JP5318475B2 - 低置換度セルロースエーテル粉体及び低置換度セルロースエーテル粉体組成物の製造方法 - Google Patents
低置換度セルロースエーテル粉体及び低置換度セルロースエーテル粉体組成物の製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医薬品又は食品分野等において製剤を製造する際に崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度セルロースエーテルに関するものであり、特に結合性、崩壊性に優れ口腔内速崩壊錠用の基材及び薬物の分散安定化に優れたシロップの基材に関するものである。
医薬品又は食品分野等の固形製剤において、主薬のみで作製された製剤では、薬物を投与しても十分な崩壊性が得られず、薬効が十分に発揮されない場合や結合性が劣るため錠剤や顆粒剤とした際にその形状を保つことができない場合等の問題がある。このような場合に低置換度セルロースエーテルを製剤に添加することにより、崩壊性や結合性を付与することができる。
この低置換度セルロースエーテルは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
このような利点を利用して低置換度セルロースエーテルの粉末と薬物やその他の賦型剤等を乾式混合後に打錠する方法や水又は水溶性結合剤の水溶液と混練して造粒することにより顆粒剤を成型する方法等がある。
この低置換度セルロースエーテルは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
このような利点を利用して低置換度セルロースエーテルの粉末と薬物やその他の賦型剤等を乾式混合後に打錠する方法や水又は水溶性結合剤の水溶液と混練して造粒することにより顆粒剤を成型する方法等がある。
また、近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が水無しで簡単に服用できる口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。特許文献１には微結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをある比率で含有する口腔内速崩壊錠について開示されている。特許文献２にはヒドロキシプロポキシル基置換量が７.０〜９.９質量％（０.１６〜０.２３ｍｏｌ％）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、特許文献３にはヒドロキシプロポキシル基置換量が５.０〜７.０質量％（０.１１〜０.１６ｍｏｌ％）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが記載されている。また、特許文献４には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを一旦アルカリ水溶液に溶解し、酸を加えて中和後に剪断摩砕後、噴霧乾燥して得られる球状粒子の記載がある。特許文献５には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後に乾燥して得られた乾式直打用基材について記載されている。
特開平９-０７１５３２号公報
特開平１１１-４３４２９号公報
特開２０００-１０３７３１号公報
特開２００３-２５２９０２号公報
特開２００２-１０４９５６号公報
しかし、特許文献１の方法では、原料のパルプ由来の繊維状形態により口腔内で崩壊した場合、紙を食した場合のような不快な食感を有するものであった。また、特許文献２又は３のように、ヒドロキシプロポキシル基置換量が低くなるに従って、原料のパルプ由来の繊維状形態が強くなり口腔内で崩壊した場合、紙を食した場合のような不快な食感が強くなるものであった。更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性はその繊維状粒子の絡み合いにより発生するものであるが、特許文献４のように一旦アルカリ水溶液に溶解し、酸を加えて中和後剪断させることにより、繊維状粒子がなくなり球状粒子となるため、錠剤を形成する際には目的の結合性が得られず、口腔内速崩壊錠の基材には適応できない。また、特許文献５のこの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは湿式摩砕物ではないので、口腔内速崩壊錠とした場合、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース特有の紙を食したような不快な食感を有するものであり、ドライシロップ剤に適応した場合分散安定性に問題があった。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、結合性及び崩壊性に優れ、食感の改良された分散安定化に優れたドライシロップの基材低置換度セルロースエーテルを提供することを目的とする。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、結合性及び崩壊性に優れ、食感の改良された分散安定化に優れたドライシロップの基材低置換度セルロースエーテルを提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度セルロースエーテルを湿式摩砕してスラリーを得た後、該スラリー又は該スラリーに必要に応じて糖又は糖アルコールを添加した混合物を噴霧乾燥することにより、結合性及び崩壊性に優れ、食感の改良された低置換度セルロースエーテル及びその組成物を得ることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
低置換度セルロースエーテルを湿式摩砕した後、該スラリー又は該スラリーに必要に応じて糖又は糖アルコールを添加して噴霧乾燥することにより、結合性及び崩壊性に優れ、食感の改良された低置換度セルロースエーテルが得られる。特にこの基材は口腔内速崩壊錠の基材として有用である。
以下、本発明につき更に詳しく説明すると、本発明で使用される低置換度セルロースエーテルとしては置換モル数が０.０５〜１．０である。エーテル基の置換モル数が０.０５未満だと吸水後の膨潤性が低く目的の崩壊性を示さず、１．０を超えると膨潤性は高くなるが、水溶性が強くなり目的の崩壊性を示さず、成型された錠剤等の製剤の崩壊時間が長くなる。本発明で使用される低置換度セルロースエーテルとしては、例えば（かっこ内モル置換度）以下のものが列記できる。置換モル数の測定は、日本薬局方の記載に基づく。
低置換度メチルセルロース：メトキシル基３〜１５質量％（０.１６〜０.８５）
低置換度ヒドロキシエチルセルロース：ヒドロキシエトキシル基３〜１５質量％（０.０８〜０.４５）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ヒドロキシプロポキシル基４〜２０質量％（０.０９〜０.５１）
低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：メトキシル基３〜１２質量％、ヒドロキシプロポキシル基４〜２０質量％（両置換基併せて０.２５〜１.０）
低置換度セルロースエーテルは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
低置換度メチルセルロース：メトキシル基３〜１５質量％（０.１６〜０.８５）
低置換度ヒドロキシエチルセルロース：ヒドロキシエトキシル基３〜１５質量％（０.０８〜０.４５）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ヒドロキシプロポキシル基４〜２０質量％（０.０９〜０.５１）
低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：メトキシル基３〜１２質量％、ヒドロキシプロポキシル基４〜２０質量％（両置換基併せて０.２５〜１.０）
低置換度セルロースエーテルは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。
本発明で使用される低置換度セルロースエーテルは、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを例に説明すると、原料であるパルプを１．０〜５０質量％の苛性ソーダ水溶液に浸せき後、圧搾することにより作製されたアルカリセルロースと、エーテル化剤としてのプロピレンオキサイドを２０〜９０℃にて約２〜８時間反応させるか、粉末状パルプをイソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ヘキサン等の有機溶剤中で苛性ソーダ水溶液を添加してアルカリセルロースを作製し、プロピレンオキサイドを添加して反応させる等の公知の技術により、反応生成物を得ることができる。エーテル化剤としては、プロピレンオキサイド以外にも、メチルクロライド、エチレンオキサイド等が用いられる。
その後、得られた反応生成物中の苛性ソーダを酸により中和する。従来の方法では粉体物性を調製するために、反応生成物に水を加えて溶解させる工程がある。反応生成物をアルカリ水溶液中で溶解させることにより、繊維状形態を調製して粉体物性を調製するが、エーテル基の置換量が低くなるに従って、アルカリ水溶液中に対する溶解性が低くなり、繊維状形態が多くなり、口腔内で崩壊した場合、紙を食した場合のような不快な食感が強くなる傾向があった。そこで、本発明においてはこの溶解工程を経ず、中和することにより繊維状粒子を残した中和物を得ることとした。
中和工程で使用する酸としては、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、その濃度については自由に選択可能であるが、約５〜１．０質量％が好ましい。従来の溶解工程を経て得られた中和物と比較して、この繊維状粒子を残した中和物は、減圧又は加圧濾過時の洗浄品中の含水率が低く、洗浄性に優れ、洗浄水量の低減、処理速度の向上により製造コストの低減が可能となる。また、繊維状形態が残存するため結合性には有利となる。
次に中和析出粒子の塩及びその他の不純物を除去するために水又は熱水を用いて洗浄を行い、洗浄品を湿式摩砕機にて摩砕を行う。湿式摩砕機としては、石臼型の摩砕機、振動ボールミル、コロイドミル、ホモミキサー、プロペラ式ホモジェナイザー、高圧式ホモジェナイザー、超音波式ホモジェナイザー等が挙げられる。特に、石臼型の摩砕機（例えば、増幸産業社製のセレンディピター、スパーマスコロイダー）や高圧式ホモジェナイザー（例えば、スギノマシン社製アルテマイザー、吉田機械社製ナノマイザー、みずほ工業社製マイクロフルイダイザー等）が好ましい。
例えば、石臼型の摩砕機は、クリアランスを自由に調整できる上下２枚の砥石によって構成された石臼型式の超微粉摩砕機であり、上部砥石は固定で下部砥石を高速で回転させて上下の砥石のクリアランスにて圧縮、剪断、転がり摩擦により原料が磨り潰されることにより摩砕される。摩砕の程度を調整するには、上下砥石のクリアランスと下部砥石の回転数で決まる。本発明では上下砥石のクリアランスは、好ましくは５０〜１５０ミクロン、更に好ましくは５０〜１．００ミクロンである。上下砥石のクリアランスが１５０ミクロンを超えると十分な摩砕効果が得られない場合があり、５０ミクロン未満では石臼同士の接触、処理速度の低下、摩砕物の発熱等の恐れがある。回転数は、砥石の周速で５〜１５ｍ／秒が好ましい。５ｍ／秒未満では滞留時間の延長により摩砕性は向上するが処理能力が低下する場合があり、１５ｍ／秒を超えると摩砕性が低下する場合がある。
また、湿式摩砕時の低置換度セルロースエーテルの濃度としては５〜２０質量％が好ましい。５質量％未満ではその後の乾燥時の負荷が大きくなる場合があり、２０質量％を超えると摩砕処理により、そのスラリーはゲル又はゾル状に増粘するため、処理できなくなる場合がある。
従来の方法では、中和析出粒子の塩及びその他の不純物を除去するために水又は熱水を用いて洗浄を行った洗浄品を、８０℃等で乾燥し、ナイフミル、ハンマーミル等の乾式の衝撃摩砕機で摩砕して低置換度セルロースエーテルを得ている。従来の乾式摩砕を行なった場合（図３）と、石臼型の摩砕機を用いて湿式摩砕を行った場合（図１）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子表面状態とを観察すると、湿式摩砕を行なった場合には、圧縮、剪断、転がり摩擦により磨り潰され、空隙が多く、摩砕により形成された微粒子の集合体となっていることが観察された。これにより水に対する濡れ性が改善され、崩壊性が向上したものと考えられる。また、湿式摩砕処理を行ったことにより、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの保水性が向上したことも崩壊性が向上した要因と考えられる。これにより本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに崩壊し、摩砕処理により微粒子が多くなったことにより口腔内崩壊錠に適応した場合、口腔内ではクリーミーな食感が得られる。
一方、高圧式ホモジェナイザーの圧力は機種によって変化するが、概ね１００〜２５０ＭＰａ好ましい。１００ＭＰａ未満では均一に分散されない場合があり、２５０ＭＰａを超えると機械の性能上困難な場合がある。
また、湿式摩砕時のの低置換度セルロースエーテルの濃度としては２〜２０質量％が好ましい。２質量％未満ではその後の乾燥時の負荷が大きくなる場合があり、２０質量％を超えると摩砕処理により、そのスラリーはゲル又はゾル状に増粘するため、処理できなくなる場合がある。
高圧式ホモジェナイザーを用いた場合の摩砕物の水での湿潤状態の粒径としては、レーザー回折散乱法にて測定した体積換算での平均粒子径が好ましくは５０ミクロン以下、更に好ましくは２０ミクロン以下である。５０ミクロンを超えると口腔内崩壊錠に適応した場合、紙を食した様な不快な味が残り、口腔内でクリーミーな食感が得られない場合がある。
本発明においては、低置換度セルロースエーテルの洗浄品を静置式オーブンや流動層乾燥機等によって乾燥後、衝撃摩砕機、ボールミル等を用いて乾式で摩砕する従来法とは異なり、湿式摩砕後、そのスラリーについて乾燥と造粒とを同時に行うことができる噴霧乾燥により粉体として回収する。該スラリーを従来の方法で静置式オーブン等で乾燥すると、堅いフィルム状の乾燥物となり、それを更に乾式で摩砕したものは見掛密度が高く、錠剤を成形する際の結合性が低下してしまう。
本発明では必要に応じて低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのスラリーに糖又は糖アルコールを添加して噴霧乾燥により粉体として回収する。噴霧乾燥を行わずに他の静置式オーブン等で乾燥すると堅いフィルム状の乾燥物となり、結合性が低下してしまったり、水に再分散後元の粒子径に復元できず、分散安定性におとるものとなる。
本発明で用いられる糖又は糖アルコールとしては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖等から選ばれる群から１種又は２種以上が挙げられるが、特にエリスリトール、マンニトール、ソルビトール等の還元末端がなく、崩壊性に優れる糖アルコールが好ましい。糖又は糖アルコールの添加量は、低置換度セルロースエーテルに対して３０〜１５０質量％がこの好ましい。３０質量％未満では乾燥により、低置換度セルロースエーテルの水素結合により、強固な結合を有する粉体となり、結合性が低下する場合があり、シロップ剤に応用した場合、水に再分散させたときに元の粒子に戻らず、分散安定性が低下する場合がある。一方、１５０質量％を超えると低置換度セルロースエーテル含有量の低下により、結合性が低下する場合がある。
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
［実施例１］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度７質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１．００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度１.４ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＢＤＰ−１２）を用いて、吸気温度１６０℃、排気温度１００℃、処理速度４.５kｇ／ｈｒ、ディスク回転数２５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。得られた粉体は平均粒径５２ミクロンであった。
得られた粉体を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、電子顕微鏡写真を図１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
［実施例１］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度７質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１．００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度１.４ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＢＤＰ−１２）を用いて、吸気温度１６０℃、排気温度１００℃、処理速度４.５kｇ／ｈｒ、ディスク回転数２５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。得られた粉体は平均粒径５２ミクロンであった。
得られた粉体を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、電子顕微鏡写真を図１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
［実施例２］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを５５.７ｇ（セルロースに対して１５．９質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.１８のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８３６ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度１０質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度８ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＢＤＰ−１２）を用いて、吸気温度１６０℃、排気温度１００℃、処理速度３.６ｋｇ／hr、ディスク回転数２５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。得られた粉体は平均粒径５９ミクロンであった。
得られた粉体を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを５５.７ｇ（セルロースに対して１５．９質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.１８のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８３６ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度１０質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度８ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＢＤＰ−１２）を用いて、吸気温度１６０℃、排気温度１００℃、処理速度３.６ｋｇ／hr、ディスク回転数２５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。得られた粉体は平均粒径５９ミクロンであった。
得られた粉体を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
［実施例３］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを４１ｇ（セルロースに対して１１．７質量％０.）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.１４のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８２２ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度１５質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１．００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度１２ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＢＤＰ−１２）を用いて、吸気温度１６０℃、排気温度１００℃、処理速度３.０ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数２５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。得られた粉体は平均粒径６０ミクロンであった。
得られた粉体を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを４１ｇ（セルロースに対して１１．７質量％０.）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.１４のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８２２ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度１５質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１．００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度１２ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＢＤＰ−１２）を用いて、吸気温度１６０℃、排気温度１００℃、処理速度３.０ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数２５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。得られた粉体は平均粒径６０ミクロンであった。
得られた粉体を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
［比較例１］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を送風オーブンにて８０℃で１昼夜乾燥後、乾式の衝撃摩砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
得られた粉体を単発打錠機にて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧 ５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、電子顕微鏡写真を図３に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を送風オーブンにて８０℃で１昼夜乾燥後、乾式の衝撃摩砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
得られた粉体を単発打錠機にて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧 ５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、電子顕微鏡写真を図３に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
［比較例２］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度７質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度１.４kｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを送風オーブンにて８０℃で１昼夜乾燥し、フィルム状の乾燥物が得られた。この乾燥物を乾式の衝撃摩砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
得られた粉体を単発打錠機にて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧 ５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度７質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度１.４kｇ／分で湿式摩砕し、この操作を５回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。このクリームを送風オーブンにて８０℃で１昼夜乾燥し、フィルム状の乾燥物が得られた。この乾燥物を乾式の衝撃摩砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
得られた粉体を単発打錠機にて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧 ５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
［比較例３］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。
次に５Ｌのバッチ式ニーダーに５０℃の水１７５０ｇ、氷酢酸５２ｇを張り込み上記粗反応品８５７ｇを全量投入して溶解を行った。完全に溶解するのに３０分を要した。その後、３３質量％酢酸６３３ｇを２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加して中和析出を行った。その中和物を熱水にてスラリー化した後、遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。
脱水物を８０℃にて送風オーブンにて１昼夜乾燥した。この乾燥物を乾式の衝撃摩砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
得られた粉体を単発打錠機を用いて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧 ５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に記載し、図２に打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係のグラフを記載した。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。
次に５Ｌのバッチ式ニーダーに５０℃の水１７５０ｇ、氷酢酸５２ｇを張り込み上記粗反応品８５７ｇを全量投入して溶解を行った。完全に溶解するのに３０分を要した。その後、３３質量％酢酸６３３ｇを２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加して中和析出を行った。その中和物を熱水にてスラリー化した後、遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。
脱水物を８０℃にて送風オーブンにて１昼夜乾燥した。この乾燥物を乾式の衝撃摩砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
得られた粉体を単発打錠機を用いて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧 ５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に記載し、図２に打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係のグラフを記載した。
［比較例４］
市販されている微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１（旭化成ケミカルズ社製）を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
市販されている微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１（旭化成ケミカルズ社製）を単発打錠機にて、錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤質量４８０ｍｇ、打錠圧５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と日本薬局方第１４改正記載の崩壊試験を実施した時の水での崩壊時間を表１に、打錠圧を変えて錠剤を作製したときの錠剤硬度と崩壊時間の関係を図２に示した。
表１の結果から実施例の錠剤は硬度が高く、崩壊時間も短い口腔内速崩壊錠に適応できるものであった。また、実施例の錠剤の食感に優れ、クリーミーであった。
［実施例４］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度５質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料スラリーとした。
このスラリー５Ｌを高圧ホモジェナイザー（Ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ ＨＪＰ−２５００５）を用いて２００ＭＰａで０.５Ｌ／ｍｉｎで処理を行った。この操作を２０回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ１８ミクロンであった。
このクリーム４ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。このクリーム状の溶液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ-８）を用いて、吸気温度１７０、排気温度１１０℃、処理速度１.０ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度５質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料スラリーとした。
このスラリー５Ｌを高圧ホモジェナイザー（Ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ ＨＪＰ−２５００５）を用いて２００ＭＰａで０.５Ｌ／ｍｉｎで処理を行った。この操作を２０回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ１８ミクロンであった。
このクリーム４ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。このクリーム状の溶液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ-８）を用いて、吸気温度１７０、排気温度１１０℃、処理速度１.０ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
［実施例５］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを５５.７ｇ（セルロースに対して１５．９質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.１８のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８３６ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度１０％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度８ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を１０回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ４０ミクロンであった。
このクリーム２ｋｇにマンニトール１００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して５０質量％）を添加し、マンニトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。このクリーム状の溶液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ−８）を用いて、吸気温度１７０℃、排気温度１１０℃、処理速度１.０ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを５５.７ｇ（セルロースに対して１５．９質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.１８のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８３６ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度１０％になるように純水を加えて湿式摩砕原料とした。
石臼型摩砕機（増幸産業社製セレンディピターＭＫＣＡ６-３ＩＮＶ）を用いて、上下臼のクリアランス１００ミクロン、回転数１５００ｒｐｍ（周速１１.７ｍ／秒）、処理速度８ｋｇ／分で湿式摩砕し、この操作を１０回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ４０ミクロンであった。
このクリーム２ｋｇにマンニトール１００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して５０質量％）を添加し、マンニトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。このクリーム状の溶液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ−８）を用いて、吸気温度１７０℃、排気温度１１０℃、処理速度１.０ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
［比較例５］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。その脱液品を乾燥後、乾式摩砕（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕を実施して、８０メッシュで篩過した。その篩過物を１０質量％濃度になるように水分散液を作製した。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ１５０ミクロンであった。
この分散液に２ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。この分散液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ-８）を用いて、吸気温度１７０℃、排気温度１１０℃、処理速度１.５ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２.２質量％、セルロース４４.８質量％、Ｈ２Ｏ３３.０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０.２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。その脱液品を乾燥後、乾式摩砕（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕を実施して、８０メッシュで篩過した。その篩過物を１０質量％濃度になるように水分散液を作製した。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ１５０ミクロンであった。
この分散液に２ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。この分散液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ-８）を用いて、吸気温度１７０℃、排気温度１１０℃、処理速度１.５ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
［比較例６］
比較例５で得られた乾式摩砕物をさらに衝撃摩砕機ラボジェット（セイシン企業）にて微摩砕した。その微摩砕物を１０質量％濃度になるように水分散液を作製した。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ６０ミクロンであった。
この分散液に２ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。この分散液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ−８）を用いて、吸気温度１７０℃、排気温度１１０℃、処理速度１．５ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
比較例５で得られた乾式摩砕物をさらに衝撃摩砕機ラボジェット（セイシン企業）にて微摩砕した。その微摩砕物を１０質量％濃度になるように水分散液を作製した。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ６０ミクロンであった。
この分散液に２ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。この分散液を噴霧乾燥機（大川原化工機社製スプレードライヤーＬ−８）を用いて、吸気温度１７０℃、排気温度１１０℃、処理速度１．５ｋｇ／ｈｒ、ディスク回転数３５０００ｒｐｍで噴霧乾燥を行った。
［比較例７］
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２．２質量％、セルロース４４．８質量％、Ｈ２Ｏ３３．０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度５質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料スラリーとした。このスラリー５Ｌを高圧ホモジェナイザー（Ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ ＨＪＰ−２５００５）を用いて２００ＭＰａで０.５Ｌ／ｍｉｎで処理を行った。この操作を２０回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ１８ミクロンであった。
このクリーム４ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。このクリーム状の溶液を送風オーブンにて８０℃、１昼夜乾燥した。得られたフィルム状の乾燥物を乾式摩砕（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して、８０メッシュで篩過して評価用の試料を得た。
パルプを４３質量％苛性ソーダ溶液に浸せき後に圧搾して、ＮａＯＨ２２．２質量％、セルロース４４．８質量％、Ｈ２Ｏ３３．０質量％の組成のアルカリセルロースを得た。セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して２２．６質量％）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応品８５７ｇを得た。その反応生成物中に含有する苛性ソーダと当量となる５質量％酢酸水溶液５１６０ｇを１０Ｌの容器にとり、そこに反応生成物を投入して中和を行った。
その後、その繊維状中和物を遠心脱水機で脱液し、そこにセルロース換算で２０倍（質量比）の熱水でスラリー化して遠心脱水機で脱液し、その操作を２回実施し、灰分を除去した。得られた洗浄品を固形分濃度５質量％になるように純水を加えて湿式摩砕原料スラリーとした。このスラリー５Ｌを高圧ホモジェナイザー（Ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ ＨＪＰ−２５００５）を用いて２００ＭＰａで０.５Ｌ／ｍｉｎで処理を行った。この操作を２０回繰り返し実施した。得られたスラリーは増粘してクリーム状となった。ＨＯＲＩＢＡ ＬＡ−９０レーザー回折散乱式粒度分布測定器にて平均粒径を測定したところ１８ミクロンであった。
このクリーム４ｋｇにエリスリトール２００ｇ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して１００質量％）を添加し、エリスリトールを完全に溶解させるため、６０℃まで低速撹拌機にて撹拌しながら加温した。このクリーム状の溶液を送風オーブンにて８０℃、１昼夜乾燥した。得られたフィルム状の乾燥物を乾式摩砕（ホソカワミクロン社製ビクトリーミルＶＰ）で粉砕して、８０メッシュで篩過して評価用の試料を得た。
実施例の口腔内速崩壊錠の評価
実施例４、５及び比較例５〜７で得られた粉体を単発打錠機を用いて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤重量４８０ｍｇ、打錠圧１５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と口腔内での崩壊時間を測定した結果を表２に記載した。
実施例４、５及び比較例５〜７で得られた粉体を単発打錠機を用いて錠剤径１１.３ｍｍ、錠剤重量４８０ｍｇ、打錠圧１５０ＭＰａで打錠した時の錠剤硬度と口腔内での崩壊時間を測定した結果を表２に記載した。
実施例のシュロップ剤の評価
実施例４、５及び比較例５〜７で得られた粉体５ｇを精製水９５ｇに１０分間緩やかに撹拌しながら再分散させシュロップ剤を作製した。その分散液を２４時間、２５℃で静置後状態を観察した結果を表２に記載した。
実施例４、５及び比較例５〜７で得られた粉体５ｇを精製水９５ｇに１０分間緩やかに撹拌しながら再分散させシュロップ剤を作製した。その分散液を２４時間、２５℃で静置後状態を観察した結果を表２に記載した。
表２の結果から実施例の錠剤は硬度が高く、崩壊時間も短い口腔内速崩壊錠に適応できるものであった。また、実施例の錠剤は食感に優れ、クリーミーであり、シロップ剤としても分散安定性に優れるものであった。
Claims (5)
- アルカリセルロースとエーテル化剤とを反応させて得られる無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．０５〜１．０である低置換度セルロースエーテルの反応生成物を溶解することなく中和して、湿式摩砕してスラリーを得た後、該スラリーを噴霧乾燥する低置換度セルロースエーテル粉体の製造方法。
- アルカリセルロースとエーテル化剤とを反応させて得られる無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．０５〜１．０である低置換度セルロースエーテルの反応生成物を溶解することなく中和して、湿式摩砕して得られる湿式摩砕物と糖又は糖アルコールとの混合物を噴霧乾燥する低置換度セルロースエーテル粉体組成物の製造方法。
- 上記湿式摩砕が、石臼型摩砕機を用いて行われる請求項１に記載の低置換度セルロースエーテル粉体の製造方法。
- 上記湿式摩砕が、石臼型摩砕機を用いて行われる請求項２に記載の低置換度セルロースエーテル粉体組成物の製造方法。
- 上記糖又は糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール及びソルビトールからなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項２又は請求項４に記載の低置換度セルロースエーテル粉体組成物の製造方法。
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