JP5566521B1

JP5566521B1 - 膀胱・尿道協調不全改善剤

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Publication number: JP5566521B1
Application number: JP2013269161A
Authority: JP
Inventors: 勧生林; 敦志箱崎
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-27
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2033-12-26
Also published as: EP2853261A1; US9271948B2; JP2015086212A; WO2015046377A1; TW201601715A; HK1222582A1; CN105579036A; ES2656905T3; EP2853261B1; US20150094380A1; CN105579036B

Abstract

【課題】膀胱・尿道協調不全に基づく排尿障害の治療剤を提供する。
【解決手段】3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物を有効成分として含有する膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の改善剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物を有効成分とする膀胱・尿道協調不全改善剤、および膀胱・尿道協調不全に基づく疾患を治療するための医薬組成物に関する。

また、本発明は、膀胱・尿道協調不全の改善方法、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の治療方法、膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグの改善方法に関する。

さらに、本発明は膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の治療に使用するための3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物に関する。

3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オンは、構造が下記式（１）で表される化合物（以下、「本発明化合物１」）である。

特許文献１は、式（１）で表される化合物を含むシクロヘキセノン長鎖アルコールが神経成長促進作用を示し、認知症等の脳疾患予防・治療用の医薬として有用であることを記載する。特許文献２は、式（１）で表される化合物を含むシクロヘキセノン長鎖アルコールが排尿障害治療剤として有用であることを記載する。

しかし、特許文献２で排尿障害治療剤として確認された上記作用は、膀胱機能の低下した排尿障害に対する改善作用（最大一回排尿量の改善作用、膀胱容量・排尿効率の改善作用）のみであり、一回最大排尿量はストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与群よりも減少していた。すなわち、本発明化合物１が膀胱・尿道協調不全を改善する化合物であることは全く知られていない。

膀胱・尿道協調不全（vesicourethral dyssynergia）とは、膀胱排尿筋の収縮と尿道括約筋の弛緩のタイミングが合わないために生じる排尿障害である。正常の状態では、排尿筋収縮と尿道括約筋弛緩との間の協調関係が保たれ、膀胱排尿筋の収縮と尿道括約筋の弛緩とが連動して行われることにより、スムーズな排尿ができる。しかしながら、この排尿筋収縮と尿道括約筋の協調関係が崩れ、膀胱排尿筋の収縮と、尿道括約筋の弛緩とのタイミングに明らかなずれ（Time-lag）が生じると、たとえそのタイムラグが数秒という短い時間であっても、排尿時の高圧排尿、排尿後の残尿や尿失禁が生じる。更にこの状態が適切に管理されずに放置されると、尿路感染症、上部尿路障害、腎機能障害を来すことになる。したがって、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患において、このタイムラグの改善は、治療上重要な課題である。

膀胱・尿道協調不全には、排尿筋・尿道括約筋協調不全（detrusor sphincter dyssynergia）、及び排尿筋膀胱頸部協調不全（detrusor bladder neck dyssynergia）も広義的に含まれる。

膀胱・尿道協調不全に基づく疾患としては、生活習慣病に伴う排尿障害（糖尿病性排尿障害など）（非特許文献１）、特発性排尿障害（非特許文献２）、骨盤内手術後排尿障害（非特許文献３）、脊髄損傷、脊柱管狭窄症及び前立腺肥大等による排尿障害（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）、神経因性及び非神経因性下部尿路症状（lower urinary tract symptoms: LUTS）（非特許文献７、非特許文献８）が知られている。

国際公開WO1999/008987号公報国際公開WO2002/066024号公報

日泌尿会誌，82，p1074-1083（1991） Eur Urol., 8, p107-110（1982） Urol Int., 51, p125-128（1993） Urology，55，p490-494（2000）排尿障害プラクティス, 9, p111-115（2001） Neurourol. Urodyn.，23，p618-622（2004） World Urol., 30, p123-128（2012） Neurourol. Urodyn.，22，p33-39（2003）

膀胱排尿筋の収縮力増強、あるいは尿道括約筋弛緩のいずれか一方の作用しかない薬剤は、膀胱・尿道協調不全の患者に対する臨床での効果が不十分であった。

本発明は、膀胱排尿筋と尿道括約筋の協調性を高めることによって、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患を治療するための治療剤および膀胱・尿道協調不全の改善方法、医薬組成物、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の治療方法、並びに膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグの改善方法、さらに膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の治療に使用するための化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オンが、膀胱・尿道協調不全を改善することから、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患に対する治療剤として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物を有効成分として含有する膀胱・尿道協調不全改善剤を提供するものである。

また本発明は、3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する膀胱・尿道協調不全に基づく疾患を治療するための医薬組成物を提供するものである。

さらに本発明は、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の患者に3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む、膀胱・尿道協調不全の改善方法を提供するものである。

さらに本発明は、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の患者に3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の治療方法を提供するものである。

さらにまた本発明は、膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグを有する被験者に3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物のタイムラグを改善する有効量を投与することを含む、膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグの改善方法を提供するものである。

さらにまた本発明は、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の治療に使用するための3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物を提供するものである。

本発明によれば、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患を効果的に治療することができる。

ラット排尿障害モデルの膀胱・尿道協調不全に対する本発明化合物１の作用。Sham: n=8, コントロール(6% Gelucire): n=9, 本発明化合物1(30 mg/kg ×2/day p.o.): n=10*： p<0.05 vs. Sham群 (Wilcoxon 検定)§: p<0.05 vs. コントロール群(unpaired Student’s t検定) 特許文献２の試験例に開示された排尿障害モデルでは、Sham群に対して膀胱・尿道協調不全の指標である膀胱収縮・尿道弛緩Time-Lagは認められないことを示す。ラット排尿障害モデルの膀胱・尿道協調不全に対するコリン作動薬（排尿筋収縮薬: bethanechol、略称：Bet）及びα１遮断薬(尿道弛緩薬: tamsulosin、略称：Tam）の作用 Sham: n=6, コントロール(生理食塩水): n=11, Bet(bethanechol, 1 mg/kg, i.v.):n=10,Tam(tamsulosin 0.3 mg/kg, i.v.): n=10, #：p<0.05 vs Sham群 (unpaired Student’s t検定)

排尿は、膀胱排尿筋の収縮と尿道括約筋の弛緩が協調することで行われる。膀胱排尿筋が収縮しても、同時に尿道括約筋が収縮すれば正常な排尿は行われない。同様に、尿道括約筋が弛緩しても膀胱排尿筋が収縮しなければ正常な排尿は行われない。排尿障害には、膀胱排尿筋の収縮不全、尿道括約筋の弛緩不全が含まれるが、本発明の治療対象は、膀胱・尿道協調不全、すなわち、膀胱排尿筋の収縮と尿道括約筋の弛緩のタイミングが合わず、明らかなタイムラグが生じることにより引き起こされる排尿障害である。

外尿道括約筋筋電図（electromyography;EMG）の測定、及び内圧尿流検査（pressure-flow study）は、膀胱・尿道協調不全の検出、評価もしくは診断に有用である。また排尿時膀胱尿道造影（Voiding Cystourethrography;VCUG）にて排尿中の尿道形態を評価することによっても膀胱・尿道協調不全の存在を推測することが可能である。後部尿道の異常な拡張や前立腺への逆流が認められる場合には膀胱・尿道協調不全の存在が強く示唆される。

本発明化合物１は公知化合物であり、例えば国際公開WO1999/008987号公報の記載の方法に準じて製造することが出来る。

本発明でいう「治療」とは、膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグの延長防止（予防）および膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグの短縮（治療）、ならびにタイムラグの短縮による症状の軽減および再発防止のための維持療法（タイムラグを短縮したままにする）を意味する。

本発明化合物または医薬組成物により治療出来る「膀胱・尿道協調不全に基づく疾患」としては膀胱・尿道協調不全が原因となって発症した各疾患、例えば蓄尿障害、排出障害が挙げられ、好ましくは、過活動膀胱、排尿筋過活動、収縮不全を伴った排尿筋過活動（DHIC）、低活動膀胱、排尿筋低活動、尿失禁、さらに好ましくは、生活習慣病に伴う排尿障害（糖尿病性排尿障害など）、特発性排尿障害、骨盤内手術後排尿障害，脊髄損傷，脊柱管狭窄症及び前立腺肥大等による排尿障害、神経因性及び非神経因性下部尿路症状（LUTS）である。膀胱・尿道協調不全を伴わないこれらの疾患は、本発明の治療対象疾患ではない。

本明細書において、「膀胱・尿道協調不全を改善する」とは、膀胱排尿筋と尿道括約筋の協調性を高めることによって、膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグを短縮することを意味する。膀胱収縮と尿道弛緩のタイムラグが短縮されれば、生活習慣病に伴う排尿障害（糖尿病性排尿障害など）、特発性排尿障害、骨盤内手術後排尿障害，脊髄損傷，脊柱管狭窄症及び前立腺肥大等による排尿障害、及び神経因性及び非神経因性下部尿路症状（LUTS）などの膀胱・尿道協調不全に基づく疾患の症状が結果として改善されることになる。
3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オンの溶媒和物の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。

本発明の3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、その溶媒和物は、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知な製剤方法により各種投与形態として製造することができる。かかる投与形態としては特に制限はなく、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤などが例示できる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

経口用液体製剤とする場合は、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤、等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。

注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。

本発明の膀胱・尿道協調不全改善剤における投与方法は特に限定させず、各種投与形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．００５〜１，０００ｍｇ、より好ましくは１〜８００ｍｇ、さらに好ましくは５〜５００ｍｇ、注射剤では約０．００１〜５００ｍｇ、より好ましくは０．０２〜４００ｍｇ、さらに好ましくは１〜２５０ｍｇ坐剤では約０．０１〜１，０００ｍｇ、より好ましくは１〜８００ｍｇ、さらに好ましくは５〜５００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．００５〜５，０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜２，０００ｍｇ、より好ましくは１０〜１６００ｍｇ、さらに好ましくは２０〜８００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。

以下、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１ラット排尿障害モデルの膀胱・尿道協調不全に対する改善作用
膀胱・尿道協調不全に対する3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン（以下、「本発明化合物１」）の効果を検討した。

本排尿障害モデルは、10週齢雌性 Wistarラットにストレプトゾトシン（65 mg/kg, i.p.：以下、STZ）を処置し作製し，ShamはSTZの代わりにクエン酸緩衝液を処置し作製した。各評価薬物（vehicle：6% Gelucire, 本発明化合物1 30mg/kg）をモデル作製4週後（排尿障害が既に生じている時期）から、4週間１日2回経口投与した。最終投与の翌日に、ウレタン麻酔下にて膀胱・尿道内圧を測定し、膀胱・尿道の協調性を評価した。

図１に結果を示す。Sham群に対して、コントロール群では膀胱・尿道協調不全の指標である膀胱収縮・尿道弛緩Time-Lag（膀胱収縮開始から尿道弛緩が生じるまでの時間）の有意な延長が認められた。一方、vehicle（6% Gelucire）を投与したコントロール群のTime-Lag：3.7±0.7秒に対し、本発明化合物1投与により、Time-Lag：2.0±0.4秒と有意な改善効果が認められた。

試験例２：ラット排尿障害モデルの最大排尿量に対する作用
本排尿障害モデルは、試験例１と同じであり、10週齢雌性WistarラットにSTZ（65 mg/kg, i.p.）を処置し作製した。各評価薬物（vehicle：6% Gelucire, 本発明化合物1 30mg/kg）をモデル作製4週後（排尿障害が既に生じている時期）から、4週間１日2回経口投与した。最終投与の翌日に、ウレタン麻酔下にて最大排尿量を測定した。

表１に結果を示す。本発明化合物１は、vehicle（6% Gelucire）を投与したコントロール群に対し１回最大排尿量は有意に増加し、膀胱・尿道協調不全に有効であることが示唆された。

比較例１ラット排尿障害モデルの膀胱・尿道協調不全
特許文献２の試験例に開示された排尿障害モデルについて膀胱・尿道協調不全を評価した。10週齢雌性WistarラットにSTZ（65 mg/kg, i.p.）を処置し排尿障害モデルを作製した。モデル作製2日後に、ウレタン麻酔下にて膀胱・尿道内圧を測定し、膀胱・尿道の協調性を評価した。

図２に結果を示す。モデル作製2日後では、Sham群に対して膀胱・尿道協調不全の指標である膀胱収縮・尿道弛緩Time-Lagは認められなかった。

比較例２ラット排尿障害モデルの膀胱・尿道協調不全に対するコリン作動薬およびα1遮断薬の作用
膀胱・尿道協調不全に対するコリン作動薬（排尿筋収縮薬：bethanechol）、およびα1遮断薬（尿道弛緩薬：tamsulosin）の作用の効果を検討した。

本排尿障害モデルは、10週齢雌性 WistarラットにSTZ（65 mg/kg, i.p.）を処置し作製し，ShamはSTZの代わりにクエン酸緩衝液を処置し作製した。モデル作製4週後にウレタン麻酔下にて膀胱・尿道内圧を測定し、膀胱・尿道の協調性に対する各評価薬物（vehicle：生理食塩水、bethanechol 1 mg/kg i.v.、及びtamsulosin 0.3 mg/kg i.v.）の作用を評価した。

図３に結果を示す。Sham群に対してコントロール群（モデル発症4週間後）では膀胱・尿道協調不全の指標である膀胱収縮・尿道弛緩Time-Lag（膀胱収縮開始から尿道弛緩が生じるまでの時間）の有意な延長が認められた。vehicle（生理食塩水）を投与したコントロール群で認められる膀胱収縮・尿道弛緩Time-Lag延長に対し、bethanechol（略称：Bet）及びtamsulosin（略称：Tam）は作用を示さなかった。

以上の結果より、排尿障害治療剤として一般的に用いられているコリン作動薬およびα1遮断薬では、膀胱・尿道協調不全改善効果を認めなかった。一方、本発明化合物１は、コントロール群に対し、有意な膀胱・尿道協調不全改善効果を示し、膀胱・尿道協調不全に基づく疾患に対する有効な治療剤となり得ることが示された。

Claims

3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物を有効成分として含有する排尿筋・尿道括約筋協調不全改善剤。
3-(15-ヒドロキシペンタデシル)-2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン又はその塩、もしくはその溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する排尿筋・尿道括約筋協調不全を治療するための医薬組成物。