JP5662495B2 - Pharmaceutical composition in solubilizer form - Google Patents
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Description
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、可溶化剤形の軟膏に好適な医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly to a pharmaceutical composition suitable for a solubilizer-type ointment.
水虫などの真菌症の治療においては、患部が損傷し、体液が滲出するなどを呈するが故に、浸出液によって有効成分が拡散せず、傷口に対しても刺激性を呈しない軟膏剤形が有用であると考えられている。軟膏剤形には、ポリエチレングリコールなどの親水性軟膏基剤やワセリンなどの疎水性軟膏基剤に薬剤を直接分散させた、薬剤分散剤形、軟膏基剤となじみの良い薬剤を溶かしこんだ薬剤可溶化剤形、薬剤を溶解せしめた液滴を分散させた液滴分散剤形などが知られている。中でも、ワセリンなどの疎水性軟膏基剤に、多価アルコールなどに薬剤を溶解せしめた溶液を液滴として分散させた、疎水性液滴分散剤形はその応用範囲が広いことから、一般的に用いられている(例えば、特許文献１、特許文献２
を参照）。特に軟膏剤形は、抗真菌医薬組成物では糜爛部分に刺激無く投与できる利点を有しているため、必須のアイテムとなっている。
In the treatment of fungal diseases such as athlete's foot, an ointment dosage form in which the active ingredient is not diffused by the exudate and is not irritating to the wound because the affected part is damaged and the body fluid exudes is useful. It is thought that there is. For ointment dosage forms, drugs dispersed directly in hydrophilic ointment bases such as polyethylene glycol and hydrophobic ointment bases such as petrolatum, and drugs that dissolve well into drugs that are familiar with the ointment base A solubilizer form, a droplet dispersion form in which droplets in which a drug is dissolved are dispersed, and the like are known. In particular, hydrophobic droplet dispersion forms in which a solution in which a drug is dissolved in a polyhydric alcohol or the like is dispersed as a droplet in a hydrophobic ointment base such as petrolatum, has a wide range of applications. (For example, Patent Document 1 and Patent Document 2)
See). In particular, the ointment dosage form is an indispensable item because it has an advantage that it can be administered to the heel part without irritation in the antifungal pharmaceutical composition.
その一方で、医薬組成物においては、病巣である角層において、有効成分を長時間にわたって有効濃度を保つように設計することも重要である(例えば、特許文献３を参照）が
、液滴分散軟膏においては、有効濃度の維持は大きな課題となっていた。また、液滴が疎水性軟膏基剤で孤立させられているため、患部への薬剤の総移行量もクリーム剤形、ローション剤形に比して低くならざるを得ない欠点も存した。
On the other hand, in the pharmaceutical composition, it is also important to design the active ingredient so as to maintain an effective concentration for a long time in the stratum corneum, which is a lesion (for example, see Patent Document 3). In ointments, maintaining effective concentrations has been a major challenge. In addition, since the droplets were isolated with a hydrophobic ointment base, the total amount of the drug transferred to the affected area had to be lower than that of the cream and lotion dosage forms.
また、疎水性軟膏基剤の軟膏において、多価アルコールを可溶化した可溶化軟膏は全く知られていなかったし、当該可溶化軟膏が、有効成分の長時間角層内濃度維持に有用であることも全く知られていなかった。更に、疎水性軟膏基剤の軟膏であって、１）抗真菌剤と、２）疎水性軟膏基剤及び抗真菌剤と相溶する溶剤と、３）多価アルコールとを含有し、一相を呈することを特徴とする、医薬組成物も全く知られていない。ここで、可溶化とはナノメータサイズを観察することの出来る顕微鏡下の観察において、ミセルを判別できず、且つ、５０℃程度に加温した状態で１０００〜３０００ｇの遠心分離操作を５分間行っても二層分離を認めず、且つ、室温における粘度が１０００ｍＰａｓｃａｌ・ｓ以上であることを意味する。 In addition, in the ointment of the hydrophobic ointment base, there has been no known solubilized ointment in which polyhydric alcohol is solubilized, and the solubilized ointment is useful for maintaining the concentration in the stratum corneum for a long time. It was not known at all. Further, the ointment of a hydrophobic ointment base comprising 1) an antifungal agent, 2) a solvent compatible with the hydrophobic ointment base and the antifungal agent, and 3) a polyhydric alcohol, No pharmaceutical composition is known which is characterized by exhibiting Here, solubilization refers to the observation under a microscope capable of observing the nanometer size, and the micelles cannot be discriminated, and a centrifugation operation at 1000 to 3000 g is performed for 5 minutes in a state heated to about 50 ° C. Means that two-layer separation is not observed and the viscosity at room temperature is 1000 mPascal · s or more.
本発明は、この様な状況下為されたものであり、他の剤形と近似した角層内濃度挙動を示す、新規剤形軟膏からなる医薬組成物を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a new dosage form ointment that exhibits a concentration behavior in the stratum corneum similar to other dosage forms.
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、抗真菌剤を例に取り、軟膏製剤において、角層内の抗真菌剤の濃度を長時間維持する作用を有する製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、疎水性軟膏基剤の軟膏であって、疎水性軟膏基剤及び多価アルコールとを含有し、
可溶化剤形を形成するものにそのような特徴がみられることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
In view of such a situation, the present inventors have taken an antifungal agent as an example, and in the ointment preparation, seeking a preparation having an effect of maintaining the concentration of the antifungal agent in the stratum corneum for a long time, As a result of repeated efforts, the ointment is a hydrophobic ointment base comprising a hydrophobic ointment base and a polyhydric alcohol,
The inventors have found that such a characteristic can be seen in those forming the solubilizer form, and have completed the invention. That is, the present invention is as follows.
＜１＞ １）疎水性軟膏基剤と、２）抗真菌剤と、３）多価アルコールと、４）疎水性軟膏基剤及び抗真菌剤と相溶する溶剤を含有する、可溶化剤形の医薬組成物。
＜２＞ 前記疎水性軟膏基剤及び抗真菌剤と相溶する溶剤は、次のA群から選択される１
種又は２種以上であることを特徴とする、＜１＞に記載の医薬組成物。
（A群）
Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸のジエステル、トリアセチン、エチレングリコールのモノアルキルエステル、クエン酸のトリアルキルエステル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール
＜３＞ 前記多価アルコールは、プロピレングリコール、グリセリン、1，3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びジグリセリンからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞ 疎水性軟膏基剤は、ワセリンであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５＞ 更に、非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の医薬組成物。
＜６＞ 前記抗真菌剤は、下記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の医薬組成物。
<1> 1) a hydrophobic ointment base, 2) an antifungal agent, 3) a polyhydric alcohol, and 4) a solvent compatible with the hydrophobic ointment base and the antifungal agent. Pharmaceutical composition.
<2> The solvent compatible with the hydrophobic ointment base and the antifungal agent is selected from the following group A: 1
<1> The pharmaceutical composition according to <1>, wherein the composition is a seed or two or more kinds.
(Group A)
N-alkyl-2-pyrrolidone, diester of dibasic acid, triacetin, monoalkyl ester of ethylene glycol, trialkyl ester of citric acid, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenoxyethanol <3> The polyhydric alcohol is propylene glycol, glycerin The pharmaceutical composition according to <1> or <2>, which is one or more selected from the group consisting of 1,3-butanediol, dipropylene glycol, polyethylene glycol and diglycerin object.
<4> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <3>, wherein the hydrophobic ointment base is petrolatum.
<5> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <4>, further comprising a nonionic surfactant.
<6> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <5>, wherein the antifungal agent is a compound represented by the following general formula (1) and / or a salt thereof.
(但し、式中Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
＜７＞ 前記抗真菌剤は、ルリコナゾール(一般式(1)において、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃｌ）及び／又はその塩であることを特徴とする、＜６＞に記載の医薬組成物。
＜８＞ 前記医薬組成物は、第１６改正日本薬局方における油脂性軟膏に属することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の医薬組成物。
(However, in the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom.)
<7> The pharmaceutical composition according to <6>, wherein the antifungal agent is luliconazole (R 1 = R 2 = Cl in the general formula (1)) and / or a salt thereof.
<8> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <7>, wherein the pharmaceutical composition belongs to an oily ointment according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
本発明によれば、他の剤形と近似した角層内濃度挙動を示す、新規剤形軟膏からなる医薬組成物を提供できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the pharmaceutical composition which consists of a novel dosage form ointment which shows the concentration behavior in a stratum corneum approximated with other dosage forms can be provided.
＜１＞本発明の医薬組成物の必須成分である疎水性軟膏基剤
本発明の医薬組成物は、疎水性軟膏基剤を基剤とする軟膏であることを特徴とする。ここで、疎水性軟膏基剤とは、軟膏の性状を決定する組成物群であって、水とは相溶しないものを意味し、具体的には、ワセリン、シリコーンエラストマー、モクロウ、カルナウバワックス、ミツロウ、ゲイロウ、キャンデリラワックス、流動パラフィン、スクワラン、グリセリンの脂肪酸エステル、高級アルコールの脂肪酸エステル等から選ばれる１種乃至は２種以上を混合し、ペースト状に調整したものを言う。好ましい基剤としてはワセリンが挙げられる。特に好ましい基剤としてはワセリン８０質量％以上に流動パラフィン、スクワラン等の液体炭化水素、モクロウ、ゲイロウ、カルナウバワックス、ミツロウ、キャンデリラワックスなどの固形脂を適宜加えて、ペースト状に調整したものである。ワセリンとしては、通常のワセリンであっても、サンホワイトワセリンなどの精製ワセリンであってもよい。疎水性軟膏基剤の混合は、成分を加熱し、全成分が液体になった後に攪拌冷却して成分一様なペースト状組成物とすることが好ましい。基剤は医薬組成物全量に対して８０〜９８質量％であることが好ましく、８５〜９５質量％であることがより好ましい。
<1> Hydrophobic ointment base which is an essential component of the pharmaceutical composition of the present invention The pharmaceutical composition of the present invention is an ointment based on a hydrophobic ointment base. Here, the hydrophobic ointment base is a group of compositions that determine the properties of the ointment, and means those that are incompatible with water. Specifically, petrolatum, silicone elastomer, mole, carnauba wax , Beeswax, gaywax, candelilla wax , liquid paraffin, squalane, fatty acid ester of glycerin, fatty acid ester of higher alcohol, and the like are mixed to prepare a paste. A preferred base is petrolatum. Particularly preferred base is prepared by adding liquid fats such as liquid paraffin and squalane, solid fats such as molasses, geiwa, carnauba wax, beeswax and candelilla wax as appropriate to 80% by mass or more of petroleum jelly and adjusting it to a paste form. It is. The petrolatum may be ordinary petrolatum or purified petrolatum such as sun white petrolatum. In mixing the hydrophobic ointment base, it is preferable that the components are heated, and after all the components become liquid, they are stirred and cooled to obtain a paste-like composition having a uniform component. The base is preferably 80 to 98% by mass, more preferably 85 to 95% by mass with respect to the total amount of the pharmaceutical composition.
＜２＞本発明の医薬組成物の必須成分である多価アルコール
本発明の医薬組成物は、軟膏剤形であって多価アルコールを含有することを特徴とする。かかる多価アルコールとしては、１分子内に水酸基を２個以上有するものであれば特段の限定はないが、１気圧２５℃で液状のものが好ましい。具体的には、プロピレングリコール、グリセリン、1，3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、分子量２００〜８００のポリエチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリンなどが好適に例示でき、プロピレングリコール、グリセリン、1，3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びジグリセリンから選択される１種乃至は２種以上が特に好ましい。これらの内では、プロピレングリコールのみを含有させることが特に好ましい。かかる多価アルコールの好ましい含有量は、総量で１〜１０質量％であることが好ましく、３〜８質量％であることが特に好ましい。また、好ましい形態においては、この質量は後記抗真菌剤の総質量に対して、４００〜７００％であることが好ましい。また、後記溶剤の総質量に対しては、１５０〜４００％であることが好ましい。この比において、抗真菌剤を多価アルコールとともに溶剤中に可溶化し、一相の可溶化系を形成しやすく、それによって、本発明の医薬組成物の特長を生かし、抗真菌剤の角層内濃度を長時間高いレベルで維持できるからである。
<2> Polyhydric alcohol which is an essential component of the pharmaceutical composition of the present invention The pharmaceutical composition of the present invention is an ointment dosage form and contains a polyhydric alcohol. The polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it has two or more hydroxyl groups in one molecule, but is preferably a liquid at 1 atm. Specifically, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, dipropylene glycol, polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 800, diglycerin, triglycerin and the like can be suitably exemplified, and propylene glycol, glycerin, 1,3- One or more selected from butanediol, dipropylene glycol, polyethylene glycol and diglycerin are particularly preferred. Among these, it is particularly preferable to contain only propylene glycol. The total content of such polyhydric alcohols is preferably 1 to 10% by mass, and particularly preferably 3 to 8% by mass. Moreover, in a preferable form, it is preferable that this mass is 400 to 700% with respect to the total mass of the antifungal agent described later. Moreover, it is preferable that it is 150 to 400% with respect to the gross mass of a postscript solvent. In this ratio, the antifungal agent is solubilized in the solvent together with the polyhydric alcohol, and it is easy to form a one-phase solubilization system, thereby taking advantage of the pharmaceutical composition of the present invention, and the stratum corneum of the antifungal agent. This is because the internal concentration can be maintained at a high level for a long time.
＜３＞本発明の医薬組成物の必須成分である抗真菌剤
本発明の医薬組成物は、抗真菌剤を含有することを特徴とする。すなわち、本発明の医薬組成物は、抗真菌医薬組成物として使用できる。
抗真菌剤としては通常医薬品で用いられている抗真菌剤であれば制限無く、例えば、テルビナフィン、ブテナフィンなどのアリールアミン系の抗真菌剤、ミコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤、アモロルフィンなどのモルフォリン系抗真菌剤等が好適に例示できる。特に好ましいものは、ラノコナゾール、ルリコナゾールなどの前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩である。中でも一般式（１）に表される化合物及びその塩が特に好ましく、一般式（１）に表される化合物としては、ルリコナゾール及び／又はその塩が特に好ましい。かかる抗真菌剤は唯一種を含有することも出来るし二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。かかる抗真菌剤の好ましい含有量は、総量で、医薬組成物総量に対して０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１０質量％である。これは多すぎると本発明の医薬組成物の効果を奏しない場合が存し、少なすぎると抗真菌効果を奏しない場合が存するからである。
<3> Antifungal agent which is an essential component of the pharmaceutical composition of the present invention The pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing an antifungal agent. That is, the pharmaceutical composition of the present invention can be used as an antifungal pharmaceutical composition.
The antifungal agent is not limited as long as it is an antifungal agent commonly used in pharmaceuticals, for example, arylamine antifungal agents such as terbinafine and butenafine, imidazoles such as miconazole, bifonazole, oxyconazole, lanaconazole, and luliconazole. Preferred examples thereof include morpholine antifungal agents such as antifungal agents and amorolfine. Particularly preferred are compounds represented by the above general formula (1) such as lanoconazole, luliconazole and / or salts thereof. Especially, the compound represented by General formula (1) and its salt are especially preferable, and as a compound represented by General formula (1), luliconazole and / or its salt are especially preferable. Such an antifungal agent can contain only one species or a combination of two or more species. The preferred content of such an antifungal agent is 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 10% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical composition. This is because if the amount is too large, the effect of the pharmaceutical composition of the present invention may not be achieved, and if the amount is too small, the antifungal effect may not be achieved.
＜４＞本発明の医薬組成物の必須成分である、疎水性軟膏基剤及び抗真菌剤と相溶する溶剤
本発明の医薬組成物は軟膏製剤であって、疎水性軟膏基剤及び抗真菌剤と相溶する溶剤を含有することを特徴とする。この様な溶剤としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−へキシル−２−ピロリドン等の好ましくは炭素数１〜６のアルキル基を有するＮ−アルキル−２−ピロリドン、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ジカプリル等の二塩基酸のジエステル、トリアセチン、エチルグリコール等のエチレングリコールのモノアルキルエステル、クエン酸トリエチルなどのクエン酸のトリアルキルエステル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール等が好適に例示でき、これらから選ばれる１種乃至は２種以上を用いることが好ましい。特に、Ｎ−アルキル−ピロリドンを含有している形態が好ましい。例えば、Ｎ−アルキル−ピロリドンと、上記溶剤から選ばれる１種乃至は２種以上との組み合わせは好ましい形態である。
特に好ましいものは、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ジカプリルなどの炭酸ジエステルを含むもの、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンとベンジルアルコールを組み合わせたものであり、中でもＮ−メチル−２−ピロリドンとベンジルアルコールの組み合わせが特に好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、総量で０．５〜６質量％であり、より好ましくは１〜３質量％である。また、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンとベンジルアルコールを組み合わせにおいては、その質量比はＮ−アルキル−２−ピロリドン：ベンジルアルコール＝１：９〜９：１が好ましく、１：４〜４：１が特に好ましい。また、かかる溶剤の質量は、抗真菌剤の総質量に対して、７０％〜６００％であることが好ましい。これは少なすぎると抗真菌剤を溶解できないためである。
<4> Solvent compatible with hydrophobic ointment base and antifungal agent, which is an essential component of the pharmaceutical composition of the present invention The pharmaceutical composition of the present invention is an ointment preparation, which is a hydrophobic ointment base and antifungal It contains a solvent that is compatible with the agent. As such a solvent, for example, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-propyl-2-pyrrolidone, N-hexyl-2-pyrrolidone and the like preferably have 1 to 6 carbon atoms. Dialkyl diesters such as N-alkyl-2-pyrrolidone, diethyl adipate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, ethylene carbonate, propylene carbonate, dicapryl carbonate, triacetin, ethyl glycol, etc. Preferred examples include ethylene glycol monoalkyl esters, trialkyl esters of citric acid such as triethyl citrate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenoxyethanol, and the like. One or more selected from these are preferably used. . Particularly preferred is a form containing N-alkyl-pyrrolidone. For example, a combination of N-alkyl-pyrrolidone and one or more selected from the above solvents is a preferred form.
Particularly preferred are those containing carbonic acid diesters such as ethylene carbonate, propylene carbonate, and dicapryl carbonate, and combinations of N-alkyl-2-pyrrolidone and benzyl alcohol. Among them, N-methyl-2-pyrrolidone and benzyl alcohol are preferred. Combinations are particularly preferred. The preferable content of such components is 0.5 to 6% by mass in total, and more preferably 1 to 3% by mass. In the combination of N-alkyl-2-pyrrolidone and benzyl alcohol, the mass ratio is preferably N-alkyl-2-pyrrolidone: benzyl alcohol = 1: 9-9: 1, and 1: 4-4: 1. Particularly preferred. Moreover, it is preferable that the mass of this solvent is 70%-600% with respect to the total mass of an antifungal agent. This is because if the amount is too small, the antifungal agent cannot be dissolved.
＜５＞本発明の医薬組成物の好ましい成分である非イオン界面活性剤
本発明の医薬組成物は、前記の必須成分以外に、非イオン界面活性剤を含有することが好ましい。かかる非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンのエステルの構造を取るものが好ましく、基剤と同程度のペースト状のものが好ましい。また、ＨＬＢ１０以上の親水性の界面活性剤であることが好ましい。具体的にはオキシエチレンの付加モル数が１４以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オキシエチレンの付加モル数が２０以上のソルビタン脂肪酸エステル等が好適に例示できる。かかる非イオン界面活性剤は唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。これらの非イオン界面活性剤の好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して、０．５〜６質量％であることが好ましく、１．５〜３．５質量％であることが特に好ましい。また、かかる非イオン界面活性剤の含有量は、前記溶剤の総量を上回ることが好ましい。
<5> Nonionic surfactant which is a preferable component of the pharmaceutical composition of this invention It is preferable that the pharmaceutical composition of this invention contains a nonionic surfactant other than the said essential component. As such a nonionic surfactant, those having a polyoxyethylene ester structure are preferable, and pastes having the same degree as the base are preferable. Moreover, it is preferable that it is a hydrophilic surfactant more than HLB10. Specifically, polyoxyethylene hydrogenated castor oil having an addition mole number of oxyethylene of 14 or more, sorbitan fatty acid ester having an addition mole number of oxyethylene of 20 or more, and the like can be preferably exemplified. Such a nonionic surfactant may contain only one species or may contain two or more species in combination. The preferred content of these nonionic surfactants is preferably 0.5 to 6% by mass, particularly 1.5 to 3.5% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical composition. preferable. Moreover, it is preferable that content of this nonionic surfactant exceeds the total amount of the said solvent.
＜６＞本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、前記必須成分を含有し、通常には、１気圧２５℃でペースト状であり、一相の状態を呈することを特徴とする。ここで、一相の状態とは、製剤を取り、顕微鏡下観察した場合、液滴を明瞭に観察し得ないことを意味する。本発明の医薬組成物では、前記必須成分以外に、溶剤類や、抗酸化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤などの成分安定化の為の任意成分を含有することが出来る。好ましい形態の医薬組成物においては、抗真菌剤として、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を選択した場合、安定剤として、ｐＨ調整剤を含有することが特に好ましい。ｐＨ調整剤としては、有機酸が好ましく、より好ましくは乳酸、グリコール酸、グルコン酸などのα−ヒドロキシ酸が例示できる。中でも乳酸が特に好ましい。かかるｐＨ調整剤は、抗真菌剤の含有量に対して１〜１０質量％であることが好ましい。又、安定剤としては、抗酸化成分、キレート剤が特に好ましく例示でき、抗酸化剤としては、ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロール、アスコルビン酸及びその誘導体などが好適に例示でき、キレート剤としてはエデト酸、フィチン酸、ペンテト酸などが好ましく例示できる。溶剤類は、医薬組成物に通常用いられるものを使用できる。
<6> Pharmaceutical Composition of the Present Invention The pharmaceutical composition of the present invention contains the above-mentioned essential components, and is usually pasty at 1 atm. 25 ° C. and exhibits a one-phase state. Here, the one-phase state means that when the preparation is taken and observed under a microscope, the droplet cannot be clearly observed. In addition to the essential components, the pharmaceutical composition of the present invention may contain optional components for stabilizing components such as solvents, antioxidants, chelating agents, pH adjusters, and ultraviolet absorbers. In a preferred form of the pharmaceutical composition, when a compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof is selected as the antifungal agent, it is particularly preferable to contain a pH adjusting agent as a stabilizer. The pH adjuster is preferably an organic acid, and more preferably an α-hydroxy acid such as lactic acid, glycolic acid or gluconic acid. Of these, lactic acid is particularly preferred. It is preferable that this pH adjuster is 1-10 mass% with respect to content of an antifungal agent. Further, as the stabilizer, antioxidant components and chelating agents can be particularly preferably exemplified, and as the antioxidant, BHT, BHA, tocopherol, ascorbic acid and derivatives thereof can be suitably exemplified, and as the chelating agent, edetic acid, Preferred examples include phytic acid and pentetic acid. As the solvents, those usually used in pharmaceutical compositions can be used.
本発明の医薬組成物は、常法に従って製造することが出来る。上記必須成分及び任意成分は、市販のものを用いることができ、又は常法により合成したものを用いることができ
る。例えば、好適な形態である、抗真菌医薬組成物においては、疎水性軟膏基剤を９０〜９９℃で加熱溶解する。疎水性軟膏基剤、抗真菌剤以外の成分を同様に９０〜９９℃で加熱溶解し、これに抗真菌剤を加えて溶解させた後、これを溶解した疎水性軟膏基剤に攪拌下徐々に加え、室温まで攪拌冷却し、ペースト状の医薬組成物とする様な方法で製造できる。その他の、抗炎症剤、ステロイド剤、鎮痛解熱剤などを有効成分とする医薬組成物においても同様に取り扱うことが出来る。この様に作製される本発明の医薬組成物は、第１６改正日本薬局方に言う「油脂性軟膏」に分類される製剤であることが好ましい。かかる製剤は、油性基剤に有効成分を溶解又は分散させた半固形製剤を意味する。この様な製剤はクリーム製剤と異なり、水とのエマルションを形成していない。水とのエマルションを形成していないことが、角層内動態をクリーム製剤と大きく異なるものにしている。
The pharmaceutical composition of this invention can be manufactured in accordance with a conventional method. As the essential component and optional component, commercially available products can be used, or those synthesized by a conventional method can be used. For example, in an antifungal pharmaceutical composition which is a suitable form, a hydrophobic ointment base is dissolved by heating at 90 to 99 ° C. Ingredients other than the hydrophobic ointment base and antifungal agent are similarly dissolved by heating at 90 to 99 ° C., and the antifungal agent is added and dissolved therein, and then gradually dissolved in the dissolved hydrophobic ointment base with stirring. In addition, it can be produced by a method of stirring and cooling to room temperature to obtain a paste-like pharmaceutical composition. Other pharmaceutical compositions containing anti-inflammatory agents, steroid agents, analgesic antipyretic agents and the like as active ingredients can be handled in the same manner. The pharmaceutical composition of the present invention thus prepared is preferably a preparation classified as “oil-based ointment” as referred to in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. Such a preparation means a semi-solid preparation in which an active ingredient is dissolved or dispersed in an oily base. Such a formulation does not form an emulsion with water, unlike a cream formulation. The absence of an emulsion with water makes the stratum corneum dynamics significantly different from cream formulations.
斯くして得られた医薬組成物は、経皮的に投与した場合、皮膚上に貯留し、徐々に角層内に抗真菌剤を放出し、角層内における抗真菌剤の濃度を有効濃度に長時間保つことが出来る。
本発明の医薬組成物は、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その角層への効果が顕著なことから、足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症などのソフトケラチン部分、言い換えれば角層の明確な部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は皮膚に特に好適に発現されるが、爪や角質増殖部の真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する爪や角質増殖部の真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。
The pharmaceutical composition thus obtained, when administered transdermally, accumulates on the skin, gradually releases the antifungal agent into the stratum corneum, the effective concentration of the antifungal agent in the stratum corneum Can be kept for a long time.
The pharmaceutical composition of the present invention is preferably used for treatment of fungal diseases or prevention of deterioration. Examples of fungal diseases include foot ringworms such as athlete's foot, body ringworms such as Candida and Denpu, and ringworms of hard keratin such as onychomycosis, and the effect on the stratum corneum is remarkable. Therefore, it is particularly preferable to use it for the treatment of soft keratin parts such as foot ringworm, Candida and body ringworm such as Denpu, in other words, a clear part of the stratum corneum. The effect of the pharmaceutical composition of the present invention is particularly preferably expressed in the skin, but also extends to mycosis of the nail and the keratinous proliferative part, so that the pharmaceutical composition for mycosis of the nail and the keratoproliferative part satisfying the configuration of the present invention Products also belong to the technical scope of the present invention.
その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、ルリコナゾール等を１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されているルリコナゾール等の使用量を参考にすることができる。
例えば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。
The mode of use can be appropriately selected in consideration of the patient's weight, age, sex, symptom, etc. In general, for adults, it is preferable to administer 0.01 to 1 g of luliconazole per day. Moreover, the usage-amounts, such as luliconazole normally used for the disease by fungi, can be referred.
For example, an appropriate amount can be applied to the site of the disease once or several times a day, and such treatment is preferably performed every day.
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
以下の処方に従って、本発明の医薬組成物である軟膏を作製した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ９５℃で攪拌溶解した。ロの成分にハの成分を加え可溶化を確認した後、攪拌下イに徐々に加え、攪拌冷却し、本発明の医薬組成物である、軟膏を得た。このものは顕微鏡下の観察において液滴を観察せず（検出限度１ナノメートル）、また、５０℃で４８時間保存しても液層の分離が見られず、可溶化剤形であることが明らかになった。また、後述のとおり、角層内における抗真菌剤の動態もクリーム剤に近似したものであり、本発明の効果が確認された。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
<Example 1>
An ointment that is a pharmaceutical composition of the present invention was prepared according to the following formulation. That is, components (a) and (b) were dissolved with stirring at 95 ° C., respectively. After confirming solubilization by adding the component C to the component B, the mixture was gradually added to the solution under stirring and cooled by stirring to obtain an ointment which is the pharmaceutical composition of the present invention. This is a solubilizer form in which no liquid droplets are observed under a microscope (detection limit: 1 nanometer), and even when stored at 50 ° C. for 48 hours, no separation of the liquid layer is observed. It was revealed. Moreover, as described later, the dynamics of the antifungal agent in the stratum corneum is also similar to that of the cream agent, and the effect of the present invention was confirmed.
＜比較例１＞
以下の処方に従って、実施例１の医薬組成物の処方の一部を置き換え、比較例１を作製した。この製剤は液滴が顕微鏡下の観察で確認され、液滴分散型の軟膏であることが明らかになった。後述のとおり、このものの角層内の薬物動態は、初期値が低く、クリームの挙動とは著しく異なっていた。
<Comparative Example 1>
According to the following formulation, a part of the formulation of the pharmaceutical composition of Example 1 was replaced, and Comparative Example 1 was produced. In this preparation, droplets were confirmed by observation under a microscope, and it was revealed that they were droplet-dispersed ointments. As will be described later, the pharmacokinetics in the stratum corneum had a low initial value and was significantly different from the behavior of the cream.
＜角層内濃度変化＞
豚の耳を用いて、角層内の抗真菌剤の濃度を測定した。即ち、直径2.5ｃｍの円状の部
位を作製し、検体25μＬを投与し、投与後６時間、２４時間にテープストリッピングにより角層を採取し、メタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計（装置名：UPLC-MS/MSシステムACQUITY TQD；販売社名：日本ウォーターズ株式会社）
で抗真菌剤量を定量し、皮膚単位面積あたり（／ｃｍ2あたり）の角層内濃度を計測した
。結果を表３に示す。可溶化剤形となることにより、クリームに近い、初期値も高く、２４時間後の維持量も多い、挙動を示すことが判る。
<Concentration change in stratum corneum>
Using pig ears, the concentration of antifungal agent in the stratum corneum was measured. That is, a circular part with a diameter of 2.5 cm was prepared, 25 μL of sample was administered, the stratum corneum was collected by tape stripping 6 hours and 24 hours after administration, extracted with methanol, and high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry Total (device name: UPLC-MS / MS system ACQUITY TQD; distributor: Nihon Waters Co., Ltd.)
Then, the amount of the antifungal agent was quantified, and the concentration in the stratum corneum per unit skin area (/ cm 2 ) was measured. The results are shown in Table 3. It turns out that it becomes a solubilizer form, shows a behavior that is close to cream, has a high initial value, and has a large amount of maintenance after 24 hours.
＜実施例２＞
以下の処方に従って、実施例１と同様に、本発明の医薬組成物を作製した。このものは可溶化剤形の軟膏であった。
<Example 2>
A pharmaceutical composition of the present invention was prepared in the same manner as in Example 1 according to the following formulation. This was a solubilizer form ointment.
＜実施例３＞
以下の処方に従って、実施例１と同様に、本発明の医薬組成物を作製した。このものは可溶化剤形の軟膏であった。
<Example 3>
A pharmaceutical composition of the present invention was prepared in the same manner as in Example 1 according to the following formulation. This was a solubilizer form ointment.
＜実施例４＞
以下に示す処方に従って、実施例1と同様に操作して、本発明の医薬組成物を作製した
。このものは可溶化剤形であった。また、投与後6時間の値は１．１μｇ／ｃｍ2であり、２４時間値は0.8μg／ｃｍ2であった。
<Example 4>
The pharmaceutical composition of the present invention was prepared in the same manner as in Example 1 according to the formulation shown below. This was the solubilizer form. The value of 6 hours after the administration was 1.1μg / cm 2, 24-hour value was 0.8 [mu] g / cm 2.
＜実施例５＞
以下に示す処方に従って、実施例1と同様に操作して、本発明の医薬組成物を作製した
。このものは可溶化剤形であった。また、投与後6時間の値は０．９μｇ／ｃｍ2であり、２４時間値は０．５μg／ｃｍ2であった。
<Example 5>
The pharmaceutical composition of the present invention was prepared in the same manner as in Example 1 according to the formulation shown below. This was the solubilizer form. The value at 6 hours after administration was 0.9 μg / cm 2 , and the value at 24 hours was 0.5 μg / cm 2 .
＜実施例６＞
以下に示す処方に従って、実施例1と同様に操作して、本発明の医薬組成物を作製した
。このものは可溶化剤形であった。また、投与後6時間の値は０．６μｇ／ｃｍ2であり、２４時間値は０．４μg／ｃｍ2であった。
<Example 6>
The pharmaceutical composition of the present invention was prepared in the same manner as in Example 1 according to the formulation shown below. This was the solubilizer form. Further, the value at 6 hours after administration was 0.6 μg / cm 2 , and the value at 24 hours was 0.4 μg / cm 2 .
本発明は、医薬製剤に応用できる。 The present invention can be applied to pharmaceutical preparations.
Claims (7)
２）アリールアミン系抗真菌剤及びイミダゾール系抗真菌剤から選択される１種乃至は２種以上の抗真菌剤と、
３）プロピレングリコール、グリセリン、1，3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びジグリセリンから選択される１種又は２種以上の多価アルコールと、
４）Ｎ−アルキル−２−ピロリドンと、下記に示す溶剤から選択される１種乃至は２種以上との溶剤の組み合わせを含有し、
１気圧２５℃でペースト状である、一相の可溶化剤形の医薬組成物。
（溶剤）
二塩基酸のジエステル、トリアセチン、エチレングリコールのモノアルキルエステル、クエン酸のトリアルキルエステル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール 1) One or more hydrophobicity selected from petrolatum, silicone elastomer, mole, carnauba wax, beeswax, gallow, candelilla wax, liquid paraffin, squalane, glycerin fatty acid ester and higher alcohol fatty acid ester An ointment base;
2) One or more antifungal agents selected from arylamine antifungal agents and imidazole antifungal agents;
3) one or more polyhydric alcohols selected from propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, dipropylene glycol, polyethylene glycol and diglycerin ;
4) Contains a combination of N-alkyl-2-pyrrolidone and one or more solvents selected from the solvents shown below ,
Ru pasty der in 1 atm 25 ° C., solubilized dosage form of the pharmaceutical composition of one phase.
(solvent)
Dibasic acid diesters, triacetin, monoalkyl esters of ethylene glycol, trialkyl esters of citric acid, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenoxyethanol
徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
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