JP5054545B2 - チエノピリジン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents

Description

（発明の背景）
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用できる特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいていた。

本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物、ならびにＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療のための化合物の使用に関する。

細胞におけるタンパク質の正しいフォールディングおよびコンホメーションは、分子シャペロンによって確実なものにされるが、これはタンパク質合成と分解の間の平衡の制御にとって重大な意味を持つ。シャペロンは、細胞の多数の中心的機能、例えば細胞増殖およびアポトーシスなどの制御にとって重要である(ＪｏｌｌｙおよびＭｏｒｉｍｏｔｏ、２０００、Ｓｍｉｔｈら、１９９８、Ｓｍｉｔｈ、２００１）。

熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、外部ストレス、例えば熱、低酸素、酸化的ストレスまたは重金属もしくはアルコールなどの毒性物質などに対して、用語「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）として知られているいくつかのシャペロンの活性化で反応する。

ＨＳＰの活性化は、このようなストレス因子によって開始される損傷から細胞を保護し、生理学的状態の回復を加速し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。

外部ストレスに対するＨＳＰによって促進されるこの最初に発見された保護機構の他に、さらなる重要なシャペロン機能がまた、正常なストレスのない条件下で個々のＨＳＰについて経時的に記載されている。したがって、種々のＨＳＰは、例えば細胞のいくつかの生物学的に重要なタンパク質の正しいフォールディング、細胞内局在性および機能または制御された分解を制御する。

ＨＳＰは、種々の細胞において、細胞発現、機能および局在性が異なる個々の遺伝子産物を有する遺伝子ファミリーを形成している。ファミリー内の命名および分類は、その分子量に基づいて実施されている。例えば、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０。

いくつかのヒト疾患は間違ったタンパク質フォールディングが根底にある(総説、例えば、Ｔｙｔｅｌｌら、２００１、Ｓｍｉｔｈら、１９９８参照)。したがって、このような場合には、シャペロン依存性タンパク質フォールディングの機構にかかわる療法の開発が有用であり得る。例えば、間違ってフォールディングされたタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合には、神経変性の進行を伴うタンパク質の凝集をもたらす。間違ったタンパク質フォールディングはまた、野生型機能の喪失をもたらす場合があり、これが間違って制御された分子機能および生理学的機能という結果を有することがある。

ＨＳＰはまた、腫瘍疾患において非常に重要であるとされている。例えば、特定のＨＳＰの発現は、腫瘍進行のステージと相関していると指摘されている(Ｍａｒｔｉｎら、２０００、Ｃｏｎｒｏｙら、１９９６、Ｋａｗａｎｉｓｈｉら、１９９９、Ｊａｍｅｅｌら、１９９２、Ｈｏａｎｇら、２０００、Ｌｅｂｅａｕら、１９９１)。

ＨＳＰ９０が、細胞においていくつかの主要な発癌シグナル伝達経路において役割を果たし、癌阻害活性を有する特定の天然産物がＨＳＰを標的とするという事実は、ＨＳＰ９０の機能の阻害は腫瘍疾患の治療において理にかなったものであるという考えを導いた。ＨＳＰ９０阻害剤、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシンの誘導体は、現在臨床試験中である。

ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、全細胞タンパク質質量の約１〜２％に相当する。細胞では、通常二量体の形であり、さまざまなタンパク質、いわゆるシャペロン補助因子と結合する(例えば、Ｐｒａｔｔ、１９９７参照)。ＨＳＰ９０は細胞の生命力にとって不可欠であり(Ｙｏｕｎｇら、２００１)、例えば熱ショックなどの外部ストレスによって天然フォールディングが改変されている多数のタンパク質と相互作用して元のフォールディングを回復させるか、タンパク質の凝集を防ぐことによって細胞ストレスに対する応答において重要な役割を果たす(Ｓｍｉｔｈら、１９９８)。

また、ＨＳＰ９０は、恐らくは変異によって引き起こされる間違ったタンパク質フォールディングの訂正による、変異の作用に対する緩衝剤としても重要であるということが指摘されている(ＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄおよびＬｉｎｄｑｕｉｓｔ、１９９８)。

さらに、ＨＳＰ９０はまた制御上の重要性を有する。ＨＳＰ９０は、生理学的条件下で、エンドプラスマチック・レチクラム(ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ)におけるその相同体、ＧＲＰ９４と一緒に、コンホメーションの安定性を確実にするために、また種々のクライアントキータンパク質の成熟のために細胞バランスにおいて役割を果たす。これらは次の３群に分けることができる：ステロイドホルモンの受容体、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ(例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ)および種々のタンパク質、例えば、変異ｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットなどの収集物。これらのタンパク質の各々は、細胞の生理学的プロセスおよび生化学的プロセスの制御において重要な役割を担っている。

ヒトでは、保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、４種の遺伝子、サイトゾルＨＳＰ９０α、誘導性ＨＳＰ９０βイソ型（Ｈｉｃｋｅｙら、１９８９）、エンドプラスマチック・レチクラム(ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ)におけるＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎら、１９９９）およびミトコンドリアマトリックスにおけるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓら、２０００）からなる。ファミリーのすべてのメンバーが同様の作用機序を有するが、細胞におけるその局在性に応じて、異なるクライアントタンパク質と結合するとされている。例えば、ＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特異的クライアントタンパク質であるが（Ａｒｇｏｎら、１９９９）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦＲ１）の１型受容体または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであるとわかっている（Ｓｏｎｇら、１９９５、Ｃｈｅｎら、１９９６）。

ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質とのいくつかの複雑な相互作用に関与している(Ｓｍｉｔｈ、２００１)。正確な分子の詳細はまだ明らかにされていないが、近年、Ｘ線結晶学を用いた生化学的実験および研究によって、次第に、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細を解読できるようになってきた(Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７）。それに沿って、ＨＳＰ９０はＡＴＰ依存性分子シャペロンであり(Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７)、ＡＴＰ加水分解には二量化が重要である。ＡＴＰの結合が、ドーナツ形の二量体構造の形成をもたらし、これでは２つのＮ末端ドメインが互いに密接に接触し、コンホメーションにおけるスイッチとして作用する(ＰｒｏｄｒｏｍｏｕおよびＰｅａｒｌ、２０００）。

既知のＨＳＰ９０阻害剤
発見されるＨＳＰ９０阻害剤の第１の種類は、ベンゾキノンアンサマイシン系であり、化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンであった。最初に、ｖ−Ｓｒｃ発癌遺伝子による形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰が、それらを用いて検出された(Ｕｅｈａｒａら、１９８５)。

後に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ(Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８)および動物モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで(Ｓｕｐｋｏら、１９９５)強力な抗腫瘍活性が実証された。

次いで、免疫沈降およびアフィニティーマトリックスでの研究によって、ゲルダナマイシンの主な作用機序は、ＨＳＰ９０との結合を含むことが示された(Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌら、１９９４、ＳｃｈｕｌｔｅおよびＮｅｃｋｅｒｓ、１９９８)。さらに、Ｘ線結晶学的研究によって、ゲルダナマイシンはＡＴＰ結合部位について競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示されている(Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８)。これが、クライアントタンパク質のシャペロンとして機能するという特性を有する多量体ＨＳＰ９０複合体の形成を妨げる。結果として、クライアントタンパク質はユビキチン−プロテアソーム経路によって分解される。

ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)は、細胞培養物および異種移植腫瘍モデルにおいて、ＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解および抗腫瘍活性において変わらない特性を示した(Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８、Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９)が、ゲルダナマイシンよりも有意に低い肝臓細胞傷害性しか有していなかった(Ｐａｇｅら、１９９７)。１７ＡＡＧは、現在、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中である。

ラディシコール、大環状抗生物質は、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘導性悪性表現型の修正を同様に示した(Ｋｗｏｎら、１９９２、Ｚｈａｏら、１９９５)。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果として多数のシグナルタンパク質を分解する(Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８)。Ｘ線結晶学的研究によって、ラディシコールはＨＳＰ９０のＮ末端ドメインと同様に結合し、内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することがわかっている(Ｒｏｅら、１９９８)。

クマリン(ｃｏｕｍａｒｉｎｅ)型の抗生物質は、知られているように、細菌においてＨＳＰ９０相同体ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合部位と結合する。クマリン、ノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端と、すなわち、ＨＳＰ９０のＮ末端と結合するベンゾキノン−アンサマイシン系およびラディシコールとは異なるＨＳＰ９０中の部位と結合する(Ｍａｒｃｕら、２０００ｂ)。

ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害は、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解をもたらす(Ｍａｒｃｕら、２０００ａ)。

シグナルタンパク質、例えばＥＲＢＢ２の分解は、ＰＵ３、プリンから誘導されたＨＳＰ９０阻害剤を用いて実証された。ＰＵ３は、乳癌細胞株において細胞周期停止および分化を引き起こす(Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００１)。

治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において極めて重要な多数のシグナル伝達経路の制御におけるＨＳＰ９０の関与のために、また、特定の天然産物がＨＳＰ９０の活性の阻害によってその生物学的効果を発揮するという発見のために、ＨＳＰ９０は、現在、腫瘍治療薬の開発のための新規標的として試験されている（Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９）。

ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧおよびラディシコールの主な作用機序は、ＡＴＰの、タンパク質のＮ末端のＡＴＰ結合部位との結合の阻害と、結果として生じるＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害とを含む(例えば、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７、Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８参照）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、シャペロン補助因子の補充を妨げ、ＨＳＰ９０へテロ複合体の形成に味方し、ヘテロ複合体はユビキチン−プロテアソーム経路を介してクライアントタンパク質を分解させる(例えば、Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９、Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９参照）。ＨＳＰ９０阻害剤を用いる腫瘍細胞の治療は、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスなどのプロセスにとって根本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解をもたらす。これらのプロセスは、腫瘍では制御が解除されていることがしばしばである(例えば、Ｈｏｓｔｅｉｎら、２００１参照）。

ＨＳＰ９０の阻害剤の開発についての魅力的な論拠は、形質転換された表現型と関連している複数のタンパク質の同時分解によって強力な腫瘍治療作用が達成され得るということである。

詳しくは、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＨＳＰ９０誘発性疾患、例えば腫瘍疾患、ウイルス疾患、例えばＢ型肝炎(Ｗａｘｍａｎ、２００２)など、移植における免疫抑制(Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ、２０００およびＹｏｒｇｉｎ、２０００)、炎症誘発性疾患(Ｂｕｃｃｉ、２０００)、例えば関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患、嚢胞性線維症(Ｆｕｌｌｅｒ、２０００)、血管新生を伴う疾患(Ｈｕｒ、２００２およびＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉ、２００１)、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生など、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血、神経再生の促進(Ｒｏｓｅｎら、ＷＯ０２／０９６９６、Ｄｅｇｒａｎｃｏら、ＷＯ９９／５１２２３、Ｇｏｌｄ、ＵＳ６,２１０,９７４ Ｂ１)、線維形成疾患、例えばスクレロルマ(sclerorma)、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症など(Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、Ｗ００２／０２１２３)の治療ためのその使用方法、に関する。

本発明はまた、化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための本発明の化合物の使用、間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えばスクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病における使用に関する(Ｓｉｔｔｌｅｒ、Ｈｕｍ.Ｍｏｌ.Ｇｅｎｅｔ.、１０、１３０７、２００１;Ｔｒａｔｚｅｌｔら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ Ａｃａｄ.Ｓｃｉ．、９２、２９４４、１９９５;Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２７６、４５１６０、２００１)。ＷＯ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４(ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ）誘発性疾患、例えば、癌組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオサルコーマ、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患からなる群から選択される肉腫または癌腫を含む腫瘍疾患の治療のためのプリン化合物およびその使用が記載されている。

Ａ.Ｋａｍａｌらは、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１０巻、第６号、２００４年６月において、とりわけ、中枢神経系の疾患および心血管疾患の治療のための、ＨＳＰ９０活性化の治療適用および診断適用を記載している。

したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、制御および／または調節する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。

式Ｉの化合物およびその塩は、耐容性良好でありながら、極めて有益な薬剤特性を有することがわかっている。特に、それらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。

したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬および／または医薬有効成分としての式Ｉの化合物に、また前記疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための式Ｉの化合物の使用に、また１種または複数の式Ｉの化合物の、このような投与を必要とする患者への投与を含む前記疾患の治療方法にも関する。

宿主または患者は、いずれかの哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト、げっ歯類、例えばマウス、ラットおよびハムスター、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、それらがヒト疾患の治療のためのモデルを提供する場合、実験的研究にとって興味深いものである。

従来技術
ＷＯ２００５／００３００ Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤としてトリアゾール誘導体が記載されている。

ＷＯ００／５３１６９には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いるＨＳＰ９０阻害が記載されている。

ＷＯ０３／０４１６４３ Ａ２には、ＨＳＰ９０阻害性ゼアララノール誘導体が開示されている。

３または５位において芳香族基によって置換されているＨＳＰ９０阻害性ピラゾール誘導体が、ＷＯ２００４／０５００８７ Ａ１およびＷＯ２００４／０５６７８２ Ａ１に開示されている。

ＷＯ０３／０５５８６０ Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤として３,４−ジアリールピラゾールが記載されている。

ＨＳＰ９０阻害特性を有するプリン誘導体が、ＷＯ０２／３６０７５ Ａ２に開示されている。

ＷＯ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４(ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ）誘発性疾患、例えば、癌組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオサルコーマ、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患からなる群から選択される肉腫または癌腫を含む腫瘍疾患の治療のためのプリン化合物およびその使用が記載されている。

さらに、ＷＯ０１／７２７７９には、ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型(ＨＳＶ−Ｉ)、単純ヘルペスＩＩ型(ＨＳＶ−ＩＩ)、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型(ＨＩＶ−Ｉ)およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型(ＨＩＶ−ＩＩ型)からなる群から選択されるウイルス疾患の治療のための、そこに記載される化合物の使用が開示されている。

ＷＯ０１／７２７７９には、さらに、調節される生物学的ＧＲＰ９４活性が、個体における免疫応答、エンドプラスマチック・レチクラム(ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ)からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはそれらの組合せを引き起こす場合のＧＲＰ９４調節のための、および／または障害が、ある種の癌、感染性疾患、エンドプラスマチック・レチクラムからのタンパク質輸送の混乱を伴う障害、虚血／再潅流と関連している障害またはそれらの組合せである場合のＧＲＰ９４調節のための、虚血／再潅流と関連している障害が、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症(ＡＬＳ)または新生児ストレスの結果である場合のＧＲＰ９４調節のための、そこに記載された化合物の使用が記載されている。

最後に、ＷＯ０１／７２７７９には、後で起こる虚血状態が、好ましくは、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症(ＡＬＳ)または新生児ストレスの結果である場合の、あるいは、組織部位が移植のためのドナー組織である場合の、組織部位で細胞をＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターを用いて治療して、細胞におけるＧＲＰ９４活性を、虚血状態の後の細胞反応が変更される程度に高めることによって、個体中の組織部位において虚血状態の後の細胞反応を変更するための医薬の調製のための、有効量のＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターの使用が記載されている。

さらなる文献

発明の概要
本発明は式Ｉの化合物

［式中、
Ｙは、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＨまたはＡを表し、
Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌまたは−Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑを表し、
Ｒ³は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡまたはＳＯ₂ＮＡＡ'を表し、
基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³から選択される２つの隣接する基はまた、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、
Ａ、Ａ'は、各々、互いに独立に、１〜５個のＨ原子がＦおよび／もしくはＣｌによって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ¹はまた、一緒になって、１個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＡまたはＮ−ＣＯＯＡによって置換されていてもよい、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｘは、各々、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’および／または＝Ｏによって、一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、１個、２個もしくは３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂によって、および／もしくはＮＨ基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンまたはＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニレンを表し、
Ｑは、Ｈ、Ｃａｒｂ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｃａｒｂは、各々、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’またはＮＡＣＯＮＡＡ’によって一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニルを表し、
Ａｒは、各々、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ'、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'またはＮＡＣＯＮＡＡ'によって一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ａｒ'は、各々、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nフェニル、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’またはＮＡＣＯＮＡＡ’によって一置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ₂、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ₂ＯＡ、ＮＡＳＯ₂ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ₂Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｓは、０または１を表す］
および、製薬上使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に、ならびに請求項１〜１４に記載の式Ｉの化合物および製薬上使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、これは、
ａ）次式ＩＩの化合物

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に示される意味を有する］を、
次式ＩＩＩの化合物と反応させる、
Ｙ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｚ ＩＩＩ
［式中、Ｙは請求項１に示される意味を有し、
ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に機能的に修飾されたＯＨ基を表す］、
または
ｂ）例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
ｉｉｉ）アミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換すること、
ｉｖ）ヒドロキシル基をアルキル化すること
によって、１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³ならびに／またはＹを、１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³ならびに／またはＹに変換すること、
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基または酸をその塩の１種に変換すること
とを特徴とする。

本発明はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。本化合物の溶媒和物とは、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上への内転を意味するものとする。溶媒和物としては、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートがある。

本発明の式Ｉの化合物はまた、互変異性体型で存在し得る。式Ｉはすべてのこれらの互変異性体型を包含する。

製薬上使用可能な誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものとする。

プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物中で迅速に切断されて本発明の有効化合物を生じる式Ｉの化合物を意味するものとする。

これらはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７頁(１９９５)に記載されるような本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

語句「有効量」とは、例えば組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または医師によって求められるまたは望ましい生物学的反応または医薬反応を引き起こす医薬または薬剤有効成分の量を意味する。

さらに、語句「治療有効量」とは、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する：
疾患、疾患状況、疾患状態、愁訴、障害または副作用の、改善された治療治癒、治癒、防止または除去。

用語「治療有効量」とは、また、正常な生理学的機能を増大するために有効である量を包含する。

本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００またはｌ：１０００の割合の、例えば２種のジアステレオマーの混合物に関する。

これらは立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。

２回以上現れるすべての基について、その意味は互いに独立している。

上記および下記では、基およびパラメーターＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＹは、他に明確に指示されない限り、式Ｉについて示される意味を有する。

ＡまたはＡ'は、アルキルを表し、非分岐(直鎖)または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有することが好ましい。ＡまたはＡ'は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチルを表すことが特に好ましく、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを表す。

ＡまたはＡ'は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表すことが極めて特に好ましく、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを表すことが好ましく、さらにまた、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモメチルも表す。

ＡまたはＡ'はまた、シクロアルキルを表す。シクロアルキルは、シクロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すことが好ましい。

ＡまたはＡ'はまた、Ａｌｋを表す。Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、例えば、ビニルまたはプロペニルなどを表す。

シクロアルキルアルキレンは、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチルまたはシクロペンチルエチルを表す。

Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピレンを表すことが好ましく、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンが特に好ましい。

アルケニレンは、２〜１０個のＣ原子を有し、自由原子価２を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する炭化水素鎖を表す。

Ａｃはアセチルを表し、Ｂｚｌはベンジルを表し、Ｍｓは−ＳＯ₂ＣＨ₃を表す。

Ｙは、ＯＨ、ＯＡ(好ましくはメトキシ)、ＳＨ、ＳＡ(好ましくはメチルスルファニル)、アミノ、ＮＨＡ(好ましくはメチルアミノ)、ＮＡＡ'(好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノ)を表す。

Ｒ¹はＯＨまたはＯＡ、例えば、メトキシなど、さらに、ＨまたはＨａｌを表すことが好ましい。

Ｒ³は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡ、例えば、メトキシなどを表すことが好ましい。

Ｘは、非置換であるか、またはＯＡ、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡおよび／または＝Ｏによって一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、１個、２個もしくは３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂によって、および／またはＮＨ基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表すことが好ましい。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニルを表し、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表すことがさらに好ましい。

Ａｒは、例えば、非置換であるか、またはＡ、ＯＡおよび／もしくはＨａｌによって一、二、三、四もしくは五置換されているフェニルを表すことが好ましい。

Ａｒ'は、例えば、非置換であるか、またはＨａｌによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表すことが好ましい。

Ｈｅｔは、さらなる置換にかかわらず、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３、または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを表し、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンザ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表すことがさらにより好ましく、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルあるいは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表すことがさらに好ましい。

複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。

したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表すことができ、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは、同様に３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルを表すことがさらに好ましく、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことがさらにより好ましい。

Ｈｅｔは、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’、(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡおよび／または＝Ｏ(カルボニル酸素)によって一、二もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表すことが好ましい。

Ｈｅｔは、Ａ、(ＣＨ₂)_nＡｒ’および／または(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡによって一、二または三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表すことが特に好ましい。

さらなる一実施形態では、Ｈｅｔは、Ａ、(ＣＨ₂)_nＡｒ'および／または(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡによって一、二または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表すことが好ましく、ここで、Ａはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。

さらなる一実施形態では、Ｈｅｔは、各々、非置換であるか、またはＡ、(ＣＨ₂)_nＡｒ'および／または(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡによって一、二もしくは三置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン、ピロールまたはイソキサゾールを表すことが特に好ましく、ここで、Ａはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。

式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有する場合があり、したがって、種々の立体異性体の形が生じ得る。式Ｉは、これらの形のすべてを包含する。

したがって、本発明は、詳しくは、前記の基の少なくとも１個が、上記に示される好ましい意味のうちの１つを有する、式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、式Ｉに準拠する以下の下位式Ｉａ〜ＩＩおよび製薬上使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物によって表現することができ、これでは、より詳細に指定されない基は、式Ｉについて示される意味を有するが、
Ｉａでは、Ｙは、ＯＡまたはＮＨ₂を表し、
Ｉｂでは、Ｒ¹は、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｉｃでは、Ｒ³は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｉｄでは、Ｘは、非置換であるか、またはＯＡ、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡおよび／もしくは＝Ｏによって一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、１個、２個もしくは３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ₂によって、および／もしくはＮＨ基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表し、
Ｉｅでは、Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｉｆでは、Ａｒは、Ａ、ＯＡおよび／またはＨａｌによって一、二、三、四または五置換されているフェニルを表し、
Ｉｇでは、Ａｒ'は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡおよび／もしくはＨａｌによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｉｈでは、Ｈｅｔは、Ａ、(ＣＨ₂)_nＡｒ'および／または(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡによって一、二または三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｉでは、Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ｉｊでは、Ｙは、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡまたはＮＡＡ'を表し、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＨまたはＡを表し、
Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、−Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑを表し、
Ｒ³は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ｘは、非置換であるか、またはＯＡ、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡおよび／もしくは＝Ｏによって一、二、三もしくは四置換されており、１、２もしくは３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂によって、および／もしくはＮＨ基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表し、
Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡおよび／もしくはＨａｌによって一、二、三、四もしくは五置換されているフェニルを表し、
Ａｒ'は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡおよび／もしくはＨａｌによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ａ、(ＣＨ₂)_nＡｒ'および／または(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡによって一、二または三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｓは、０または１を表し、
Ｉｋでは、Ｙは、ＯＡまたはＮＨ₂を表し、
Ｒ¹は、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、−Ｏ−(Ｘ)_S−Ｑを表し、
Ｒ³は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ｘは、非置換であるか、またはＯＡ、ＯＨ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡおよび／もしくは＝Ｏによって一、二、三もしくは四置換されており、１、２もしくは３個のＣ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂によって、および／もしくはＮＨ基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表し、
Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡおよび／もしくはＨａｌによって一、二、三、四もしくは五置換されているフェニルを表し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡおよび／もしくはＨａｌによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ａ、(ＣＨ₂)_nＡｒ'および／または(ＣＨ₂)_nＣＯＯＡによって一、二もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｓは、０または１を表す。

以下の群から選択される式Ｉの化合物
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ１」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２ａ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，３−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２ｂ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ３」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ５」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ６」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ａ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｂ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−スルファニルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｃ」）、
２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｈ」）、
２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｉ」）、
２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｊ」）、
２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｋ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｌ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｍ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｎ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メチル−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｏ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ４」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（４−エトキシカルボニルブトキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（４−カルボキシブトキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７ａ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（５−カルボキシペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７ｂ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７ｃ」）、
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ７ｄ」）、
２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｂｉｓ」）、
２−エトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ９」）、
２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｄ」）、
２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｅ」）、
２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｆ」）、
２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｇ」）、
および製薬上使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物が好ましい。

「Ａ１」、「Ａ４」、「Ａ７」、「Ａ７ａ」、「Ａ７ｂ」、「Ａ７ｃ」、「Ａ２１」、「Ａ６９３」の群から選択される化合物および製薬上使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物が特に好ましい。

本発明の化合物およびその調製のための出発材料は、さらに、文献(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物)に記載される、それ自体公知の方法によって、公知であり、かつ、前記反応に適した反応条件下で的確であるよう調製する。ここで、本明細書においては、より詳細に記載されない、それ自体公知の変法も使用できる。

必要に応じて、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離することによってではなく、代わりに、それらをさらに本発明の化合物に直ちに変換することによって、その場で形成できる。

通常、出発化合物は公知である。しかし、それらが新規である場合には、それ自体公知の方法によってそれらを調製できる。

式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができることが好ましい。

通常、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は公知である。公知でない場合には、それらはそれ自体公知の方法によってそれらを調製できる。

式ＩＩＩの化合物中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ)を表すことが好ましい。Ｚは、Ｃｌを表すことが特に好ましい。

反応は、当業者に公知の方法によって実施する。

反応は、塩基性条件下で実施することが好ましい。適した塩基として、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および種々の有機塩基、例えば、ピリジンまたはジエタノールアミンが好ましい。

反応は、適した不活性溶媒中で実施する。

適した不活性溶媒の例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、エチルアセテート、あるいは前記溶媒の混合物がある。

溶媒は、例えば、水および／またはテトラヒドロフランであることが特に好ましい。

反応時間は、用いる条件に応じて、数分から１４日間の間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°の間、通常、−１０〜１３０°の間、特に、約３０°〜約１２５°の間である。

式Ｉの化合物は、さらに加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって、その機能的誘導体からそれらを遊離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解の好ましい出発材料としては、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子と結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を保持するもの、例えば、式Ｉと同じであるが、ＮＨ₂基の変わりにＮＨＲ'基(ここで、Ｒ'はアミノ保護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺを表す)を含むものである。

ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を保持する出発材料、例えば、式Ｉと同じであるが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ''Ｏ−フェニル基(ここで、Ｒ''はヒドロキシル保護基を表す）を含むものがさらに好ましい。

複数の、同一または異なる、保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が、互いに異なっている場合、多くの場合、それらは、別個に切断され得る。

一般に、用語「アミノ保護基」は公知であり、化学反応からアミノ基を保護する(ブロックする)のに適しているが、分子中のほかの所で所望の化学反応が実施された後に除去するのは容易である基に関する。このような基の代表的なものとして、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基がある。アミノ保護基は、所望の反応（または反応シークエンス）後に除去されるので、それらの種類および大きさは、さらに重大ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関連して広い意味で理解されなければならない。脂肪族、脂環式、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけアラルコキシカルボニル基に由来するアシル基を含む。このようなアシル基の例として、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆまたはＰｍｃがある。

好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣおよびＭｔｒがあり、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルがある。

用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に、一般に公知であり、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適しているが、分子中のほかの所で所望の化学反応が実施された後に除去するのは容易である基に関する。このような基の代表的なものとして、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基がある。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応シークエンス後にやはり除去されるので、それらの性質および大きさは重大ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、とりわけベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔ−ブチルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびｔ−ブチルが特に好ましい。ＣＯＯＨ基は、そのｔ−ブチルエステルの形で保護されることが好ましい。

式Ｉの化合物は、用いられた保護基に応じて、例えば、強酸を用いて、その機能的誘導体から遊離される。ＴＦＡまたは過塩素酸を用いること、その他の強力な無機酸、例えば塩酸または硫酸、強力な有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いることも有利である。さらなる不活性溶媒の存在もあり得るが、必ずしも必要ではない。適した不活性溶媒としては、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまた、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水が好ましい。上記の溶媒の混合物もさらに適している。ＴＦＡは、さらなる溶媒を添加せず、過剰に用いることが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１比の混合物の形で用いることが好ましい。切断のための反応温度は、約０〜約５０°の間が有利であり、１５〜３０℃の間（室温）が好ましい。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、ジクロロメタン中、ＴＦＡを用いて、または１５〜３０°でジオキサン中、約３〜５ＮのＨＣｌを用いて切断除去できることが好ましく、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°でＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて切断除去できる。

エーテル、例えばメチルエーテルの切断は、上記の適した溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素の添加によって実施する。

反応は、ジクロロメタン中、約−３０℃〜５０℃の間、通常、−２０℃〜２０℃の間、特に、約−１５℃〜約０℃の間の反応温度で実施することが特に好ましい。

水素化分解によって除去できる保護基(例えば、ＣＢＺまたはベンジル)は、例えば、触媒(例えば、炭素などの支持体上であることが有利であるパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下で水素での処理によって切断除去できる。ここで、適した溶媒としては、上記のもの、特に、例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦがある。通常、水素化分解は、約０〜１００℃の間の温度および約１〜２００バールの間の圧力で実施し、２０〜３０℃および１〜１０バールが好ましい。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば２０〜３０℃で、メタノール中、５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を用いてうまく成功する。

例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することによって、例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で、水素化することと、および／またはエステル基をカルボキシル基に変換することおよび／またはアミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換することおよび／またはアルコールとの反応によってカルボキシル基をエステル化することおよび／またはアミンとの反応によって酸塩化物を酸アミドに変換することと、ヒドロキシル基を、例えばハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって、１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および／またはＹを、１個または複数の別の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および／またはＹに変換することによって式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換することがさらに可能である。

さらに、遊離アミノ基は、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中、および／または塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−６０〜＋３０°の間の温度が有利であるが、非置換または置換ハロゲン化アルキルを用い、酸塩化物または酸無水物または酸アルキル化物を用いて従来法でアシル化できる。

薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。

さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。

塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。

上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。

言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。

本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。

上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。

本発明の式Ｉの化合物は、その分子構造のためにキラルとなることができ、したがって種々のエナンチオマーの形で生じ得る。したがって、それらはラセミ体または光学的に活性な形で存在し得る。

式Ｉの化合物のラセミ化合物またはステレオイソマーの薬剤活性は異なり得るので、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。これらの場合には、最終生成物を、または中間体であっても、当業者に公知の化学的もしくは物理学的手段によってエナンチオマー化合物に分離でき、または合成においてそのようなものとして使用することさえもできる。

ラセミアミンの場合には、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物からジアステレオマーを形成する。適した分割剤の例として、光学的に活性な酸、例えばＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸があり、Ｎ−保護アミノ酸(例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン)または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸が適している。また、光学的に活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたはその他の炭水化物の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー)を用いるクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割も有利である。この目的に適した溶出剤としては、水性またはアルコール溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどがある。

本発明はさらに、特に非化学的方法による、医薬(薬剤組成物)の調製のための化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用に関する。それらは、本明細書において、少なくとも１種の固体、液体および／もしくは半液体賦形剤または補助剤とともに、また、必要に応じて、１種または複数のさらなる有効成分と組合せて、適した投与形態に変換できる。

本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。

医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。

医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。

経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。

カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。

さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤、例えばパラフィン等、吸収促進剤、例えば第四級塩等、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。

経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。

経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。

式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。

式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。

経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。

局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。

眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。

眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。

口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。

直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。

担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。

吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。

膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。

処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。

式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、そのヒトまたは動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、式Ｉそれ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。

本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。

さらなる医薬有効成分は、化学療法剤、特に、血管新生を阻害し、ひいては、腫瘍細胞の増殖および広がりを阻害するものであることが好ましく、本明細書では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えばＶＥＧＦ受容体を対象とするロボザイム(robozyme)およびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンが好ましい。

本発明の化合物と併用できる抗悪性腫瘍剤の例として、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体が挙げられる。

抗悪性腫瘍剤は、以下の種類から選択されることが好ましい：アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、エポシロン、ジスコルモリド(discormolides)、プテリジン、ジネン(diynene)およびポドフィロトキシン。

前記種類中、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシナラビノシド(cytosinarabinoside)、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシドなど、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビンデシン、ロイロシン(leurosine)、ドセタキセルおよびパクリタキセルが特に好ましい。その他の好ましい抗悪性腫瘍剤は、群、ジスコルモリド(discormolide)、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスアミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート(idatrexate)、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンから選択される。

さらなる医薬有効成分は抗生物質であることが好ましい。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。

さらなる医薬有効成分は酵素阻害剤であることが好ましい。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤(例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸[ＳＡＨＡ])およびチロシンキナーゼ阻害剤(例えばＺＤ１８３９[イレッサ])からなる群から選択される。

さらなる医薬有効成分は核外輸送阻害剤であることが好ましい。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子(例えばＲＮＡ)の産出を妨げる。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドン(ratjadone)の群から選択される。

さらなる医薬有効成分は核外輸送阻害剤であることが好ましい。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子(例えばＲＮＡ)の産出を妨げる。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドンの群から選択される。

さらなる医薬有効成分は免疫抑制剤であることが好ましい。好ましい免疫抑制剤は、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９(Wyeth)、ＲＡＤ００１(Novartis)、ＡＰ２３５７３(Ariad Pharmaceuticals)の群から選択される。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。

該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。

使用
本化合物は、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療における、哺乳類のための、特にヒトのための薬剤有効成分として適している。

したがって、本発明は、ＨＳＰの阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療するための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および製薬上使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関する。

腫瘍疾患、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオサルコーマ、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患、
ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型(ＨＳＶ−Ｉ)、単純ヘルペスＩＩ型(ＨＳＶ−ＩＩ)、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型(ＨＩＶ−Ｉ)およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型(ＨＩＶ−ＩＩ型)からなる群から選択されるウイルス疾患の治療のための、
移植片における免疫抑制、炎症誘発性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；血管新生を伴う疾患、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生など；感染性疾患；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；線維形成疾患、例えば、スクレロルマ(sclerorma)、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症のための、
医薬の調製のための、式Ｉの化合物および製薬上使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用が好ましい。

式Ｉの化合物は、特に、癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害でき、したがって、腫瘍療法に適している。

本発明はさらに、化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための、ならびに間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えば、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病などを治療するための、医薬を調製するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用を包含する。

本発明はまた、中枢神経系の疾患および心血管疾患および悪液質を治療するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。

さらなる実施形態では、本発明はまた、調節される生物学的ＨＳＰ９０活性が、個体における免疫応答、エンドプラスマチック・レチクラム(endoplasmatic reticulum)からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはそれらの組合せを引き起こす場合の、および／または障害が、ある種の癌、感染性疾患、エンドプラスマチック・レチクラムからのタンパク質輸の混乱を伴う障害、虚血／再潅流と関連している障害またはそれらの組合せである場合の、虚血／再潅流と関連している障害が、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である場合の、ＨＳＰ９０調節のための医薬を調製するための、式Ｉの化合物のおよび／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。

さらなる実施形態では、本発明はまた、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症(ＡＬＳ)または新生児ストレスの結果としての虚血を治療するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。

ＨＳＰ９０阻害剤を測定するための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)の、ＨＳＰ９０との結合およびその競合阻害を、本発明の化合物の阻害活性を調べるために利用できる(Ｃａｒｒｅｒａｓら、２００３、Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００２)。

特定の場合には、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。本明細書において用いられる放射性リガンドとしては、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧがある。このフィルター結合試験により、ＡＴＰ結合部位を干渉する阻害剤を目標とする検索が可能となる。

材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（大腸菌によって発現されたもの、９５％純度）、
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−³Ｈ。比活性：１．１１×１０¹²Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７）、
ＨＥＰＥＳフィルターバッファー(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ５０）。

方法
まず、９６ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、０．１％のポリエチレンイミンを用いて洗浄し、コーティングする。

試験は以下の条件下で実施する：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍで振盪
試験容積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０１％(ｗ/ｖ)ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。

反応の最後に、フィルタープレート中の上清を、真空マニフォールド(Multiscreen Separation System、Millipore)を用いる吸引によって除去し、フィルターを２回洗浄する。

次いで、シンチレーター(Microscint20、Packard)を備えたβカウンター(Microbeta、Wallac)においてフィルタープレートを測定する。

「対照の％」は「１分あたりのカウント」値から求め、それから化合物のＩＣ−５０値を算出する。

上記および下記において、すべての温度は℃で示されている。以下の実施例では、「従来の後処理」とは、必要に応じて、水を加え、必要に応じてｐＨを、最終産物の成分に応じて２〜１０の間に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値、溶出剤：酢酸エチル／メタノール９：１。

ＬＳ−ＭＳ条件
以下の特徴を有するＨＰ１１００シリーズＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄシステム：イオン源：エレクトロスプレー（ポジティブモード）、スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ、フラグメンテーション電圧：６０Ｖ、ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。ＤＡＤ後に用いたスプリッターがＭＳの流速を０．７５ｍｌ／分に低下させた。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０−４．６
溶媒：Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ製のＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ品質
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分
以下の実施例に示される保持時間Ｒ_f［分］およびＭ＋Ｈ⁺データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。

実施例１
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ１」）の調製：
１．１ エタノール１００ｍｌ中、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド１０ｇの溶液に、シアノチオアセトアミド１２．１ｇを加える。次いで、４−メチルモルホリン１０ｍｌを滴下し、混合物を室温でさらに１６時間攪拌する。続いて、この混合物を４時間還流する。１０％ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ５．０に調整し、室温でさらに１６時間攪拌する。沈殿した物質を分離回収し、エタノールおよびｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させると、９．２ｇの６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−チオキソ−１,２−ジヒドロピリジン（「１」）が得られる。

１．２ ＤＭＦ５ｍｌ中、１ｇの「１」の溶液に、２５５μｌの４７％ＫＯＨ水溶液を加える。次いで、２−クロロアセトアミド３００ｍｇを加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌する。４７％ＫＯＨ水溶液をさらに２５５μｌ加え、混合物を室温で１６時間および１００°で４時間攪拌する。沈殿した物質を分離回収し、水で洗浄し、乾燥させると、１．０ｇの「Ａ１」が得られる。

類似の手順によって以下の化合物が得られる。

２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２,４−ジメトキシフェニル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン(「Ａ２」)、Ｒ_f １．１７９、ＭＷ ３７０．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２,５−ジメトキシフェニル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン(「Ａ２ａ」)、Ｒ_f １．１４９、ＭＷ ３７０．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２,３−ジメトキシフェニル)−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン(「Ａ２ｂ」)、Ｒ_f １．１３４、ＭＷ ３７０．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル)チエノ［２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ３」）、Ｒ_f ０．８５７、ＭＷ ３５６．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ５」）、Ｒ_f １．０１１、ＭＷ ４００．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２,３,４−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６」）、Ｒ_f １．１３０、ＭＷ ４００．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ａ」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[２，３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｂ」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｃ」）、
２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｈ」）、
２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｉ」）、
２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｊ」）、
２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｋ」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｌ」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｍ」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｎ」）、
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(４−メチル−３−ヒドロキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｏ」）。

実施例２
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−[３−(５−エトキシカルボニルペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル］チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ４」）の調製：

２．１ １００ｍｇの「Ａ３」、６０μｌのエチルブロモヘキサノエート、１００ｍｇの炭酸カリウムおよび１ｍｌのＤＭＦの混合物を、５０°で４時間攪拌する。２０ｍｌの水に全混合物を加え、沈殿した物質を分離回収し、乾燥させると、１２９ｍｇの「Ａ４」、Ｒ_f１．５６９、ＭＷ４９８．６が得られる。

類似の手順によって以下の化合物が得られる
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−[３−(４−エトキシカルボニルブトキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ７」）、Ｒ_f１．４５０、ＭＷ４８４．５。

ＮａＯＨ／メタノール中での「Ａ７」のエステル加水分解によって以下の化合物が得られる
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−[３−(４−カルボキシブトキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ７ａ」）、Ｒ_f１．５３１、ＭＷ４５６．５。

ＮａＯＨ／メタノール中での「Ａ４」のエステル加水分解により以下の化合物が得られる
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−[３−(５−カルボキシペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ７ｂ」）、Ｒ_f１．６１２、ＭＷ４７０．５。

類似の手順により以下の化合物が得られ
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−[３−(３−エトキシカルボニルプロポキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ７ｃ」）、Ｒ_f１．３６６、ＭＷ４７０．５、
また後者から以下が得られる
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−[３−(３−カルボキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ７ｄ」）。

実施例３
実施例１と同様に、「１」とクロロ酢酸メチルとの反応により、以下の化合物、２−メトキシカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ビス」）が得られる。

類似の手順により以下の化合物が得られる
２−エトキシカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ９」）、
２−メトキシカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｄ」）、
２−メトキシカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｅ」）、
２−メトキシカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｆ」）、
２−メトキシカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ８ｇ」）。

実施例４
実施例２と同様に、「Ａ３」と対応する塩化物との反応により、表１に示される次式Ｉａの化合物が得られる。

実施例５
実施例２と同様に、「Ａ８ａ」と対応する塩化物との反応により、表２に示される次式Ｉｂの化合物が得られる。

実施例６
実施例２と同様に、「Ａ８ｂ」と対応する塩化物との反応により、表３に示される次式Ｉｃの化合物が得られる。

実施例７
実施例２と同様に、「Ａ８ｃ」と対応する塩化物との反応により、表４に示される次式Ｉｄの化合物が得られる。

実施例８
実施例２と同様に、「Ａ８ｄ」と対応する塩化物との反応により、表５に示される次式Ｉｅの化合物が得られる。

実施例９
実施例２と同様に、「Ａ８ｅ」と対応する塩化物との反応により、表６に示される次式Ｉｆの化合物が得られる。

実施例１０
実施例２と同様に、「Ａ８ｆ」と対応する塩化物との反応により、表７に示される次式Ｉｇの化合物が得られる。

実施例１１
実施例２と同様に、「Ａ８ｇ」と対応する塩化物との反応により、表８に示される次式Ｉｈの化合物が得られる。

実施例１２
実施例２と同様に、「Ａ８ｈ」と対応する塩化物との反応により、表９に示される次式Ｉｉの化合物が得られる。

実施例１３
実施例２と同様に、「Ａ８ｉ」と対応する塩化物との反応により、表１０に示される次式Ｉｊの化合物が得られる。

実施例１４
実施例２と同様に、「Ａ８ｊ」と対応する塩化物との反応により、表１１に示される次式Ｉｋの化合物が得られる。

実施例１５
実施例２と同様に、「Ａ８ｋ」と対応する塩化物との反応により、表１２に示される次式Ｉｌの化合物が得られる。

実施例１６
実施例２と同様に、「Ａ８ｌ」と対応する塩化物との反応により、表１３に示される次式Ｉｍの化合物が得られる。

実施例１７
実施例２と同様に、「Ａ８ｍ」と対応する塩化物との反応により、表１４に示される次式Ｉｎの化合物が得られる。

実施例１８
実施例２と同様に、「Ａ８ｎ」と対応する塩化物との反応により、表１５に示される次式Ｉｏの化合物が得られる。

実施例１９
実施例２と同様に、「Ａ８ｏ」と対応する塩化物との反応により、表１６に示される次式Ｉｐの化合物が得られる。

実施例２０
実施例１または２と同様に、以下の化合物が得られる。

２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２−メトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６６６」）、Ｒ_f １．１２４、ＭＷ ３４０．４；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２,４−ジクロロフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６６７」）、Ｒ_f １．４３２、ＭＷ ３７９．２；
２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−(４−クロロフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６６８」）、Ｒ_f １．３５４、ＭＷ ３４４．７；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(３−クロロフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６６９」）、Ｒ_f １．３１１、ＭＷ ３４４．８；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２−クロロフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６７０」）、Ｒ_f １．３４４、ＭＷ ３４４．８；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−フェニルチエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６７１」）、Ｒ_f １．１１６、ＭＷ ３１０．３；
２−アミノカルボニル−３,６−ジアミノ−５−シアノ−４−(２,５−ジメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン（「Ａ６７２」）、

メチル(Ｓ)−４−[５−(３,６−ジアミノ−２−カルバモイル−５−シアノチエノ[２,３−ｂ]−ピリジン−４−イル)−２−メトキシフェノキシ]−３−ヒドロキシブチラート

以下の実施例は薬剤組成物に関する
実施例Ａ：注射用バイアル
３ｌの２回蒸留水(bidistilled water)中、１００ｇの本発明の有効成分と５ｇのリン酸一水素二ナトリウムとの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密閉する。各注射用バイアルは、５ｍｇの有効成分を含む。

実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明の有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を融解し、型に注ぎ入れ、放冷する。各坐剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。

実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中、１ｇの本発明の有効成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用できる。

実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の有効成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。

実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の有効成分と、４ｋｇのラクトースと、１．２ｋｇのジャガイモデンプンと、０．２ｋｇのタルクと、０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。

実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。

実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの本発明の有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含むような方法で、従来法でハードゼラチンカプセルに入れる。

実施例Ｈ：アンプル剤
６０ｌの２回蒸留水中、１ｋｇの本発明の有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、１０ｍｇの有効成分を含む。

Claims (8)

1. 以下の群から選択される化合物および製薬上使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２ａ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，３−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２ｂ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ３」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ５」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ６」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ａ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｂ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｃ」）、
   ２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｈ」）、
   ２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｉ」）、
   ２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｊ」）、
   ２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｋ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｌ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｍ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｎ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（４−メチル−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｏ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（５エトキシカルボニルペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ４」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（４エトキシカルボニルブトキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（４−カルボキシブトキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７ａ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（５−カルボキシペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７ｂ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（３エトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ７ｃ」）、
   ２−アミノカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ７ｄ」）、
   ２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｄ」）、
   ２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｅ」）、
   ２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｆ」）、
   ２−メトキシカルボニル−３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８ｇ」）。
2. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物および／または製薬上使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含み、さらに賦形剤および／または補助剤を含んでもよい薬剤。
3. 腫瘍疾患、ウイルス疾患の治療および／または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生を伴う疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血、線維形成疾患のための、
   神経再生を促進するための、
   癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための、
   化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための、
   スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病を治療するための
   薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物および製薬上使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。
4. 腫瘍疾患が線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオサルコーマ、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
5. ウイルス疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ型）からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
6. 炎症誘発性疾患が関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬または炎症性腸疾患である、請求項３に記載の使用。
7. 血管新生を伴う疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症または腫瘍血管新生である、請求項３に記載の使用。
8. 線維形成疾患がスクレロルマ、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である、請求項３に記載の使用。