JP5002857B2

JP5002857B2 - Ｐｐａｒおよび／またはｐｐａｒ関連因子産生増強組成物

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Inventors: 英一新井; 英二武田; 一佐々木
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Description

本発明は、PPARおよび／またはPPARに関連する因子の産生増強作用を有する組成物および該組成物の有効量を添加した食品に関する。

肥満の予防および治療は、健康の維持・増進において非常に重要な課題である。肥満は、２型糖尿病、高血圧症、高脂血症等を引き起こす。さらにこれらの疾病は、脳卒中や虚血性心疾患等の基礎疾患でもある。現在、これらの疾病は、肥満によって引き起こされるインスリン抵抗性を基盤とする、一連の代謝異常状態と解されている。近年の分子生物学的研究により、肥満・インスリン抵抗性に関与する様々な因子の存在が明らかになってきた。

上記因子として注目されているものの一つに、アディポネクチンがある。アディポネクチン（Acrp30／AdipoQ／GBP28）は、インスリン抵抗性を改善するアディポサイトカインである。アディポネクチンは、ヒト脂肪組織に最も豊富に発現する遺伝子として同定された（非特許文献1）。また、肥満、糖尿病、虚血性心疾患では、血中のアディポネクチン濃度低下が見られ、アディポネクチンが抗糖尿病作用、抗動脈硬化作用を有することが確認されている（非特許文献2-6）。肥満・脂肪蓄積による低アディポネクチン血症は、糖尿病や高脂血症等のインスリン抵抗性症候群、全身的なメタボリックシンドローム、動脈硬化症等につながると考えられている（非特許文献７）。

アディポネクチンと並び、PPARもまた肥満やインスリン抵抗性に関与する因子である。PPAR（peroxisome proliferators-activated receptor）は、核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子で、哺乳類ではα、γ、δのサブタイプを有する。PPARは、レチノイドXレセプター（RXR）とヘテロダイマーを形成し、リガンド依存的にそのプロモーター領域にPPAR応答配列（PPRE）を有する標的遺伝子の発現を誘導する。

これらサブタイプのうち、PPARγは脂肪細胞分化・肥大を制御することが知られている。PPARγヘテロ欠損マウスを用いた研究から、PPARγは、肥満やインスリン抵抗性を媒介することが明らかになっている。PPARγの内因性の活性を抑制することによって、肥大脂肪細胞化を抑制することが、抗肥満・抗糖尿病治療として有用であると考えられている（非特許文献７）。一方、インスリン抵抗性改善薬であるチアゾリン誘導体は、PPARγアゴニストであることがわかっている。この一見矛盾する状況の説明として、小型脂肪細胞説が提唱されている（非特許文献７）。これは、脂肪細胞には小型脂肪細胞と大型の脂肪細胞とが存在し、それぞれの脂肪細胞がインスリン抵抗性に対し逆の作用を示すという説である。PPARγは、脂肪細胞の分化・肥大化の鍵を握っている。上記の説によれば高脂肪食下においてPPARγは、脂肪細胞に脂肪を蓄積させ大型脂肪細胞を増やす。肥大脂肪細胞は、TNFαやレジスチン等のインスリン抵抗性を悪化させるアディポサイトカインを分泌する。一方、PPARγは前駆脂肪細胞を小型脂肪細胞に分化させ、小型脂肪細胞はレプチンやアディポネクチン等のインスリン抵抗性を改善するアディポサイトカインを多く分泌するため、PPARγアゴニストによってインスリン抵抗性が改善される。

またPPARαは、特に肝臓に多く分泌し、脂肪酸の利用に関わる遺伝子群を主な標的とする（非特許文献8）。
最近になって、これらの因子の密接な関係が報告されている。アディポネクチンのプロモーター領域にはPPREが存在し、PPARγが結合することによりその発現が誘導されることが解明された（非特許文献9）。さらにアディポネクチンは肝臓に作用してPPARαの発現を誘導し、その内在性リガンド作用を活性化することが報告されている（非特許文献10、11）。

このようにPPARやアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善物質として作用することから、肥満・糖尿病の予防および治療に有効と考えられる。糖尿病の予防および治療に際しては適切な食事管理が基本となるため、PPARやアディポネクチンの活性化・産生増強を可能とする食品が開発されれば、糖尿病予防・治療の有効な手段となりうる。さらに、インスリン抵抗性を基盤とする他の疾患に対する有効性も期待できる。しかし、アディポネクチン産生を増強する食品の具体的報告例はみあたらない。
Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al: cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (Adipose Most Abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Communi 1996; 221:286-289 Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al :Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1595-1599. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al :Novel modulator for endothelial adhesion molecules : adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473-2476. Kondo H, Shimomura I, Matsukawa Y, et al: Association of adiponectin / ACRP 30 / AdipoQ mutation with type 2 diabetes mellitus. A candidate gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes 2002; 51: 2325-2328. Maeda N, Shimomura I, Kishida K, et al: Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin / ACRP 30. Nature Medicine 2002; 8: 731-737. Matsuda M, Shimomura I, Sata M, et al: Role of adiponectin n preventing vascular stenosis ― the missing link of adipo-vascular axis ― . J Biol Chem 2002; 277: 37487-37491. 門脇孝, 脂肪細胞によるインスリン抵抗性の分子機構, 第124回日本医学会シンポジウム記録集「肥満の科学」, p110-121(2003) Frohnert, B. I., Hui, T. Y. and Bernlohr, D. A.: Identification of a functional peroxisome proliferator-responsive element in the murine fatty acid transport protein gene. J Biol Chem Vol.274 No.7, 3970-3977 (1999) Iwaki, M. et al.: Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes 52, 1655-1663 (2003) Yamauchi, T. et al.: Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 423, 762-769 (2003) Yamauchi, T. et al: The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nature Medicine Vol.7 No.8, 941-946 (2001) 国際公開番号WO 03/022288

本発明が解決しようとする課題は、PPARやその関連因子産生増強作用を有する食品を提供することである。

上記課題を解決すべく、本発明者らはPPARおよびPPAR関連因子の産生増強作用を有する食品を鋭意探索し、ある栄養組成物（特許文献１）に着目した。上記食品は、吸収の緩慢な糖質を主たる糖質源とし、オレイン酸とα-リノレン酸を多く含む独特の脂肪酸組成を有する食品である。上記食品は血糖値コントロール作用を有することが知られているが（特許文献１）、これまでにその作用機序は明らかになっていなかった。そこで本発明者らは、上記食品をラットに長期投与し、肝臓および脂肪組織における脂質代謝に関わる遺伝子発現をリアルタイムPCR法により解析した。その結果本発明者らは、上記食品によってPPARα遺伝子の発現が亢進され、それに伴いPPARα標的遺伝子である脂肪酸代謝関連遺伝子群の発現亢進と脂肪酸合成酵素の発現抑制がおこることを認めた。さらには、上記食品のPPARγとアディポネクチンの発現亢進効果を確認し、上記食品がPPARおよびPPAR関連因子産生増強作用を有する食品であることを見出した。

すなわち、本発明はPPARおよびPPAR関連因子の産生増強作用を有する食品に関し、より具体的には下記の発明を提供するものである。
（１）タンパク質、脂質および糖質を含有する栄養組成物であって、エネルギー比率がタンパク質10〜25％、脂質10〜35％および糖質40〜60％であり、且つ、脂質のエネルギー比率中のオレイン酸エステルが60〜90％、糖質のエネルギー比率中のパラチノースおよび／またはトレハルロースが60〜100％である、PPARおよび／またはPPAR関連因子産生増強用組成物、
（２）PPARがPPARαおよび／またはγである、上記（１）に記載の組成物、
（３）PPARがPPARγである、上記（１）に記載の組成物、
（４）PPAR関連因子がアディポネクチンである上記（１）から上記（３）のいずれかに記載の組成物、
（５）脂質として、乳リン脂質、大豆レシチン、ハイオレイックヒマワリ油及びエゴマ油から選ばれる少なくとも１種を含有する上記（１）から上記（４）のいずれかに記載の組成物、
（６）上記（１）から上記（５）のいずれかに記載の組成物からなる、糖尿病患者治療用、耐糖能異常者治療用、または肥満予防用食品。

本発明の栄養組成物は、インスリン抵抗性改善物質として作用するPPARやアディポネクチンの産生増強作用を有することから、肥満・糖尿病の予防および治療用の、経口・経管栄養剤、治療食、在宅用の病者用食品あるいは保健機能食品として有用である。また、高脂血症や高血圧等のインスリン抵抗性を基盤とする他の疾患に対しても、有効性を期待できる。

ラット（被験試料群、MBC群、MF群）各組織（A：肝臓 B：脂肪組織）におけるPPARα、PPARγおよびSREBP-1cの相対的発現レベルを示した図である。ラット（被験試料群、MBC群、MF群）肝臓における脂質代謝関連遺伝子（A：ホルモン感受性リパーゼ B：脂肪酸輸送タンパク C：脂肪酸合成酵素）の相対的発現レベルを示した図である。ラット（被験試料群、MBC群、MF群）肝臓における脂肪酸β−酸化関連遺伝子（A：ペルオキシソームにおけるβ−酸化 B：ミトコンドリアにおけるβ−酸化）の相対的発現レベルを示した図である。ラット（被験試料群、MBC群、MF群）脂肪組織におけるアディポサイトカイン（A：Acrp30（アディポネクチン） B：TNFα）の相対的発現レベルを示した図である。ラット（被験試料群、MBC群、MF群）各組織（A：肝臓 B：脂肪組織）におけるUCP2の相対的発現レベルを示した図である。被験試料、コントロール摂取後のRQ（A）、糖質燃焼量（B）、脂質燃焼量（C）の経時変化を示す図である。結果は平均±標準誤差で表す。被験試料、コントロール摂取後の血糖値（A）、血清インスリン濃度（B）、血清遊離脂肪酸濃度（C）の経時変化を示す図である。結果は平均±標準誤差で表す。被験試料、コントロール摂取後の血糖（A）と血清インスリン（B）の曲線下面積（AUC）を示す図である。被験試料長期投与試験における試験開始後0日、45日、90日目の空腹時血糖とHbA1C（A）、体重および体重体脂肪率（B）を示す図である。

本発明は、タンパク質、脂質および糖質を含有する栄養組成物であって、エネルギー比率がタンパク質10〜25％、脂質10〜35％および糖質40〜60％であり、且つ、脂質のエネルギー比率中のオレイン酸エステルが60〜90％、糖質のエネルギー比率中のパラチノースおよび／またはトレハルロースが60〜100％である、PPARおよび／またはPPAR関連因子産生増強用組成物に関する。本発明は、特定の組成からなる栄養組成物がPPAR／およびまたはPPAR関連因子産生増強作用を有することを、本発明者らが見出したことに基づく。

本発明においてPPARとは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferator-activated receptor）をいう。PPARは、核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子で、哺乳類ではα、γ、δのサブタイプを有する。PPARは、レチノイドXレセプター（RXR）とヘテロダイマーを形成し、リガンド依存的にそのプロモーター領域にPPAR応答配列（PPRE）を有する標的遺伝子の発現を誘導する。また、本発明においてPPAR関連因子とは、その遺伝子がPPAR応答配列（PPRE）を有し、PPARサブタイプのいずれかによって発現を調節されるPPAR標的遺伝子である因子であって、発現が増強されることによってインスリン抵抗性または肥満・脂肪代謝改善効果を有する因子をいう。本発明におけるPPAR関連因子の例として、その遺伝子がPPARαの標的遺伝子であるFATP(fatty acid transport protein), ACS(acyl-CoA synthetase), ACO(acyl-CoA oxidase), BIFEZ(peroxisomal bifunctonel enzyme), CPT-1(carnitine palmitoyl transferase-1)や、その遺伝子がPPARγの標的遺伝子であるアディポネクチンを挙げることができる。本発明の栄養組成物（以下、「栄養組成物」または「組成物」ともいう）は、PPARサブタイプのいずれか一つ以上または/およびPPAR関連因子のいずれか一つ以上の産生を増強する作用を有し、好ましくはPPARα、PPARγ、アディポネクチンのいずれか一つ以上、もっとも好ましくはアディポネクチンに対し、産生増強作用を有する。

上記作用を有する本発明の栄養組成物は、タンパク質、脂質および糖質を特定の組成で含有する。以下、該組成について詳述する。
本発明の組成物において、タンパク質は組成物中、10〜25％のエネルギー比率、好ましくは15〜25％のエネルギー比率で含有される。

本発明の組成物の調製に用いられるタンパク質としては、乳タンパク、植物由来のタンパク、大豆タンパク又はその加水分解物等が挙げられるが、乳タンパクが一般的である。乳タンパクとしては、MPC（Milk Protein Concentrate）、カゼインタンパク、ホエイタンパク、マグネシウムカゼイネートおよびこれらの加水分解物、発酵乳及び発酵乳より乳清を除去した成分（フレッシュチーズ、クワルク）（特開平5-252896号）等が挙げられる。これらのうち、MPCを含むことが好ましく、さらにはMPCとカゼインとを両方含むことが最も好ましい

ホエイタンパクとしては、ホエイを濃縮・乾燥したホエイパウダー、ホエイを限外濾過（Ultrafiltration：UF）で濃縮後乾燥したホエイタンパク質濃縮物（Whey Protein Concentrate：WPC）、ホエイ中の脂肪を除去した後、UF濃縮した脱脂WPC（低脂肪で高タンパク質）、ホエイからタンパク質のみを選択的に分離したWPI（Whey Protein Isolate)、ナノフィルトレーション濃縮した脱塩ホエイ、ホエイ由来のミネラル成分が濃縮されたミネラル濃縮ホエイなどが挙げられる。

本発明の栄養組成物において、脂質は組成物中、10〜35％のエネルギー比率、好ましくは20〜35％のエネルギー比率で含有される。この比率は、第六次改定の日本人の栄養所要量に準ずるものである。脂質中の脂肪酸組成中一価不飽和脂肪酸（MUFA）の含量を高めるため、一価不飽和脂肪酸のエステルであるオレイン酸エステルを多く含むことが望ましい。一般的にはオレイン酸エステルは、本発明の栄養組成物の脂質中、60〜90％のエネルギー比率、好ましくは60〜80％のエネルギー比率で含有される。オレイン酸を多く含む脂質源としては、例えば、高オレイン酸のハイオレイックヒマワリ油、ナタネ油、オリーブ油、高オレイン酸ベニバナ油、大豆油、コーン油、パーム油などが挙げられる。また、オレイン酸エステルを含む脂質源として栄養調製油脂（例えば、日本油脂社製）が挙げられる。ヒマワリ油、ナタネ油、オリーブ油、および上記油脂とオリーブ油との混合物も用いることができる。
他の脂質としては、乳由来のリン脂質、レシチン（大豆あるいは卵黄由来）を用いるのが好ましい。

乳リン脂質は、乳中、牛乳脂肪球皮膜（MFGM）のみに局在している。MFGMを多く含むものとして、限外濾過（ultrafiltration：UF）および精密濾過（microfiltration：MF）の組み合わせで製造されるWPIの副産物（MF保持液）の凍結乾燥物、ホエイクリームからバターオイルを除いた画分（バターゼラム）などが挙げられる。バターゼラムよりエタノールで数回抽出して濃縮した脂質画分を用いてもよい。

レシチンは、化学的にはホスファチジルコリン（PC）を意味するが、通常は、このPCの他にホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルイノシトール（PI）、およびホスファチジン酸（PA）の４種および他のリン脂質の混合体をレシチンといい、本発明においては、これら全てのレシチンを用いることができる。この他に、リン脂質純度の指標であるアセトン不溶性画分が62〜65％のペースト状のもの、リン脂質含量が95％以上の粉末状高純度レシチン、ホスファチジルコリンの含量を高めた分画レシチンなどが挙げられる。

本発明の組成物は脂質としてｎ−６系列多価不飽和脂肪酸エステルおよびｎ−３系列多価不飽和脂肪酸エステルを含有できる。好ましくは、これらの多価不飽和脂肪酸エステルは、脂質の10〜40％、好ましくは10〜30％含有することができる。例えば、これらの多価不飽和脂肪酸エステルは脂質中約20％を含ませることができる。

栄養組成物の脂質組成は、ｎ−６系列多価不飽和脂肪酸エステルとｎ−３系列多価不飽和脂肪酸エステルの配合比が、約５：１〜約１：１、好ましくは約４：１とすることができる。このためには、ｎ−３系のα−リノレン酸エステル含有比率が高い、エゴマ油（シソ油）、またはアマニ油などを配合するのが好ましい。DHA（ドコサヘキサエン酸）を多く含むカツオやマグロ油を用いても良い。
本発明においては、脂質として、乳リン脂質、大豆レシチン、ハイオレイックヒマワリ油及びエゴマ油から選ばれる少なくとも１種を用いるのが好ましい。

本発明の栄養組成物において、糖質は組成物中、40〜60％のエネルギー比率、好ましくは40〜55％のエネルギー比率で含有される。このエネルギー比率は、第六次改定の日本人の栄養所要量にほぼ準ずる。糖質としては、パラチノース、トレハルロースまたはこれらの混合物を用いる。パラチノース、トレハルロースまたはこれらの混合物は、糖質中、60〜100％のエネルギー比率、好ましくは60〜80％のエネルギー比率で含有される。

他の糖質としては、例えば、糖アルコール（ソルビトール、キシリトール、マルチトールなど）、トレハロース、パラチニット、マルトデキストリン、加工デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン、フルクトース、ラクトース、またはこれらの混合物などが挙げられる。これらのなかで、マルトデキストリン、キシリトールまたはこれらの混合物が好ましい。マルトデキストリンはデンプンまたはコーンスターチの酸加水分解や酵素分解で得られる中間生成物の糖で、DE値が20以下である。DE値（dextrose equivalent）は澱粉糖類の加水分解率の指標であり、次式により求められる。DE= 直接還元糖（グルコース換算）÷固形分×１００

本発明の栄養組成物は、さらに食物繊維を含有することができる。食物繊維としては、水溶性食物繊維、非水溶性食物繊維のいずれでも良く、水溶性食物繊維としては、例えば、難消化性デキストリン、ペクチン、グルコマンナン、アルギン酸・アルギン酸分解物、グァーガム・グァーガム酵素分解物、ガラクトマンナンなどが挙げられる。難消化性デキストリンは食品への添加が容易で食品加工上支障を生じないので好ましい。また、非水溶性食物繊維としては、例えば、結晶セルロース、大豆食物繊維、小麦ふすま、コーンファイバー、ビートファイバーなどが挙げられる。

また、本発明の栄養組成物は、標準流動食配合量に準じたビタミンおよびミネラルを含むことができる。ビタミンとしては、例えばビタミンＢ₂、ニコチン酸アミド、ビタミンＢ₆、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＡ脂肪酸エステル、ビタミンＤ₃、α-ビタミンＥ、ビタミンＫ₂、Ｌ-アスコルビン酸ナトリウム、β-カロチンなどが挙げられる。ミネラルとしては、カルシウム、リン、鉄、ナトリウム、カリウム、塩素、マグネシウムまたは天然物由来の微量元素、例えば酵母ミネラルの銅、亜鉛、セレン、マンガン、クロムなどが含まれる。グルコン酸銅、グルコン酸亜鉛なども使用可能である。

本発明の栄養組成物の浸透圧は約200〜1000mOsm/L、例えば約300〜750mOsm/Lの浸透圧を有するのが好ましい。20℃で測定する場合、栄養組成物の粘度は、約５〜40mPa・s、特に５〜20mPa・sであるのが好ましい。
また、栄養組成物のカロリーは、約0.5〜３kcal/mL、特に１〜1.5kcal/mLであるのが好ましい。
栄養組成物は、直接摂取できる形態であることが望ましい。この形態で組成物は、経管で鼻−胃、空腸を経て、また、経口摂取することができる。本発明の栄養組成物は上記組成を維持する限り、各種形態、例えば、果実ジュース型飲料、ミルクシェーク型飲料などであっても良い。また、栄養組成物は、使用前に再構成できる可溶性粉末とすることもできる。

栄養組成物は、各種フレーバー（例えばバニラなど）、甘味料および他の添加物を含むことができる。人工甘味料、例えばアスパルテームなどが使用できる。
また、便臭低減効果のあるシャンピニオンエキスを５〜500mg(0.005〜0.5％)；栄養強化の目的で、カロチノイド製剤（例えばα-カロチン、β-カロチン、リコピン、ルテインなどを含む）を10〜200μg（0.00001〜0.0002％）含有させることもできる。
さらにまた、抗酸化剤として、カテキン、ポリフェノールなどを含有させることもできる。
栄養組成物は、例えば、タンパク質、脂質および糖質を、前記のような配合割合で混合することにより製造できる。この場合、乳化剤を混合物に配合することができる。

本発明の栄養組成物は、当業界公知の方法で製品とすることができる。例えば、液状栄養組成物を予め加熱滅菌した後、無菌的に容器に充填する方法（例えば、UHT滅菌法とアセプティック包装法を併用した方法）、また、液状栄養組成物を容器に充填した後、容器とともに加熱滅菌する方法（例えば、オートクレーブ法）などである。
使用形態が液状の場合、均質化物は、缶容器に充填し、レトルト殺菌を行うか、または、再度、約140〜145℃で約５〜８秒間加熱殺菌後、冷却し、無菌充填を行う。使用形態が粉末の場合、均質化物は、例えば噴霧乾燥する。また、使用形態が固形の場合には、寒天等を加えて固形化することができる。

上記のようにして製造した栄養組成物が、PPARおよび／またはPPAR関連因子の産生増強作用を有するかについては、公知方法によって確認することができる。一例を挙げれば、後述する実施例のように、被験物質を摂取した動物の肝臓または内臓脂肪からtotal RNAを抽出し、PPARおよび／またはPPAR関連因子遺伝子に特異的なプライマーを用いてRT-PCR法を実施してPPARおよび／またはPPAR関連因子ｍRNAを定量する。上記プライマーの配列の例を、表7および配列番号1-32に示す。リアルタイムPCR法を採用すれば、高い定量性が期待できる。コントロール群と比較して、被験物質群のPPARおよび／またはPPAR関連因子の発現量が増大していれば、該被験物質はPPARおよび／またはPPAR関連因子の産生増強作用を有すると判断できる。また、被験物質を摂取した動物の肝臓や脂肪組織から抽出したタンパク質画分や血液（血漿・血清等）、尿等を検体とし、PPARおよび／またはPPAR関連因子特異的抗体を用いて、検体中のPPARおよび／またはPPAR関連因子を抗体法によって測定し、コントロールと比較して判断してもよい。抗体法は、例えば、RIA、EIA、ELISA、CLEIA、CLIA法などの公知免疫測定法の中から選択することができる。検体を電気泳動し、サザンハイブリダイゼーションを行い、バンドを定量化して、コントロールと比較して判断してもよい。

上述のとおり本発明の栄養組成物は、PPARおよび／またはPPAR関連因子の産生を増強する。PPARやPPAR関連因子のインスリン抵抗性や肥満改善効果により、本発明の栄養組成物は、耐糖能異常、2型糖尿病や肥満の治療または予防用食品として有用である。実施例において後述するように、本発明の栄養組成物を健常人に投与した結果、血糖値、血清インスリン濃度、血清遊離脂肪酸濃度の低下作用が示された。また、ヒト耐糖能異常患者（Impaired Glucose Tolerance：IGT）へ長期投与したところ、空腹時血糖、HbA1c、体重、体脂肪率を実際に減少させる結果が得られた。このように、2型糖尿病等の治療または予防用食品としての有用性は実証されている。さらに、高脂血症、高血圧、動脈硬化といった、インスリン抵抗性を基盤として起こる代謝異常疾患の治療または予防としても、効果を期待できる。

脳神経外科領域においては、自発的摂食行動がとれない意識障害を有する患者が多く、その上、40歳以上の中・高齢者の場合、何らかの合併症を伴っていることが多い。これらの意識障害患者の消化吸収能は阻害されていない場合が多く、より生理的な食餌摂取経路である腸管を介した栄養投与が可能である。そこで、栄養管理面で本発明の栄養組成物の果たす役割は重要である。また、腎不全を合併した多臓器障害（MODS）患者では、水・電解質異常をきたし易く、早期からの経腸栄養の妨げになっていた。そうした症例に対し、腎不全での水・電解質に留意した液状栄養組成物が望まれている。本発明の栄養組成物はこのような栄養組成物としても期待できる。

本発明の栄養組成物は、経口・経管栄養剤、治療食、在宅用の病者用食品としての用途の他、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）等の血清脂質代謝改善作用、血糖値低下作用を表示した食品として用いることもできる。
患者への栄養組成物の投与は、患者の状態、患者の体重、患者の年令および栄養組成物が栄養の唯一のものであるか等により異なる。そしてその投与量は、患者の担当医により決定される。栄養組成物が他の食品の補充物として使用される場合、１日に投与される栄養組成物はそれに従って減量される。

本発明の栄養組成物は、例えば２〜５回の複数回投与で摂取して必要１日量を補い、または１回投与で摂取できる。栄養組成物は必要期間にわたって連続的に供給することもできる。
また、液状栄養組成物に寒天を加えるか、または粉末状栄養組成物に水と寒天を加え、熱処理後に冷却して固形化した栄養組成物として摂取することもできる。固形化した栄養組成物は摂取後の満腹感が得られるため、通常の固形食の代替えとして摂取できる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

以下、本発明を実施例および試験例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
下記の表１で示される原料の配合量に従って、液状栄養組成物を調製した。この組成物は100kcal/100mLであり、エネルギー比率は、タンパク質23.7％、脂質30.2％、そして糖質46.1％であった。また、脂質中のオレイン酸エステルのエネルギー比率は70％、糖質中のパラチノースのエネルギー比率は69％であった。以下の試験例における栄養組成物と同等の効果が得られる。

乳タンパク濃縮物（MPC）はニュージーランドFonterra社製、カゼイネートはDMV社製、乳リン脂質はNewzealand Dairy Ingredients Limited社製、難消化性デキストリンは松谷化学工業社製、ハイオレイックヒマワリ油は日本油脂社製（オレイン酸含量80％）、シソ油は日本油脂社製（パルミチン酸６％、ステアリン酸２％、オレイン酸19％、リノール酸12％、α-リノレン酸60％）、そしてパラチノースは新三井製糖社製を用いた。

［実施例２］
下記の表２で示される原料の配合量に従って、液状栄養組成物を調製した。この栄養組成物は100kcal/100mLであり、エネルギー比率は、タンパク質24％、脂質30％、そして糖質46％であった。また、脂質中のオレイン酸エステルのエネルギー比率は70％、糖質中のパラチノースのエネルギー比率は69％であった。以下の試験例における栄養組成物と同等の効果が得られる。

［実施例３］
下記の表３で示される原料の配合量に従って、液状栄養組成物を調製した。この栄養組成物は100 kcal/100 mLであり、エネルギー比率は、タンパク質22％、脂質30％、そして糖質48％であった。また、脂質中のオレイン酸エステルのエネルギー比率は70％、糖質中のパラチノースのエネルギー比率は69％であった。以下の試験例における栄養組成物と同等の効果が得られる。

［実施例４］栄養組成物粉体の調製
表３で示される原料の配合量に従って調製した液状栄養組成物53kgを、エバポレータで32kgに濃縮した。この濃縮栄養組成物をスプレードライヤー（排風温度95℃、オリフィスN0 74、コアN0 17）処理し、栄養組成物粉体10kgを得た。また、比較対照のメイバランスＣ(以下、MBCともいう)（表４）、およびグルセルナ（表５）も同様に処理して粉体を得た。それぞれの固形分含有量は、栄養組成物粉体が96.7％、グルセルナが95.3％、そしてメイバランスＣが96.3％であった。１ｇ当たりのエネルギーは、栄養組成物粉体が5.6kcal、グルセルナが5.5kcalそしてメイバランスＣ粉体が4.6kcalである。

［実施例５］栄養組成物固形化の製法
実施例４で調製された栄養組成物粉体120ｇに２ｇの寒天（商品名：かんてんクック、伊那食品社製）を加え、150mLのお湯（約60℃）を入れてかき混ぜた。これを500ワット定格高周波出力の電子レンジ（RE-BM5W SAMSUNG社製）で５分間熱処理後、冷蔵室で固形化した。この栄養組成物は672kcalである。栄養組成物のカロリーは、必要とするカロリーでの調整が可能であり、寒天濃度は0.5〜２％が好ましい。

［試験例１］
１．実験動物の作成および飼料
19週齢のSprague-Dawley系雄性ラット（日本SLC株式会社）を購入し、徳島大学動物実験施設の動物実験室（specific- pathogen free、室温23±1℃、12時間の明暗サイクル）で同大学の動物飼育規定に従って飼育した。購入後1週間はラット飼育用標準固形飼料（MF型、オリエンタル酵母工業株式会社製）の自由摂食及び自由飲水とした。
実験開始前日に24時間絶食後、ジエチルエーテル麻酔下において左頚静脈から生化学検査用に2.0mlの採血を行った。その後、ラットを任意に３群（n=3）に分け、それぞれMF群、MBC群、被験試料群とした。被験試料の組成を表６に示す。なお、被験試料の熱量比（タンパク質・脂質・糖質）は、20％・29.7％・50.3％であり、ミルク（乳）リン脂質抽出物0.1g/100ml、オレイン酸2.4g/100ml、糖質としてパラチノース7.0g/100mlを含む。

実験期間は8週間とし、摂餌量が70〜80kcal/dayとなるように、各群にMF食、MBC食、被験試料食を与えた。なお流動食であるMBCおよび被験試料は、スプレードライした粉末を与えた。

２．解剖
実験期間終了直後、24時間絶食し、ネンブタール麻酔下(0.8ml/kgB.W.)にて解剖を行った。RNA抽出用として肝臓及び内臓脂肪組織（腸間膜脂肪、精巣上体脂肪、後腹膜脂肪）を摘出した。内臓脂肪組織では精巣上体脂肪をRNA抽出に用いた。

３．RNAの抽出とcDNA合成
摘出した肝臓および精巣上体脂肪切片より、その10倍量のISOGEN（NIPPON GENE）を用い、製造業者のプロトコルに従ってtotal RNAを抽出した。抽出したRNA5μg当量とRandom Primers（Invitrogen）150μg、2.5mM dNTP mixture（TAKARA BIO INC.）、5×First Strand Buffer（Invitrogen）、0.1M DTT（Invitrogen）、M-MLV Reverse Transcriptase（Invitrogen）400Uをtotal 50μlの系で反応させてcDNAを合成した。

４．real-time quantitative PCR
各遺伝子の発現レベルは、LightCycler^TM（Roche Diagnostics）を用い、2×QuantiTect^TM SYBR Green PCR Master Mix（QIAGEN）を利用したreal-time PCR法を行って定量した。反応液中のMg濃度は3.0mMとした。PCR反応の条件は、インキュベーション95℃15分とし、変性95℃10秒、アニーリング60℃15秒、エクステンション72℃15秒を50サイクル行った。３．で作成したcDNA 1μlをテンプレートとし、各遺伝子特異的プライマー（配列番号1-32および表７）を用いて増幅反応を行い、Melting Curve Analysisにより単一のPCR産物が得られたことを確認した。

肝臓においては転写因子としてPPARαおよびγとSREBP-1c（sterol regulatory-element binding protein-1c）を、脂質代謝遺伝子ではHSL（hormone sensitive lipase）、FATP（fatty acid transport protein）、very long-chain ACS（very long-chain acyl-CoA synthetase）、ACO（acyl-CoA oxidase）、BIFEZ（peroxisomal bifunctional enzyme）、long-chain ACS（long-chain acyl-CoA synthetase）、CPT-1（carnitine palmitoyl transferase-1）、DCI（3-2 trans enoyl-CoA isomerase）、FAS（fatty acid synthase）について検討し、さらにエネルギー消費関連ではUCP2（uncoupling protein 2）の解析を行った。脂肪組織では、転写因子でPPARαおよびγとSREBP-1c、アディポサイトカインではAcrp30（adipocyte complement related protein of 30kDa: Adiponectin）とTNFα（tumor necrosis factor superfamily, member 2）、ならびにエネルギー消費のUCP2について検討した。なお、各遺伝子の発現レベルはβ-アクチンで補正し、数値はすべてMF群の平均値を100%とした場合の相対値で示した。

５．統計処理
結果は平均値±標準誤差(mean±SE)で示し、各群間の有意差検定は一元配置分散分析法(One-factor ANOVA)により行った。さらにStudent's t-testを行ってp＜0.05を有意とした。

＜結果＞
１．肝臓
[転写因子]
脂質代謝に関わる転写因子として特に重要であるとされる、PPARα、PPARγおよびSREBP-1cの発現レベルについて検討した。肝臓において被験試料群のPPARα発現レベルはMBC群の約2倍、PPARγ発現レベルは約2.5倍と有意な(PPARα: p＜0.01, PPARγ: p＜0.05）発現亢進を示した（図1A）。また、被験試料群のSREBP-1c発現レベルはMBC群およびMF群に比較して有意な差を示さなかった（図1A）。

[代謝酵素]
貯蔵TG分解に関与するHSLと脂肪酸輸送タンパク質であるFATPについては、いずれも被験試料群での発現レベルはMBC群に比較して有意に（HSL・FATPともにp＜0.05）高値を示した（図2A,B）。肝臓での脂肪酸合成を司るFASの発現レベルは、被験試料群ではMBC群に比較して有意差は得られなかったが、MF群に対しては有意な低値（p＜0.01）が認められた（図2C）。

ペルオキシソームのβ-酸化系ではvery long-chain ACS、ACO、BIFEZの発現レベルについて検討した。被験試料群のACO発現レベルはMBC群に比較して約2倍と有意に（p＜0.01）発現亢進した。また、被験試料群のvery long-chain ACSおよびBIFEZの発現レベルは、MBC群に比較して高値傾向（very long-chain ACS: p=0.069, BIFEZ: p=0.075）を示し、MF群に比較して有意に（very long-chain ACS: p＜0.05, BIFEZ: p＜0.01）高い値を示した。（図3A）。ミトコンドリアのβ-酸化系では、long-chain ACS、CPT-1、DCIの発現レベルについて解析を行ったが、いずれにおいても被験試料群はMBC群に比較して有意に（long-chain ACSおよびDCI: p＜0.01, CPT-1: p＜0.05）高い発現レベルを示した（図3B）。

今回検討した脂質代謝関連遺伝子のうち、プロモーター領域にPPREを有する標的遺伝子は、FATP、ACS、ACO、BIFEZ、CPT-1であり、これらは各群PPARαと同様な発現パターンを示した。これらのPPARαの標的遺伝子はTG分解、脂肪酸輸送、ペルオキシソームおよびミトコンドリアのβ-酸化といった脂肪酸代謝経路に含まれ、この経路の活性化により脂肪酸の利用が促されるものと考えられる。従って被験試料の脂質代謝改善効果の鍵となるのはPPARαの発現亢進であることが示唆される。さらにPPARγの発現も被験試料群で有意に上昇していた。肝臓でのPPARγの生理作用はほとんど解明されていないが、PPARγが解糖系の律速酵素であるglucokinase（GK）の発現を誘導するとの報告があり、実際被験試料群ではGKの発現が有意に上昇していた（データは記載せず）。これにより血糖上昇が抑制されていることも考えられる。

[エネルギー消費]
肝臓において被験試料群のUCP2の発現レベルは、MBC群に比較して約3倍と有意に（p＜0.01）発現亢進を示した（図5A）。

２．脂肪組織
[転写因子]
脂肪組織においては、被験試料群のPPARγ発現レベルはMBC群に比較して約3倍と有意に（p＜0.01）上昇していた。一方、PPARαについては有意差が見られなかった（図1B）。また、被験試料群のSREBP-1c発現レベルはMBC群と比べて有意な差を生じなかったが、MF群に対しては有意な（p＜0.001）発現亢進を示した（図1B）。
上述のとおり、被験試料群の肝臓ではPPARαとγが、脂肪組織においてはPPARγの発現亢進が確認された。PPARはリガンド依存的にその活性が調節されるが、被験試料に豊富に含まれる一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸やn-3系多価不飽和脂肪酸であるα-リノレン酸は、ヒトの血清レベルの濃度でPPARαとγ両方のリガンドとなることが報告されている。従って被験試料群ではPPARαとγの発現上昇に加えて、脂肪酸のリガンド作用によりこれらの生理作用が増強され、脂質代謝改善効果がもたらされたものと考えられる。また、脂肪酸はその化学的性質からPPAR以外にも種々の核内受容体のリガンドとして作用していることが考えられるが、膵β細胞の膜上に存在するオーファン受容体G-protein-coupled receptor 40（GPR40）を介してインスリン分泌を調節することが報告されており、被験試料の特徴的な脂肪酸組成が代謝調節を担う核内および膜受容体に対して何らかの特異的作用を及ぼしている可能性についても今後の検討が必要である。

肝臓ではPPARαとγの両方が発現亢進していたにもかかわらず、脂肪組織ではPPARγのみの亢進が観察されたこと、さらにPPAR同様脂質代謝調節に重要な転写因子であり、ACSやFASを標的遺伝子とし、不飽和脂肪酸によってその発現調節が行われるSREBP-1cにはMBC群との差が認められなかったことから、被験試料の成分により直接発現が誘導されるのはPPARγである可能性が示唆される。PPARγアゴニストであるチアゾリジン系薬剤は、PPARγの高度活性化を介してそのインスリン抵抗性を改善する薬理作用を発揮することが知られているが、被験試料群でもPPARγが高度に活性化された結果、前駆脂肪細胞から小型脂肪細胞への分化が誘導され、アディポネクチンの発現・分泌が増加したことにより、二次的に肝臓でのPPARαの発現亢進が起こったと考えることができる。

[アディポサイトカイン]
インスリン抵抗性を改善する作用を有するアディポネクチンについて、被験試料群の発現レベルはMBC群と比較して高い傾向を示し、MF群に対しては有意に（p＜0.05）高値を示した（図4A）。一方、インスリン抵抗性を増悪させるTNFαについて、被験試料群の発現レベルはMBC群に比較して2分の1以下と有意な（p＜0.05）発現抑制を示した（図4B）。

上記のとおり、脂肪組織においてはインスリン抵抗性を改善するアディポサイトカインであるアディポネクチンの発現が亢進しており、その拮抗作用を有するTNFαの発現は低下していることが示された。これにより全身でのインスリン感受性が向上していることが示唆される。アディポネクチンは小型脂肪細胞から分泌され、一方TNFαは肥満に伴って肥大化した脂肪細胞から分泌されることが知られている。脂肪細胞の小型化は減量による体脂肪量の減少だけでなく、PPARγの高度活性化を介して前駆脂肪細胞からの分化が促進されることによっても起こる。被験試料群で内臓脂肪量の減少とPPARγの発現亢進が見られたことは脂肪細胞の小型化が生じている強い可能性を示すものである。最近、アディポネクチンのプロモーター領域にはPPREが存在し、PPARγが結合することによりその発現が誘導されることが解明され、さらにアディポネクチンは肝臓に作用してPPARαの発現を誘導し、その内在性リガンド作用を活性化することが報告されている。被験試料群の肝臓でのPPARα発現亢進もPPARγの活性化に伴うアディポネクチンの作用であることが考えられ、こうしたアディポネクチンを介した肝臓と脂肪組織の相互作用が、全身の脂質代謝の調節に重要な役割を果たすものと示唆される。

[エネルギー消費]
脂肪組織において被験試料群のUCP2発現レベルは、MBC群の約2.5倍と有意な（p＜0.01）発現亢進を示した（図5B）。
上述のとおり、UCP2の発現は、肝臓と脂肪組織の両方で有意に増加していた。UCP2は、ミトコンドリア内膜での酸化的リン酸化反応を脱共役させてエネルギーを熱として発散する機能を持ち、エネルギー消費に促進的に作用する。これにより被験試料長期投与ラットでは全身のエネルギー消費が亢進し、脂質蓄積抑制に効果的な作用を及ぼすことが考えられた。また、膵β細胞ではUCP2が高脂肪食やグルコース刺激によるインスリン分泌を抑制することが明らかにされている。このことが被験試料群で認められた血清インスリン値の低下に寄与している可能性がある。肝臓ではオレイン酸やPPARαアゴニストの投与によりUCP2の発現が誘導され、脂肪組織においてはPPARγによっても誘導されることが報告されている。

［試験例２］
1．対象
試験例１で使用したものと同一の被験試料およびコントロール（市販経口・経管栄養剤：表8。100gあたり、糖質としてデキストリン9.8g、ショ糖3.9g、脂質として植物油3.3gを含む。）のエネルギー代謝測定試験および朝食併用試験は、健常者男性4名を対象とした。対象者の身体所見および血液生化学データを表９に示した。また被験試料の朝食長期併用試験は、本研究の内容を説明しインフォームドコンセントを得た48歳の女性IGT患者1名を対象とした。対象者の身体所見および血液生化学データは、BMI 31.8kg/m²、体重 72.6kg、空腹時血糖 115mg/dl、HbA1c 5.2％、総コレステロール 229mg/dl、トリアシルグリセロール 97mg/dl、HDLコレステロール 59mg/dlであった。

２．方法
1)被験試料およびコントロール摂取後の代謝測定
異なる2日を設定し、被験試料またはコントロールを摂取するというクロスオーバー試験にて実験を行った。早朝空腹時に30分間リクライニングしたベッドで安静にした後、間接熱量計(ミナト医科学株式会社)を用い、呼気ガス分析にて安静時代謝を測定した。安静時代謝測定後、被験試料またはコントロールを250kcal分摂取し、摂取後30、60、90、120、150、180分後の代謝を測定した。各時間での測定は、それぞれ15分間採気し、最初の5分間は安定するまでの時間と考えデータから除外し、残りの10分間を平均化しデータとした。

2)被験試料およびコントロールの通常食との併用試験
異なる2日を設定し、朝食に試験食と被験試料(被験試料負荷群)または試験食とコントロール(コントロール負荷群)を摂取する、クロスオーバー試験にて実験を行った。朝食の総エネルギーは517kcalとし、被験試料およびコントロールは、それぞれ朝食総エネルギーの約半分である250kcalを摂取してもらった。早朝空腹時に採血を行い、これを朝食0分採血とした。採血後に朝食を摂取し、朝食開始後15、30、60、120分に採血を行った。120分採血後、昼食まで3時間自由行動とした。昼食開始前に採血を行い、昼食開始後30、60、120分に採血を行った。昼食は両負荷群とも同じ内容の食事を摂取してもらった。朝食、昼食それぞれの組成は表10に示した。採取した血液よりPG（血糖）、血清IRI（インスリン）、血清FFA（遊離脂肪酸）を測定した。また、早朝空腹時採血に、血液生化学検査を行った。

3)長期被験試料投与試験
本研究は徳島大学医学部附属病院倫理委員会の承認を受けて行った。IGT（耐糖能異常）患者1名に、3ヶ月間の被験試料長期投与試験を行った。1日のエネルギー摂取量は、それまでに行っていた食事療法を継続して標準体重×35kcal/day(1,800kcal)とし、毎日朝食の250kcal分を被験試料250kcalに置換した食事を3ヶ月間摂取してもらった。長期投与試験開始前、開始後45日目、90日目に採血を行い、空腹時のPGおよびHbA1c（ヘモグロビンA1c）を測定した。また、採血時に体脂肪計を用いて体重および体脂肪率を測定した。

３．統計処理
結果は平均値±標準誤差(mean±SE)で示し、有意差検定はParied t-testにより行った。

＜結果＞
1)被験試料およびコントロール摂取後180分までのRQ（呼吸商）および糖質、脂質燃焼量の経時変化の比較
被験試料およびコントロール摂取後180分までのRQおよび糖質、脂質燃焼量の経時変化を図6に示した。被験試料摂取時はコントロール摂取時と比較して摂取後のRQの上昇が緩やかに起こり、摂取後後30分値は有意に低値を示し(p＜0.05)、最高値も低値を示した。最高値は被験試料摂取時、コントロール摂取時ともに60分値であり、それぞれ0.919±0.009および0.966±0.028であった。また、被験試料摂取時ではRQが最高値に到達した後ほぼ一定に保たれたのに対し、コントロール摂取時ではRQが最高値から急速に低下した。糖質燃焼量においては、被験試料摂取時はコントロール摂取時と比較して摂取後の上昇が少なく、平均して170mg/分前後の燃焼量を維持し続け、空腹時の燃焼量からの変化が小さかった。一方コントロール摂取時は、糖質燃焼量が240mg/分以上に急上昇し、その後急速に低下した。被験試料摂取時はコントロール摂取時と比較して30分値が有意に低値を示した(p＜0.05)。脂質燃焼量においては、被験試料摂取時ではコントロール摂取時と比較して空腹時燃焼量からの変化が小さく、一定して40mg/分前後の高い燃焼量を保ち続けた。コントロール摂取時では摂取後30分で脂質燃焼量が20mg/分以下に減少し、90分からは被験試料摂取時とほぼ同じ燃焼量だった。

2)被験試料負荷群およびコントロール負荷群のPG、IRI、FFAの経時変化の比較
血糖値の変動曲線を図7Aに示した。朝食摂取後のPGは被験試料負荷群、コントロール負荷群ともに摂取後30分で最高値に達し、120分にはほぼ空腹時の値に戻った。被験試料負荷群ではコントロール負荷群と比較し15、30分の値が有意に低値を示した(p＜0.01)。被験試料負荷群とコントロール負荷群の15分値は112.7±5.6mg/dlおよび130.0±7.5mg/dl(p＜0.01)、30分値は129.0±12.7mg/dlおよび164.7±9.7mg/dl(p＜0.01)であった。昼食後のPGは被験試料負荷群とコントロール負荷群ともに30分で最高値に達し、30分値は165.0±6.3mg/dlおよび169.0±4.2mg/dlとほぼ同じであったが、被験試料負荷群ではコントロール負荷群と比較して最高値からの低下が早く、60分値が有意に低値を示した。60分値はそれぞれ130.3±8.0mg/dlおよび158.0±7.8mg/dl(p＜0.01)であった。

IRIの変動曲線を図7Bに示した。朝食摂取後のIRIはPGと同様に両負荷群ともに摂取後30分で最高値に達した。被験試料負荷群ではコントロール負荷群と比較し30、60分の値が有意に低値を示した(p＜0.05)。被験試料負荷群とコントロール負荷群の30分値は64.1±17.8μU/mlおよび91.7±20.9μU/ml(p＜0.05)、60分値は61.0±24.3μU/mlおよび84.8±36.9μU/ml(p＜0.05)であった。昼食後のIRIもPGと同様に、両負荷群ともに30分で最高値に達し(77.9±11.9μU/mlおよび73.9±11.5μU/ml(p＜0.05))、被験試料負荷群ではコントロール負荷群と比較して最高値からの低下が早く、120分値が有意に低値を示した。120分値はそれぞれ23.8±5.7μU/mlおよび37.5±5.6μU/ml(p＜0.05)であった。

FFAの変動曲線を図7Cに示した。朝食摂取後のFFAは被験試料負荷群ではコントロール負荷群と比較し、低下が緩やかに起こり120分値は有意に高値を示した。被験試料負荷群とコントロール負荷群の120分値は226±30mEq/lおよび75±33mEq/lであった(p＜0.05)。また、被験試料負荷群ではコントロール負荷群と比較し昼食0分値が有意に低値を示した(628±36mEq/lおよび848±27mEq/lであった(p＜0.05))。

3)被験試料負荷群およびコントロール負荷群の朝食、昼食摂取後120分までのPG、IRI曲線下面積(AUC)の比較
朝食、昼食摂取後120分までの血糖曲線下面積(area under the curve;AUC(0-120分))を図8Aに示した。朝食摂取後の被験試料負荷群とコントロール負荷群のAUC(120分)は、2611.0±914.7mg・min/dlおよび4640.0±900.0 mg・min/dlであり、被験試料負荷群はコントロール負荷群と比較し約45%有意に低値を示した(p＜0.01)。また昼食摂取後の被験試料負荷群とコントロール負荷群のAUC(120分)は、5010±629.6 mg・min/dlおよび6236±500.3 mg・min/dlであり、被験試料負荷群はコントロール負荷群と比較し約20%有意に低値を示した(p＜0.05)。

朝食、昼食摂取後120分までの血清インスリンAUC(0-120分)を図8Bに示した。朝食摂取後の被験試料負荷群とコントロール負荷群のAUC(120分)は、4847.3±1685.4mg・min/dlおよび6849.5±2083.3 mg・min/dlであり、被験試料負荷群はコントロール負荷群と比較し約30%有意に低値を示した(p＜0.05)。また昼食摂取後の被験試料負荷群とコントロール負荷群のAUC(120分)は、5244.0±997.6 mg・min/dlおよび6240.0±566.8 mg・min/dlであり、有意な差は認められなかったが被験試料負荷群はコントロール負荷群と比較し低値傾向を示した。

4)長期被験試料投与効果
IGT患者の空腹時血糖、HbA1cの推移を図9Aに示した。3ヶ月間被験試料を朝食時に投与したところ、IGT患者の空腹時血糖は、開始時115mg/dlから90日後には99mg/dlへ低下し、HbA1cは5.2%から4.9%に低下した。また体重、体脂肪率の推移を図9Bに示した。3ヶ月間で体重は72.6kgから70.6kgへ低下し、体脂肪率は41.9%から36.6%に低下した。なお、血中脂質に変化は見られなかった。

本発明の栄養組成物は、PPARやアディポネクチンの産生増強作用を有しており、経口・経腸栄養剤として有用である。

Claims

タンパク質、脂質および糖質を含有する栄養組成物であって、エネルギー比率がタンパク質10〜25％、脂質10〜35％および糖質40〜60％であり、且つ、脂質のエネルギー比率中のオレイン酸エステルが60〜90％、糖質のエネルギー比率中のパラチノースおよび／またはトレハルロースが60〜100％である組成物からなるインスリン感受性回復組成物。
脂質として、乳リン脂質、大豆レシチン、ハイオレイックヒマワリ油及びエゴマ油から選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項１に記載の組成物。
タンパク質、脂質および糖質を含有する栄養組成物であって、エネルギー比率がタンパク質10〜25％、脂質10〜35％および糖質40〜60％であり、且つ、脂質のエネルギー比率中のオレイン酸エステルが60〜90％、糖質のエネルギー比率中のパラチノースおよび／またはトレハルロースが60〜100％である組成物からなる体内の脂肪燃焼組成物。
脂質として、乳リン脂質、大豆レシチン、ハイオレイックヒマワリ油及びエゴマ油から選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項３に記載の組成物。
タンパク質、脂質および糖質を含有する栄養組成物であって、エネルギー比率がタンパク質10〜25％、脂質10〜35％および糖質40〜60％であり、且つ、脂質のエネルギー比率中のオレイン酸エステルが60〜90％、糖質のエネルギー比率中のパラチノースおよび／またはトレハルロースが60〜100％である組成物の、インスリン感受性回復組成物製造のための使用。
組成物が、脂質として、乳リン脂質、大豆レシチン、ハイオレイックヒマワリ油及びエゴマ油から選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項５に記載の使用。
タンパク質、脂質および糖質を含有する栄養組成物であって、エネルギー比率がタンパク質10〜25％、脂質10〜35％および糖質40〜60％であり、且つ、脂質のエネルギー比率中のオレイン酸エステルが60〜90％、糖質のエネルギー比率中のパラチノースおよび／またはトレハルロースが60〜100％である組成物の、体内の脂肪燃焼組成物製造のための使用。
組成物が、脂質として、乳リン脂質、大豆レシチン、ハイオレイックヒマワリ油及びエゴマ油から選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項７に記載の使用。