスルホンアミドを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4Ｓの質量計算値，４１５．１；ｍ／ｚ実測値，４１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７９−１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１：１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３５９．１；ｍ／ｚ実測値，３６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ）。
実施例４２：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程ＥではＮ−メチルエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３７３．１；ｍ／ｚ実測値，３７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．２４−１２．３３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３：１−（６−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３８５．１；ｍ／ｚ実測値，３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ）。
実施例４４：１−（６−フェニル−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではアニリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４０７．１；ｍ／ｚ実測値，４０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４５：１−（６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３９９．１；ｍ／ｚ実測値，４００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）。
実施例４６：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３８７．１；ｍ／ｚ実測値，３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４７：１−（４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅでは２−クロロアニリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，４４１．１；ｍ／ｚ実測値，４４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８：１−（４−（アゼパン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではホモピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４１３．１；ｍ／ｚ実測値，４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ）。
実施例４９：１−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程ＥではＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４２７．２；ｍ／ｚ実測値，４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．３１−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０：１−（４−シアナミド−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではナトリウムシアナミドを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ12Ｎ6Ｏ2の質量計算値，３５６．１；ｍ／ｚ実測値，３５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３７１．１；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３８７．１；ｍ／ｚ実測値，３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
実施例５３：１−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではアンモニア／ジオキサンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ13Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３３１．１；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３４−１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５４：１−（６−フェニル−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではチオモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓの質量計算値，４１７．１；ｍ／ｚ実測値，４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，４Ｈ）。
実施例５５：１−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程ＥではＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ3の質量計算値，４５６．１；ｍ／ｚ実測値，４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６：１−（６−フェニル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅでは４−アミノテトラヒドロピランを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４１５．１；ｍ／ｚ実測値，４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７：１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程ＥではＮ−メチルホモピペラジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2の質量計算値，４２８．２；ｍ／ｚ実測値，４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．１０−１１．１８（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ）。
実施例５８：１−（４−モルホリノ−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０１．１；ｍ／ｚ実測値，４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０９−１２．４９（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５９：１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェニルアニリンを用い、工程Ｅでは４−シアノピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｎ6Ｏ2の質量計算値，４２４．１；ｍ／ｚ実測値，４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．３５−１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４３７．１；ｍ／ｚ実測値，４３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６１：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４３５．１；ｍ／ｚ実測値，４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例６２：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４２１．０；ｍ／ｚ実測値，４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４４９．１；ｍ／ｚ実測値，４５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例６４：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではシクロヘキシルメタンアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４７７．２；ｍ／ｚ実測値，４７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例６５：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅでは４−シアノピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ3の質量計算値，４７４．１；ｍ／ｚ実測値，４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６：１−（４−（アゼパン−１−イル）−６−（４−クロロフェノキシ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではホモピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４７４．１；ｍ／ｚ実測値，４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６７：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではチオモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの質量計算値，４６７．１；ｍ／ｚ実測値，４６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例６８：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅでは４−アミノテトラヒドロピランを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値，４６５．１；ｍ／ｚ実測値，４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではアニリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４５７．１；ｍ／ｚ実測値，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０：１−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−（４−クロロフェノキシ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程ＥではＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ4の質量計算値，５０６．２；ｍ／ｚ実測値，５０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．７８（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１０．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７１：１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−（４−クロロ）フェノキシアニリンを用い、工程ＥではＮ−メチルホモピペラジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3の質量計算値，４８４．２；ｍ／ｚ実測値，４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０４−１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ）。
実施例７２：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０３．２；ｍ／ｚ実測値，４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
実施例７３：１−（６−フェノキシ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０１．２；ｍ／ｚ実測値，４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例７４：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０３．２；ｍ／ｚ実測値，４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７５：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェノキシアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３８７．１；ｍ／ｚ実測値，３８８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６：１−（６−フェノキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−フェノキシアニリンを用い、工程Ｅでは４−アミノテトラヒドロピランを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ4の質量計算値，４３１．２；ｍ／ｚ実測値，４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７７：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
工程Ａ：エチル１−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）カルバミミドイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製。３−フェノキシアニリン（０．９３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１７ｍＬ）との混合物に未希釈のイソシアン酸エトキシカルボニル（０．６５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１５分撹拌した。エチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と、未希釈のジイソプロピルカルボジイミド（０．７８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を順に反応混合物に加えた。溶液を２４時間撹拌し、次に濃縮した。氷浴中で残渣をエーテル（１０ｍＬ）と共に３時間撹拌し、次に濾過した。残渣をＦＣＣ（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た（１．６ｇ、７６％、純度約７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ5の質量計算値：４２２．１；ｍ／ｚ実測値：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：エチル１−（４−オキソ−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製。エチル１−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）カルバミミドイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５１ｇ，約２．５１ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１８ｍＬ）溶液に、２分かけて未希釈のＴｉＣｌ4（１．１８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を還流温度にて２時間加熱し、次に氷浴中で冷却した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（０．７７ｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３７６．１；ｍ／ｚ実測値：３７７．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．１３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：エチル１−（４−クロロ−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製。上記のエチル１−（４−オキソ−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（３．０８ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して３時間還流した。混合物を室温に冷却し、次に濃縮した。なるべくＤＣＭを持ち込まないよう残渣を回収し、ＦＣＣにより精製し（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：エチル１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製。ジメチルアミン（２Ｍ、０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を上記エチル１−（４−クロロ−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．４ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値：４０３．１；ｍ／ｚ実測値：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製。エチル１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．３ｍＬ）との混合物を、急速に撹拌しながら４０℃で４８時間加熱した。次に混合物を濃縮し、氷浴で冷却し、混合物が弱酸性を帯びる（ｐＨ ｃａ５〜６）ようになるまで１ＭのＨＣｌ水溶液を加えた。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて最終的に表題化合物を得た（２２ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ3、３７５．１；ｍ／ｚ実測値、３７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ）。
実施例７８：１−（７−フェノキシ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０１．１；ｍ／ｚ実測値，４０２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ）。
実施例７９：１−（７−フェノキシ−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４１５．１；ｍ／ｚ実測値，４１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）。
実施例８０：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェニルアニリンを用い、工程Ｄではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３５９．１；ｍ／ｚ実測値，３６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．１３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ）。
実施例８１：１−（７−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェニルアニリンを用い、工程Ｄではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３８５．１；ｍ／ｚ実測値，３８６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ）。
実施例８２：１−（７−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェニルアニリンを用い、工程Ｄではピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３９９．１；ｍ／ｚ実測値，４００．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）。
実施例８３：１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０３．１；ｍ／ｚ実測値，４０４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８４：１−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではシクロヘキシルメタンアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４４３．２；ｍ／ｚ実測値，４４４．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８５：１−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄでは４−イソプロピルピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例８６：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３８７．１；ｍ／ｚ実測値，３８８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７：１−（４−（アゼパン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではホモピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４２９．１；ｍ／ｚ実測値，４３０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ）。
実施例８８：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは４−ピペリジン−１−イル−アニリンを用い、工程Ｄではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ2の質量計算値，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８９：１−（４−モルホリノ−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ4の質量計算値，４１７．１；ｍ／ｚ実測値，４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，４Ｈ）。
実施例９０：１−（７−フェノキシ−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではチオモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3Ｓの質量計算値，４３３．１；ｍ／ｚ実測値，４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０４−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，４Ｈ）。
実施例９１：１−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄでは４−フルオロピペリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４３３．２；ｍ／ｚ実測値，４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例９２：１−（４−（ジブチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではジブチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４５９．２；ｍ／ｚ実測値，４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９３：１−（４−（ジプロピルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではジプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４３１．２；ｍ／ｚ実測値，４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，６Ｈ）。
実施例９４：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程ＤではＮ−メチルエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３８９．２；ｍ／ｚ実測値，３９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５：１−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄでは２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ4の質量計算値，４１９．２；ｍ／ｚ実測値，４２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６：１−（７−ブロモ−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−ブロモアニリンを用い、工程Ｄではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16ＢｒＮ5Ｏ2の質量計算値，３８９．１；ｍ／ｚ実測値，３９０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９７：１−（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではシクロヘキシルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４２９．２；ｍ／ｚ実測値，４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例９８：１−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄではシクロプロピルメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０１．２；ｍ／ｚ実測値，４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例９９：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例７７と同様の方法で、工程Ａでは３−フェノキシアニリンを用い、工程Ｄでは２−メチルプロパン２−アミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０３．２；ｍ／ｚ実測値，４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
実施例１００：１−（７−フルオロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−フルオロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ5Ｏ4の質量計算値，４４１．５；ｍ／ｚ実測値，４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０１：１−（７−フルオロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−フルオロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，３９９．４；ｍ／ｚ実測値，４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０２：１−（７−フルオロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−フルオロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４２７．５；ｍ／ｚ実測値，４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．２６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１０３：１−（７−フルオロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−フルオロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４２５．５；ｍ／ｚ実測値，４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０４：１−（７−フルオロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−フルオロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４１３．５；ｍ／ｚ実測値，４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．２６（ｍ，９Ｈ）。
実施例１０５：１−（７−フルオロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−フルオロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値，４１１．４；ｍ／ｚ実測値，４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０６〜１３５は想定される実施例であり、上記の一般的スキームを用いて合成され得る。
実施例１０６：１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ3に予想される質量計算値，４３３．２
実施例１０７：１−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３９１．１
実施例１０８：１−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４１９．２
実施例１０９：１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４１７．２
実施例１１０：１−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４０５．２
実施例１１１：１−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４０３．１
実施例１１２：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ6Ｏ3に予想される質量計算値，４７６．２
実施例１１３：１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４３４．２
実施例１１４：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４６２．２
実施例１１５：１ １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４６０．２
実施例１１６：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４４８．２
実施例１１７：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４４６．２
実施例１１８：１−（７−フルオロ−４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ3に予想される質量計算値，４３３．２
実施例１１９：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３９１．１
実施例１２０：１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４１９．２
実施例１２１：１−（７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４１７．２
実施例１２２：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４０５．２
実施例１２３：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４０３．１
実施例１２４：１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏ3に予想される質量計算値，３８５．２
実施例１２５：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３４３．１
実施例１２６：１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３７１．２
実施例１２７：１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３６９．２
実施例１２８：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ20ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３５７．２
実施例１２９：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＦＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，３５５．１
実施例１３０：１−（７−フルオロ−４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏ3に予想される質量計算値，４２６．２
実施例１３１：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，３８４．２
実施例１３２：１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４１２．２
実施例１３３：１−（７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４１０．２
実施例１３４：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，３９８．２
実施例１３５：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−フルオロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，３９６．２
実施例１３６：１−（７−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4の質量計算値，４５７．９；ｍ／ｚ実測値，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３７：１−（７−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４１５．９；ｍ／ｚ実測値，４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．３５（ｍ，８Ｈ）。
実施例１３８：１−（７−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４４３．９；ｍ／ｚ実測値，４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，９Ｈ）。
実施例１３９：１−（７−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４４１．９；ｍ／ｚ実測値，４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．３２（ｍ，８Ｈ）。
実施例１４０：１−（７−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４２９．９；ｍ／ｚ実測値，４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．３６（ｍ，９Ｈ）。
実施例１４１：１−（７−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４２８．１；ｍ／ｚ実測値，４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４２〜１５９は想定される実施例であり、上記の一般的スキームを用いて合成され得る。
実施例１４２：１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3に予想される質量計算値，４４９．９
実施例１４３：１−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４０７．９
実施例１４４：１−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４３５．９
実施例１４５：１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４３３．９
実施例１４６：１−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４２１．９
実施例１４７：１−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
上記化合物は、実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４１９．９
実施例１４８：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3に予想される質量計算値，４９２．９
実施例１４９：１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４５０．９
実施例１５０：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４７９．０
実施例１５１：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４７９．０
実施例１５２：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４６４．９
実施例１５３：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４６２．９
実施例１５４：１−（７−クロロ−４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3に予想される質量計算値，４４９．９
実施例１５５：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４０７．９
実施例１５６：１−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４３５．９
実施例１５７：１−（７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４３３．９
実施例１５８：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４２１．９
実施例１５９：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2に予想される質量計算値，４１９．９
実施例１６０：１−（７−クロロ−６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値，４０１．９；ｍ／ｚ実測値，４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６１：１−（７−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，３５９．８；ｍ／ｚ実測値，３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６２：１−（７−クロロ−４−ジエチルアミノ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，３８７．９；ｍ／ｚ実測値，３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６３：１−（７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，３８５．９；ｍ／ｚ実測値，３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６４：１−（７−クロロ−４−（エチル（メチル）アミノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−イソプロピルアニリンを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，３７３．９；ｍ／ｚ実測値，３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６５：１−（７−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは３−クロロ−４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値，３７１．８；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１６６〜１７１は想定される実施例であり、上記の一般的スキームを用いて合成され得る。
実施例１６６：１−（７−クロロ−４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3に予想される質量計算値，４４２．９
実施例１６７：１−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４００．９
実施例１６８：１−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４２８．９
実施例１６９：１−（７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４１０．２
実施例１７０：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−メチルエタンアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４１４．９
実施例１７１：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（７−クロロ−４−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2に予想される質量計算値，４１２．９
実施例１７２：１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ4の質量計算値，４２３．５；ｍ／ｚ実測値，４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，８Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．６２−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７３：１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３８１．４；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７４：１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０９．５；ｍ／ｚ実測値，４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．６４−１．２２（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１７５：１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４０７．５；ｍ／ｚ実測値，４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６２−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７６：１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３９３．５；ｍ／ｚ実測値，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７７：１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−シクロヘキシルオキシアニリンを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３９５．５；ｍ／ｚ実測値，３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．６２−１．２５（ｍ，９Ｈ）。
実施例１７８：１−（６−ベンジル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−ベンジルアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，４１５．２；ｍ／ｚ実測値，４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７９：１−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−ベンジルアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３７３．４；ｍ／ｚ実測値，３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ）。
実施例１８０：１−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−ベンジルアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2の質量計算値，４０１．５；ｍ／ｚ実測値，４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８１：１−（６−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−ベンジルアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３９９．５；ｍ／ｚ実測値，４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３１−２．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ）。
実施例１８２：１−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−ベンジルアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３８５．４；ｍ／ｚ実測値，３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８３：１−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−ベンジルアニリンを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３８７．４；ｍ／ｚ実測値，３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８４：１−（４−（モルホリノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3の質量計算値，３６７．４；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８５：１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３２５．４；ｍ／ｚ実測値，３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８６：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ123Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３５３．４；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８７：１−（６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３５１．４；ｍ／ｚ実測値，３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８８：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−イソプロピルアニリンを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３３７．４；ｍ／ｚ実測値，３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０２−０．７６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８９：１−（６−イソプロピル−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１の工程Ｂ〜Ｆと同様の方法で、工程Ｂでは４−イソプロピルアニリンを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値，３３９．４；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１９０〜２１３は想定される実施例であり、上記の一般的スキームを用いて合成され得る。
実施例１９０：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ3の予想される質量，４５８．２。
実施例１９１：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ2の予想される質量，４１６．２０。
実施例１９２：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ2の予想される質量，４４４．２。
実施例１９３：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ2の予想される質量，４４２．２。
実施例１９４：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2の予想される質量，４２８．２。
実施例１９５：１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2の予想される質量，４３０．２。
実施例１９６：１−（４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ｏ−トリル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ3の予想される質量，４１５．２。
実施例１９７：１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ｏ−トリル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ2の予想される質量，３７３．２。
実施例１９８：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ｏ−トリル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2の予想される質量，４０１．２。
実施例１９９：１−（４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ｏ−トリル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2の予想される質量，３９９．２。
実施例２００：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ｏ−トリル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ2の予想される質量，３８５．２。
実施例２０１：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ｏ−トリル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ2の予想される質量，３８７．２。
実施例２０２：１−（４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ3の予想される質量，４０８．２。
実施例２０３：１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2の予想される質量，３６６．２。
実施例２０４：１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ2の予想される質量，３９４．２。
実施例２０５：１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ2の予想される質量，３９２．２。
実施例２０６：１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ6Ｏ2の予想される質量，３７８．２。
実施例２０７：１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2の予想される質量，３８０．２。
実施例２０８：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではモルホリンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4の予想される質量，４５９．２。
実施例２０９：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−ジメチルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジメチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ3の予想される質量，４１７．２。
実施例２１０：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−ジエチルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではジエチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ3の予想される質量，４４５．２。
実施例２１１：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではピロリジンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ3の予想される質量，４４３．２。
実施例２１２：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−シクロプロピルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程Ｅではシクロプロピルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3の予想される質量，４２９．２。
実施例２１３：１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
Figure 0005755741
実施例１と同様の方法で、工程Ｄではエチル１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、工程ＥではＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、上記化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ／ＣＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ5Ｏ3の予想される質量，４３１．２。
生物学的プロトコル
ＰＨＤ２181〜417の発現及び精製
ＧｅｎＢａｎｋアクセッションＩＤ ＮＭ＿０２２０５１のアミノ酸１８１〜４１７を含むヒトＰＨＤ２発現コンストラクトにＮ−末端ヒスチジンタグ及びＳｍｔ３タグの両方を組み込み、ｐＢＡＤベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。これらのタグはいずれもＵｌｐ１によって切断される。タンパク質産生は、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ中で増殖させたＢＬ２１細胞での発現によって達成された。細胞培養は、３７℃で接種され、ＯＤ600が０．８まで成長させた。培養物は、０．１％のアラビノースで誘導し、２２５ｒｐｍで持続的に振盪しながら２０℃にて一晩増殖させた。次に細胞を遠心沈降により回収し、−８０℃で保存した。細胞ペレットを緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．２）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ Ｌ−アルギニン、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０５％（ｗ／ｖ）ＮＰ−４０、５０ｍＭ イミダゾール）に懸濁し、続いてリゾチームとベンゾナーゼを添加した。超音波処理によって細胞を溶解させ、この溶解物を遠心分離により清澄化した（１５，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）。ＨｉｓＴｒａｐ Ｃｒｕｄｅ ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたニッケル親和性クロマトグラフィーによって、タンパク質を精製した。５０〜２００ｍＭイミダゾール勾配で、試料を緩衝液Ａに溶出させた。緩衝液Ａを透析しながら一晩インキュベートして、Ｕｌｐ１プロテアーゼによりＳｍｔタグを切断した。次にＰＨＤ２181〜417を第２のＨｉｓＴｒａｐ Ｃｒｕｄｅ ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に透過させて非切断型タンパク質を除去した。次にこの通過液（flow-through）を、５０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ ６．０、１ｍＭ ＴＣＥＰ、５ｍＭ ＮａＣｌに透析し、ＨｉＴｒａｐ ＳＰ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのイオン交換クロマトグラフィーにかけた。ＰＨＤ２181〜417タンパク質を０〜０．２Ｍ ＮａＣｌ勾配で溶出させた。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｓｉｚｅ Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによる更なる精製のため、分画を蓄積した。最終的なタンパク質を４ｍｇ／ｍＬに濃縮し、１０ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＴＣＥＰで透析した。このタンパク質は、ゲル電気泳動により、純度９５％超を有することが測定された。
酵素活性検定
ＰＨＤ酵素検定を、以下の、反応緩衝液（４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、０．４ｍｇ／ｍＬのカタラーゼ、０．５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのアスコルビン酸塩）中の精製済みＰＨＤ２181〜417ポリペプチド（３μｇ）、合成ＨＩＦ−１αペプチドを含む残留物［ＫＮＰＦＳＴＧＤＴＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬＲＳＦＤＱＬＳ］（１０μＭ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．（Ｎａｐａ，ＣＡ））及び［５−14Ｃ］−２−オキソグルタル酸（５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ｍｏｒａｖｅｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｅａ，ＣＡ））を含有する０．５ｍＬの反応混合物において１０分にわたって行った。化合物を反応開始前の３０分間プレインキュベートした（すべての試験化合物は１００％ ＤＭＳＯ（ｗ／ｖ）に１０ｍＭ濃度で溶解させ、最終化合物濃度が、１％ ＤＭＳＯ（ｗ／ｖ）中１００μＭになるようにして試験した）。５０μＬの７０ｍＭのＨ3ＰＯ4及び５０μＬの５００ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ ３．２を加えることにより、反応を止めた。反応混合物を、３０％過塩素酸中で調製した１００μＬの０．１６Ｍ ＤＮＰと共にインキュベートすることによって、［５−14Ｃ］−２−オキソグルタル酸から分離することにより、［14Ｃ］−コハク酸の検出が達成された。次に、５０μＬの未標識２０ｍＭ ２−オキソグルタル酸／２０ｍＭコハク酸（放射活性用の担体）をこの混合物に加え、室温で３０分にわたって反応を進行させた。この反応物を次に、５０μＬの１Ｍの２−オキソグルタル酸と共に更に３０分にわたって室温でインキュベートし、過剰なＤＮＰを沈殿させた。この反応物を次に、室温で２８００×ｇにて１０分間遠心分離にかけ、上清中の［14Ｃ］−コハク酸を、沈殿した［14Ｃ］−ジニトロフェニルヒドラゾンから分離した。上清の分画（４００μＬ）を、ベータカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ））を用いて計測した。ＰＨＤ２181〜417活性の阻害は、［14Ｃ］−コハク酸産生の減少として測定された。ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン４．０２）（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））を用いて３パラメータ論理関数にデータを適合させることにより見積もられた。
細胞検定
Ｈｅｐ−３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））を、９６ウェルプレートで、ウェル当たり細胞数２０，０００、１００μＬ ＤＭＥＭ（ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ペニシリン５０ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬを含む）中に蒔いた（細胞培養試薬はすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から）。蒔いてから２４時間後、化合物を加え、更に２４時間インキュベートした。すべての化合物は、最終化合物濃度を１００μＭにして試験した。次に、５０μＬの懸濁液をヒト低酸素症アッセイキットに移した（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））。上清中のエリスロポエチンが、以下のようにメーカーの指示書に従って検出された。ＥＰＯ検出プレートを、ＰＢＳ中３％ ＢＳＡで一晩ブロックし、上清５０μＬを、軌道振盪器中、室温で２時間インキュベートした。０．５μｇ／ｍＬの抗ＥＰＯ検出抗体２５マイクロリットルを加え、軌道振盪器中、室温で２時間置いた。ＰＢＳで３回洗浄した後、使用濃度の１Ｘ読み取り用緩衝液（read buffer）１５０μＬを加え、プレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ装置で測定する。次に、検定の対照化合物（７−［（４−クロロ−フェニル）−（５−メチル−イソキサゾル−３−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オール）と比較した、１００μＭの化合物の存在下でのＥＰＯ分泌のパーセントを測定することにより、データを分析した。
ＨＩＦ１−αについての細胞アッセイ
Ｈｅｌａ細胞（ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））を、９６ウェルプレートで、ウェル当たり細胞数２０，０００、１００μＬ ＤＭＥＭ（ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ペニシリン５０ＩＵ／ｍＬ、及びストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬを含む）中に蒔いた（細胞培養試薬はすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から）。播種の２４時間後、培地を、１０％ウシ胎児血清を含まない１００μＬのＤＭＥＭに代え、各化合物の原液を１．１μｌ加え、６時間インキュベートした。最終化合物濃度１００μＬですべての化合物を試験した。上清を除去し、細胞をプロテアーゼインヒビタを含有しているＭＳＤ溶解緩衝液５５μＬに溶解させた。次に、ブロッキングしたＭＳＤヒトＨＩＦ−１α検出プレート（製造元のプロトコルに従う、Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ））に５０μＬの細胞溶解液を移し、軌道振盪器を用い、室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、２５μＬの２０ｎＭ抗−ＨＩＦ１α検出抗体を加え、軌道振盪器を用い、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、使用濃度の１Ｘ読み取り用緩衝液（read buffer）１５０μＬを加え、プレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ装置で測定した。次に、１００μＭの化合物の存在下でのＨＩＦ刺激率（％）を測定することにより、検定の対照化合物（７−［（４−クロロ−フェニル）−（５−メチル−イソキサゾル−３−イルアミノ）−メチル］−キノリン−８−オール）と比較してデータを分析した。
これらの検定で試験した化合物の結果を、得られた結果の平均として表１に示す（ＮＴ＝試験せず）。
Figure 0005755741
Figure 0005755741
Figure 0005755741
Figure 0005755741
Figure 0005755741
本発明は、以下の態様を包含する。

［１］
式（Ｉ）の化合物：
Figure 0005755741
及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩（式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ 1 は独立してハロ、−Ｏ−Ｒ c 、−Ｃ 1〜4 アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲ a Ｒ b からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ a はＨでありかつＲ b は場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲ a 及びＲ b は、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
Ｒ c はシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲ d メンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒ d は独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 2 は独立して−Ｈ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 3 は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ 3 又は−Ｎ（Ｃ 1〜4 アルキル） 2 で置換された−Ｃ 1〜4 アルキル、シアノ、−ＳＯ 2 ＣＨ 3 、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ 2 ） m Ｃ 3〜8 シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された−（ＣＨ 2 ） m フェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
ｍは０〜１であり、
Ｒ 2 及びＲ 3 は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ 1〜4 アルキル、及び−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
［２］
Ｒ 1 が、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、フェニル、２−メチルフェニル、ベンジル、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，６−ジメチル−フェノキシ、ピペリジニル、及び（２，６−ジメチルベンジル）アミノからなる群から選択されるメンバーである、上記［１］に記載の化合物。
［３］
ｎが１である、上記［１］に記載の化合物。
［４］
ｎが２である、上記［１］に記載の化合物。
［５］
ｎが３である、上記［１］に記載の化合物。
［６］
Ｒ a がＨでありかつＲ b が２，６−ジメチルベンジルである、上記［１］に記載の化合物。
［７］
Ｒ c が、フェニル、シクロヘキシル、４−クロロフェニル、及び２，６−ジメチル−フェニルからなる群から選択されるメンバーである、上記［１］に記載の化合物。
［８］
Ｒ d が、−Ｈ、クロロ、及び−ＣＨ 3 からなる群から選択されるメンバーである、上記［１］に記載の化合物。
［９］
Ｒ 2 が−ＨでありかつＲ 3 が、Ｈ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシルメチル、フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルベンジル、及び−ＳＯ 2 ＣＨ 3 からなる群から選択されるメンバーである、上記［１］に記載の化合物。
［１０］
Ｒ 2 が、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１１］
Ｒ 3 が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル及びジエチルアミノ−エチルからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１２］
Ｒ 2 及びＲ 3 が、それらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、４−メチル−１，４−ジアゼパン、チオモルホリン、４−ヒドロキシピペリジン、モルホリン、４−アセトアミドピペリジン、４−シアノピペリジン、４−フルオロピペリジン、アゼパン、又は４−イソプロピルピペリジンを形成する、上記［１］に記載の化合物。
［１３］
ｎが２であり、Ｒ 1 が、独立して、ハロ、シクロヘキシル、及び２，６−ジメチル−フェノキシからなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ 2 及びＲ 3 が、Ｃ 1〜4 アルキルであるか、あるいはＲ 2 及びＲ 3 が、それらが結合している窒素と共にモルホリンを形成する、上記［１］に記載の化合物。
［１４］
次のものからなる群から選択される、化合物：
１−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−メチルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−ジメチルアミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−フェニルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−プロピルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（ｒａｃ）−１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ジブチルアミノ−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ジプロピルアミノ−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（４−シクロプロピルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（４−シクロプロパンメチルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−メチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［６−シクロヘキシル−４−（２，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−アミノ−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−シアナミド−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（アゼパン−１−イル）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−シクロヘキシル−４−（メチルスルホンアミド）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フェニル−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（アゼパン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−シアナミド−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フェニル−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フェニル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−モルホリノ−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（アゼパン−１−イル）−６−（４−クロロフェノキシ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−（４−クロロフェノキシ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フェノキシ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−フェノキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フェノキシ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フェノキシ−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（アゼパン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−モルホリノ−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フェノキシ−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジブチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジプロピルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−ブロモ−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１ １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−イソプロピル−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−ジメチルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−ジエチルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−シクロプロピルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；及びこれらの医薬的に許容され得る塩。
［１５］
医薬的に許容され得る賦形剤、並びに
有効量のＰＨＤインヒビタ活性を有する式（Ｉ）の化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を含む、医薬組成物
Figure 0005755741
（式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ 1 は独立してハロ、−Ｏ−Ｒ c 、−Ｃ 1〜4 アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲ a Ｒ b からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ a はＨでありかつＲ b は場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲ a 及びＲ b は、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
Ｒ c はシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲ d メンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒ d は独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 2 は独立して−Ｈ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 3 は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ 3 又は−Ｎ（Ｃ 1〜4 アルキル） 2 で置換された−Ｃ 1〜4 アルキル、シアノ、−ＳＯ 2 ＣＨ 3 、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ 2 ） m Ｃ 3〜8 シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された−（ＣＨ 2 ） m フェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
ｍは０〜１であり、
Ｒ 2 及びＲ 3 は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ 1〜4 アルキル、及び−Ｃ 1〜4 アルキル
で置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
［１６］
有効量の上記［１４］の化学物質の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
［１７］
ＰＨＤインヒビタ活性を有する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を、これらを投与する必要のある患者に投与する工程を含む、貧血症、低酸素症、虚血、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、創傷、感染症、熱傷及び骨折の治療方法
Figure 0005755741
（式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ 1 は独立してハロ、−Ｏ−Ｒ c 、−Ｃ 1〜4 アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲ a Ｒ b からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ a はＨでありかつＲ b は場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲ a 及びＲ b は、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
Ｒ c はシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲ d メンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒ d は独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 2 は独立して−Ｈ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 3 は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ 3 又は−Ｎ（Ｃ 1〜4 アルキル） 2 で置換された−Ｃ 1〜4 アルキル、シアノ、−ＳＯ 2 ＣＨ 3 、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ 2 ） m Ｃ 3〜8 シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された−（ＣＨ 2 ） m フェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
ｍは０〜１であり、
Ｒ 2 及びＲ 3 は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ 1〜4 アルキル、及び−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
［１８］
ＰＨＤインヒビタ活性を有する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を、これらを投与する必要のある患者に投与する工程を含む、低酸素性障害の治療方法
Figure 0005755741
（式中、
ｎは０〜３であり、
Ｒ 1 は独立してハロ、−Ｏ−Ｒ c 、−Ｃ 1〜4 アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲ a Ｒ b からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ a はＨでありかつＲ b は場合により−Ｃ 1〜4 アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲ a 及びＲ b は、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
Ｒ c はシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲ d メンバーで置換されたフェニルであり、
Ｒ d は独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 2 は独立して−Ｈ、及び−Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ 3 は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ 3 又は−Ｎ（Ｃ 1〜4 アルキル） 2 で置換された−Ｃ 1〜4 アルキル、シアノ、−ＳＯ 2 ＣＨ 3 、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ 2 ） m Ｃ 3〜8 シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された−（ＣＨ 2 ） m フェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
ｍは０〜１であり、
Ｒ 2 及びＲ 3 は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ 1〜4 アルキル、及び−Ｃ 1〜4 アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
［１９］
前記低酸素性障害が、貧血症、虚血、脳卒中、心筋梗塞及び冠状動脈疾患からなる群から選択される、上記［１８］に記載の方法。
［２０］
治療有効量の上記［１］に記載の化合物を、これらを投与する必要のある患者に投与することを含む、糖尿病の治療方法。
［２１］
治療有効量の上記［１］に記載の化合物を、これらを投与する必要のある患者に投与することを含む、創傷の治療方法。
［２２］
治療有効量の上記［１］に記載の化合物を、これらを投与する必要のある患者に投与することを含む、代謝性疾患の治療方法。
［２３］
前記代謝性疾患が肥満症又は糖尿病である、上記［２２］に記載の方法。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0005755741
    及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩（式中、
    ｎは０〜３であり、
    Ｒ1は独立してハロ、−Ｏ−Ｒc、−Ｃ1〜4アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択されるメンバーであり、
    ＲaはＨでありかつＲbは場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
    Ｒcはシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲdメンバーで置換されたフェニルであり、
    Ｒdは独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ2は独立して−Ｈ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ3は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ3又は−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2で置換された−Ｃ1〜4アルキル、シアノ、−ＳＯ2ＣＨ3、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ2）mＣ3〜8シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ1〜4アルキルで置換された−（ＣＨ2）mフェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ｍは０〜１であり、
    Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ1〜4アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
  2. Ｒ1が、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、フェニル、２−メチルフェニル、ベンジル、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，６−ジメチル−フェノキシ、ピペリジニル、及び（２，６−ジメチルベンジル）アミノからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
  6. ＲaがＨでありかつＲbが２，６−ジメチルベンジルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒcが、フェニル、シクロヘキシル、４−クロロフェニル、及び２，６−ジメチル−フェニルからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒdが、−Ｈ、クロロ、及び−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2が−ＨでありかつＲ3が、Ｈ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシルメチル、フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルベンジル、及び−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル及びジエチルアミノ−エチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している窒素と共にピロリジン、ピペリジン、４−メチル−１，４−ジアゼパン、チオモルホリン、４−ヒドロキシピペリジン、モルホリン、４−アセトアミドピペリジン、４−シアノピペリジン、４−フルオロピペリジン、アゼパン、又は４−イソプロピルピペリジンを形成する、請求項１に記載の化合物。
  13. ｎが２であり、Ｒ1が、独立して、ハロ、シクロヘキシル、及び２，６−ジメチル−フェノキシからなる群から選択されるメンバーであり、Ｒ2及びＲ3が、Ｃ1〜4アルキルであるか、あるいはＲ2及びＲ3が、それらが結合している窒素と共にモルホリンを形成する、請求項１に記載の化合物。
  14. 次のものからなる群から選択される、化合物：
    １−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−メチルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［４−ジメチルアミノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−フェニルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−プロピルアミノ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    （ｒａｃ）−１−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ジブチルアミノ−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ジプロピルアミノ−７−フルオロ−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（（４−シクロプロピルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（（４−シクロプロパンメチルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−メチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［６−シクロヘキシル−４−（２，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−アミノ−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−シアナミド−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（アゼパン−１−イル）−６−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−シクロヘキシル−４−（メチルスルホンアミド）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−フェニル−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    １−（６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（アゼパン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−シアナミド−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−アミノ−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−フェニル−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−フェニル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−モルホリノ−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（アゼパン−１−イル）−６−（４−クロロフェノキシ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（フェニルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−６−（４−クロロフェノキシ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−フェノキシ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−フェノキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フェノキシ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フェノキシ−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−フェニルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（アゼパン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−モルホリノ−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フェノキシ−４−チオモルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジブチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジプロピルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−ブロモ−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロヘキシルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７−フェノキシキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １ １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フルオロ−４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
    １−（７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フルオロ−６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フルオロ−４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−７−クロロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−クロロ−４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−クロロ−６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−クロロ−６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−イソプロピルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−クロロ−４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−ベンジル−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−イソプロピル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−イソプロピル−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−イソプロピル−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−イソプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−イソプロピル−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（（２，６−ジメチルベンジル）アミノ）−４−（エチル（メチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−モルホリノ−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ピロリジン−１−イル）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−（ｏ−トリル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−モルホリノ−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（ジエチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（４−（エチル（メチル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−ジメチルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−ジエチルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−７−メチル−４−シクロプロピルアミノキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（エチル（メチル）アミノ）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；及びこれらの医薬的に許容され得る塩。
  15. 医薬的に許容され得る賦形剤、並びに
    有効量のＰＨＤインヒビタ活性を有する式（Ｉ）の化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を含む、医薬組成物
    Figure 0005755741
    （式中、
    ｎは０〜３であり、
    Ｒ1は独立してハロ、−Ｏ−Ｒc、−Ｃ1〜4アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択されるメンバーであり、
    ＲaはＨでありかつＲbは場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
    Ｒcはシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲdメンバーで置換されたフェニルであり、
    Ｒdは独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ2は独立して−Ｈ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ3は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ3又は−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2で置換された−Ｃ1〜4アルキル、シアノ、−ＳＯ2ＣＨ3、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ2）mＣ3〜8シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ1〜4アルキルで置換された−（ＣＨ2）mフェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ｍは０〜１であり、
    Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ1〜4アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
  16. 有効量の請求項１４の化学物質の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
  17. ＰＨＤインヒビタ活性を有する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を含む、貧血症、低酸素症、虚血、末梢血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、創傷、感染症、熱傷及び骨折の治療用医薬組成物
    Figure 0005755741
    （式中、
    ｎは０〜３であり、
    Ｒ1は独立してハロ、−Ｏ−Ｒc、−Ｃ1〜4アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択されるメンバーであり、
    ＲaはＨでありかつＲbは場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
    Ｒcはシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲdメンバーで置換されたフェニルであり、
    Ｒdは独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ2は独立して−Ｈ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ3は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ3又は−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2で置換された−Ｃ1〜4アルキル、シアノ、−ＳＯ2ＣＨ3、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ2）mＣ3〜8シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ1〜4アルキルで置換された−（ＣＨ2）mフェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ｍは０〜１であり、
    Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ1〜4アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
  18. ＰＨＤインヒビタ活性を有する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び医薬的に許容され得る塩を含む、低酸素性障害の治療用医薬組成物
    Figure 0005755741
    （式中、
    ｎは０〜３であり、
    Ｒ1は独立してハロ、−Ｏ−Ｒc、−Ｃ1〜4アルキル、シクロヘキシル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたフェニル、場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジル、及び−ＮＲaＲbからなる群から選択されるメンバーであり、
    ＲaはＨでありかつＲbは場合により−Ｃ1〜4アルキルで置換されたベンジルであり、あるいはＲa及びＲbは、それらが結合している窒素と共にピペリジン環を形成し、
    Ｒcはシクロヘキシル、場合により１つ以上のＲdメンバーで置換されたフェニルであり、
    Ｒdは独立して−Ｈ、ハロ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ2は独立して−Ｈ、及び−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ3は独立して−Ｈ、場合により−ＯＣＨ3又は−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2で置換された−Ｃ1〜4アルキル、シアノ、−ＳＯ2ＣＨ3、テトラヒドロピラン、−（ＣＨ2）mＣ3〜8シクロアルキル、場合により１つ以上のハロ又は−Ｃ1〜4アルキルで置換された−（ＣＨ2）mフェニルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ｍは０〜１であり、
    Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と共に、場合によりＯ、Ｎ、Ｓを含有し、場合により−ＯＨ、シアノ、ハロ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、及び−Ｃ1〜4アルキルで置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る）。
  19. 前記低酸素性障害が、貧血症、虚血、脳卒中、心筋梗塞及び冠状動脈疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、糖尿病の治療用医薬組成物。
  21. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、創傷の治療用医薬組成物。
  22. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、代謝性疾患の治療用医薬組成物。
  23. 前記代謝性疾患が肥満症又は糖尿病である、請求項２２に記載の医薬組成物。
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