JP5600068B2 - １７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、それらの使用および前記誘導体を含有する医療製品 - Google Patents
１７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、それらの使用および前記誘導体を含有する医療製品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5600068B2 JP5600068B2 JP2010540078A JP2010540078A JP5600068B2 JP 5600068 B2 JP5600068 B2 JP 5600068B2 JP 2010540078 A JP2010540078 A JP 2010540078A JP 2010540078 A JP2010540078 A JP 2010540078A JP 5600068 B2 JP5600068 B2 JP 5600068B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- carboxylic acid
- lactone
- pregna
- dien
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 24
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 45
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 230000009471 action Effects 0.000 description 24
- -1 antimineralcorticoid Substances 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 22
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 22
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 7
- 0 *CC(CC(*)(*)C1*)(CC2)C1C(CC1)C2C(CC2)C1=CC2=O Chemical compound *CC(CC(*)(*)C1*)(CC2)C1C(CC1)C2C(CC2)C1=CC2=O 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 6
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101000615613 Homo sapiens Mineralocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 102000054091 human NR3C2 Human genes 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)amine Chemical compound NN=S(=O)=O ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical class NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004364 Benzylated hydrocarbon Substances 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004375 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000957 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical class C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YUPQOCKHBKYZMN-UHFFFAOYSA-N ethylaminomethanetriol Chemical compound CCNC(O)(O)O YUPQOCKHBKYZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWGSOZCJNFZAG-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1C[CH-]1 AAWGSOZCJNFZAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLKYEAOOIPJRL-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-ol Chemical compound CC#CO FWLKYEAOOIPJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical compound C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
本発明は、17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体、例えば、閉経期前、閉経期中および閉経期後および月経前の病訴を治療するための、それらの使用およびプロゲステロン作用を有する前記誘導体を含有する医療製品に関する。
ステロイド構造に基づくプロゲステロン、抗ミネラルコルチコイド、抗アンドロゲンまたは抗エストロゲン作用を有する化合物は文献から知られており、例えば、19-ノル-アンドロスト-4-エン-3-オンまたはその誘導体から誘導される (ステロイド構造のナンバリングは例えば下記の文献に記載されている: Fresenius/Goerlitzer 3rd Ed. 1991 “Organic-Chemical Nomenclature” p. 60 ff.) 。
こうして、WO 2006072467 A1には、化合物6β,7β,15β,16β-ジメチレン-3-オン-17-プレグン-4-エン-21,17β-カルボラクトン (ドロスピレノン) が開示されており、これはプロゲステロン作用を有し、そして例えば、経口避妊薬に使用され、閉経期後の病訴の治療において使用されてきている。しかしながら、プロゲストゲンレセプターに対するアフィニティーが比較的低くかつ排卵阻害投与量が比較的高いために、ドロスピレノンは避妊薬中に3 mgという比較的高い1日量で含有されている。
その上、ドロスピレノンは、プロゲステロン作用に加えて、また、アルデステロン-拮抗 (抗ミネラルコルチコイド) 作用および抗アンドロゲン作用を有することを特徴とする。これらの2つの特性はドロスピレノンをその薬理学的プロファイルにおいて天然のプロゲストゲン、プロゲステロンに非常に類似するものとし、しかしながら、これは、ドロスピレノンと異なり、経口的に十分に生物学的に利用されない。投与量を少なくするために、さらにWO 2006072467 A1には、18-メチル-19-ノル-17-プレグン-4-エン-21,17-カルボラクトンおよびこれを含有する製剤が提案されており、これはドロスピレノンよりも高いプロゲステロン効力を有する。
さらに、例えば、US-A 3,705,179号には、抗アンドロゲン活性を有し、そしてアンドロゲンに関係する疾病の治療に有効なステロイドが開示されている。
さらに、米国特許第2,918,463号には、17-カルボキシアルキル化17-ヒドロキシ-19-ノル-アンドロステン-3-オン、例えば7α-(2-カルボキシビニル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-アンドロスト-4-エン-3-オンが開示されている。記載されている化合物は、尿中のレベルのナトリウムおよびカリウムに対する酢酸デオキシコルチコステロンの作用をブロックし、同時により高い濃度において、塩結合作用を有すると言われている。その上、これらの化合物はまた高血圧に対して有効である言われている。
本発明の目的は、プロゲステロンレセプターに強く結合する化合物を入手可能することである。その上、化合物はまた好ましくは抗ミネラルコルチコイド作用を有し、そしてアンドロゲンレセプターに関して、中性〜わずかのアンドロゲン作用を有すべきである。本発明の他の必須の目的は、抗ミネラルコルチコイド作用に対するプロゲステロン作用に関してバランスのとれた作用プロファイルを達成し、こうしてプロゲスチン作用/抗ミネラルコルチコイド作用の比がドロソピレノンを使用するときより小さくなるようにすることから成る。
この目的は、請求項1の本発明に従う17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体、請求項17の本発明に従う前記誘導体の使用および請求項19の本発明に従う少なくとも1種の前記誘導体を含有する医療製品により達成される。本発明の有利な態様はサブクレイムに記載されている。
したがって、本発明は、下記の化学式Iを有する17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体およびそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体および塩に関し、ただし17α-(2-カルボキシビニル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-アンドロスト-4-エン-3-オンγ-ラクトン (17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン) を除外する:
式中、
Zは酸素、2つの水素原子、NOR’およびNNHSO2R’から成る群から選択され、式中R’は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはC7-C20アラルキルであり、
R4は水素およびハロゲンから成る群から選択され、
Zは酸素、2つの水素原子、NOR’およびNNHSO2R’から成る群から選択され、式中R’は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはC7-C20アラルキルであり、
R4は水素およびハロゲンから成る群から選択され、
さらに、
R6aおよびR6bは各場合において互いに独立して水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択されるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
R6aおよびR7は一緒になって酸素原子またはメチレンを形成するか、あるいは省略されてC6-C7間に二重結合を形成し、そして
R6bは水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択され、
R6aおよびR6bは各場合において互いに独立して水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択されるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
R6aおよびR7は一緒になって酸素原子またはメチレンを形成するか、あるいは省略されてC6-C7間に二重結合を形成し、そして
R6bは水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択され、
さらに、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは各場合において互いに独立して水素およびC1-C10アルキルから成る群から選択されるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、あるいは
R15およびR16aは一緒になって酸素原子を形成するか、あるいは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素またはC1-C10アルキルであり、そして
R18は水素またはC1-C3アルキルである。
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは各場合において互いに独立して水素およびC1-C10アルキルから成る群から選択されるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、あるいは
R15およびR16aは一緒になって酸素原子を形成するか、あるいは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素またはC1-C10アルキルであり、そして
R18は水素またはC1-C3アルキルである。
一般化学式Iを有する本発明に従う誘導体の炭素主鎖のナンバリングは、通常の方法におけるステロイド構造のナンバリングに従い、例えばFresenius、loc. cit. に記載されている。特許請求の範囲中に記載されている残基のナンバリングは、これがR4、R6、R7、R15、R16およびR18に関する場合、同様に誘導体の炭素主鎖上のそれらの結合位置に対応する。例えば、残基R4は本発明に従う誘導体のC4-位置に結合する。
Zで規定される基に関すると、基NOR’およびNNHSO2R’の各々は = NOR’または = NNHSO2R’に従い誘導体の炭素主鎖にNを経て二重結合で結合する。NOR’ 中のOR’およびNNHSO2R’中のNHSO2R’はsyn-またはanti-位置に存在することができる。
R’、R6a、R6b、R7、R16aおよびR16b中のおよび後に記載するそれ以上の一般化学式中のR19、R20、R21a、R21bおよびR22中のアルキルは、1〜10の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルである。R18中のアルキルは特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを意味する。アルキル基R’、R6a、R6b、R7、R16a、R16bおよびR18はその上過フッ化されることができるか、あるいは1〜5のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C6-C12アリール基 (これは引き続いて1〜3のハロゲン原子で置換することができる) で置換することができる。したがって、特に、アルキルはまたヒドロキシメチレン (HO-CH2) 、ヒドロキシエチレン (HO-C2H4) 、ヒドロキシプロピレン (HO-C3H6) およびヒドロキシブチレン (HO-C4H8) およびそれらの異性体を意味することができる。
R6a、R6bおよびR7中のアルケニルは、2〜10の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソブテニル、イソペンテニルを意味する。
R6a、R6bおよびR7中のアルキニルは、2〜10の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソブチニル、イソペンチニルを意味する。
R6a、R6bおよびR7中のアルケニルおよびアルキニル基は、1〜5のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C6-C12アリール基 (これは引き続いて1〜3のハロゲン原子で置換することができる) で置換することができる。
R7中のシクロアルキルは3〜6の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基R7はハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10アルキル、C1-C10アシル、C1-C10アシルオキシ基で置換されることができる。
R7中のアリールは1または2以上の異種原子を有する置換および非置換の炭素環式または複素環式残基、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリルを意味し、それらはハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10アルキル、C1-C10アシル、C1-C10アシルオキシ基の1または2以上で置換されることができる。アリールはアルキル、アルケニルまたはアルキニル上の置換基として記載しないかぎり、それは特に6〜12の環炭素原子をもつアリール基に関する。
R’およびR7中のアラルキルは環中に14までの炭素原子、好ましくは6〜10の炭素原子を含有し、そしてアルキル鎖中に1〜８、好ましくは1〜4の炭素原子を含有することができるアラルキル基を意味する。アラルキル残基として、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルを考えることができる。環はハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、NH2、NO2、N3、CN、C1-C20アルキル、C1-C20アシル、C1-C20アシルオキシ基の1または2以上で置換されることができる。
アルコキシ (O-アルキル) をアルキル上の置換基として述べる場合、それは1〜4の炭素原子をもつアルコキシ基を意味し、そしてアルコキシをアルケニルおよびアルキニル上の置換基として述べる場合、それは1〜3の炭素原子をもつアルコキシ基を意味する。アルコキシは特にメトキシ、エトキシおよびプロポキシであることができる。
アシル (CO-アルキル) をシクロアルキルおよびアリール上の置換基として述べる場合、それは1〜10の炭素原子をもつアシル基を意味し、そしてアシルをアラルキル上の置換基として述べる場合、それは1〜20の炭素原子をもつアシル基を意味する。アシルは特にホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルであることができる。
アシルオキシ (O-CO-アルキル) をシクロアルキルおよびアリール上の置換基として述べる場合、それは1〜10の炭素原子をもつアシルオキシ基を意味し、そしてアシルオキシをアラルキル上の置換基として述べる場合、それは1〜20の炭素原子をもつアシルオキシ基を意味する。アシルオキシは特にホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびブチリルオキシであることができる。
ハロゲンはフッ素、塩素または臭素を意味する。
本発明の好ましい態様によれば、Zは酸素、NOR’およびNNHSO2R’から成る群から選択される。
本発明の他の好ましい態様によれば、Zは酸素を意味する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R4は水素または塩素である。
本発明の好ましい態様によれば、Zは酸素、NOR’およびNNHSO2R’から成る群から選択される。
本発明の他の好ましい態様によれば、Zは酸素を意味する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R4は水素または塩素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R6aおよびR6bは一緒になって1,2-エタンジイルを形成するか、あるいは各々は水素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R7は水素、メチル、エチルおよびビニルから成る群から選択される。
本発明の他の好ましい態様によれば、R6aおよびR7は一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R7は水素、メチル、エチルおよびビニルから成る群から選択される。
本発明の他の好ましい態様によれば、R6aおよびR7は一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R6aおよびR7は省略されてC6-C7間に二重結合を形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R15は水素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成するか、あるいはR15およびR16aは一緒になって酸素原子を形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aは水素であり、そしてR16bはメチルである。
本発明の他の好ましい態様によれば、R15は水素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成するか、あるいはR15およびR16aは一緒になって酸素原子を形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aは水素であり、そしてR16bはメチルである。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aおよびR16bは水素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aおよびR16bは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16は水素またはメチルである。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aおよびR16bは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16は水素またはメチルである。
各記号が下記の意味を有する化学式Iの化合物は好ましい:
Zは酸素または基NOR’であり、式中R’は水素、C1-C6アルキル、アリールまたはC7-C12アラルキルであり、
R4は水素またはハロゲンであり、
そして、
R6aおよびR6bは互いに独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルいであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであるか、
Zは酸素または基NOR’であり、式中R’は水素、C1-C6アルキル、アリールまたはC7-C12アラルキルであり、
R4は水素またはハロゲンであり、
そして、
R6aおよびR6bは互いに独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルいであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであるか、
あるいは
R6aおよびR7は省略されてC6-C7間に二重結合を形成するか、あるいは一緒になってメチレンを形成し、そして
R6bは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから成る群から選択され、
R6aおよびR7は省略されてC6-C7間に二重結合を形成するか、あるいは一緒になってメチレンを形成し、そして
R6bは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから成る群から選択され、
さらに、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは互いに独立して水素またはC1-C6アルキルであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、
あるいは
R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素またはC1-C6アルキルであり、そして
R18は水素、メチルまたはエチルである。
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは互いに独立して水素またはC1-C6アルキルであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、
あるいは
R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素またはC1-C6アルキルであり、そして
R18は水素、メチルまたはエチルである。
各記号が下記の意味を有する化学式Iの化合物は特に好ましい:
Zは酸素または基NOR’であり、式中R’は水素またはC1-C3アルキルであり、
R4は水素、塩素または臭素であり、
そして、
R6aおよびR6bは互いに独立して水素、C1-C3アルキルまたはC2-C4アルケニルであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキルまたはC2-C4アルケニルであるか、
あるいは
Zは酸素または基NOR’であり、式中R’は水素またはC1-C3アルキルであり、
R4は水素、塩素または臭素であり、
そして、
R6aおよびR6bは互いに独立して水素、C1-C3アルキルまたはC2-C4アルケニルであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキルまたはC2-C4アルケニルであるか、
あるいは
R6aおよびR7は省略されてC6-C7間に二重結合を形成するか、あるいは一緒になってメチレンを形成し、そして
R6bは水素、C1-C3アルキルまたはC2-C4アルケニルであり、
さらに、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは水素であるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、
R6bは水素、C1-C3アルキルまたはC2-C4アルケニルであり、
さらに、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは水素であるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、
あるいは
R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素であり、そして
R18は水素またはメチルである。
R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素であり、そして
R18は水素またはメチルである。
一般化学式Iの化合物の、ラセミ体を包含する、すべての可能な立体異性体および異性体混合物はこれによって明白に包含され、そしてその上、本発明による誘導体中の不飽和γラクトン環の位置もまた2つの異性体型で存在することができる。ステロイド基本構造上の述べた置換基の各々は、α位置およびβ位置の両方で存在することができる。さらに、二重結合を含有し、そして各炭素原子に結合した二重結合が水素ではない少なくとも1つの置換基を含有する、ステロイド基本構造上の置換基は、E型およびZ型の両方であることができる。この構造の2つの隣接炭素原子に結合した基、例えば、酸素原子、メチレンまたは1,2-エタンジイルは、α,α-位置またはβ,β-位置のいずれかで結合されている。
また、一般化学式Iの化合物のすべての結晶変更は明白に包含される。
溶媒和物、特に水和物の形態の本発明による誘導体はまた明白に包含され、したがって本発明による化合物は、その結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水を含有することができる。極性溶媒、特に水は化学量論的比率またはさらに非化学量論的比率で存在することができる。また、化学量論的溶媒和物および水和物は半- (hemi-) 、半- (semi-) 、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-およびその他の溶媒和物または水和物と呼ばれる。
溶媒和物、特に水和物の形態の本発明による誘導体はまた明白に包含され、したがって本発明による化合物は、その結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水を含有することができる。極性溶媒、特に水は化学量論的比率またはさらに非化学量論的比率で存在することができる。また、化学量論的溶媒和物および水和物は半- (hemi-) 、半- (semi-) 、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-およびその他の溶媒和物または水和物と呼ばれる。
酸機能が存在する場合、有機塩基または無機塩基の薬学上適合性塩は、塩、例えば、下記の塩として適当である: 易溶性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、およびN-メチル-グルカミン、D-メチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1,6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノエタン、アミノプロパンジオール、ソバク (Sovak) 塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールの塩。塩基機能が存在する場合、有機酸または無機酸の薬学上適合性塩は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸および酒石酸およびその他の塩は適当である。
本発明による化合物または誘導体はすぐれたプロゲステロン作用を有することが発見された。さらに、いくつかの興味ある本発明による化合物はミネラルコルチコイドレセプターと相互作用し、そして拮抗作用を付与することができる。その上、本発明による化合物はアンドロゲンレセプターに関して中性〜わずかのアンドロゲン作用を有する。化合物の大部分の他の特性は、プロゲステロンレセプターおよびミネラルコルチコイドレセプターに対するこれらの化合物の結合が互いに関して釣合っていることである、すなわち、プロゲステロンレセプターに対する結合能力/ミネラルコルチコイドレセプターに対する結合能力の比がドロソピレノンの場合より小さいことである。
したがって、所定のプロゲステロン作用におけるこれらの化合物の抗ミネラルコルチコイド作用は、ドロソピレノンを使用するときより小さい。所定の本発明による化合物の投与量がそのプロゲステロン作用に基づく場合、したがってこの投与量におけるこの化合物の抗ミネラルコルチコイド作用はドロソピレノンを使用するときより少ない。
下に列挙する化合物は本発明に従い好ましい:
下に列挙する化合物は本発明に従い好ましい:
一般化学式Iを有する新規な化合物のプロゲステロン効能に基づいて、それらは単独でまたはエストロゲンと組合わせて避妊の医療製品において使用できる。
したがって、本発明による誘導体は、ホルモン置換療法 (HRT) の製剤における使用を包含する、経口避妊および経期前、閉経期中および閉経期後および月経前の病訴を治療するための医療製品の製造に特に適する。
したがって、本発明による誘導体は、ホルモン置換療法 (HRT) の製剤における使用を包含する、経口避妊および経期前、閉経期中および閉経期後および月経前の病訴を治療するための医療製品の製造に特に適する。
本発明による誘導体の好適な作用プロファイルのために、それらはその上月経前の病訴、例えば、頭痛、抑鬱気分、水分貯留および乳房痛にことによく適する。
本発明による誘導体の使用は、プロゲステロン作用、好ましくはまた抗ミネラルコルチコイド作用および中性〜わずかのアンドロゲン作用を有する医療製品の製造にことに好ましい。
本発明による誘導体の使用は、プロゲステロン作用、好ましくはまた抗ミネラルコルチコイド作用および中性〜わずかのアンドロゲン作用を有する医療製品の製造にことに好ましい。
本発明による誘導体を使用する治療は好ましくはヒトに適用されるが、また、関係する哺乳動物種、例えばイヌおよびネコについて実施できる。
本発明による誘導体を医療製品として使用するために、それらは少なくとも1種の適当な薬学的に無害の添加剤、例えば担体と組合わせる。添加剤は、例えば、非経口的適用、好ましくは経口的適用に適当である。関係する物質は薬学的に適当な有機または無機の不活性添加剤、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールおよびその他である。医療製品は固体の形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、坐剤、カプセル剤、または液体形態、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液であることができる。必要に応じて、医療製品はまた賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧変更用塩または緩衝剤を含有する。
非経口的適用のために、油性溶液は特に適当であり、例えば、ゴマ油、ヒマシ油および綿実油中の溶液は適当である。溶解度を増加させるために、可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールを添加することができる。また、本発明による誘導体を経皮系に添加し、これによりそれらを経皮的に適用できる。経口的適用のために、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁液または溶液を考えることができる。
投与経路のそれ以上の例は、膣内または子宮内投与である。これは生理学的に許容される溶液、例えば、適当な可溶化剤、分散剤または乳化剤を含むか、あるいは含まない水溶液または油性溶液を使用して可能である。適当な油の例は、落花生油、綿実油、ヒマシ油またはゴマ油である。それらに決して限定されない。
投与経路のそれ以上の例は、膣内または子宮内投与である。これは生理学的に許容される溶液、例えば、適当な可溶化剤、分散剤または乳化剤を含むか、あるいは含まない水溶液または油性溶液を使用して可能である。適当な油の例は、落花生油、綿実油、ヒマシ油またはゴマ油である。それらに決して限定されない。
膣内または子宮内投与のために、特別の系、例えば、延長期間 (例えば、1、2、3、4または5年) にわたって貯蔵器から本発明の活性物質を放出する膣内系 (例えば、膣輪、VRS) または子宮内系 (IUS) を使用することができる。
述べることができる子宮内系の代表例はMIRENA（商標）である。これはT字形レボノオルゲストレル (levonorgestrel) 放出性子宮内系 (Bayer Schering Pharma AG) である。
述べることができる子宮内系の代表例はMIRENA（商標）である。これはT字形レボノオルゲストレル (levonorgestrel) 放出性子宮内系 (Bayer Schering Pharma AG) である。
さらに、投与は移植されたデポー剤系を経て可能であり、この系は不活性担体物質、例えば、生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンポリマーから構成されている。これらのデポー剤系は活性成分をコントロールされた方法で長期間 (例えば、3ヶ月〜3年) にわたって放出し、皮下に移植される。
避妊薬における本発明による誘導体の投与量は、0.01〜10 mg/日であるべきである。月経前の病訴の治療における1日量は約1〜20 mgであある。避妊薬および月経前病訴の治療における本発明によるプロゲステロン誘導体は、経口投与することが好ましい。1日量は好ましくは単一投与量で投与される。前述の投与量は経口投与形態に関する。
デポー剤を使用するとき、前述の経口投与量に等しい投与量を前述のデポー剤系から毎日連続的に放出させ、そして長期間使用する。
デポー剤、例えば、IUSは0.005〜10 mg/日の一般式1の化合物を放出する。
プロゲステロンおよびエストロゲン活性化合物は、避妊薬において一緒に経口的に適用することが好ましい。1日量は単一投与で投与することが好ましい。
デポー剤、例えば、IUSは0.005〜10 mg/日の一般式1の化合物を放出する。
プロゲステロンおよびエストロゲン活性化合物は、避妊薬において一緒に経口的に適用することが好ましい。1日量は単一投与で投与することが好ましい。
エストロゲンとして、合成エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールを考慮できるが、またメストラノールおよび天然のエストロゲン、例えば、フィトエストロゲンを考慮できる。
エストロゲンは、0.01〜0.04 mgのエチニルエストラジオールの薬理学的活性に相当する1日量で投与される。この量は経口投与形態に関する。異なる投与経路を選択する場合、前述の投与量に等しい適当な投与量を使用すべきである。
エストロゲンは、0.01〜0.04 mgのエチニルエストラジオールの薬理学的活性に相当する1日量で投与される。この量は経口投与形態に関する。異なる投与経路を選択する場合、前述の投与量に等しい適当な投与量を使用すべきである。
閉経期前、閉経期中および閉経期後の病訴の治療およびホルモン置換療法のための医療製品中のエストロゲンは、天然のエストロゲン、特にエストラジオールを主として使用するが、またエストラジオールのエステル、例えば、バレリアン酸エストラジオールまたはまたコンジュゲイトエストロゲン (CEEs = コンジュゲイトウマエストロゲン) を使用する。
本発明による化合物のプロゲステロン、抗ミネラルコルチコイドおよびアンドロゲンまたは抗アンドロゲン作用を下記の方法により研究した:
1. プロゲステロンレセプター結合性試験:
プロゲステロンレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用して、このレセプターから参照物質として3H-プロゲステロンを置換する能力からプロゲステロンレセプターに対する競合結合性を決定した。ある化合物がプロゲステロンに相当するアフィニティーを有する場合、これは1の競合ファクター (CF) に相当する。1より大きいCF値はより低いプロゲステロンレセプターに対するアフィニティーにより特徴づけられ、そして1より小さいCF値はより高いアフィニティーにより特徴づけられる。
プロゲステロンレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用して、このレセプターから参照物質として3H-プロゲステロンを置換する能力からプロゲステロンレセプターに対する競合結合性を決定した。ある化合物がプロゲステロンに相当するアフィニティーを有する場合、これは1の競合ファクター (CF) に相当する。1より大きいCF値はより低いプロゲステロンレセプターに対するアフィニティーにより特徴づけられ、そして1より小さいCF値はより高いアフィニティーにより特徴づけられる。
2. ミネラルコルチコイドレセプター結合性試験:
この試験は1におけるように実施し、下記の変更を使用した: ミネラルコルチコイドレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用し、そして参照物質は3H-アンドロステンであった。
この試験は1におけるように実施し、下記の変更を使用した: ミネラルコルチコイドレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用し、そして参照物質は3H-アンドロステンであった。
3. アンドロゲンレセプター結合性試験:
この試験は1におけるように実施し、下記の変更を使用した: アンドロゲンレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用し、そして参照物質は3H-テストステロンであった。
結合性試験の結果および競合ファクターCF (PR) およびCR (MR) の比を表1に示し、この表はまた参照物質Aとしてドロソピレノンのレセプター結合性値を示す。
この試験は1におけるように実施し、下記の変更を使用した: アンドロゲンレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用し、そして参照物質は3H-テストステロンであった。
結合性試験の結果および競合ファクターCF (PR) およびCR (MR) の比を表1に示し、この表はまた参照物質Aとしてドロソピレノンのレセプター結合性値を示す。
4. トランス活性化試験によるプロゲステロン活性の決定:
このアッセイに使用した細胞を培養する培地は、10%のFCS (Biochrom、S0115、バッチ#615B) 、4 mMのL-グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、1 mg/mlのG418および0.5 μg/mlのプロマイシンを含むDMEM (ダルベッコ変性イーグル培地: 4500 mg/mlのグルコース; PAA、#E15-00) であった。
このアッセイに使用した細胞を培養する培地は、10%のFCS (Biochrom、S0115、バッチ#615B) 、4 mMのL-グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、1 mg/mlのG418および0.5 μg/mlのプロマイシンを含むDMEM (ダルベッコ変性イーグル培地: 4500 mg/mlのグルコース; PAA、#E15-00) であった。
リポーター細胞系統 (PR-リガンド結合性ドメインおよびGal4-トランス活性化ドメインおよびリポーター構築物からの融合タンパク質で安定にトランスフェクトされたCHO K1、これはGal4-応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有した) を白色不透明組織培養プレート中に4×104細胞/ウェルの密度で播種し、プレートの各々は98ウェルを有し (Perkin Elmer、#P12-106-017) そして3%のDCC-FCS (活性炭で処理して血清中に含有される妨害性成分を除去した血清) を含む培地中に保持した。
試験化合物を8時間後に添加し、細胞を前記化合物とともに16時間インキュベートした。試験を三重反復実験において実施した。インキュベーションの終わりに、エフェクターを含有する培地を取出し、溶菌緩衝液と置換した。ルシフェラーゼアッセイ基質 (Promega、#E1501) を添加した後、96ウェルのプレートをマイクロプレートルミノメーター (Pherastar、BMG Labtech) 中に入れ、ルミネセンスを測定した。投与量-効果の関係を計算するソフトウェアを使用して、IC50値を評価した。試験結果および比較のため、参照物質Aとしてドロソピレノンについての対応する結果を表2に表す。
5. トランス活性化試験による抗ミネラルコルチコイド作用の決定:
前述のトランス活性化試験におけるように、試験物質の抗ミネラルコルチコイド作用を決定した。
下記の変更を試みた: この場合において、ヒトミネラルコルチコイドレセプターを発現し、ステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有するリポーター構築物を一時的に含有するリポーター細胞系統 (MDCK細胞) を使用した。
前述のトランス活性化試験におけるように、試験物質の抗ミネラルコルチコイド作用を決定した。
下記の変更を試みた: この場合において、ヒトミネラルコルチコイドレセプターを発現し、ステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有するリポーター構築物を一時的に含有するリポーター細胞系統 (MDCK細胞) を使用した。
アッセイに使用した細胞を培養するために使用した培地は、100Uのペニシリン/0.1 mg/mlのストレプトマイシン (PAA、カタログ: P11-010) 、4 mMのL-グルタミン (PAA、カタログ: M11-004) および胎仔ウシ血清 (BIO Witthaker、カタログ: DE14-801F) を含むDMEM EARLE’S MEM (PAA、カタログ: E15-025) であった。
抗ミネラルコルチコイド効能を決定するために、1 nMのアルドステロン (SIGMA A-6628、ロット22H4033) を細胞に添加して、リポーター遺伝子のほとんど最大の刺激を達成した。効果の阻害は、物質のミネラルコルチコイド拮抗作用を示した (表2; 比較のため、ドロソピレノン (A) について対応する値) 。
6. トランス活性化試験によるアンドロゲン/抗アンドロゲン作用の決定:
前述のトランス活性化試験におけるように、試験物質のアンドロゲン/抗アンドロゲン作用を決定した。
下記の変更を試みた: この場合において、ヒトミネラルコルチコイドレセプターを発現するリポーター細胞系統 (PC3細胞) 、およびステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有するリポーター構築物を使用した。
前述のトランス活性化試験におけるように、試験物質のアンドロゲン/抗アンドロゲン作用を決定した。
下記の変更を試みた: この場合において、ヒトミネラルコルチコイドレセプターを発現するリポーター細胞系統 (PC3細胞) 、およびステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有するリポーター構築物を使用した。
アッセイに使用した細胞を培養するために使用した培地は、100Uのペニシリン/0.1 mg/mlのストレプトマイシン (PAA、カタログ: P11-010) 、4 mMのL-グルタミン (PAA、カタログ: M11-004) および胎仔ウシ血清 (BIO Witthaker、カタログ: DE14-801F) を含む、フェノールレッドを含まないRPMI培地 (PAA、カタログ: E15-49) であった。
抗アンドロゲン効能を決定するために、0.05 nMのR1881を細胞に添加して、リポーター遺伝子のほとんど最大の刺激を達成した。効果の阻害は、物質のアンドロゲン拮抗作用を示した (表2; 比較のため、ドロソピレノン (A) について対応する値) 。
出発化合物の製造を本明細書に記載しない場合、これらは当業者に知られているか、あるいは既知の化合物または本明細書に記載する方法と同様にして製造できる。異性体混合物は通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成により個々の化合物に分割できる。塩は通常の方法において、一般化学式Iの化合物の溶液に等量または過剰量の塩基または酸を添加し、ここで塩基または酸は必要に応じて溶液であり、必要に応じて通常の方法において沈殿を分離するか、あるいは溶液を処理することによって製造される。
一般化学式Iの化合物は、一般化学式1a (スキーム2) または1b (スキーム3) の化合物から出発し、スキーム1に表す方法により製造され、式中R4、R6a、R6b、R7、R15、R18およびZは前述の意味を有し、ただし一般化学式8bの化合物におけるR6およびR7は一緒になって酸素またはメチレンを形成し、そして式中
R6aおよびR6bは、一般化学式32aおよび40aの化合物において、一緒になってメチレンを形成し、一般化学式32bおよび40bの化合物において、一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして一般化学式32cおよび40cの化合物において、互いに独立して水素またはC1-C4アルキルであり、
R6aおよびR6bは、一般化学式32aおよび40aの化合物において、一緒になってメチレンを形成し、一般化学式32bおよび40bの化合物において、一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして一般化学式32cおよび40cの化合物において、互いに独立して水素またはC1-C4アルキルであり、
Uは酸素原子、2つのアルコキシ基OR19または直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10アルキレン-α,ω-ジオキシ基であり、そしてR19はC1-C20アルキル残基であり、
R20はC1-C20アルキル残基であり、
XはNR21aR21b基またはアルコキシ基OR22であり、
R21aおよびR21bは互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであるか、あるいは一緒になって直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10-α,ω-アルキレン基を形成し、そして
R22はC1-C20アルキル残基である。
R20はC1-C20アルキル残基であり、
XはNR21aR21b基またはアルコキシ基OR22であり、
R21aおよびR21bは互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであるか、あるいは一緒になって直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10-α,ω-アルキレン基を形成し、そして
R22はC1-C20アルキル残基である。
当業者にとって明らかなように、合成変換の説明において、必要に応じてステロイド構造上に存在する他の官能基は適当に保護されることが常に仮定される。
一般化学式5、8a、10または12の化合物を生成する6,7-二重結合の導入は、それぞれの3,5-ジエノールエーテル4、7、8または11の臭素化、引き続く臭化水素の排除により実施される (例えば、下記の文献を参照のこと: J. Fried、J. A. Edwards、Organic Reactions in Steroid Chemistry、Nostrand Reinhold Company 1972、p. 265-374) 。
一般化学式5、8a、10または12の化合物を生成する6,7-二重結合の導入は、それぞれの3,5-ジエノールエーテル4、7、8または11の臭素化、引き続く臭化水素の排除により実施される (例えば、下記の文献を参照のこと: J. Fried、J. A. Edwards、Organic Reactions in Steroid Chemistry、Nostrand Reinhold Company 1972、p. 265-374) 。
化合物4、7、9または11のジエノールエーテルの臭素化は、例えば、Steroids 1、233 (1963) の明細書におけるように実施することができる。一般化学式5、8a、10または12の化合物を生成する臭化水素の排除は、6-ブロモ化合物を塩基性試薬、例えばLiBrまたはLi2CO3とともに非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で50〜120℃の温度に加熱するか、あるいは6-ブロモ化合物を溶媒、例えば、コリジンまたはルチジン中で加熱することによって達成される。
置換基R4の導入は、例えば、一般化学式3、5、6、8a、8bまたは10の1つを有する化合物から出発し、4,5-二重結合を過酸化水素でアルカリ性条件においてエポキシ化し、生ずるエポキシドを適当な溶媒中で一般化学式H-R4の酸と反応させることによって実施することができ、ここでR4はハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である。R4が臭素である化合物を、例えば、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)メチルアセテートとジメチルホルムアミド中でヨウ化銅 (I) の存在下に反応させて、R4がフッ素である化合物を生成することができる。選択的に、一般化学式3、5、6、8a、8bまたは10の1つを有する化合物から出発し、適当な塩基、例えばピリジンの存在下に塩化スルフリルまたは臭化スルフリルと反応させることによって、ハロゲンを直接導入することができ、ここでR4は塩素または臭素である。
化合物5または12は、既知の方法により、例えば、ジメチルスルホキソニウムメチリドで6,7-二重結合をメテニル化して (例えば、下記の文献を参照のこと: DE-A 11 83 500、DE-A 29 22 500、EP-A 0 019 690、US-A 4,291,029、J. Am. Chem. Soc. 84、867 (1962)) 化合物8bまたは13 (R6およびR7は一緒になってメチレン基を形成する) を生成して、α-およびβ-異性体の混合物を生成することによって変換し、この混合物は例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分割することができる。
型8bまたは13の化合物は、実施例に記載するようにして、またはこれらの明細書と同様にして、本明細書に記載するものに類似する試薬を使用して得ることができる。
スピロ環式化合物10 (R6aおよびR6bは一緒になって1,2-エタンジイルを形成する) の合成は化合物3または6から出発し、化合物3および6をまず3-アミノ-3,5-ジエン誘導体7 (X = R21aR21b) に転化する。アルコール性溶液中でホルマリンと反応させることによって、6-ヒドロキシメチレン誘導体8a (R6 = ヒドロキシメチレン) を生成させる。ヒドロキシル基を離脱基、例えば、メシレート、トレシレートまたはさらにベンゾエートに転化させた後、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で塩基、例えば、アルカリ水酸化物、アルカリアルコラートを使用して、トリメチルスルホキソニウムとの反応により、化合物10を製造することができる。
スピロ環式化合物10 (R6aおよびR6bは一緒になって1,2-エタンジイルを形成する) の合成は化合物3または6から出発し、化合物3および6をまず3-アミノ-3,5-ジエン誘導体7 (X = R21aR21b) に転化する。アルコール性溶液中でホルマリンと反応させることによって、6-ヒドロキシメチレン誘導体8a (R6 = ヒドロキシメチレン) を生成させる。ヒドロキシル基を離脱基、例えば、メシレート、トレシレートまたはさらにベンゾエートに転化させた後、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で塩基、例えば、アルカリ水酸化物、アルカリアルコラートを使用して、トリメチルスルホキソニウムとの反応により、化合物10を製造することができる。
6-メチレン基を導入するために、化合物8a (R6 = ヒドロキシメチレン) をジオキサン/水中で、例えば、塩酸で脱水することができる。もう一度、ヒドロキシル基を離脱基、例えば、メシレート、トレシレートまたはさらにベンゾエートに転化させた後、化合物10 (R6aおよびR6bは一緒になってメチレンを形成する) を製造することができる (下記の文献を参照のこと: DE-A 34 02 329、EP-A 0 150 57、US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34、2464 (1991)) 。
6-メチレン化合物10を製造する他の可能性は、例えば、化合物8a (R6 = 水素) の4(5)不飽和3-ケトンを酢酸ナトリウムの存在下にホルムアルデヒドのアセタール、例えば、塩化ホスホリルまたは五硫化リンと適当な溶媒、例えば、クロロホルム中で直接反応させることである (例えば、下記の文献を参照のこと: K. Annen、H. Hofmeister、H. LaurentおよびR. Wiechert、Synthesis 34 (1982)) 。
6-メチレン化合物は、一般化学式10の化合物 (式中R6aおよびR7は一緒になって追加の結合を形成する) の製造に使用できる。
このために、例えば、Tetrahedron 21、1619 (1965) に記載されている方法を使用することができ、ここで6-メチレン化合物をエタノール中において水素で前処理した5%のパラジウム/木炭触媒とともに加熱するか、あるいは少量のシクロヘキサンとともに加熱することによって、二重結合の異性化を達成する。また、少量のシクロヘキセンを反応混合物に添加する場合、前処理しなかった触媒を使用して異性化を実施できる。過剰の酢酸ナトリウムの添加により、小比率の水素化生成物の生成を防止できる。
選択的に、化合物9 (X = OR22) を前駆体として使用できる。6-メチル-4,6-ジエン-3-オン誘導体の直接製造は記載された (下記の文献を参照のこと: K. Annen、H. Hofmeister、H. LaurentおよびR. Wiechert、Lieb. Ann. 712 (1983)) 。
R6bがα-メチル官能基を表す化合物10は、適当な条件において6-メチレン化合物 (10: R6aおよびR6bは一緒になってメチレンを形成する) から製造することができる。最良の結果 (エキソ-メチレン官能基の選択的水素化) はトランスファー-水素化により達成される (J. Chem. Soc. 3578 (1954)) 。6-メチレン誘導体10を適当な溶媒、例えば、エタノール中で水素化物ドナー、例えば、シクロヘキセンの存在下に加熱する場合、6α-メチル誘導体が非常にすぐれた収率で得られる。小比率の6β-メチル化合物は酸性条件下に異性化されることがある (Tetrahedron 1619 (1965)) 。
また、6β-メチル化合物を選択的に製造することができる。このために、4-エン-3-オン、例えば、化合物8aを、例えば、エチレングリコール、トリメチルオルトホルメートとジクロロメタン中で触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸の存在下に反応させて対応する3-ケタールを生成する。このケタール化の間に、二重結合の位置C5への異性化が存在する。この5-二重結合の選択的エポキシド化は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で有機過酸、例えば、m-クロロ過安息香酸を使用することによって達成される。代替法として、エポキシ化はまた過酸化水素を使用して、例えば、ヘキサクロロアセトンまたは3-ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下に実施できる。
次いで、生成した5,6α-エポキシドは、適当なハロゲン化アルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム化合物を使用して軸方向に開くことができる。この方法において、5α-ヒドロキシ-6β-アルキル化合物が得られる。3-ケト保護基を温和な酸性条件 (酢酸または4N塩酸、0℃) における処理により切り離して、5α-ヒドロキシル官能基を得ることができる。5α-ヒドロキシ官能基を、例えば、希薄水素化ナトリウム水溶液で塩基的に排除すると、6-アルキル基をβ位置にもつ3-ケト-4-エン化合物が生ずる。選択的に、より厳しい条件 (水性塩酸または他の強酸を使用する) においてケタールを切り離すと、対応する6α-アルキル化合物が生ずる。
一般化学式6の化合物を生成する7-アルキル、7-アルケニルまたは7-アルキニル基の導入は、銅塩の作用下に一般化学式5の前駆体に対応する有機金属化合物を1,6-付加することによって達成される。2価の金属、例えば、マグネシウムおよび亜鉛は好ましい; 塩素、臭素およびヨウ素は対イオンとして好ましい。適当な銅塩は1価または2価の銅化合物、例えば、塩化銅、臭化銅または酢酸銅である。この反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン中で起こる。
式中Zが酸素原子である、化合物3、5、6、8a、8b、10、11または12が得られ、これらの化合物はヒドロキシルアミン塩酸塩、アルコキシアミン塩酸塩またはスルホニルヒドラジンと第三級アミンの存在下に-20℃〜+40℃の温度において反応させて、それらの対応するE/Z-型オキシムまたはスルホニルヒドラゾン転化することができる (一般化学式I、ZはNOR’またはNNHSO2R’である) 。適当な第三塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン (DBN) および1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-5-エン (DBU) であり、ピリジンは好ましい。同様な方法は、例えば、WO-A 98/24801にドロソピレノンの対応する3-オキシイミノ誘導体について記載されている。
Zが2つの水素原子を意味する一般化学式Iの最終生成物を製造するために、例えば、DE-A 28 05 490に記載されている手引きに従い、適当な前駆体、例えば、一般化学式3、5、6、8a、8b、10、11または12の1つを有する化合物の前駆体上の3-ケト化合物のチオケタールの還元的切り離しにより、3-オキソ基を除去することができる。
一般化学式3または8bの1つを有する化合物に対するスピロラクトンの生成は、対応する17-ヒドロキシプロペニル化合物2または13から出発して酸化により実施される。述べることができる酸化プロセスは、例えば、ジョーンズ酸化、例えばt-ブタノールおよびリン酸二水素ナトリウムの水性系中で過マンガン酸カリウムを使用する酸化、水性t-ブタノール中で、必要に応じて塩素トラップの存在下、例えば2-メチル-2-ブテンの存在下に塩化ナトリウムを使用する酸化、または二酸化マンガンを使用する酸化である。
一般化学式1aの化合物はスキーム２に表す方法により製造され、式中
R15およびR18は前述の意味を有し、そして
R16aおよびR16bは、32aにおいて一緒になってメチレンを形成し、32bにおいて一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして32cにおいて互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであり、そして
R20はC1-C10アルキルである。
R15およびR18は前述の意味を有し、そして
R16aおよびR16bは、32aにおいて一緒になってメチレンを形成し、32bにおいて一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして32cにおいて互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであり、そして
R20はC1-C10アルキルである。
スキーム2における化合物30〜1aの各々はC5-C6間またはC5-C10間に二重結合を有し、そしてC2-C3間またはC3-C4間に他の二重結合を有する。
一般化学式1bの化合物はスキーム3に表す方法により製造され、式中
R15およびR18は前述の意味を有し、そして
R16aおよびR16bは、40aにおいて一緒になってメチレンを形成し、40bにおいて一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして40cにおいて互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであり、そして
Uは酸素原子、2つのアルコキシ基OR19または直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10アルキレン-α,ω-ジオキシ基であり、そしてR19はC1-C20アルキル残基である。
R15およびR18は前述の意味を有し、そして
R16aおよびR16bは、40aにおいて一緒になってメチレンを形成し、40bにおいて一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして40cにおいて互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであり、そして
Uは酸素原子、2つのアルコキシ基OR19または直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10アルキレン-α,ω-ジオキシ基であり、そしてR19はC1-C20アルキル残基である。
スキーム3における化合物30〜1bの各々はC4-C5間またはC5-C6間またはC5-C10間に二重結合を有する。
本発明をさらに説明するために下記の実施例を提供する。本発明は示した実施例により限定されない。
実施例１．ジエノールエーテルからのジエノンの生成
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
448 mgの酢酸ナトリウム、4.5 mlの水および、少しずつ、合計1.73 gのジブロモヒダントインを-10℃において、44.8 mlのN-メチルピロリドン中の4.12 gの実施例1aに従い製造した化合物の溶液に添加した。30分後、1.68 gの臭化リチウムおよび1.48 gの炭酸リチウムを添加し、この混合物を100℃の浴温度に1時間加熱した。この混合物を氷と塩化ナトリウム溶液との混合物中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。3.83 gの標題化合物が粗生成物として単離され、これをさらに直接反応させるか、あるいは再結晶化によりさらに精製した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.01-1.17 (2H) 、1.12 (3H) 、1.33 (1H) 、1.46-1.62 (3H) 、1.70 (1H) 、1.81 (1H) 、1.91-2.07 (2H) 、2.22-2.41 (5H) 、2.55 (1H) 、5.80 (1H) 、5.97 (1H) 、6.17 (1H) 、6.24 (1H) 、7.42 (1H) ppm。
実施例１．ジエノールエーテルからのジエノンの生成
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
448 mgの酢酸ナトリウム、4.5 mlの水および、少しずつ、合計1.73 gのジブロモヒダントインを-10℃において、44.8 mlのN-メチルピロリドン中の4.12 gの実施例1aに従い製造した化合物の溶液に添加した。30分後、1.68 gの臭化リチウムおよび1.48 gの炭酸リチウムを添加し、この混合物を100℃の浴温度に1時間加熱した。この混合物を氷と塩化ナトリウム溶液との混合物中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。3.83 gの標題化合物が粗生成物として単離され、これをさらに直接反応させるか、あるいは再結晶化によりさらに精製した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.01-1.17 (2H) 、1.12 (3H) 、1.33 (1H) 、1.46-1.62 (3H) 、1.70 (1H) 、1.81 (1H) 、1.91-2.07 (2H) 、2.22-2.41 (5H) 、2.55 (1H) 、5.80 (1H) 、5.97 (1H) 、6.17 (1H) 、6.24 (1H) 、7.42 (1H) ppm。
実施例１ａ．ジエノールエーテルの生成
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
695 mgのピリジニウム-p-トルエンスルホネートを68.7 mlの2,2-ジメトキシプロパン中の6.02 gの実施例1bに従い製造した化合物の溶液に添加し、還流下に2時間加熱した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物を再結晶化により精製した。4.12 gの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
695 mgのピリジニウム-p-トルエンスルホネートを68.7 mlの2,2-ジメトキシプロパン中の6.02 gの実施例1bに従い製造した化合物の溶液に添加し、還流下に2時間加熱した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物を再結晶化により精製した。4.12 gの標題化合物が単離された。
実施例１ｂ．二酸化マンガンを使用する17-スピロラクトン化
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
2.03 gの二酸化マンガンを21 mlのジクロロメタン中の269 mgの実施例1cに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を23℃においてほぼ5時間攪拌した。次いでそれをセライトで濾過し、蒸発およびクロマトグラフィーにより濃縮した後、211 mgの標題化合物が結晶質固体として単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84 (1H) 、0.97-1.17 (2H) 、1.10 (3H) 、1.27 (1H) 、1.34-1.67 (5H) 、1.78-1.98 (4H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.45 (5H) 、2.50 (1H) 、5.84 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
2.03 gの二酸化マンガンを21 mlのジクロロメタン中の269 mgの実施例1cに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を23℃においてほぼ5時間攪拌した。次いでそれをセライトで濾過し、蒸発およびクロマトグラフィーにより濃縮した後、211 mgの標題化合物が結晶質固体として単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84 (1H) 、0.97-1.17 (2H) 、1.10 (3H) 、1.27 (1H) 、1.34-1.67 (5H) 、1.78-1.98 (4H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.45 (5H) 、2.50 (1H) 、5.84 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
実施例１ｃ．3-ケタールの切り離し
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
1.51 mlの4N塩酸を30 mlのアセトン中の367 mgの実施例1dに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を23℃において30分間攪拌した。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。269 mgの標題化合物が単離された。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
1.51 mlの4N塩酸を30 mlのアセトン中の367 mgの実施例1dに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を23℃において30分間攪拌した。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。269 mgの標題化合物が単離された。
実施例１ｄ．リンドラー水素化
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-3,3-ジメトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
5.35 mlのピリジンおよび560 mgの硫酸バリウム担持パラジウムを90 mlのテトラヒドロフラン中の3.94 gの実施例1eに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を水素雰囲気下に水素化した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発およびクロマトグラフィーにより濃縮した後、3.04 gの標題化合物が単離された。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-3,3-ジメトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
5.35 mlのピリジンおよび560 mgの硫酸バリウム担持パラジウムを90 mlのテトラヒドロフラン中の3.94 gの実施例1eに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を水素雰囲気下に水素化した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発およびクロマトグラフィーにより濃縮した後、3.04 gの標題化合物が単離された。
実施例１ｅ．ヒドロキシプロピン付加
17α-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-3,3-ジメトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
1.31リットルのヘキサン中のブチルリチウムの2.5モル溶液を、1.4リットルのテトラヒドロフラン中の92.7 mlの2-プロピン-1-オールの溶液に-60℃において添加した。30分後、0.8リットルのテトラヒドロフラン中の100 gの3,3-ジメトキシ-エストラ-5(10)-エン-17-オンの溶液を滴下し、この混合物を23℃に加熱し、さらに16時間攪拌した。次いでこの混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物を結晶化により精製した。72.9 gの標題化合物が単離された。
17α-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-3,3-ジメトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
1.31リットルのヘキサン中のブチルリチウムの2.5モル溶液を、1.4リットルのテトラヒドロフラン中の92.7 mlの2-プロピン-1-オールの溶液に-60℃において添加した。30分後、0.8リットルのテトラヒドロフラン中の100 gの3,3-ジメトキシ-エストラ-5(10)-エン-17-オンの溶液を滴下し、この混合物を23℃に加熱し、さらに16時間攪拌した。次いでこの混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物を結晶化により精製した。72.9 gの標題化合物が単離された。
実施例２．1,6-付加
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
193 μlのテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの3モル溶液を-30℃に冷却した0.7 mlのテトラヒドロフラン中の4.6 mgの塩化銅 (I) の懸濁液に滴下し、それをさらに10分間攪拌した。この溶液を-25℃に冷却し、2 mlのテトラヒドロフラン中の75 mgの実施例1に従い製造した化合物に滴下した。1分後、それを1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。23.4 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.85 (3H) 、0.98-1.38 (4H) 、1.15 (3H) 、1.45-2.46 (14H) 、2.52 (1H) 、5.89 (1H) 、6.00 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
193 μlのテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの3モル溶液を-30℃に冷却した0.7 mlのテトラヒドロフラン中の4.6 mgの塩化銅 (I) の懸濁液に滴下し、それをさらに10分間攪拌した。この溶液を-25℃に冷却し、2 mlのテトラヒドロフラン中の75 mgの実施例1に従い製造した化合物に滴下した。1分後、それを1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。23.4 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.85 (3H) 、0.98-1.38 (4H) 、1.15 (3H) 、1.45-2.46 (14H) 、2.52 (1H) 、5.89 (1H) 、6.00 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
実施例３．
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化エチルマグネシウムを使用して100 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、19 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.9 (3H) 、0.94-1.16 (3H) 、1.11 (3H) 、1.18-1.37 (2H) 、1.44-1.98 (9H) 、2.06 (1H) 、2.21-2.45 (5H) 、2.58 (1H) 、5.86 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化エチルマグネシウムを使用して100 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、19 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.9 (3H) 、0.94-1.16 (3H) 、1.11 (3H) 、1.18-1.37 (2H) 、1.44-1.98 (9H) 、2.06 (1H) 、2.21-2.45 (5H) 、2.58 (1H) 、5.86 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
実施例４．
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化ビニルマグネシウムを使用して700 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、46 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CD2Cl2): δ= 1.03 (1H) 、1.13 (3H) 、1.16-1.36 (2H) 、1.42-1.66 (4H) 、1.76 (1H) 、1.84-1.99 (3H) 、2.10-2.68 (8H) 、5.14 (1H) 、5.18 (1H) 、5.74-5.87 (2H) 、5.94 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化ビニルマグネシウムを使用して700 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、46 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CD2Cl2): δ= 1.03 (1H) 、1.13 (3H) 、1.16-1.36 (2H) 、1.42-1.66 (4H) 、1.76 (1H) 、1.84-1.99 (3H) 、2.10-2.68 (8H) 、5.14 (1H) 、5.18 (1H) 、5.74-5.87 (2H) 、5.94 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
実施例５．
16,16-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
400 mgの実施例5aに従い製造した化合物を実施例1bと同様に反応させ、処理および精製後、358 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.11 (1H) 、0.44 (1H) 、0.54 (1H) 、0.89 (1H) 、1.03 (1H) 、1.06-1.17 (2H) 、1.23 (3H) 、1.31 (1H) 、1.46-1.63 (4H) 、1.72-1.89 (4H) 、2.12 (1H) 、2.22-2.34 (3H) 、2.41 (1H) 、2.50 (1H) 、5.84 (1H) 、5.88 (1H) 、7.40 (1H) ppm。
16,16-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
400 mgの実施例5aに従い製造した化合物を実施例1bと同様に反応させ、処理および精製後、358 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.11 (1H) 、0.44 (1H) 、0.54 (1H) 、0.89 (1H) 、1.03 (1H) 、1.06-1.17 (2H) 、1.23 (3H) 、1.31 (1H) 、1.46-1.63 (4H) 、1.72-1.89 (4H) 、2.12 (1H) 、2.22-2.34 (3H) 、2.41 (1H) 、2.50 (1H) 、5.84 (1H) 、5.88 (1H) 、7.40 (1H) ppm。
実施例５ａ．
16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
2.83 gの実施例5bに従い製造した化合物を実施例1cと同様に反応させ、処理および精製後、1.64 gの標題化合物が単離された。
16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
2.83 gの実施例5bに従い製造した化合物を実施例1cと同様に反応させ、処理および精製後、1.64 gの標題化合物が単離された。
実施例５ｂ．
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
2.98 gの実施例5cに従い製造した化合物を実施例1dと同様に反応させ、処理後、2.84 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
2.98 gの実施例5cに従い製造した化合物を実施例1dと同様に反応させ、処理後、2.84 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
実施例５ｃ．
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
100 mgの実施例5dに従い製造した化合物を実施例1eと同様に反応させ、処理および精製後、116 mgの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
100 mgの実施例5dに従い製造した化合物を実施例1eと同様に反応させ、処理および精製後、116 mgの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
実施例５ｄ．16-メチレンからの16,16-シクロプロパン化
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-エストラ-5(10)-エン-17-オン
1.05 gの白色油中の水素化ナトリウムの60%懸濁液を、100 mlのジメチルスルホキシド中の5.61 gのヨウ化スルホキソニウムの溶液に23℃において少しずつ添加した。それをさらに2時間攪拌し、次いで40 mlのジメチルスルホキシド中の2.1 gの実施例5eに従い製造した化合物の溶液を滴下し、この溶液をさらに16時間放置して反応させた。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.52 gの標題化合物が単離され、これは残留量の白色油を含有し、それ以上精製しないでさらに反応させた。
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-エストラ-5(10)-エン-17-オン
1.05 gの白色油中の水素化ナトリウムの60%懸濁液を、100 mlのジメチルスルホキシド中の5.61 gのヨウ化スルホキソニウムの溶液に23℃において少しずつ添加した。それをさらに2時間攪拌し、次いで40 mlのジメチルスルホキシド中の2.1 gの実施例5eに従い製造した化合物の溶液を滴下し、この溶液をさらに16時間放置して反応させた。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.52 gの標題化合物が単離され、これは残留量の白色油を含有し、それ以上精製しないでさらに反応させた。
実施例５ｅ．シリルエノールエーテルからの16,16-メチレン
3,3-ジメトキシ-16-メチレン-エストラ-5(10)-エン-17-オン
10 mlのN,N,N’,N’-テトラメチルジアミノメタンを30 mlのテトラヒドロフラン中の6.1 gの3,3-ジメトキシ-17-トリメチルシリルオキシ-エストラ-5(10)16-ジエンの溶液に添加し、3℃に冷却し、10 mlの無水酢酸を添加した。この混合物を23℃に加熱し、2日間放置して反応させた。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した; 1.6 gの標題化合物が単離された。
3,3-ジメトキシ-16-メチレン-エストラ-5(10)-エン-17-オン
10 mlのN,N,N’,N’-テトラメチルジアミノメタンを30 mlのテトラヒドロフラン中の6.1 gの3,3-ジメトキシ-17-トリメチルシリルオキシ-エストラ-5(10)16-ジエンの溶液に添加し、3℃に冷却し、10 mlの無水酢酸を添加した。この混合物を23℃に加熱し、2日間放置して反応させた。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した; 1.6 gの標題化合物が単離された。
実施例６．
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
10 gの実施例6aに従い製造した化合物を実施例1bと同様に反応させ、処理および精製後、9.3 gの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.77-0.90 (2H) 、0.99 (3H) 、1.02-1.18 (2H) 、1.40-1.71 (6H) 、1.74-1.99 (5H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.44 (5H) 、2.51 (1H) 、5.84 (1H) 、5.96 (1H) 、7.44 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
10 gの実施例6aに従い製造した化合物を実施例1bと同様に反応させ、処理および精製後、9.3 gの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.77-0.90 (2H) 、0.99 (3H) 、1.02-1.18 (2H) 、1.40-1.71 (6H) 、1.74-1.99 (5H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.44 (5H) 、2.51 (1H) 、5.84 (1H) 、5.96 (1H) 、7.44 (1H) ppm。
実施例６ａ．
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
6.35 gの実施例6bに従い製造した化合物を実施例1cと同様に反応させ、処理および精製後、3.02 gの標題化合物が単離された。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
6.35 gの実施例6bに従い製造した化合物を実施例1cと同様に反応させ、処理および精製後、3.02 gの標題化合物が単離された。
実施例６ｂ．
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
7.86 gの実施例6cに従い製造した化合物を実施例1dと同様に反応させ、処理後、6.35 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
7.86 gの実施例6cに従い製造した化合物を実施例1dと同様に反応させ、処理後、6.35 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
実施例６ｃ．
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
5.0 gの3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン-17-オンを実施例1eと同様に反応させ、処理後、7.86 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
5.0 gの3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン-17-オンを実施例1eと同様に反応させ、処理後、7.86 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
実施例７．
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
9.0 gの実施例7aに従い製造した化合物を実施例1と同様に反応させ、処理および精製後、5.04 gの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.93 (1H) 、1.06 (3H) 、1.16 (2H) 、1.50-1.92 (7H) 、1.96-2.10 (2H) 、2.25-2.49 (5H) 、2.59 (1H) 、5.84 (1H) 、6.03 (1H) 、6.23 (1H) 、6.29 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
9.0 gの実施例7aに従い製造した化合物を実施例1と同様に反応させ、処理および精製後、5.04 gの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.93 (1H) 、1.06 (3H) 、1.16 (2H) 、1.50-1.92 (7H) 、1.96-2.10 (2H) 、2.25-2.49 (5H) 、2.59 (1H) 、5.84 (1H) 、6.03 (1H) 、6.23 (1H) 、6.29 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
実施例７ａ．
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
10.0 gの実施例1bに従い製造した化合物を実施例1aと同様に反応させ、処理後、10.9 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
10.0 gの実施例1bに従い製造した化合物を実施例1aと同様に反応させ、処理後、10.9 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
実施例８．
17β-ヒドロキシ-7α,18-ジメチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β,18-ジメチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化メチルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、115 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.82 (4H) 、1.00 (3H) 、1.02-1.13 (2H) 、1.49-1.61 (3H) 、1.67 (2H) 、1.71-1.81 (3H) 、1.86 (1H) 、1.95 (1H) 、1.99-2.09 (2H) 、2.22-2.45 (5H) 、2.51 (1H) 、5.85 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α,18-ジメチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β,18-ジメチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化メチルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、115 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.82 (4H) 、1.00 (3H) 、1.02-1.13 (2H) 、1.49-1.61 (3H) 、1.67 (2H) 、1.71-1.81 (3H) 、1.86 (1H) 、1.95 (1H) 、1.99-2.09 (2H) 、2.22-2.45 (5H) 、2.51 (1H) 、5.85 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
実施例９．
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化エチルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、91 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.81 (1H) 、0.90 (3H) 、1.00 (3H) 、1.02-1.11 (3H) 、1.33 (1H) 、1.47-1.89 (10H) 、1.94 (1H) 、2.06 (1H) 、2.22-2.44 (5H) 、2.59 (1H) 、5.85 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化エチルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、91 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.81 (1H) 、0.90 (3H) 、1.00 (3H) 、1.02-1.11 (3H) 、1.33 (1H) 、1.47-1.89 (10H) 、1.94 (1H) 、2.06 (1H) 、2.22-2.44 (5H) 、2.59 (1H) 、5.85 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
実施例１０．
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化ビニルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、74 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.80 (1H) 、1.00 (3H) 、1.05 (1H) 、1.15 (1H) 、1.44-1.60 (4H) 、1.66 (2H) 、1.73-1.95 (5H) 、2.24-2.36 (3H) 、2.41-2.48 (2H) 、2.52-2.60 (2H) 、5.11 (1H) 、5.13 (1H) 、5.74 (1H) 、5.86 (1H) 、5.95 (1H) 、7.42 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化ビニルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、74 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.80 (1H) 、1.00 (3H) 、1.05 (1H) 、1.15 (1H) 、1.44-1.60 (4H) 、1.66 (2H) 、1.73-1.95 (5H) 、2.24-2.36 (3H) 、2.41-2.48 (2H) 、2.52-2.60 (2H) 、5.11 (1H) 、5.13 (1H) 、5.74 (1H) 、5.86 (1H) 、5.95 (1H) 、7.42 (1H) ppm。
実施例１１．
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、臭化シクロプロピルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、38 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= -0.03 (1H) 、0.31 (1H) 、0.42-0.59 (3H) 、0.85 (1H) 、0.99 (3H) 、1.04 (1H) 、1.13 (1H) 、1.33 (1H) 、1.49-1.68 (4H) 、1.74-2.00 (6H) 、2.11 (1H) 、2.22-2.46 (5H) 、2.51 (1H) 、5.89 (1H) 、5.97 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、臭化シクロプロピルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、38 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= -0.03 (1H) 、0.31 (1H) 、0.42-0.59 (3H) 、0.85 (1H) 、0.99 (3H) 、1.04 (1H) 、1.13 (1H) 、1.33 (1H) 、1.49-1.68 (4H) 、1.74-2.00 (6H) 、2.11 (1H) 、2.22-2.46 (5H) 、2.51 (1H) 、5.89 (1H) 、5.97 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
実施例１２．
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化シクロプロピルマグネシウムを使用して300 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、89 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= -0.02 (1H) 、0.31 (1H) 、0.47 (1H) 、0.5-0.57 (2H) 、1.04 (1H) 、1.10 (3H) 、1.13 (1H) 、1.24-1.36 (2H) 、1.47-1.59 (3H) 、1.74 (1H) 、1.80-1.97 (4H) 、2.11 (1H) 、2.25-2.33 (3H) 、2.38-2.45 (2H) 、2.51 (1H) 、5.89 (1H) 、5.97 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化シクロプロピルマグネシウムを使用して300 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、89 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= -0.02 (1H) 、0.31 (1H) 、0.47 (1H) 、0.5-0.57 (2H) 、1.04 (1H) 、1.10 (3H) 、1.13 (1H) 、1.24-1.36 (2H) 、1.47-1.59 (3H) 、1.74 (1H) 、1.80-1.97 (4H) 、2.11 (1H) 、2.25-2.33 (3H) 、2.38-2.45 (2H) 、2.51 (1H) 、5.89 (1H) 、5.97 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
実施例１３．4-塩素化
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
20 μlの塩化スルフリルを0.5 mlのピリジン中の50 mgの実施例6に従い製造した化合物の溶液に3℃において添加し、3℃においてさらに1.5時間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。14 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.81-0.96 (2H) 、0.99 (3H) 、1.02-1.20 (2H) 、1.44 (1H) 、1.52-1.72 (5H) 、1.76-1.88 (3H) 、1.91-2.00 (2H) 、2.12 (1H) 、2.21-2.45 (4H) 、2.64 (1H) 、3.38 (1H) 、5.97 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
20 μlの塩化スルフリルを0.5 mlのピリジン中の50 mgの実施例6に従い製造した化合物の溶液に3℃において添加し、3℃においてさらに1.5時間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。14 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.81-0.96 (2H) 、0.99 (3H) 、1.02-1.20 (2H) 、1.44 (1H) 、1.52-1.72 (5H) 、1.76-1.88 (3H) 、1.91-2.00 (2H) 、2.12 (1H) 、2.21-2.45 (4H) 、2.64 (1H) 、3.38 (1H) 、5.97 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
実施例１４．
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例13と同様に、100 mgの実施例1bに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、77.8 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84-1.67 (10H) 、1.10 (3H) 、1.78-2.01 (4H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.47 (4H) 、2.63 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例13と同様に、100 mgの実施例1bに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、77.8 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84-1.67 (10H) 、1.10 (3H) 、1.78-2.01 (4H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.47 (4H) 、2.63 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
実施例１５．6-ヒドロキシメチルの導入
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
427 μlのホルムアルデヒドの37%水溶液を4 mlのトルエンと9 mlのエタノールとの混合物中の427 mgの実施例15aに従い製造した化合物の溶液に添加し、23℃において6時間攪拌した。この溶液を蒸発により濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製した。23.4 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.78-0.91 (2H) 、0.99 (3H) 、1.05 (1H) 、1.30-1.85 (12H) 、1.90-1.99 (2H) 、2.17-2.48 (5H) 、2.67 (1H) 、3.71 (2H) 、5.93 (1H) 、5.96 (1H) 、7.44 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
427 μlのホルムアルデヒドの37%水溶液を4 mlのトルエンと9 mlのエタノールとの混合物中の427 mgの実施例15aに従い製造した化合物の溶液に添加し、23℃において6時間攪拌した。この溶液を蒸発により濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製した。23.4 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.78-0.91 (2H) 、0.99 (3H) 、1.05 (1H) 、1.30-1.85 (12H) 、1.90-1.99 (2H) 、2.17-2.48 (5H) 、2.67 (1H) 、3.71 (2H) 、5.93 (1H) 、5.96 (1H) 、7.44 (1H) ppm。
実施例１５ａ．ジエナミンの生成
17β-ヒドロキシ-3-ピロリジニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
280 μlのピロリジンを5 mlのメタノール中の500 mgの実施例1bに従い製造した化合物の溶液に添加し、還流下に2時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿を吸引濾過し、再び少量の冷たいメタノールで洗浄し、434 mgの標題化合物が得られ、それ以上精製しないでさらに反応させた。
17β-ヒドロキシ-3-ピロリジニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
280 μlのピロリジンを5 mlのメタノール中の500 mgの実施例1bに従い製造した化合物の溶液に添加し、還流下に2時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿を吸引濾過し、再び少量の冷たいメタノールで洗浄し、434 mgの標題化合物が得られ、それ以上精製しないでさらに反応させた。
実施例１６．6-スピロシクロプロパン化
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
235 mgのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを1.7 mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、43 mgの60%水素化ナトリウム分散液を添加し、この混合物を23℃において2時間攪拌した。次いでmlのジメチルスルホキシド中の140 mgの実施例16aに従い製造した化合物の溶液を滴下し、この混合物を23℃においてさらに2時間攪拌した。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。38.2 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.41 (1H) 、0.56 (1H) 、0.70 (1H) 、0.82-1.18 (4H) 、1.01 (3H) 、1.26 (1H) 、1.38-1.99 (11H) 、2.13-2.47 (5H) 、5.69 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
235 mgのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを1.7 mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、43 mgの60%水素化ナトリウム分散液を添加し、この混合物を23℃において2時間攪拌した。次いでmlのジメチルスルホキシド中の140 mgの実施例16aに従い製造した化合物の溶液を滴下し、この混合物を23℃においてさらに2時間攪拌した。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。38.2 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.41 (1H) 、0.56 (1H) 、0.70 (1H) 、0.82-1.18 (4H) 、1.01 (3H) 、1.26 (1H) 、1.38-1.99 (11H) 、2.13-2.47 (5H) 、5.69 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
実施例１６ａ．6-トシルオキシメチルの生成
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
1.5 mlのトリエチルアミンおよび514 mgの塩化p-トルエンスルホン酸を15 mlのジクロロメタン中の400 mgの実施例15に従い製造した化合物の溶液に添加し、23℃において15時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。145 mgの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
1.5 mlのトリエチルアミンおよび514 mgの塩化p-トルエンスルホン酸を15 mlのジクロロメタン中の400 mgの実施例15に従い製造した化合物の溶液に添加し、23℃において15時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。145 mgの標題化合物が単離された。
実施例１７．
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例15と同様に、517 mgの実施例17aに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、156 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84 (1H) 、0.97-1.12 (2H) 、1.09 (3H) 、1.20-2.36 (15H) 、2.44 (1H) 、2.66 (1H) 、3.70 (2H) 、5.93 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例15と同様に、517 mgの実施例17aに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、156 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84 (1H) 、0.97-1.12 (2H) 、1.09 (3H) 、1.20-2.36 (15H) 、2.44 (1H) 、2.66 (1H) 、3.70 (2H) 、5.93 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
実施例１７ａ．
17β-ヒドロキシ-3-ピロリジニル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例15aと同様に、840 mgの実施例1bに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、524 mgの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-3-ピロリジニル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例15aと同様に、840 mgの実施例1bに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、524 mgの標題化合物が単離された。
実施例１８．
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例16と同様に、80 mgの実施例18aに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、26 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.42 (1H) 、0.55 (1H) 、0.70 (1H) 、0.86-1.10 (3H) 、1.12 (3H) 、1.21-1.97 (11H) 、2.15-2.46 (5H) 、5.69 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例16と同様に、80 mgの実施例18aに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、26 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.42 (1H) 、0.55 (1H) 、0.70 (1H) 、0.86-1.10 (3H) 、1.12 (3H) 、1.21-1.97 (11H) 、2.15-2.46 (5H) 、5.69 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
実施例１８ａ．
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例16aと同様に、540 mgの実施例17に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、80 mgの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例16aと同様に、540 mgの実施例17に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、80 mgの標題化合物が単離された。
実施例１９．コレイ (Corey) シクロプロパン化
17β-ヒドロキシ-18-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-18-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例16と同様に、1.5gの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、188 mgの標題化合物Aおよび430 mgの標題化合物Bが単離された。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H) 、0.82-1.07 (3H) 、1.02 (3H) 、1.24-1.38 (2H) 、1.43-2.09 (12H) 、2.16-2.52 (4H) 、6.02 (1H) 、6.16 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
Bの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.71-1.09 (5H) 、1.03 (3H) 、1.37-1.53 (2H) 、1.56-2.46 (14H) 、2.55 (1H) 、6.01 (1H) 、6.08 (1H) 、7.52 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-18-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-18-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例16と同様に、1.5gの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、188 mgの標題化合物Aおよび430 mgの標題化合物Bが単離された。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H) 、0.82-1.07 (3H) 、1.02 (3H) 、1.24-1.38 (2H) 、1.43-2.09 (12H) 、2.16-2.52 (4H) 、6.02 (1H) 、6.16 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
Bの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.71-1.09 (5H) 、1.03 (3H) 、1.37-1.53 (2H) 、1.56-2.46 (14H) 、2.55 (1H) 、6.01 (1H) 、6.08 (1H) 、7.52 (1H) ppm。
実施例２０．
17β-ヒドロキシ-6β,7β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-6α,7α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例16と同様に、1.28 gの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、66 mgの標題化合物Aおよび112 mgの標題化合物Bが単離された。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H) 、0.89-1.58 (9H) 、1.12 (3H) 、1.68-2.11 (6H) 、2.22 (1H) 、2.29-2.52 (3H) 、6.02 (1H) 、6.15 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
Bの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.73 (1H) 、0.81 (1H) 、0.96 (1H) 、1.06 (1H) 、1.17 (3H) 、1.19 (1H) 、1.37-2.12 (11H) 、2.19 (1H) 、2.27-2.42 (2H) 、2.55 (1H) 、6.01 (1H) 、6.08 (1H) 、7.51 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β,7β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-6α,7α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例16と同様に、1.28 gの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、66 mgの標題化合物Aおよび112 mgの標題化合物Bが単離された。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H) 、0.89-1.58 (9H) 、1.12 (3H) 、1.68-2.11 (6H) 、2.22 (1H) 、2.29-2.52 (3H) 、6.02 (1H) 、6.15 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
Bの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.73 (1H) 、0.81 (1H) 、0.96 (1H) 、1.06 (1H) 、1.17 (3H) 、1.19 (1H) 、1.37-2.12 (11H) 、2.19 (1H) 、2.27-2.42 (2H) 、2.55 (1H) 、6.01 (1H) 、6.08 (1H) 、7.51 (1H) ppm。
実施例２１．
適当なポリマー/活性成分混合の比で活性成分を含有するコアから成る生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンポリマーから構成され、所望の毎日の放出速度を保証するポリマー膜に取り囲まれた、子宮内移植可能な不活性デポー剤系をラットの子宮管腔中に導入する。雌の動物を前もって去勢し、エストラジオールで3日間前処置する。異なる長さ (5〜20 mm) および制限された直径 (1.1〜2 mm) の移植片をラットの子宮内に4〜14日間留まらせて、異なる組織において種々のパラメーターに基づいて放出された活性成分の局所的および全身的プロゲステロンの作用を研究する。
適当なポリマー/活性成分混合の比で活性成分を含有するコアから成る生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンポリマーから構成され、所望の毎日の放出速度を保証するポリマー膜に取り囲まれた、子宮内移植可能な不活性デポー剤系をラットの子宮管腔中に導入する。雌の動物を前もって去勢し、エストラジオールで3日間前処置する。異なる長さ (5〜20 mm) および制限された直径 (1.1〜2 mm) の移植片をラットの子宮内に4〜14日間留まらせて、異なる組織において種々のパラメーターに基づいて放出された活性成分の局所的および全身的プロゲステロンの作用を研究する。
下記のパラメーターを測定する: 1) 子宮の重量に基づく子宮に対する局所的プロゲステロンの作用、組織学的に検出可能な上皮高さおよびプロゲストゲン調節マーカー遺伝子 (例えば、IGFBP-1) の発現; 2) プロゲストゲン調節マーカー遺伝子 (例えば、PankL) の発現に基づく乳腺に対する合成プロゲステロンの作用; 3) LHレベルに基づく下垂体に対する合成プロゲステロンの作用 (エストロゲン誘導LHレベル上昇の減少)。
本発明の化合物は子宮における有意なプロゲステロン作用を示し、これはレボノルゲストレル含有デポー剤系、例えばMIRENA（商標）を使用する対応する治療に匹敵する。
Claims (14)
- 下記の化学式Iを有する17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体：
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
16,16-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、又は
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン。 - 経口避妊のための請求項１に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- 経口避妊のための医療製品を製造するための請求項１に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体の使用。
- 少なくとも１種の請求項１に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体と、少なくとも１種の適当な薬学的に無害の担体物質とを含有する医療製品。
- 少なくとも１種のエストロゲンをさらに含有する、請求項４に記載の医療製品。
- 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項５に記載の医療製品。
- 前記エストロゲンがバレリアン酸エストラジオールである、請求項５に記載の医療製品。
- 前記エストロゲンが天然のエストロゲンである、請求項５に記載の医療製品。
- 前記天然のエストロゲンがエストラジオールである、請求項８に記載の医療製品。
- 前記天然のエストロゲンがコンジュゲイトエストロゲンである、請求項８に記載の医療製品。
- 子宮内使用のための医療製品を製造するための請求項１に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体の使用。
- 子宮内避妊システム（IUS）を製造するための請求項11に記載の使用。
- 子宮内使用のために設計されていることを特徴とする、少なくとも１種の請求項１に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体と、少なくとも1種の適当な薬学的に無害の添加剤とを含有する医療製品。
- 子宮内避妊システムであることを特徴とする、請求項13に記載の医療製品。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102007063503.8 | 2007-12-29 | ||
| DE102007063503A DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2007-12-29 | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP2008/011159 WO2009083266A1 (de) | 2007-12-29 | 2008-12-23 | 17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-steroid y-lacton-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011507924A JP2011507924A (ja) | 2011-03-10 |
| JP5600068B2 true JP5600068B2 (ja) | 2014-10-01 |
Family
ID=40481980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010540078A Expired - Fee Related JP5600068B2 (ja) | 2007-12-29 | 2008-12-23 | １７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、それらの使用および前記誘導体を含有する医療製品 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8937058B2 (ja) |
| EP (1) | EP2238151A1 (ja) |
| JP (1) | JP5600068B2 (ja) |
| KR (1) | KR20100102688A (ja) |
| CN (1) | CN101910190A (ja) |
| AR (1) | AR069966A1 (ja) |
| AU (1) | AU2008342910A1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0821922A2 (ja) |
| CA (1) | CA2710491C (ja) |
| CL (1) | CL2008003918A1 (ja) |
| CO (1) | CO6300845A2 (ja) |
| CR (1) | CR11545A (ja) |
| DE (1) | DE102007063503A1 (ja) |
| DO (1) | DOP2010000198A (ja) |
| EC (1) | ECSP10010318A (ja) |
| IL (1) | IL206379A0 (ja) |
| PA (1) | PA8809701A1 (ja) |
| PE (1) | PE20091362A1 (ja) |
| TW (1) | TW200940073A (ja) |
| UY (1) | UY31584A1 (ja) |
| WO (1) | WO2009083266A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201005396B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| WO2012059594A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2918463A (en) | 1958-06-12 | 1959-12-22 | Searle & Co | 17-carboxyalkylated 17-hydroxy-19-norandrosten-3-ones |
| US3194803A (en) * | 1960-04-28 | 1965-07-13 | Searle & Co | Process and intermediates for the manufacture of 3-keto-delta4, 6 steroids |
| US3254074A (en) * | 1962-04-25 | 1966-05-31 | Merck & Co Inc | Spiroxenones |
| DE1183500B (de) | 1962-10-12 | 1964-12-17 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe |
| US3705179A (en) | 1971-03-15 | 1972-12-05 | American Home Prod | Antiandrogenic steroids |
| US3764596A (en) * | 1971-06-22 | 1973-10-09 | Sandoz Ag | 17-dihydrofuranyl-substituted steroids |
| NL7701384A (nl) | 1977-02-10 | 1978-08-14 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks. |
| DE2922500A1 (de) | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| JPS59139400A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
| DE3402329A1 (de) | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3410880A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 17-substituierte estradiene und estratriene |
| DE3426771C2 (de) * | 1984-07-07 | 1997-03-20 | Schering Ag | 13alpha-Methylgonane, deren Herstellung und Verwendung |
| DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4447401A1 (de) * | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Schering Ag | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| DE19651000A1 (de) | 1996-12-01 | 1998-06-04 | Schering Ag | Oxyiminopregnancarbolactone |
| DE102004063864A1 (de) | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schering Ag | 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
-
2007
- 2007-12-29 DE DE102007063503A patent/DE102007063503A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-12-22 TW TW097150069A patent/TW200940073A/zh unknown
- 2008-12-23 EP EP08868806A patent/EP2238151A1/de not_active Withdrawn
- 2008-12-23 US US12/810,991 patent/US8937058B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-23 AR ARP080105703A patent/AR069966A1/es unknown
- 2008-12-23 KR KR1020107016941A patent/KR20100102688A/ko not_active Withdrawn
- 2008-12-23 CA CA2710491A patent/CA2710491C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-23 JP JP2010540078A patent/JP5600068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-23 BR BRPI0821922-2A patent/BRPI0821922A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-23 CN CN200880123431XA patent/CN101910190A/zh active Pending
- 2008-12-23 PA PA20088809701A patent/PA8809701A1/es unknown
- 2008-12-23 AU AU2008342910A patent/AU2008342910A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-23 WO PCT/EP2008/011159 patent/WO2009083266A1/de not_active Ceased
- 2008-12-26 UY UY31584A patent/UY31584A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-29 PE PE2008002191A patent/PE20091362A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-29 CL CL2008003918A patent/CL2008003918A1/es unknown
-
2010
- 2010-06-15 IL IL206379A patent/IL206379A0/en unknown
- 2010-06-29 CO CO10078679A patent/CO6300845A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-29 CR CR11545A patent/CR11545A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-29 EC EC2010010318A patent/ECSP10010318A/es unknown
- 2010-06-29 DO DO2010000198A patent/DOP2010000198A/es unknown
- 2010-07-28 ZA ZA2010/05396A patent/ZA201005396B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011507924A (ja) | 2011-03-10 |
| AR069966A1 (es) | 2010-03-03 |
| AU2008342910A1 (en) | 2009-07-09 |
| ZA201005396B (en) | 2012-01-25 |
| EP2238151A1 (de) | 2010-10-13 |
| CA2710491A1 (en) | 2009-07-09 |
| PA8809701A1 (es) | 2009-07-23 |
| KR20100102688A (ko) | 2010-09-24 |
| US20110021472A1 (en) | 2011-01-27 |
| IL206379A0 (en) | 2010-12-30 |
| CA2710491C (en) | 2015-11-03 |
| TW200940073A (en) | 2009-10-01 |
| BRPI0821922A2 (pt) | 2015-06-16 |
| CN101910190A (zh) | 2010-12-08 |
| US8937058B2 (en) | 2015-01-20 |
| WO2009083266A1 (de) | 2009-07-09 |
| UY31584A1 (es) | 2009-08-03 |
| CL2008003918A1 (es) | 2010-01-15 |
| CO6300845A2 (es) | 2011-07-21 |
| PE20091362A1 (es) | 2009-10-15 |
| CR11545A (es) | 2010-08-27 |
| DE102007063503A1 (de) | 2009-07-02 |
| ECSP10010318A (es) | 2010-08-31 |
| DOP2010000198A (es) | 2010-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010529153A (ja) | １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 | |
| JP5600068B2 (ja) | １７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、それらの使用および前記誘導体を含有する医療製品 | |
| JP5600071B2 (ja) | １５α，１６α−メチレン基及び飽和１７，１７−スピロラクトン環を有する１９−ノル−ステロイド誘導体、その使用及びこれらの誘導体を含む医薬品 | |
| JP5600070B2 (ja) | １５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び誘導体含有薬物 | |
| JP5643107B2 (ja) | １５，１６−メチレン−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、その使用及びその誘導体を含む医薬品 | |
| JP5600069B2 (ja) | １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品 | |
| HK1151801B (en) | 15,16-METHYLENE-17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE | |
| HK1151532B (en) | 19-NOR-STEROID DERIVATIVES WITH A 15α,16α-METHYLENE GROUP AND A SATURATED 17,17-SPIROLACTONE RING, USE THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111012 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130702 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130725 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131001 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131008 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131128 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140318 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140613 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140715 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140814 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5600068 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |