JP5186115B2

JP5186115B2 - ２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体及びそれらの製造方法

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Publication number: JP5186115B2
Application number: JP2007034787A
Authority: JP
Inventors: 憲次平井; 文太渡辺
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 2007-02-15
Filing date: 2007-02-15
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2027-02-15
Also published as: JP2008195679A

Description

本発明は、医農薬や機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体及びそれらの製造方法に関する。

ジブロモジフルオロメタンとトリフェニルホスフィンなどの第三級ホスフィンからホスホニウム塩を経て調製したジフルオロメチレンホスホラン類（リンイリド）とカルボニル化合物とを反応させて、カルボニル基をジフルオロメチレン基へと変換する、いわゆるウィティッヒ型反応が古くから知られている。また、このホスホニウム塩は亜鉛や銅などのハロゲン原子捕捉剤の共存下に反応させることによってもリンイリドが生成し、カルボニル基のジフルオロメチレン化に供することができる（非特許文献１及び２）。しかしながら、本発明の２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）のジフルオロメチレン化反応についてはこれまで全く知られていない。

一方、本発明に関連した製造方法として、特許文献１には、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから調製したジフルオロメチレン（トリフェニル）ホスホランを用いて、ベンゾイルギ酸エステルをジフルオロメチレン化することにより、２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルを製造する方法について記載されている。しかし、具体的な実施例や化合物例は全く記載されておらず、反応条件や収率等は全く不明である。本発明者らは、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから通常の方法によりジフルオロメチレン（トリフェニル）ホスホランを調製し、ベンゾイルギ酸メチルのジフルオロメチレン化を行ったところ（比較例‐１参照）、３，３‐ジフルオロ‐２‐フェニルアクリル酸メチルが１７％の収率で得られるものの、３，３，３‐トリフルオロ‐２‐フェニルプロピオン酸メチルが３９％も副生することが判り、この方法は収率、選択性ともに優れた製造方法とは言い難い。また、本発明の２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）のジフルオロメチレン化反応に関する記述は一切ない。

また、特許文献２には、同じくクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとトリフェニルホスフィンから調製したジフルオロメチレン（トリフェニル）ホスホランを用いて、２‐ナフチル‐α‐オキソ酢酸エステルをジフルオロメチレン化することにより、２‐ナフチル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルを製造する方法について記載されているが、生成物の記載はあるものの、詳細な反応条件や生成物の収率などは記述されていない。また本発明の２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）のジフルオロメチレン化反応に関する記述は一切ない。

一方、本発明の２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（１）に類似する化合物に関して、非特許文献３には、ベンジル位が無置換の２‐ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルを、パラトルエンスルホン酸存在下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、２‐ベンジル‐３，３，３‐トリフルオロプロピオン酸エステルを得る反応が記載されている。原料の２‐ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステルは、本発明の方法とは異なり、トリフルオロメチルアクリル酸エステルから下式の方法で合成されている。

Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．，２３，３３９（１９８３）Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９６，１６４１（１９９６）北爪ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，６１４特表２００４‐５０３４７５号公報（国際特許公報ＷＯ２００１/０９５７２１）米国特許ＵＳ４００１３０１公報

本発明の目的は、医農薬や機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体及びそれらの簡便かつ安価な工業的製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）とジフルオロメチレンホスホラン類（３）を反応させることにより、２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体が収率及び選択性良く製造できることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式（１）

［式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ^２及びＲ^３は各々独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数２〜６のアルキニル基を表す。あるいはＲ^２とＲ^３は一体となって、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基；（ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基；ビニル基；水酸基；カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を表す。ｎは１〜５の整数を表し、ｎが２〜５の時、Ｘは異なっていてもよい。］で示される２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体に関するものである。

さらに本発明は、一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体と、一般式Ｆ_２Ｃ＝Ｐ（Ｒ^４）_３（３）[式中、Ｒ^４は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基を表す。]で示されるジフルオロメチレンホスホラン類と反応させることを特徴とする、一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。

本発明の製造方法に用いるジフルオロメチレンホスホラン類（３）は、ハロゲン捕捉剤の存在下に一般式Ｐ（Ｒ^４）_３（４）（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を表す。）で示される第三級ホスフィンと、一般式Ｆ_２ＣＹＺ（５）（式中、Ｙ及びＺは各々独立にハロゲン原子を表す。）で示されるジハロジフルオロメタンから、あるいは、一般式Ｐ（Ｒ^４）_３（４）（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を表す。）で示される第三級ホスフィンとクロロジフルオロ酢酸ナトリウムから調製することができる。

本発明の２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（１）は、ジフルオロメチレン基やエステルなど官能基変換可能な置換基を有し、医農薬や機能性材料等の製造中間体として極めて有用である。また、これらのアクリル酸エステル誘導体（１）は本発明の製造方法により、安価な原料より簡便に収率及び選択性良く製造することができる。

本発明において、一般式（１）及び（２）のＲ^１で表される炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を例示することができる。容易に入手できることや調製が簡便であることからメチル基やエチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。

Ｒ^２及びＲ^３で表される置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ‐ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２‐ヘキシル基、３‐ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２‐エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を例示することができる。これらのアルキル基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。

Ｒ^２とＲ^３が一体となって形成された置換されていてもよいポリメチレン基としては、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基等を例示することができる。これらのポリメチレン基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。

Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ‐ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２‐ヘキシル基、３‐ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２‐エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を例示することができる。これらのアルキル基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシ基、ｓｅｃ‐ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ‐ペンチルオキシ基、２‐ペンチルオキシ基、３‐ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、１‐メチルシクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、２‐ヘキシルオキシ基、３‐ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、２‐エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等を例示することができる。これらのアルコキシ基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表される置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２‐メチル‐１‐プロペン‐３‐イルオキシ基、２‐ブテン‐４‐イルオキシ基、２‐メチル‐２‐ブテン‐４‐イルオキシ基、１‐ブテン‐４‐イルオキシ基、２‐メチル‐１‐ブテン‐４‐イルオキシ基、１‐ペンテン‐５‐イルオキシ基等を例示することができる。これらのアルケニルオキシ基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表される置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基としては、プロパルギルオキシ基、２‐ブチン‐４‐イルオキシ基、４‐メチル‐２‐ブチン‐４‐イルオキシ基、１‐ブチン‐４‐イルオキシ基、２‐ペンチン‐５‐イルオキシ基等を例示することができる。これらのアルキニルオキシ基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表される置換されていてもよい（炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ‐ブチルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示することができる。これらのアルコキシカルボニル基はハロゲン原子等で１個以上置換されていてもよい
Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ‐ブチルチオ基、ｓｅｃ‐ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ｔｅｒｔ‐ペンチルチオ基、２‐ペンチルチオ基、３‐ペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基、１‐メチルシクロペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、２‐ヘキシルチオ基、３‐ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等を例示することができる。これらのアルキルチオ基はハロゲン原子等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ‐ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ‐ペンチルスルフィニル基、２‐ペンチルスルフィニル基、３‐ペンチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、１‐メチルシクロペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、２‐ヘキシルスルフィニル基、３‐ヘキシルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基等を例示することができる。これらのアルキルスルフィニル基はハロゲン原子等で１個以上置換されていてもよい。

Ｘで表される置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル基、ｓｅｃ‐ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ‐ペンチルスルホニル基、２‐ペンチルスルホニル基、３‐ペンチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、１‐メチルシクロペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、２‐ヘキシルスルホニル基、３‐ヘキシルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等を例示することができる。これらのアルキルスルホニル基はハロゲン原子等で１個以上置換されていてもよい。

一般式Ｆ_２Ｃ＝Ｐ（Ｒ^４）_３（３）及び一般式Ｐ（Ｒ^４）_３（４）のＲ^４で表される置換されていてもよいフェニル基としては、フェニル基、オルトトリル基、ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル基等を例示することができる。Ｒ^４で表される置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ‐ペンチル基、２‐ペンチル基、３‐ペンチル基、シクロペンチル基、１‐メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２‐ヘキシル基、３‐ヘキシル基、シクロヘキシル基等を例示することができる。Ｒ^４で表されるジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等を例示することができる。収率が良い点や入手の容易さから、フェニル基、オルトトリル基、ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基、ジメチルアミノ基等が好ましく、フェニル基及びジメチルアミノ基がさらに好ましい。

一般式Ｆ_２ＣＹＺ（５）のＹ及びＺで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。入手の容易さや収率が良い点で臭素原子が好ましい。

次に本発明の製造方法を詳細に説明する。本発明の２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（１）は、下記反応式で示すように、２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）とジフルオロメチレンホスホラン類（３）との反応により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。このような溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４‐ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ‐メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどの硫黄系溶媒、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はトリエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。さらに、ＤＭＦ又はＤＭＡｃが好ましい。

本反応は、０〜１５０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することが高収率で目的物を得ることができる点で好ましく、２０〜１２０℃がさらに好ましい。

２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）に対するジフルオロメチレンホスホラン類（３）のモル比は、１〜１０、好ましくは１〜５の範囲で用いられる。１未満の場合は収率が低い点で、１０を超える場合は経済性が劣る点で好ましくない。

反応終了後は抽出など通常の後処理により目的物を得ることができ、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留などにより精製することができる。反応終了後の溶液を直接蒸留することによっても目的物を得ることもできる。

また、本発明の２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体は通常のエステル加水分解により、一般式（１）においてＲ^１が水素原子である対応するカルボン酸へと変換することができ、これらのカルボン酸誘導体も本発明に含まれるものである。

本反応原料である２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）は、例えば、特許文献３記載の方法によって得ることができる。
特開平０３‐００７２４５号公報

ジフルオロメチレンホスホラン類（３）は、調製法‐１に示したように、ハロゲン原子捕捉剤の存在下に第三級ホスフィン（４）とジハロジフルオロメタン（５）との反応により調製することができる。

（式中、Ｒ^４、Ｙ及びＺは前記と同じ意味を表す。）
調製法‐１の反応はハロゲン原子捕捉剤の存在下に実施する。ハロゲン原子捕捉剤としては原料である第三級ホスフィン（４）を代用することもできる。この際、第三級ホスフィン（４）の量はジハロジフルオロメタン（５）に対して２等量以上用いることが好ましい。また、亜鉛、銅、カドミウムなどの金属をハロゲン原子捕捉剤として用いてもよい。この際、金属ハロゲン原子捕捉剤の使用量はジハロジフルオロメタン（５）に対して１等量以上用いることが収率が良い点で好ましい。

ハロゲン原子捕捉剤としては、反応の簡便さの点あるいは収率が良い点でトリフェニルホスフィンやトリス（ジメチルアミノ）ホスフィンのような第三級ホスフィンあるいは金属亜鉛が好ましい。また金属亜鉛を用いる場合にはすみやかに反応が進行する点で粉末状が好ましい。

調製法‐１の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。このような溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ＣＰＭＥなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ‐メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ＤＭＳＯ、スルホランなどの硫黄系溶媒、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はトリエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。さらにＤＭＦ又はＤＭＡｃが好ましい。

反応温度は、０〜１２０℃から適宜選ばれた温度で実施することが収率が良い点で好ましい。さらに０〜８０℃が好ましい。

また、ジフルオロメチレンホスホラン類（３）は、調製法‐２に示したように第三級ホスフィン（４）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの反応により調製することができる。

（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を表す。）
調製法‐２の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができ、調製法‐１の反応で例示した溶媒を例示することができる。

反応温度は、２０〜１５０℃から適宜選ばれた温度で実施することが収率が良い点で好ましい。さらに６０〜１２０℃が好ましい。

第三級ホスフィン（４）は、収率が良い点でクロロジフルオロ酢酸ナトリウムに対して１〜１０等量、さらに１〜５等量用いることが好ましい。

このようにして調製したジフルオロメチレンホスホラン類（３）は、単離することなく反応溶液のまま本発明の反応に供しても良い。さらに、本反応と本発明のジフルオロメチレン化反応を同時に同じ反応容器中で実施し、系中で発生させたジフルオロメチレンホスホラン類（３）を本発明のジフルオロメチレン化反応に供しても良い。この際、原料や反応試剤の添加順序に制限はないが、まず第三級ホスフィン（４）とジハロジフルオロメタン（５）を反応させ、ホスホニウム塩を調製した後、場合によってはハロゲン原子捕捉剤を加えてジフルオロメチレンホスホラン類（３）を生成させ、次いで原料の２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）を添加して反応させるか、ホスホニウム塩を調製した後に原料の２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体（２）を加え、次いでハロゲン原子捕捉剤を添加してジフルオロメチレンホスホラン類（３）を発生させながらジフルオロメチレン化反応を進行させることが、収率が良い点で好ましい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例‐１

トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に２‐オキソ‐３‐メチル‐３‐フェニルブタン酸メチル（３．０９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この間、反応溶液の温度は８〜１５℃程度に上昇した。全量の亜鉛を添加後、さらにそのままの温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４３〜４６℃／１．３３×１０^３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐（２‐フェニル‐２‐プロピル）アクリル酸メチルを黄色油状物（１．３９ｇ，収率：３９％）として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。^１Ｈ-ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５９（６Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．１５〜７．３８（５Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７８．６（１F，ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），‐７７．２（１F，ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）．
実施例‐２

トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐メチル‐３‐（４‐メチルフェニル）‐２‐オキソブタン酸メチル（３．３０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、さらにそのままの温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、３７〜５４℃／２．６６×１０^３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（４‐メチルフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄色油状物（１．２３ｇ，収率：３２％）として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５６〜１．５７（６Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７８．８（１F，ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ），‐７７．４（１F，ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）．
実施例‐３

トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐メチル‐３‐（３‐メチルフェニル）‐２‐オキソブタン酸メチル（３．３０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、そのままの温度でさらに２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４３〜４６℃／１．３３×１０^３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄色油状物（１．３６ｇ，収率：３６％）として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５ａｎｄ２．０Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．００〜７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０３〜７．２３（３Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７８．６（１F，ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），‐７７．３（１F，ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）．
実施例‐４

トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（４．２０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐２‐オキソブタン酸メチル（１．９９ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（１．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、そのままの温度でさらに３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、３８〜４８℃／１．３３×１０^３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄色油状物として得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５６〜１．５７（６Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７９．１（１F，ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ），‐７７．６（１F，ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）．
実施例‐５

トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐メチル‐３‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐オキソブタン酸メチル（１．２６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（６５４ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、そのままの温度でさらに３時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄褐色油状物として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５ａｎｄ１．８Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７８．４（１F，ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），‐７６．９（１F，ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）．
実施例‐６

トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（６．３０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐メチル‐２‐オキソブタン酸メチル（３．６１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（１．９６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、さらにそのままの温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４６〜４９℃／１．３３×１０^３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄色油状物（１．４１ｇ，収率：３４％）として得た。^１Ｈ-ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．３ａｎｄ１．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．２８（４Ｈ，ｓ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７８．０（１F，ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），‐７６．４（１F，ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）．
実施例‐７

トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐メチル-２‐オキソ‐３‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル（１．３７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（６５４ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、そのままの温度でさらに３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧蒸留に付し、４５〜４８℃／１．３３×１０^３Ｐａで留出する成分を得た。得られた留分に水（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄色油状物（７０７ｍｇ，収率：４６％）として得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．６０（６Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝０．５ａｎｄ１．６Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７７．４（１F，ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），‐７５．８（１F，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），‐６２．７（３F，ｓ）．
実施例‐８

トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に３‐（４‐メトキシカルボニルフェニル）‐３‐メチル‐２‐オキソブタン酸メチル（１．３２ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（６５４ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、そのままの温度でさらに２時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐{２‐（４‐メトキシカルボニルフェニル）‐２‐プロピル}アクリル酸メチルを黄褐色油状物（８７８ｍｇ，収率：５９％）として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、純粋な目的物を得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３９５〜１．６０１（６Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７７．５（１F，ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），‐７５．８（１F，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）．
実施例‐９

トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下でジブロモジフルオロメタン（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に２‐オキソ‐２‐（１‐フェニルシクロペンタン‐１‐イル）酢酸メチル（１．４２ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、次いで、亜鉛末（６５４ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全量の亜鉛を添加後、そのままの温度でさらに１時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液から溶媒を減圧下留去することにより、３，３‐ジフルオロ‐２‐（１‐フェニルシクロペンタン‐１‐イル）アクリル酸メチルを黄褐色油状物として得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、純粋な目的物を得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５５〜１．７５（４Ｈ，ｍ），２．０１〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２８〜２．３４（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．１７〜７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９〜７．４２（２Ｈ，ｍ）；^１９Ｆ‐ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ‐７７．６（１F，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），‐７６．０（１F，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）．

本発明は、医農薬や機能性材料等の製造中間体として有用な２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体（１）及びそれらを簡便に収率良く製造できる、工業的に極めて有用な製造方法を提供するものである。

Claims

一般式（１）

［式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ^２及びＲ^３は各々独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数２〜６のアルキニル基を表す。あるいはＲ^２とＲ^３は一体となって、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基；（ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基；ビニル基；水酸基；カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を表す。ｎは１〜５の整数を表し、ｎが２〜５の時、Ｘは異なっていてもよい。］で示される２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体。
一般式（２）

［式中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。Ｒ^２及びＲ^３は各々独立に、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数２〜６のアルキニル基を表す。あるいはＲ^２とＲ^３は一体となって、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。Ｘは水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で１個以上置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基；（ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基；ビニル基；水酸基；カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；ハロゲン原子で１個以上置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を表す。ｎは１〜５の整数を表し、ｎが２〜５の時、Ｘは異なっていてもよい。］で示される２‐オキソ‐３‐置換フェニルプロピオン酸エステル誘導体と、一般式Ｆ_２Ｃ＝Ｐ（Ｒ^４）_３（３）[式中、Ｒ^４は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基を表す。]で示されるジフルオロメチレンホスホラン類と反応させることを特徴とする、一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体の製造方法。
反応を０〜１５０℃の範囲から選ばれた反応温度で実施することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
一般式Ｆ_２Ｃ＝Ｐ（Ｒ^４）_３（３）[式中、Ｒ^４は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基を表す。]で表されるジフルオロメチレンホスホラン類を、ハロゲン捕捉剤の存在下に一般式Ｐ（Ｒ^４）_３（４）（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を表す。）で示される第三級ホスフィンと一般式Ｆ_２ＣＹＺ（５）（式中、Ｙ及びＺは各々独立にハロゲン原子を表す。）で示されるジハロジフルオロメタンから、あるいは、一般式Ｐ（Ｒ^４）_３（４）（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を表す。）で示される第三級ホスフィンとクロロジフルオロ酢酸ナトリウムから調製することを特徴とする請求項２又は３に記載の製造方法。
Ｒ^４がフェニル基又はジメチルアミノ基である請求項２から４のいずれかに記載の製造方法。
Ｙ及びＺが臭素原子である請求項４又は５のいずれかに記載の製造方法。
ハロゲン原子捕捉剤が金属亜鉛である請求項４から６のいずれかに記載の製造方法。
ジフルオロメチレンホスホラン類を０〜１２０℃の範囲から選ばれた反応温度で得ることを特徴とする請求項２から７のいずれかに記載の製造方法。