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JP5009619B2 - リパーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、茶由来のフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物を含むリパーゼ阻害剤を提供する。
近年、日本人の生活様式の欧米化に伴い、高脂肪食の摂取が増加の一途をたどっている。平成11年国民栄養調査によると、エネルギー摂取量は年々減少しているにもかかわらず、その脂質エネルギー比は適正比率である25%を超え、中性脂肪値やコレステロール値が高い人の割合は60歳以上で5〜6割に認められたとの報告がある（厚生労働省 平成11年国民栄養調査結果の概要 臨床栄養 2001; 98(5): 577-588）。
肥満は現代社会における最も重大な疾患の1つであるが、その主たる要因は脂肪の過剰摂取である。また、脂肪の過剰摂取は、肥満のみならず、肥満に起因する糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化等を発症させることが知られている。この肥満に対する治療薬として、国内では、食欲抑制剤のマジンドール(登録商標)が唯一承認されているが、口渇、便秘、胃部不快感、悪心・嘔吐等の副作用が報告されている（臨床評価 1985; 13(2): 419-459、臨床評価 1985; 13(2): 461-515）。また、海外においては、リパーゼ阻害活性により腸管からの脂肪吸収の抑制作用を持つゼニカル(登録商標)が肥満改善薬として市販されているが、やはり脂肪便、排便数の増加、軟便、下痢、腹痛等の副作用が報告され、必ずしも安全とは言いがたい（Lancet 1998; 352: 67-172）。
肥満を予防するためには、食事制限により摂取カロリーを減らすことが有効な手段ではあるものの、しっかりとした栄養指導を受けなければならず、日常生活においての実行は困難である場合が多い。そこで、食事由来の脂肪が体内に吸収されることを安全かつ健康的に抑制することは、肥満及びそれに関連する疾患の治療あるいは健康増進の目的で、現実的で有用な方策であると考えられる。
このような背景のもと、安全でかつヒトに対する有効性が証明されている特定保健用食品の開発が注目されている。今までに食後の血清中性脂肪値の上昇を抑える食品素材としては、膵リパーゼ阻害により脂肪吸収を抑制するグロビン蛋白分解物（J. Nutr. 1988; 128: 56-60、日本臨床・食糧学会誌 1999; 52(2): 71-77、健康・栄養食品研究 2002; 5(3): 131-144）、トリアシルグリセロールとは異なる消化吸収特性を持つジアシルグリセロール（J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19(6): 789-796、Clin. Chim. Acta. 2001; 11(2): 109-117）、魚油より精製されたエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）などが特定保健用食品として発売されている。
一方、植物由来のリパーゼ阻害活性物質も最近注目されつつあり、特に、リパーゼ阻害活性を有するポリフェノール類に関しては、植物樹皮由来のタンニン（特公昭60-11912）、マメ科植物カワラケツメイに含まれるタンニン類やフラボノイド類およびその配糖体(特開平8-259557)、緑茶中の主要な成分エピガロカテキンガレートおよびエピカテキンガレートを配合した脂質吸収抑制食品（特開平3-228664）、ピーマン、シメジ、かぼちゃ、まいたけ、ひじき、緑茶、ウーロン茶、などの水抽出物からなるリパーゼ阻害剤（特開平3-219872）、フラボンおよびフラボノール類（特開平7-61927）ヒドロキシ安息香酸類（没食子酸）（特開平1-102022）、トリテルペン類化合物およびその誘導体（特開平9-40689）、タマリンドのプロシアニジンを有効成分とする抗肥満剤（特開平9-291039）などが報告されており、またブドウ種子抽出物のリパーゼ阻害作用(Nutrition 2003; 19(10): 876-879)、サラシア由来ポリフェノールによるリパーゼ阻害作用とラットの抗肥満作用(J. Nutr. 2002; 132: 1819-1824)、ウーロン茶抽出物によるマウスの抗肥満作用(Int. J. Obes. 1999; 23: 98-105)などが知られている。
しかしながら、上に示した既報の植物由来のリパーゼ阻害剤は、効果が十分なものとはいえない。例えば、ある植物の抽出物で効果があったとしても、その中に含まれる活性成分量を明確にしない限り、天然物が起源であるので、安定的にリパーゼ阻害活性を維持させることは困難である。また、嗜好性の低い植物由来の阻害剤の場合、飲食物として利用するには、香味に影響を及ぼすという問題がある。例えば、ウーロン茶の脂質改善効果を示した報告には、市販ウーロン茶を1日1330mlずつ6週間飲用させ、血中中性脂肪値の有意な低下が認められたとの報告（日本栄養・食糧学会誌 1991; 44(4): 251-259）や、単純性肥満症の男女102名を対照に、ウーロン茶（2g×4/日）を6週間連続経口摂取させた結果、67％の被験者に1kg以上の体重減少が認められ、さらに、血中中性脂肪値が高値を示した被験者においてウーロン茶摂取後に有意な改善効果が認められたとの報告（日本臨床栄養学会雑誌 1998; 20(1): 83-90）がある。このようにウーロン茶の大量飲用では効果が認められているものの、日常生活のなかで続けていくことは難しい。また、単純に濃縮したウーロン茶を提供したとしても、苦味・渋味が強く、カフェイン量も増えることより、現実的な方策として適当ではない。
特公昭60-11912 特開平8-259557 特開平3-228664 特開平3-219872 特開平7-61927 特開平1-102022 特開平9-40689 特開平9-291039 厚生労働省 平成11年国民栄養調査結果の概要 臨床栄養 2001; 98(5): 577-588 臨床評価 1985; 13(2): 419-459、臨床評価 1985; 13(2): 461-515 Lancet 1998; 352: 67-172 J. Nutr. 1988; 128: 56-60, 1988 日本臨床・食糧学会誌 1999; 52(2): 71-77 健康・栄養食品研究 2002; 5(3): 131-144 J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19(6): 789-796 Clin. Chim. Acta. 2001; 11(2): 109-117 Nutrition 2003; 19(10): 876-879 J. Nutr. 2002; 132: 1819-1824 Int. J. Obes. 1999; 23: 98-105 日本栄養・食糧学会誌 1991; 44(4): 251-259 日本臨床栄養学会雑誌 1998; 20(1): 83-90 Chem. Pharm. Bull 1987; 35(2): 611-616 Chem. Pharm. Bull 1989; 37(12): 3255-3563
本発明は、嗜好性が高い茶に含まれる成分に着目し、茶に起源を発するフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物の少なくとも一種を含むリパーゼ阻害剤を提供する。
本発明はさらに、上記リパーゼ阻害剤が添加され、嗜好性が高くて、かつ血中の中性脂肪低減、健康増進を目的とした飲食料を提供する。
本発明はさらに、上記リパーゼ阻害剤を含み、食事由来の脂肪の吸収を抑制し、血中中性脂肪の上昇を抑える医薬組成物を提供する。
上記課題を解決する手段として、茶より脂肪吸収に必須な膵リパーゼを阻害する成分を見出し、そこに存在する種々のポリフェノールのリパーゼ阻害活性を評価し、フラバン-3-オール モノマー類及びそのアシル化物に強いリパーゼ阻害活性があることを突き止めた。
より具体的には、本発明のリパーゼ阻害剤は、次式：
Figure 0005009619
（式中、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立にＨまたはＯＨであり、Ｒ2はＨ、Ｒ4はＨ、Ｇ、３ＭｅＧまたはｐ-ｃｏｕであり、Ｒ5はＨまたはＧであり、Ｒ4'およびＲ5'はそれぞれ独立にＨまたはＧであり、Ｒ4''はＨまたはＧであり、そして、Ｇ、３ＭｅＧおよびｐ-ｃｏｕは、それぞれ次式：
Figure 0005009619
の基である）
で表される、フラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物の少なくとも一種を含むことを特徴とする。
好ましいフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物は、(-)-エピアフゼレンチン 3-O-ガレート((-)-epiafzelechin 3-O-gallate)(化合物1)、(-)-エピカテキン 3-O-ガレート((-)-epicatechin 3-O-gallate)(化合物3)、(-)-エピカテキン3-O-(3'-O-メチル)-ガレート((-)-epicatechin 3-O-(3'-O-methyl)-gallate)(化合物4)、(-)-エピガロカテキン 3-O-ガレート((-)-epigallocatechin 3-O-gallate)(化合物6)、(-)-エピガロカテキン 3,5-ジ-O-ガレート((-)-epigallocatechin 3,5-di-O-gallate)(化合物7)、(-)-エピガロカテキン 3-O-p-クマロエート((-)-epigallocatechin 3-O-p-coumaroate)(化合物8)、(-)-カテキン 3-O-ガレート((-)-catechin 3-O-gallate)(化合物10)、(-)-ガロカテキン 3-O-ガレート((-)-gallocatechin 3-O-gallate)(化合物12)、ガロカテキン 3,5-ジ-O-ガレート(gallocatechin 3,5-di-O-gallate)(化合物13)、8-C-アスコルビル-(-)-エピガロカテキン(8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin)(化合物14)、および8-C-アスコルビル-(-)-エピガロカテキン 3-O-ガレート(8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin 3-O-gallate)(化合物15)からなる群から選択される。リパーゼ阻害活性の強さで特に好ましいのは、(-)-epigallocatechin 3,5-di-O-gallate (化合物7)である。
本発明のフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物は、市販されているものもあるが、市販緑茶、紅茶、ウーロン茶等の天然材料から抽出して得ることができる。例えば、ウーロン茶葉からのフラバン-3-オール(flavan-3-ol)成分の精製はChem. Pharm. Bull 1987; 35(2): 611-616、Chem. Pharm. Bull 1989; 37(12): 3255-3563で報告されており、様々なカテキンとそのアシル化物の存在が確認されている。gallocatechin 3,5-di-O-gallateは、本明細書の実施例２の記載にしたがって得ることができる。
リパーゼ阻害剤
本発明のフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物は、他の成分を含まずに単独でリパーゼ阻害剤として使用することもでき、または溶媒や固体担体とともにリパーゼ阻害剤として使用することが可能である。溶媒または担体は、下記飲食料および／または医薬品としての使用を考えて、食品としてまたは医薬品として安全に使用できるものであることが好ましい。本発明のリパーゼ阻害剤は種々の用途を有し、例えば試験研究用、中性脂肪の蓄積を予防するための食品、医薬品の有効成分としての使用が例示される。
リパーゼ阻害活性測定方法
本発明のリパーゼ阻害剤は、リパーゼ、特に膵リパーゼに対する強い阻害作用を有する。その阻害活性は、実施例１に具体的に記載する方法で測定できる。
リパーゼ阻害剤含有飲食料
本発明のフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物を含むリパーゼ活性阻害剤を、リパーゼ阻害活性成分として飲食料に添加して、食事からの脂肪分の摂取に伴う血中中性脂肪の望ましくない上昇を防止し、および／または上昇した血中中性脂肪を低減させることができる。飲食料の好ましい例は、日常的に摂取する飲食料、例えば、緑茶、麦茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、スポーツドリンク、飲料水、調味料、ドレッシングである。しかし飲食料は、通常食するものであればよく、清涼飲料、カクテル、ビール、ウイスキー、焼酎、ワイン、清酒、調味料、ドレッシング、味付け米、加工食品、インスタント食品、レトルト食品、チョコレート、生クリーム、洋菓子、乳製品、健康食品、サプリメント等であってもよい。
飲食料に対する本発明のリパーゼ活性阻害剤の添加量は、１食あたりのフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物の摂取量が0.1mg〜10gとなるよう添加する。ただし、本発明のフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物は、食品に由来するため、安全性が非常に高く、飲食料に対する添加量に実質的上限はない。
リパーゼ活性阻害剤含有医薬品
本発明のフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物を含むリパーゼ阻害剤は、食事由来の脂肪の吸収を抑制し、血中中性脂肪の望ましくない上昇を防止および／または低下させるための薬剤の有効成分としても使用できる。好ましい薬剤は、経口投与される薬剤であり、その例として、ドリンク剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、キャンデー、ドロップ剤等があげられる。薬剤に含まれる本発明の化合物の量は、１回服用量当たり、0.1mg〜10gである。
本発明の医薬品は、リパーゼ活性阻害成分の安全性が高いため、長期間にわたって服用しても安全である。したがって、生活習慣病としての肥満の防止または解消のために、日常的に服用することも可能である。
本発明は、茶葉に由来するフラバン-3-オール・モノマー類またはそのアシル化物の少なくとも一種を含むリパーゼ阻害剤を添加し、香味を損なうことなく、嗜好性の高くて、かつ中性脂肪低減、健康増進を目的とした飲食料が提供できる。食事性脂肪の吸収を抑えるためには、食事とともに摂取することが望ましく、茶から得られた有効成分を強化した飲料は意義が大きい。特に、これらの成分を増強する事により、中性脂肪を低減できるお茶の開発が可能になった。
実施例３でリパーゼ阻害活性の評価に供した化合物の化学構造式を示す。
実施例１ リパーゼ阻害活性の測定
リパーゼ活性の測定は、基質に蛍光性の４−メチルウンベリフェロンのオレイン酸エステル（4-UMO）を使用し、反応によって生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光を測定することにより実施した。
測定にあたり、緩衝液は、150 mM NaCl、1.36mM CaCl2を含む 13 mM Tris-HCl (pH 8.0) を用いた。基質である4-UMO（Sigma社製）は0.1MのDMSO溶液として調製したものを上記緩衝液で1000倍希釈したものを、また、リパーゼはブタ膵リパーゼ（Sigma社製）を同様に上記緩衝液を用い400U/ml溶液として調製したものを酵素測定に供した。
酵素反応は、25℃条件下において、96 穴マイクロプレートに50 μｌ の4-UMO緩衝液溶液、25 μl の蒸留水（あるいは試料水溶液）を添加し混合した後に、25 μｌ のリパーゼ緩衝液溶液を添加することにより開始させた。30分間反応を行った後に、100 μｌ の0.1M クエン酸緩衝液（pH 4.2）を添加して反応を停止させ、反応によって生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光（励起波長355nm、蛍光波長460nm）を蛍光プレートリーダー（Labsystems社製 Fluoroskan Asent CF）を用い測定した。
被験試料の阻害活性は、対照（蒸留水）の活性に対して50%阻害を与える試料量 IC50（μM）として求めた。
測定サンプル
(-)-epicatechin (化合物2)、(-)-epicatechin 3-O-gallate (化合物3)、(-)-epigallocatechin (化合物5)、(-)-epigallocatechin 3-O-gallate (化合物6)、(+)-catechin (化合物9)、 (-)-catechin 3-O-gallate (化合物10)、 (+)-gallocatechin (化合物11)、(-)-gallocatechin 3-O-gallate (化合物12)は和光純薬工業株式会社より購入した。
(-)-epiafzelechin 3-O-gallate (化合物1)、 (-)-epicatechin 3-O-(3'-O-methyl)-gallate (化合物4)、(-)-epigallocatechin 3,5-di-O-gallate (化合物7)、 (-)-epigallocatechin 3-O-p-coumaroate (化合物8)、は、Chem. Pharm. Bull 35 (2), 611-616 (1987)に従い単離し、8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin (化合物14)、8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin 3-O-gallate (化合物15)は論文 Chem.Pharm.Bull 37 (12), 3255-3563 (1989)に従い単離した。gallocatechin 3,5-di-O-gallate(化合物13)は実施例２の方法で精製した。
実施例２
可可茶(Camellia ptilophylla)の葉（乾燥物）100gを2000mlの熱水（90℃）で4分間抽出上記の凍結乾燥品を用いて以下のように精製を行った。凍結乾燥粉末の1%水溶液をSep-Pak C18 Cartridge (5 g, Waters製)に吸着させ、これを水洗浄した後、アセトニトリルにより溶出する画分を凍結乾燥した。この画分、250mgをDevelosil C30-UG-5 (20mm x 250mm、野村化学株式会社製)に負荷し、0.05% TFA存在下、5-30%アセトニトリルの直線勾配（5ml/min、180min）において溶出させ、A280nmの吸収をモニターしながら分画した。得られた画分を次いでYMC-Pak ODS (20 x 250mm、ワイエムシー株式会社製)に負荷し、0.1% TFA存在下、20-25%アセトニトリルの直線勾配（6ml/mim、60min）において溶出させ精製を行い、gallocatechin 3,5-di-O-gallate (13)を得た。
実施例３ カテキン類のリパーゼ阻害活性
カテキン類およびアシル化カテキン類のリパーゼ阻害活性を表1に示した。なお、図1には評価に供した化合物の化学構造式を記載した。
Figure 0005009619
茶に存在している主要なカテキン類（2,3,5,6,9,10,11,12の8種類）のなかでリパーゼ阻害活性を示したものは、没食子酸がエステル結合しているflavan-3-ol類、3,6,10,12の4種類であった。特に茶葉に最も多く含まれる(-)-epigallocatechin 3-O-gallate（EGCG:6）はこれらのカテキン類の中で最も強い活性を示した。EGCGにもう1分子の没食子酸が結合した(-)-epigallocatechin 3,5-di-O-gallate(7)はEGCGの約3.5倍の活性を示し、(-)-gallocatechin 3-O-gallate(GCG：12)にもう1分子の没食子酸が結合したgallocatechin 3,5-di-O-gallate(13)はGCGの約2倍の活性を示した。(+)-catechinのようなガレート基を分子内に有さないものはリパーゼ阻害活性を示さなかった上に、ガレート基が増えるほど活性が強くなる事から、活性発現には分子内のガレート基の存在が必要であることが判明した。

Claims (6)

  1. エピガロカテキン 3,5-ジ-O-ガレートを有効成分として含む、リパーゼ阻害剤。
  2. 食事由来の脂肪の吸収を抑制するための、請求項１記載のリパーゼ阻害剤。
  3. 血中中性脂肪の上昇を抑制するための、請求項１記載のリパーゼ阻害剤。
  4. 中性脂肪の蓄積を予防するための、請求項１記載のリパーゼ阻害剤。
  5. エピガロカテキン 3,5-ジ-O-ガレートを一回服用量当り0.1mg〜10g含む、請求項１〜４のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤。
  6. エピガロカテキン 3,5-ジ-O-ガレートを用いる、食事由来の脂肪の吸収を抑制する方法、又は血中中性脂肪の上昇を抑制する方法（ヒトに対する医療行為を除く。）。
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