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JP4921485B2 - スピロ環状化合物 - Google Patents

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JP4921485B2
JP4921485B2 JP2008542379A JP2008542379A JP4921485B2 JP 4921485 B2 JP4921485 B2 JP 4921485B2 JP 2008542379 A JP2008542379 A JP 2008542379A JP 2008542379 A JP2008542379 A JP 2008542379A JP 4921485 B2 JP4921485 B2 JP 4921485B2
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Description

本発明は新規分類の置換スピロ環状化合物に関する。これらの化合物は、ヒストン・デアセチラーゼを阻害することが可能であり、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止、及び／又はアポトーシスの選択的誘導に使用し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するために有用である。したがって、本発明の化合物は新生細胞の増殖が特徴とされる腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物は、ＴＲＸが介在する疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性疾患の予防及び治療に、また中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患などの予防及び／又は治療に有用である。
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関係する遺伝子の発現など、遺伝子の発現を抑制し得る。ヒストン・デアセチラーゼの阻害は、腫瘍サプレッサー遺伝子の、ヒストン・デアセチラーゼが介在する転写の抑制に導き得る。例えば、ヒストン・デアセチラーゼの阻害は、がん、造血などの造血障害、及び遺伝子関連代謝障害の治療方法を提供し得る。より具体的には、転写調節が細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化が、細胞における転写調節を遂行するメカニズムであるとするいくつかの証明がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの作用はクロマチンの構造変化を介して起こると考えられているが、この変化はヌクレオソームのコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性の変化である。これまでに同定されてきたヒストンには５つのタイプがある。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４がヌクレオソームに見出されており、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。各ヌクレオソームはそのコア内に各ヒストンのタイプ２つを含むが、Ｈ１だけはヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在する。ヒストンタンパク質が過少にアセチル化されている場合には、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性がより強く存在すると信じられる。この親和性はＤＮＡをヒストンに対ししっかりと結合するように仕向け、またＤＮＡが転写調節要素及び機構に接近し得ないようにする。
アセチル化状態の調節は、２つの酵素の複合体、ヒストン・アセチル・トランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストン・デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）間の活性のバランスを介して生じる。
過少アセチル化状態は結合されたＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。過少アセチル化状態はＨＤＡＣ酵素を含む大きな多タンパク質により触媒される。とりわけ、ＨＤＡＣはクロマチン・コア・ヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されてきた。
いくつかの場合に、ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の損壊が、悪性表現型の発生に関わっていることが示されてきた。例えば、急性の前骨髄細胞性白血病においては、ＰＭＬとＲＡＲアルファの融合によて生成する腫瘍性タンパク質が、ＨＤＡＣの加入を介して特異的な遺伝子転写を抑制すると思われる（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８１１−１４（１９９８））。この様式において、新生細胞は分化を完結し得ず、白血病細胞株の過剰な増殖に導いてしまう。
米国特許ＵＳＰ５，３６９，１０８、５，９３２，６１６、５，７００，８１１、６，０８７，３６７及び６，５１１，９９０（その内容を参照により本明細書の一部とする）は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘発するために有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としてのそれらの生物活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、広範囲のチオレドキシン（ＴＲＸ）が仲介する疾患及び症状、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、酸化ストレスと関連する疾患、又は細胞過剰増殖を特徴とする疾患などの治療又は予防に有用であるとして最近確認された（米国出願番号Ｎｏ．１０／３６９，０９４；２００３年２月１５日出願；本出願の全文を参照により本明細書の一部とする）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、神経変性疾患などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患治療、又は脳がんの治療に有用であることが確認された（参照；米国出願番号Ｎｏ．１０／２７３，４０１；２００２年１０月１６日出願；本出願の全文を参照により本明細書の一部とする）。
ヒドロキサム酸分子を含む化合物の多様な応用に鑑みて、改善された性質、例えば、増強された効力又は増強された生物利用能を有する新規インヒビターの開発が大いに望まれる。
発明の要旨
本発明は新規分類の置換スピロ環状化合物に関する。これらの化合物は、がんを治療するために使用することが可能であり、ヒストン・デアセチラーゼを阻害し、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止、及び／又はアポトーシスの選択的誘発に使用し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するために適切である。したがって、本発明の化合物は新生細胞の増殖により特徴づけられる腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物は、ＴＲＸが仲介する疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性疾患の予防及び治療に、また中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患などの予防及び／又は治療にも有用である。本発明はさらに本発明化合物を含有してなる医薬組成物、及びその医薬組成物について、追跡が容易であり、これら化合物のインビボでの治療有効量に至らしめる安全な投薬レジメンをも提供する。
本発明は、本明細書に詳述するように、式（Ｉ）で表される化合物並びに医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物及び水和物に関する。
Figure 0004921485
本発明の前記並びにその他の目的、特徴及び長所は、本発明の実施態様についての以下のより具体的な説明から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明は新規分類の置換スピロ環状化合物に関する。本発明化合物は、ヒストン・デアセチラーゼを阻害することが可能であり、新生細胞の最終分化、及び細胞増殖の停止、及び／又はアポトーシスの選択的誘発の使用に適しており、それによってかかる細胞の増殖を阻害する。したがって、本発明の化合物は患者のがんの治療に有用である。また、本発明化合物は、ＴＲＸが仲介する疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性疾患の予防及び治療に、また中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患などの予防及び／又は治療にも有用である。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004921485
［式中、
Ａ、Ｂ及びＤは独立して、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
Ｅは、結合、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥの少なくとも１つはＣＲ１ ２であるが、ＡがＯである場合、ＥはＯではなく；
ＧはＣＲ１ ２であり；
ＲはＮＨ２及びＯＨから選択され；
−−−−は任意の二重結合であり；
Figure 0004921485
はアリール又はヘテロアリールであって、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Figure 0004921485
はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、
７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４、
８）（ＣＲ６ ２）ｎＯＨ、及び
９）ハロ；
Ｒ１ａは独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、及び
７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４；
Ｌ１は、結合、−（ＣＲ１１）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−から選択されるが；ただし、ｒは１、２又は３であり；
Ｒ３は以下から選択され；
１）Ｈ、
２）未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）未置換又は置換アリール、
４）未置換又は置換ヘテロアリール、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）アミド、
８）カルボキシル、
９）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１１）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキニル
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１６）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１７）ヒドロキシアルコキシ、
１８）−ＮＨＳＯ２、
１９）−ＳＯ２ＮＨ、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２３）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２４）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、及び
２５）Ｌ２−Ｒ１２；
Ｒ４は独立して以下から選択され；
１）Ｈ，
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、及び
３）ヘテロシクリル；
ただし、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
３）アリール；
ただし、これらはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール又はハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ＯＲ１１、
５）ハロ、及び
６）ＮＲ１１；
ただし、該アルキル又はアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール又はハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して、水素、ＯＨ、ＮＲ１１ ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＲ１１ＳＯ２、−ＳＯ２ＮＲ１１、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＲ１１ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
Ｒ１０は独立して以下から選択され；
１）アリール、及び
２）ヘテロシクリル；
ただし、これらは任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は独立して、水素、未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び未置換又は置換アリールから選択され：
Ｌ２は以下から選択され；
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＮＨ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−及び
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；
Ｒ１２は以下から選択され；
１）置換又は未置換へテロアリール、
２）置換又は未置換ヘテロシクリル、
３）置換又は未置換アリール、及び
４）置換又は未置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは独立して、０、１、２、３及び４から選択され；
ｐは０、１又は２であるが、ただし、変数ｍとｐの合計は２を超えず；
ｑは１、２、３、又は４であり；
ｓは０又は１である］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩に関する。
別の実施態様において、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 0004921485
［式中、
Ａ、Ｂ及びＤは独立して、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
Ｅは、結合、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥの少なくとも１つはＣＲ１ ２であるが、ＡがＯである場合、ＥはＯではなく；
−−−−は任意の二重結合であり；
Figure 0004921485
はアリール又はヘテロアリールであって、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Figure 0004921485
はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、
７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４、
８）（ＣＲ６ ２）ｎＯＨ、及び
９）ハロ；
Ｒ１ａは独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、又は
７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４；
Ｌ１は、結合、−ＣＲ１１ ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ３は以下から選択され；
１）Ｈ、
２）未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）未置換又は置換アリール、
４）未置換又は置換ヘテロアリール、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）アミド、
８）カルボキシル、
９）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１１）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキニル
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１６）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１７）ヒドロキシアルコキシ、
１８）−ＮＨＳＯ２、
１９）−ＳＯ２ＮＨ、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２３）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２４）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、及び
２５）Ｌ２−Ｒ１２；
Ｒ４は独立して以下から選択され；
１）Ｈ，
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、及び
３）ヘテロシクリル；
ただし、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
３）アリール；
ただし、これらはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール又はハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は独立して以下から選択され；
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）アリール、
４）ＯＲ１１、
５）ハロ、及び
６）ＮＲ１１；
ただし、該アルキル又はアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール又はハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して、水素、ＯＨ、ＮＲ１１ ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＲ１１ＳＯ２、−ＳＯ２ＮＲ１１、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＲ１１ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
Ｒ１０は独立して以下から選択され；
１）アリール、及び
２）ヘテロシクリル；
ただし、これらは任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は独立して、水素、未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び未置換又は置換アリールから選択され：
Ｌ２は以下から選択され；
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＮＨ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−及び
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；
Ｒ１２は以下から選択され；
１）置換又は未置換へテロアリール、
２）置換又は未置換ヘテロシクリル、
３）置換又は未置換アリール、及び
４）置換又は未置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは独立して、０、１、２、３及び４から選択され；
ｐは０、１又は２であるが、ただし、変数ｍとｐの合計は２を超えず；
ｑは１、２、３、又は４である］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩に関する。
さらなる実施態様は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0004921485
［式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；
また、他のすべての置換基及び変数については式（ＩＩ）の上記定義のとおりである］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施態様は、式（ＩＩＩ）、ここで、
ＡがＣＲ１ ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１ａ又はＯであり；
ＢがＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、又はＣ（Ｏ）であり；
ＤがＣＲ１ ２、又はＮＲ１ａであり；
Ｅが、結合、ＣＲ１ ２、又はＣ（Ｏ）であり；
また、他のすべての置換基及び変数については式（ＩＩＩ）の上記定義のとおりである化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明化合物の非限定的例示を描出する具体的実施態様は、本明細書の下記の実験の部に提供する。
本発明化合物の具体例は、以下のとおりである：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（２−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（３−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
６−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ニコチンアミド；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ベンジル；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−ベンゾイル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
６−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸エチル；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
７−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸エチル；
７−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ３−フェニル−Ｎ２−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキサミド；
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキサミド；
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−｛２−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
８−［５−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
６−（１−アセチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
６−（１−アセチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ベンゾイル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−ベンゾイル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−（２−フェニルエタノイル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（３−フェニルプロパノイル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（３−フェニルプロパノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（キノリン−８−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛７−［（２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（ベンジルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（１−ナフチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（２−ナフチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ベンズアミド；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ニコチンアミド；
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ベンジル；
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［８−（３−フェニルプロパノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］ニコチンアミド；
９−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチンアミド；
９−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［（９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）カルボニル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
化学上の定義
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直線状又は分枝状の配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは任意に、例えば、メチレン、エチレン又はプロピレン架橋による架橋を有していてもよい（すなわち、二環式基を形成する）。該架橋は任意に置換されていてもよいし、又は分枝していてもよい。シクロアルキルはフェニルなどのアリール基と縮合していてもよく、またシクロアルキルの置換基はシクロアルキル基を介して結合すると理解される。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。本発明の一実施態様において、「シクロアルキル」は上に記載した基を含み、さらに単環式不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施態様に定義した「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを包含する。一実施態様において、炭素数が特定されていない場合、「アルキル」はＣ１−Ｃ１２アルキルをいい、さらなる実施態様において、「アルキル」とはＣ１−Ｃ６アルキルをいう。一実施態様において、炭素数が特定されていない場合、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルをいい、さらなる実施態様において、「シクロアルキル」とはＣ３−Ｃ７シクロアルキルをいう。一実施態様において、「アルキル」の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｉ−ブチルである。
用語「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する炭化水素二価基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを包含する。一実施態様において、炭素数が特定されていない場合、「アルキレン」はＣ１−Ｃ１２アルキレンをいい、さらなる実施態様において、「アルキレン」とはＣ１−Ｃ６アルキレンをいう。
「アルキル」という用語は、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルへテロシクリル」という成句の中で使用される場合、当該基のアルキル部分をいい、当該基のアリール及びヘテロアリール部分の炭素数は記載しない。一実施態様において、炭素数が特定されていない場合、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルへテロシクリル」の「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをいい、さらなる実施態様において、その用語はＣ１−Ｃ６アルキルをいう。
炭素原子数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルである。アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含んでもよく、また置換基を有するアルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝若しくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝若しくは環状の部分は三重結合を含み得るし、また置換アルキニル基が指示されているならば、置換されていてもよい。
場合によっては、置換基は例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む炭素範囲で定義し得る。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
一実施態様において、本明細書にて使用する場合、「アリール」は安定な単環式又は二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルなどである。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、その結合は芳香環を介するものと理解される。
別の実施態様において、「アリール」は５ないし１４個の炭素原子の芳香環であり、インダンなどの５員又は６員のシクロアルキル基と縮合した炭素環状芳香族基を包含する。炭素環状芳香族基の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル（例：１−ナフチル及び２−ナフチル）、アントラセニル（例：１−アントラセニル、２−アントラセニル）、フェナントレニル、フルオレノニル（例：９−フルオレノニル）、インダニルなどである。炭素環状芳香族基は以下に記載の指定数の置換基により任意に置換されていてもよい。
ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式又は二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。別の実施態様において、ヘテロアリールという用語は、５−ないし１４−環炭素原子と、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる単環状、二環状又は三環状の芳香族環をいう。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義に従うと、「ヘテロアリール」とはまた含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
別の実施態様において、「ヘテロアリール」は５ないし１４個の環炭素原子と、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる単環式、二環式又は三環式の芳香族環をいう。ヘテロアリールの例は、限定されるものではないが、ピリジル、例、２−ピリジル（α−ピリジルともいう）、３−ピリジル（β−ピリジルともいう）及び４−ピリジル（γ−ピリジルともいう）；チエニル、例、２−チエニル及び３−チエニル；フラニル、例、２−フラニル及び３−フラニル；ピリミジル、例、２−ピリミジル及び４−ピリミジル；イミダゾリル、例、２−イミダゾリル；ピラニル、例、２−ピラニル及び３−ピラニル；ピラゾリル、例、４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル；チアゾリル、例、２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリル；イソキサゾリル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどである。上に定義したヘテロ環状芳香族（又はヘテロアリール）は芳香族基について下に記載した指定数の置換基により任意に置換されていてもよい。
一実施態様において、「ヘテロアリール」は１つ以上の他のヘテロアリール又は非芳香族へテロ環状環と縮合したヘテロアリールである「縮合多環式芳香族」をも包含する。例示としては、キノリニル及びイソキノリニル、例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば、２−インドリル及び３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル；ベンゾイミダゾリル、例えば、２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル、例えば、１−イソインドリル及び３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニルなどである。縮合多環状芳香族環系は、本明細書に記載するように、指定した数の置換基により任意に置換されていてもよい。
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。非芳香族へテロ環はフェニル又は芳香族へテロ環などの芳香族アリール基と縮合していてもよい。
したがって、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
一実施態様において、「ヘテロ環」（本明細書においては「ヘテロシクリル」ともいう）は、５個ないし１４個の環炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＰからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の環である。ヘテロ環状環の例は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルなどである。
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）とは、芳香族基、好ましくはフェニル基が置換するアルキル基である。好適なアルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基については本明細書に記載されており、適切なアルキル基についても本明細書に記載されている。アルキルアリール基の適切な置換基は本明細書に記載されている。
「アルキルヘテロシクリル」基はヘテロシクリル基が置換するアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載されており、適切なアルキル基についても本明細書に記載されている。アルキルへテロシクリル基の適切な置換基は本明細書に記載されている。
「アルキルシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基が置換するアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載されており、適切なアルキル基についても本明細書に記載されている。アルキルシクロアルキル基の適切な置換基は本明細書に記載されている。
「アリールオキシ基」とは、酸素を介して化合物に結合するアリール基である（例えば、フェノキシ）。
本明細書にて使用する場合、「アルコキシ基」（アルキルオキシ）とは、酸素原子を介して化合物に結合する直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ１２又は環状のＣ３−Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部上の酸素を介して化合物に結合するアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
本明細書にて使用する場合、「アリールアミノ基」とは、窒素を介して化合物に結合するアリール基である。
本明細書にて使用する場合、「アリールアルキルアミノ基」とは、アリールアルキルのアルキル部上の窒素を介して化合物に結合するアリールアルキル基である。
「アルキルスルホニル基」とは、本明細書にて使用する場合、スルホニル基のイオウを介して化合物に結合するアルキル基である。
本明細書にて使用する場合、多くの部分又は基は、「置換又は未置換」であるものついていう。ある部分が置換されているという場合、置換のために利用し得ると当業者によって知られている部分のいずれかの部分が置換され得るものであることを意味する。「１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい」という文言は、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基又は５個の置換基を意味する。例えば、置換し得る基は、水素以外の基（すなわち、置換基）と置換わる水素原子であり得る。複数の置換基が存在し得る。複数の置換基が存在する場合、その置換基は同一であっても、異なっていてもよく、置換は置換され得る部位のいずれであってもよい。置換のためのかかる手段は当該技術分野でよく知られている。例示を目的とするものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないものとして、置換基である基の一部の例は以下のとおりである：アルキル基（１個以上の置換基により置換されていてもよい）、アルコキシ基（置換されていてもよい）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（ただし、アルキル基は置換されていてもよい）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（ただし、アリール基は置換されていてもよい）、エステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；ただし、Ｒはアルキル、アリールなどの基であり、置換されていてもよい）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ；ただし、Ｒはアルキル、アリールなどの基であり、置換されていてもよい）、カルバミン酸エステル（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ；ただし、Ｒはアルキル、アリールなどの基であり、置換されていてもよい）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ；ただし、Ｒはアルキル、アリールなどの基であり、置換されていてもよい）、アルキルスルホニル（置換されていてもよい）、アリール（置換されていてもよい）、シクロアルキル（置換されていてもよい）アルキルアリール（置換されていてもよい）、アルキルへテロシクリル（置換されていてもよい）、アルキルシクロアルキル（置換されていてもよい）、及びアリールオキシ。
一実施態様において、ＡはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＯである。一実施態様において、ＢはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＣ（Ｏ）である。一実施態様において、ＤはＣＲ１ ２又はＮＲ１ａである。一実施態様において、Ｅは結合、ＣＲ１ ２又はＣ（Ｏ）である。さらなる実施態様において、ＥはＣＲ１ ２又はＣ（Ｏ）である。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の一実施態様において、Ａ、Ｂ及びＤの一つはＮＲ１であり、他の２つは共にＣＲ１ ２である；ＥはＣＲ１ ２又は結合である。
本発明の一実施態様において、
Figure 0004921485
は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェン又はチアゾリルである。
本発明の一実施態様において、
Figure 0004921485
は、フェニル又はピラゾリルである。
一実施態様において、ＲはＮＨ２である。
一実施態様において、ＸはＣＨである。一実施態様において、ＸはＮである。
一実施態様において、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である。別の実施態様において、Ｌ１は結合又はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施態様において、Ｌ１は結合である。
一実施態様において、Ｒ３はＨ、未置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換若しくは置換アリール、又は未置換若しくは置換へテロアリールである。一実施態様において、Ｒ３はＨ、未置換若しくは置換フェニル又は未置換若しくは置換チエニルである。一実施態様において、Ｒ３はフェニル又はチエニルであり、ハロにより任意に置換されていてもよい。
一実施態様において、Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、この場合、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは１個以上のＲ１０により任意に置換されていてもよい。
一実施態様において、Ｒ１０は独立して、アリール及びヘテロシクリルから選択され、これらはＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ハロ又はＯＲ１１により任意に置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、ナフチル又はベンズイミダゾリルであり、当該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、ナフチル又はベンズイミダゾリルはＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ハロ又はＯＲ１１により任意に置換されていてもよい。
一実施態様において、変数ｑは１である。
式（Ｉ）の一実施態様において、ＡはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＯであり；ＢはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＣ（Ｏ）であり；ＤはＣＲ１ ２又はＮＲ１ａであり；Ｅは結合、ＣＲ１ ２又はＣ（Ｏ）である；
Figure 0004921485
は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェン又はチアゾリルであり；
Figure 0004921485
は、フェニル又はピラゾリルであり；また、変数ｓは０である。
式（Ｉ）の一実施態様において、ＡはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＯであり；ＢはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＣ（Ｏ）であり；ＤはＣＲ１ ２又はＮＲ１ａであり；Ｅは結合、ＣＲ１ ２又はＣ（Ｏ）である；
Figure 0004921485
は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェン又はチアゾリルであり；
Figure 0004921485
は、フェニル又はピラゾリルであり；また、変数ｓは１である。
式（Ｉ）の一実施態様において、ＡはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＯであり；ＢはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＣ（Ｏ）であり；ＤはＣＲ１ ２又はＮＲ１ａであり；Ｅは結合であり；
Figure 0004921485
は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェン又はチアゾリルであり；
Figure 0004921485
は、フェニル又はピラゾリルであり；また、変数ｓは０である。
式（Ｉ）の一実施態様において、ＡはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＯであり；ＢはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＣ（Ｏ）であり；ＤはＣＲ１ ２又はＮＲ１ａであり；ＥはＣＲ１ ２又はＣ（Ｏ）であり；
Figure 0004921485
は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェン又はチアゾリルであり；
Figure 0004921485
は、フェニル又はピラゾリルであり；また、変数ｓは１である。
式（ＩＩ）の一実施態様において、ＡはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＯであり；ＢはＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ又はＣ（Ｏ）であり；ＤはＣＲ１ ２又はＮＲ１ａであり；Ｅは結合、ＣＲ１ ２又はＣ（Ｏ）であり；
Figure 0004921485
は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェン又はチアゾリルであり；
Figure 0004921485
は、フェニル又はピラゾリルである。
式（ＩＩ）の一実施態様において、ＡはＮＲ１ａ ２又はＯであり、ＢはＣ（Ｏ）又はＣＲ１ ２であり、ＤはＮＲ１ａ ２又はＣＲ１ ２であり、またＥはＣＲ１ ２である。
式（ＩＩ）の別の実施態様において、ＡはＮＲ１ａ ２であり、ＢはＣ（Ｏ）であり、ＤはＮＲ１ ２であり、またＥはＣＲ１ ２である。
式（ＩＩ）の一実施態様において、ＡはＯであり、ＢはＮＲ１ａ ２であり、ＤはＣＲ１ ２であり、ＢとＤの間には二重結合が存在し、またＥはＣＲ１ ２である。
式（ＩＩ）のさらに別の実施態様において、ＡはＯであり、ＢはＣ（Ｏ）又はＣＲ１ ２であり、ＤはＣＲ１ ２であり、またＥはＣＲ１ ２である。
さらなる実施態様において、ＡはＯであり、ＢはＣ（Ｏ）であり、ＤはＮＲ１ａ ２であり、またＥはＣＲ１ ２である。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の一実施態様において、ｐ＝０、及びｍ＝１。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の一実施態様において、ｐ＝１、及びｍ＝１。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の一実施態様において、ｐ＝０、及びｍ＝２。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の一実施態様において、Ｅは結合である。
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転する能力をもつ光学的に活性な形状で存在する。光学的に活性な化合物を記載する際には、接頭語Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、そのキラル中心についてのその分子の絶対配置を示す。化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために、接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）を使用し、（−）の場合、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語をもつ化合物は右旋性である。所与の化学構造の場合、これらの化合物は立体異性体と呼称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像体であることを除き、一致する。特定の立体異性体はまたエナンチオマー（鏡像体）ということもでき、かかる異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼称する。エナンチオマーの５０：５０混合物をラセミ混合物という。本明細書に記載した化合物の多くは１つ以上のキラル中心をもつことが可能であり、したがって、異なるエナンチオマーの形状で存在し得る。所望により、キラル炭素はアスタリスク（＊）で示すことができる。本発明の式において、キラル炭素につながる結合が直線で描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって、エナンチオマーの両方とその混合物がこの式内に包含される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素について絶対配置を特定したい場合、キラル炭素につながる結合の一つを楔型に描き（平面の上部の原子につながる結合）、他方は一続きの又は楔型の短い平行線として描くことができる（平面の下部の原子につながる結合）。カーン−イングロッド−プレローグのシステムを用いて、キラル炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）配置を指定することができる。
本発明のＨＤＡＣインヒビターが１つのキラル中心を含む場合、該化合物は２つのエナンチオマーの形状で存在し、本発明はその両方のエナンチオマー及びラセミ混合物と呼ぶ特定の５０：５０混合物などのエナンチオマー混合物を包含する。エナンチオマーは当業者周知の方法、例えば、結晶化により分離し得るジアステレオマー塩の形成（参照：ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ジアステレオマー塩形成による光学分割便覧）ｂｙ Ｄａｖｉｄ Ｋｏｚｍａ （ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００１））；例えば、結晶化、ガス−液体又は液体クロマトグラフィーにより分離し得るジアステレオマー誘導体又は複合体の形成；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；又はキラル環境でのガス−液体又は液体クロマトグラフィー、例えば、キラルリガンドと結合したシリカなどのキラル支持体上又はキラル溶媒の存在下でのクロマトグラフィーなどにより分割することができる。所望のエナンチオマーが上記の分離手法の一つにより別の化学的実体に変換される場合、所望のエナンチオマー形状を遊離させるためにさらなる工程が必要となることは認識されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性の試薬、基質、触媒又は溶媒を用いる不斉合成により、又は一方のエナンチオマーを不斉転換により他のエナンチオマーに変換することにより合成してもよい。
本発明化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の呼称は、該化合物の命名したエナンチオマー形状がエナンチオマー過剰（ｅｅ）にあるか、又は換言すると、実質的に他のエナンチオマーを含まないことを意味すると理解される。例えば、化合物の「Ｒ」型は該化合物の「Ｓ」型を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」型のエナンチオマー過剰にある。逆に、化合物の「Ｓ」型は該化合物の「Ｒ」型を含まず、したがって、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰にある。本明細書にて使用する場合、エナンチオマー過剰とは、特定のエナンチオマーが５０％を超えて存在することである。特定の実施態様において、特定の立体配置が示されている場合、描出した化合物のエナンチオマー過剰は、少なくとも約９０％である。
本発明化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合、その化合物は２種を超える光学異性体を有することが可能であり、ジアステレオマーの形状で存在し得る。例えば、２つのキラル炭素が存在する場合、該化合物は４種までの光学異性体を有し得、２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。対のエナンチオマー（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は互いに鏡像体の立体異性体である。鏡像体ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオマー対は当業者周知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により分離することができ、また各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離し得る。本発明はかかる化合物の各ジアステレオマー及びその混合物を包含する。
本明細書にて使用する場合、「冠詞」及び「不定冠詞」は、この文脈において他の意味を明瞭に示さない限り、単数及び複数の対象を含む。したがって、「活性剤」又は「薬理学的に活性な薬剤」と不定冠詞を付していう場合、単一の活性剤並びに２種以上の異なる活性剤を組合わせたものを包含し、「担体」と不定冠詞を付していう場合、２種以上の担体並びに単一の担体を包含するなどである。
本発明は、本明細書に開示した本発明化合物のプロドラッグを包含するものとする。該化合物のいずれかのプロドラッグは、周知の薬理学的技術を用いて作製し得る。
本発明は、上に一覧提示した化合物に加えて、かかる化合物の同族体及び類似体の使用を包含するものとする。この関係において、同族体とは上記の化合物に実質的な構造類似性を有する分子であり、類似体とは構造的類似性にかかわらず、実質的な生物学的類似性を有する分子である。
医薬的に許容され得る塩
本明細書に記載した本発明化合物は、上記のように、医薬的に許容され得る塩の形状で調製することができる。医薬的に許容され得る塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、不所望の毒物学的作用を付与しない塩である。かかる塩の例は、有機酸及び無機酸の酸付加塩、例えば、酸付加塩は、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、リン酸などであり得る塩である。医薬的に許容され得る塩は、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニア、カルシウム、若しくは第二鉄の水酸化物、及び有機塩基、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどにより処理することによっても調製し得る。医薬的に許容され得る塩は、塩素、臭素及びヨウ素などの元素アニオンから形成される塩であってもよい。
開示された活性化合物は、上記のように、その水和物の形状でも調製し得る。「水和物」という用語は、限定されるものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを包含する。
開示された活性化合物は、上記のように、有機若しくは無機の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン、芳香族溶媒などとの溶媒和物の形状でも調製し得る。
開示された活性化合物は、固体又は液体の物理的形状でも調製し得る。例えば、該化合物は結晶性形状、無定形形状であってもよく、いずれもの粒子径を有し得る。さらに、該化合物粒子は微粉化してもよいし、又は塊状化するか、微小顆粒、粉末、油、油状懸濁液若しくはその他の固体若しくは液体の物理形状などの形状とし得る。
本発明化合物は多形性も示し得る。本発明はさらに本発明化合物の異なる多形を包含する。「多形体」という用語は、物質の特定の結晶状態をいい、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などの特定の物理的性質を有する。
本明細書にて使用する場合、「冠詞」及び「不定冠詞」は、この文脈において他の意味を明瞭に示さない限り、単数及び複数の対象を含む。したがって、「活性剤」又は「薬理学的に活性な薬剤」と不定冠詞を付していう場合、単一の活性剤並びに２種以上の異なる活性剤を組合わせたものを包含し、「担体」と不定冠詞を付していう場合、２種以上の担体並びに単一の担体を包含するなどである。
治療方法
本発明は本発明化合物の使用方法にも関する。本明細書にて説明するように、本発明化合物はがんの治療に有用である。さらに、置換ニコチンアミドが有用であり得る広範囲の他の疾患が存在する。限定するものではないがその例示は、本明細書に記載したチオレドキシン（ＴＲＸ）介在の疾患、及び本明細書に記載した中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
１．がんの治療
本明細書に説明するように、本発明化合物はがんの治療に有用である。したがって、一実施態様において、本発明は治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、当該患者に治療有効量の本発明化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
「がん」という用語は、新生細胞の増殖を原因とするがん、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などをいう。特に、本発明の化合物、組成物及び方法により治療し得るがんは、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫瘍、ＶＩＰ線腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫 （骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）； 婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）； 血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書にて提示される用語の「がん性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。
一実施態様において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、以下のがんの治療に有用である：急性白血病及び慢性白血病を含む白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び毛髪細胞白血病；リンパ腫、例えば、皮膚浸潤性Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚浸潤性末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ趨向性ウイルス（ＨＴＬＶ）（例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ種（ＡＴＬＬ）など）と関連するリンパ腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児期充実性腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟組織肉腫、頭頚部がんなどの成人の一般的充実性腫瘍（例えば、口腔、喉頭及び食道）、泌尿器がん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、睾丸、直腸及び結腸）、肺がん、乳がん、すい臓がん、メラノーマ及び他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、肝臓がん及び甲状腺がん。
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）介在疾患の治療
別の実施態様において、本発明化合物はチオレドキシン（ＴＲＸ）介在疾患又は障害の治療方法であって、その治療を必要とする患者において、１種以上の本発明化合物の治療有効量を該患者に投与することを特徴とする方法に使用される。
ＴＲＸ介在疾患の例は、限定されるものではないが、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスと関連する疾患、及び細胞過剰増殖を特徴とする疾患である。
限定するものではない例としては、関節の炎症症状、例えば、リウマチ様関節炎（ＲＡ）及び乾癬性関節炎；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚病；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性脈管炎）；好酸性筋炎、好酸性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤性のがん、虚血性傷害、例えば、脳虚血（例えば、外傷、てんかん、出血又は発作の結果の脳障害；それぞれが神経変性に導き得る）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝臓疾患、自己免疫甲状腺炎；全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵臓炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン性糖尿病又は若年性発症糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応（例えば、移植において）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋障害（例えば、筋肉タンパク質代謝、とりわけ、敗血症において）；骨粗そう症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）；放射線療法の副作用、一過性下顎骨関節病；腫瘍転移；又はひずみ、捻挫、軟骨損傷、火傷などの外傷、整形外科手術、感染症又は他の疾患過程などから生じる炎症性症状である。アレルギー性疾患及び症状は、限定されるものではないが、呼吸器アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸性肺炎（例えば、レッフラー症候群、慢性好酸性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎と関連するＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対し）、昆虫刺傷アレルギーなどを含む。
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
別の実施態様において、本発明化合物は中枢神経系の疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者において、１種以上の本発明化合物の治療有効量を該患者に投与することを特徴とする方法に使用される。
特定の実施態様において、ＣＮＳ疾患とは神経変性疾患である。さらなる実施態様において、神経変性疾患とは遺伝性の神経変性疾患であり、例えば、ポリグルタミン拡大疾患である遺伝性の神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類することができる：
Ｉ．アルツハイマー病など、他の顕著な神経学的兆候のない進行性痴呆；アルツハイマー型の老人性痴呆；及びピック病（脳葉萎縮）などを特徴とする障害。
ＩＩ．進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常とが組合わさった症候群、例えば、Ａ）主として成人に現れる症候群（例：ハンチントン病、痴呆と運動失調症及び／又はパーキンソン病の発症と組合わさった多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スチール−リチャードソン−オルスゼウスキー）、びまん性レーヴィー小体疾患、及び皮質性歯状黒質変性）；及びＢ）小児又は青年に主として現れる症候群（例：ハレルボーデン−シュパッツ病及び進行性家族性ミオクローヌス癲癇）。
ＩＩＩ．姿勢及び動きの異常が次第に進行する症候群、例えば、震顫麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転筋緊張異常（捻転ジストニア；変形性筋異緊張症）、痙攣性斜頚及び他の運動異常、家族性震顫、及びジルドラツーレット症候群。
ＩＶ．進行性運動失調の症候群、例えば、小脳変性（例えば、小脳皮質変性及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ家族性遺伝性運動失調症及び関連障害）。
Ｖ．中枢自律神経系失調の症候群（シャイ−ドレイガー症候群）。
ＶＩ．感覚器の変化のない筋力減弱及び衰弱の症候群（運動ニューロン疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊椎性筋萎縮症（例えば、乳児性脊椎筋萎縮症（ウエルドニッヒ−ホフマン）、若年性脊椎筋萎縮症（ウオールファート−キューゲルベルグ−ウイーランダー）及び家族性脊椎筋萎縮症の他の形態）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性対麻痺。
ＶＩＩ．感覚器の変化を伴う筋力減弱及び衰弱の組合わさった症候群（進行性神経性筋萎縮症；慢性家族性多発末梢ニューロパシー）、例えば、腓骨部筋萎縮症（チャーコット−マリー−ツース）、肥大性間質性ポリニューロパシー（ドジェーリン−ソータス）、及び慢性進行性ニューロパシーの多面的形態。
ＶＩＩＩ．進行性視力喪失の症候群、例えば、網膜の色素変性（色素性網膜炎）、及び遺伝性視神経萎縮（レーバー病）。
定義：
種々の文法的形態にある「治療する」という用語は、本発明に関連しては、疾患状態、疾患の進行、疾患の原因となる作用因子（例えば、細菌又はウイルス）又はその他の異常な状況の有害な影響を、予防すること（すなわち、化学的予防）、治癒すること、転換すること、減弱すること、軽減すること、最小化すること、抑制すること、又は停止させることをいう。例えば、治療するとは、病気の一つの症候（すなわち、必ずしもすべての症候ではない）を軽減すること、又は病気の進行を減弱することを意味する。本発明の一部の方法が病因となる因子の物理的除去をも意味するために、専門家は本発明化合物が病因となる因子との接触の以前に、又はそれと同時に投与される場合の状況に（予防的治療）、及び本発明化合物が病因となる因子との接触の後（かなり後であっても）に投与される場合の状況に、それらが同様に有効であると認識するであろう。
がんの治療とは、本明細書にて使用する場合、がんの転移を含むがんの進行を部分的又は完全に阻害、遅延又は予防すること；がんの転移を含むがんの再発を阻害、遅延又は予防すること；又は哺乳動物、例えば、ヒトにおけるがんの発生又は発症を予防する（化学的に予防）ことをいう。
本明細書にて使用する場合、「治療有効量」という用語とは所望の治療的又は生物学的効果を達成するいずれもの量を包含するものとする。治療効果は治療すべき疾患若しくは障害又は所望の生物学的効果に左右される。治療効果はそれ自体で疾患もくは障害と関連する症候の重篤度の低下、及び／又は疾患進行の（部分的又は完全な）阻害であり得る。治療応答を惹き出すために必要な量は、患者の年齢、健康状態、大きさ及び性別にもとづき決定し得る。最適な量は患者の治療に対する応答のモニターにもとづいても決定し得る。
本発明においては、化合物ががんの治療又は予防に使用される場合、所望の生物学的応答は、がんの転移を含むがんの進行を部分的又は完全に阻害、遅延又は予防すること；がんの転移を含むがんの再発を阻害、遅延又は予防すること；又は哺乳動物、例えば、ヒトにおけるがんの発生又は発症を予防する（化学的に予防）ことである。
さらに、本発明において、該化合物がチオレドキシン（ＴＲＸ）介在疾患及び症状の治療及び／又は予防に使用される場合、その治療有効量とは所望の治療効果を惹起するために、治療を必要とする患者においてＴＲＸの生理的に適当なレベルを調節する量、例えば、上昇、低下又は維持する量である。その治療効果は、治療される具体的なＴＲＸ介在疾患又は症状に左右される。治療効果はそれ自体で疾患若しくは障害と関連する症候の重篤度の低下、及び／又は疾患進行の（部分的又は完全な）阻害であり得る。
さらに、本発明において、該化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患又は障害の治療及び／又は予防に使用される場合、その治療有効量は、治療される具体的な疾患又は障害に左右される。治療効果はそれ自体で疾患若しくは障害と関連する症候の重篤度の低下、及び／又は疾患若しくは障害の進行の（部分的又は完全な）阻害であり得る。
さらに、治療有効量はヒストンデアセチラーゼを阻害する量でもある。
さらに、治療有効量は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘発する量であるか、又は腫瘍細胞の最終分化を誘発する量であり得る。
本発明の方法は、ヒトがん患者の治療又は化学的予防を企図するものである。しかし、本方法は他の患者のがんの治療においても有効であると思われる。「患者」とは、本明細書にて使用する場合、哺乳動物、例えば、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシの種、ヒツジの種、ウマの種、イヌの種、ネコの種、げっ歯類若しくはマウスの種である。
ヒストンデアセチラーゼ及びヒストンデアセチラーゼ・インヒビター
本明細書にて説明するように、本発明化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改良された活性を示す。したがって、一実施態様において、本発明はヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する方法であって、ヒストンデアセチラーゼと、１種以上の本発明化合物の有効量とを接触させることを特徴とする方法に関する。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、その用語を本明細書にて使用する場合、ヌクレオソーム・コア・ヒストンのアミノ末端尾部のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。ＨＤＡＣはそれ自体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒になって、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を与え、ＨＤＡＣのインヒビター、例えば、ヒドロキサム酸をベースとするハイブリッド極性化合物スベロイルアニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、インビトロで形質転換された細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘発し、インビボで腫瘍の増殖を阻害する。ＨＤＡＣはその構造相同性にもとづいて３つのクラスに分類することができる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は酵母ＲＰＤ３タンパク質に類似性を有し、核内に位置して、転写コリプレッサーと会合した複合体中に見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似しており、核及び細胞質両方の細胞下に局在している。クラスＩ及びＩＩ両方のＨＤＡＣは、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣインヒビターにより阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは構造的に離れたクラスのＮＡＤ依存性酵素であり、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関係しているが、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣインヒビターによって阻害されない。
ヒストンデアセチラーゼ・インヒビター又はＨＤＡＣインヒビターは、その用語を本明細書にて使用する場合、インビボ、インビトロ又はその両方で、ヒストンの脱アシル化を阻害することができる化合物である。ＨＤＡＣインヒビターはそれ自体、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも１種のヒストンの脱アセチル化を阻害する結果として、アセチル化されたヒストンの増加が起こり、アセチル化されたヒストンの蓄積がＨＤＡＣインヒビターの活性を評価するための、適切な生物マーカーとなる。したがって、アセチル化されたヒストンの蓄積をアッセイし得る手法は、対象化合物のＨＤＡＣ阻害活性を定量するために使用することができる。理解されることは、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害し得る化合物が、他の基質にも結合可能であり、それ自体、酵素などの他の生物活性分子を阻害することができるということである。さらに理解すべきことは、本発明の化合物が上に示したヒストンデアセチラーゼのいずれをも、又は他のヒストンデアセチラーゼを阻害することができるということである。
例えば、ＨＤＡＣインヒビターを受ける患者においては、末梢単核細胞における、並びにＨＤＡＣインヒビターで処理した組織におけるアセチル化されたヒストンの蓄積を、適切な対照に対して定量することができ得る。
特定化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイ法を用いて、インビトロで定量することができる。さらに、特定の組成物により処理した細胞中のアセチル化されたヒストン蓄積の定量は、化合物のＨＤＡＣ阻害活性の決定因子であり得る。
アセチル化されたヒストン蓄積のアッセイは文献上、よく知られている。参照例：Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：３００３−３００７，１９９８，及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０。
例えば、ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を定量するための酵素アッセイは、以下のように実施し得る。簡単に説明すると、アフィニティ精製したヒトのエピトープ標識（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣインヒビター化合物の作用は、酵素標品を指定された量のインヒビター化合物と共に、基質の不在下に、氷上、約２０分間インキュベートすることによりアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血球細胞由来ヒストン）を加えることができ、サンプルは全容量３０μＬ中、２０分間３７℃でインキュベートすることができる。次いで、反応を停止させ、遊離した酢酸を抽出し、遊離放射能量をシンチレーション計測により定量することができる。ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を定量するために有用な替わりとなるアッセイ法は、「ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ；ドラッグディスカバリーキット−ＡＫ−５００」（バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ・インク；プリマウスミーティング、ペンシルバニアから入手可能）である。
インビボの検討は以下のように実施し得る。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣインヒビター化合物を腹腔内注射することができる。選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを、投与後の予め決めた時間に摘出する。ヒストンは本質的に文献（Ｙｏｓｈｉｄａ ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０）記載どおりに組織から単離し得る。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、ハイボンド−Ｐフィルター（アマーシャムから入手可能）に転写することができる。フィルターを３％ミルクでブロックし、ウサギの精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（アップステート・バイオテクノロジー・インク）によりプローブすることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋わさびペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）とスーパーシグナル化学発光基質（ピアース）により可視化することができる。ヒストンタンパク質の負荷対照として、平行ゲルを走行させ、クマシーブルー（ＣＢ）にて染色することができる。
さらに、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現を上方制御することが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は様々な形質転換細胞において、標準的方法によりＨＤＡＣインヒビターと培養して、２時間以内に誘発される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘発は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化されたヒストンの蓄積と関連する。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘発は、形質転換細胞においてＨＤＡＣインヒビターが惹き起こすＧ１細胞周期の停止に関与していると認められる。
併用療法
本発明化合物は単独で、又は治療すべき疾患若しくは障害に適する他の治療法と組合わせて投与することができる。別個の投与剤形で使用する場合、本発明化合物及び他の治療剤は実質的に同じ時間に（同時に）、又は別個にずらした時間に（連続的に）投与することができる。医薬的組合わせはこれらの投与計画をすべて包含すると理解される。これら種々の方式による投与は、本発明化合物と他の治療剤の有益な治療効果が実質的に同時に患者によって実現される限り、本発明にとって適切である。一実施態様において、かかる有益な効果は、各活性薬物の目標とする血液レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成される。
本発明化合物は既知の治療剤及び抗がん剤との組合わせにおいても有用であり得る。例えば、本発明化合物は既知の抗がん剤との組合わせにおいて有用である。現在開示されている化合物と他の抗がん剤又は化学療法剤との組合わせは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献に見出し得る（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）。当業者は薬剤のどの組合わせが有用であるか、関与する薬物とがんの特性にもとづいて確認し得よう。かかる抗がん剤は、限定されるものではないが、以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、及びその他、血管新生インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、及びがんワクチン。本発明化合物は放射線療法と同時投与するときに、特に有用である。
一実施態様において、本発明化合物は以下のものを包含する既知抗がん剤との組合わせでも有用である：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、及び他の血管新生インヒビター。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、ジエチルスチルベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルオキシメステロール、（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｅｏｌ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
他のホルモン剤は以下のとおりである：アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾル及びテトラゾル）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストン。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などである。
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害又は干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターを包含する。
細胞傷害剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシル マスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アンスラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）などである。
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテアソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）である。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７）及びＢＭＳ１８８７９７などである。
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０及び係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バロプロン酸及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出し得る。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビター及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。「オーロラ・キナーゼのインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ），メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンなどである。
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、がん細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６）及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１及び５，３４２，９５２）を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター及びさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及びＵＳＰ４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、並びに塩及びエステル型のものをすべて包含し、したがって、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、１種類の又は組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０ ６１８ ２２１、欧州特許公開０ ６７５ １１２、欧州特許公開０ ６０４ １８１、欧州特許公開０ ６９６ ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳＰ５，５３２，３５９。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
「血管新生インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の新生を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポイエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチン）、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ ら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）である。
血管新生を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及びＵＳ出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対しがん細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、発がんと腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物をいう。かかる薬剤はｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターを包含する。さらなる薬剤は文献（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１）に記載開示されたＲＴＫのインヒビターである。
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体及び細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤をいう。かかる薬剤は、ＥＧＦＲインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、ＣＤ２０のインヒビター（リツキシマブ）、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、Ｐ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）及びアリアドＡＰ２３５７３である。かかる薬剤は、小分子インヒビター化合物及び抗体アンタゴニストを含む。
「アポトーシス誘発剤」はＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子である（ＴＲＡＩＬ受容体を包含する）。
また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２及びＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその医薬的に許容され得る塩；である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）又は医薬的に許容され得るその塩。
血管新生インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
上記で使用される「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。
チロシン・キナーゼインヒビターのいくつかの具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
抗がん化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載された化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現及び血管新生におけるその関与については文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管新生の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
本発明のもう一つの実施態様は、がん治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。がん治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ ら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管新生依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
本発明化合物はまた生来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又はＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなどと共に使用し得る。一実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、アジュバントとして投与される。
本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７； 欧州特許公開番号ＥＰ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ １５２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開ＰＢ−Ａ２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び ２ ３０２ ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
一実施態様において、本発明化合物と組合わせて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬的に許容され得る塩から選択される。
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、バシルス・カルメッテ−グエリン（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与し得る。
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨がんなどのがんの治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセンドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにそのいずれかの、及びすべての医薬的に許容され得る塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
また、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳がんの治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンである。
また、本発明化合物はｓｉＲＮＡ療法と組合わせたがんの治療又は予防にも有用であり得る。
また、本発明化合物は新生細胞の最終分化を誘発する化合物と組合わせてがんを治療又は予防するためにも有用であり得る。適当な分化剤は以下の文献（その内容を参照により本明細書の一部とする）の１つ以上に開示された化合物である。
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓ ら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ． Ａ．， ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイド・ホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍促進因子（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及び
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成のインヒビター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ．，ａｎｄ Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．，ａｎｄ Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ ７０：２３５−２３８）。
本発明化合物は、γ−セクレターゼインヒビターとの組合せで、がんを治療又は予防するために有用であり得る。
本願請求項の範囲には、がんの治療法であって、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、放射線療法と組合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組合わせて投与することを特徴とする方法も包含される：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、遺伝的多剤耐性のインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物と組合わせてのこれらの方法のすべての使用が、本明細書に記載するように、本発明の範囲内にある。
投与量及び投与スケジュール
本発明化合物を利用する投薬レジメンは、種々の因子、例えば、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療されるがんのタイプ；治療すべき疾患の重篤度（すなわち、病期）；投与経路；患者の腎と肝臓の機能；及び使用される特定の化合物又はその塩などに従って選択し得る。通常の知識を有する医師又は獣医師は、疾患を治療、例えば、予防、阻害（完全に又は部分的に）又は進行を停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
経口投与のために適当な一日投与量は、例えば、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２とし、１日１回、１日２回又は１日３回、連続して（毎日）又は間欠的に（例えば、週に３〜５日）経口投与する。例えば、所望の疾患の治療に使用する場合、本発明化合物の用量は、１日あたり約２ｍｇないし約２０００ｍｇである。
本発明化合物は１日１回（ＱＤ）、又は複数回の日用量、例えば、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して、投与し得る。１日１回投与の場合、適切に調製された医薬は、それゆえ必要な１日用量のすべてを含有することとなる。１日２回投与の場合、適切に調製された医薬は、それゆえ必要な１日用量の半量を含有することとなる。１日３回投与の場合、したがって、適切に調製された医薬は、必要な１日用量の１／３を含有することとなる。
さらに、投与は連続的であってもよい、すなわち、毎日、又は間欠的であってもよい。「間欠的」又は「間欠的に」という用語は、本明細書にて使用する場合、定期的又は不定期的な中止と開始を意味する。例えば、ＨＤＡＣインヒビターの間欠的投与とは、１週間あたり１日ないし６日の投与を意味するか、又は循環投与を意味する（例えば、２週間ないし８週間連続して毎日投与し、次いで１週間までの残りの期間投与しない）か、又は１日おきに投与することを意味し得る。
一般的に、静脈内用製剤は約１．０ｍｇ／ｍＬないし約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の本発明化合物を含有する製剤に調製し得る。一例において、十分な容量の静脈内用の製剤は、１日の合計容量が約１０ないし１５００ｍｇ／ｍ２であるように患者に投与し得る。
皮下用製剤は、好ましくはｐＨ約５ないし１２の範囲で、当該技術分野において周知の手法に従って調製されるが、以下に記載のように、適当な緩衝剤及び等張剤をも含む。それらはＨＤＡＣインヒビターの日用量を、１日１回以上の皮下投与、例えば、各日１回、２回又は３回の投与で送達するように製剤化し得る。
該化合物は鼻腔内形態で、適当な鼻腔内媒体の局所使用を介して、又は当業者周知の皮膚透過皮膚パッチの形態を用いて、皮膚透過経路により投与することもできる。皮膚透過送達システムの形態で投与するためには、用法・用量は、勿論、薬剤投薬レジメン全般で、間欠的よりもむしろ継続的とする。
当業者に明らかであるべきことは、本明細書に記載した種々の投与様式、用法・用量スケジュールが単に具体的な実施態様を示したにすぎないことであり、本発明の広い範囲を限定するものと見なすべきではない。用法と用量スケジュールの順列、変動及び組合わせは、本発明の範囲内に包含される。
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその変化（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系に該化合物又は該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）との組合せで提供する場合、「投与」又はその変化は、それぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的導入を含むものと理解される。
本明細書にて使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定した成分並びに特定量の特定した成分の組合わせから直接又は間接に生じる産物を含有してなる産物を包含するものとする。
「治療有効量」という用語は、本明細書にて使用される場合、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を引き出す活性化合物又は医薬品のその量を意味する。
医薬組成物
本発明化合物、及びその誘導体、フラグメント、類似体、相同体、医薬的に許容され得る塩又は水和物は、経口投与に適する医薬組成物に、医薬的に許容され得る担体又は賦形剤と共に取り込ませることができる。かかる組成物は一般に、治療有効量の上記いずれかの化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含有してなる。一実施態様において、有効量は適当な新生細胞の最終分化を選択的に誘発する量であって、患者に毒性をもたらす量よりも少ない量である。
担体又は希釈剤として共通して使用される不活性賦形剤が、本発明の製剤において使用され得る；例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース材料、アクリル酸エステル、又はその混合物などである。好適な希釈剤はマイクロクリスタリンセルロースである。組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、そしてさらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味剤、皮膜形成剤、又はそのいずれかの組合わせから選択される１種以上の添加剤を含有してなり得る。さらに、本発明の組成物は制御放出又は即時放出製剤の形態であってもよい。
一実施態様において、医薬組成物は経口投与され、したがって、経口投与に適する形状に、すなわち、固形又は液状の剤形として製剤化される。適切な固形経口製剤は、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどである。適切な液状経口製剤は、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、油剤などである。本発明の一実施態様においては、該組成物をカプセル剤に製剤化する。この実施態様に従うと、本発明の組成物は本発明化合物と不活性担体又は希釈剤に加えて、ハードゼラチンカプセルを含む。
本明細書にて使用する場合、「医薬的に許容され得る担体」とは、いずれかの又はすべての溶媒、分散性媒体、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張化及び吸収遅延剤など、無菌発熱物質不含水などの医薬投与と両立し得るものを含むものとする。適切な担体については、当該分野の標準的参照テキストであるレミントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の最新版（参照により本明細書の一部とする）に記載がある。担体又は希釈剤の好適な例は、限定されるものではないが、水、食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンなどである。リポソーム及び不揮発油などの非水性媒体も使用し得る。医薬的に活性な物質に対するかかる媒体及び薬剤の使用は当該分野においてよく知られている。通常の媒体又は薬剤が活性化合物と両立し得ない場合を除き、組成物におけるその使用が期待される。補助的活性化合物もまた該組成物に取り込むことができる。
固形の担体／希釈剤は、限定されるものではないが、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、プレゼラチン化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース材料（例えば、微結晶セルロース）、アクリル酸エステル（例えば、アクリル酸ポリメチル）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はその混合物である。
液状製剤の場合、医薬的に許容され得る担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン又は油液であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体は、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液であり、食塩水及び緩衝化媒体を含む。油液の例は、石油、動物油、植物油、又は合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油などである。また、溶液又は懸濁液は以下の成分をも含み得る：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性調節剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムなどにより調整し得る。
さらに、該組成物は以下のものを含有し得る：結合剤（例：アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例：コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、グリコール酸スターチナトリウム、プリモゲル）、種々ｐＨとイオン強度の緩衝剤（例：トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面吸着を防止するアルブミン又はゼラチンなどの添加剤、洗浄剤（例：トゥイーン２０、トゥイーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透増強剤、可溶化剤（例：グリセロール、ポリエチレングリセロール）、滑り剤（例：コロイド二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例：アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例：カーボマー、コロイド二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアガム）、甘味剤（例：スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、芳香剤（例：ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ芳香剤）、保存剤（例：チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動化剤（例：コロイド二酸化ケイ素）、可塑剤（例：フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例：カーボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング剤（例：ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（例：エチルセルロース、アクリル酸エステル、ポリメタアクリル酸エステル）及び／又は補助剤。
一実施態様において、活性化合物は、インプラント及び微小カプセル化送達システムなどを含む制御放出製剤など、身体からの急速な排除に対抗して該化合物を防御する担体により調製される。生分解性生物適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などである。かかる製剤の調製方法は当業者には明白であろう。材料はアルザ・コーポレーション及びノバ・ファーマシューティカル・インクから市販品としても入手し得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体による感染細胞を標的としたリポソームを含む）もまた医薬的に許容され得る担体として使用し得る。これらは当業者既知の方法に従って、例えば、米国特許ＵＳＰ４，５２２，８１１に記載されているように調製し得る。
投与のし易さと投与量の画一化のために、投与単位形態で経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書にて使用する場合の投与単位形態は、治療すべき患者に単位投与量として適当な物理的に別々の単位をいう；各単位は所望の治療効果を生じるように計算された既定量の活性化合物を、必要な医薬担体と会合させて含む。本発明の投与単位形態についての規格は、活性化合物の特徴的な性質及び達成されるべき特定の治療効果によって、また個々の治療のためにかかる活性化合物を調合する技術に本来的な限界によって決定されたり、またそれらに直接依存したりしている。
医薬組成物は、容器、包装、又は分注器に、投与指示書と共に含めることができる。
本発明化合物は、治療の第一日目に静脈内投与し、第二日目とそれ以降の引き続くすべての日には経口投与とすることができる。
本発明化合物は疾患の進行を防止するか、又は腫瘍の増殖を安定化する目的で投与し得る。
活性成分を含有する医薬組成物の調製は当該技術分野においてよく理解されており、例えば、混合、顆粒化、又は錠剤形成の工程により行う。活性な治療成分は、しばしば医薬的に許容され、有効成分と両立し得る添加剤と混合する。経口投与の場合、活性剤はこの目的のために常套である添加物、例えば、媒体、安定化剤、又は不活性な希釈剤と混合し、常套の方法により投与に適した形状、例えば、上に詳述した錠剤、被覆錠剤、ハード若しくはソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性若しくは油性溶液などに変換する。
患者に投与する化合物の量は、患者に毒性をもたらす量に満たない量である。特定の実施態様において、患者に投与する化合物の量は、患者血漿中の化合物濃度が化合物の毒性レベルに等しいか、又は超えるような量に満たないものとする。一実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約１０ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約２５ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約５０ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約１００ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約５００ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約１０００ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約２５００ｎＭに維持される。別の実施態様において、患者血漿中の化合物濃度は約５０００ｎＭに維持される。本発明実施に際して、患者に投与されるべき化合物の最適量は、使用する特定の化合物と治療すべきがんのタイプに左右される。
また、本発明はがんの治療又は予防に有用な医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物及び以下から選択される第二化合物を含有してなる組成物を包含する；第二化合物は、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤である。
インビトロ法：
本発明はまた、本発明化合物の使用方法であって、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを誘発し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するための使用方法をも提供する。本方法はインビボでもインビトロでも実施し得る。
一実施態様において、本発明は、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘発し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法であって、本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物と当該細胞とを接触させることを特徴とする方法を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するインビトロ方法に関する。この方法は適切な条件下に、本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物と当該細胞とを接触させることを特徴とする。
別の実施態様において、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘発し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するインビトロ方法に関する。この方法は適切な条件下に、本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物と当該細胞とを接触させることを特徴とする。
別の実施態様において、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘発し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するインビトロ方法に関する。この方法は適切な条件下に、本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物と当該細胞とを接触させることを特徴とする。
別の実施態様において、本発明は腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘発するインビトロ方法であって、本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物と当該細胞とを接触させることを特徴とする方法に関する。
一実施態様において、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘発する方法、及びＨＤＡＣを阻害する方法は、インビボで細胞を接触させること、すなわち、新生細胞又は腫瘍細胞を有し、治療を必要とする患者に該化合物を投与して接触させることからなる。
したがって、本発明は、患者において、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘発し、それによって患者におけるかかる細胞の増殖を阻害するインビボ方法であって、本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物を患者に投与することによる方法を提供する。
特定の実施態様において、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによって患者におけるかかる細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物を患者に投与することからなる。
別の実施態様において、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘発し、それによって患者におけるかかる細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物を患者に投与することからなる。
別の実施態様において、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘発し、それによって患者におけるかかる細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は本明細書に記載した有効量の１種以上の本発明化合物を患者に投与することからなる。
別の実施態様において、本発明は新生細胞の増殖により特徴づけられる腫瘍をもつ患者を治療する方法に関する。この方法は本明細書に記載した１種以上の本発明化合物を患者に投与することからなる。化合物の量は、かかる新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘発し、それによってそれらの増殖を阻害するために有効な量である。
以下の一般的反応工程図及びそれに続く実験の詳細な部の実施例にて本発明を説明する。この項は本発明の理解の一助とするためのものであり、別項の請求項に提示した本発明を如何なる方法でも限定するものではなく、またそのように解釈すべきではない。
Figure 0004921485
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実験の部
中間体の合成
Figure 0004921485
（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ）の調製
文献（Ｓｅｔｏ，Ｃ．Ｔ．，ら，水素結合を介する分子自己集合：個別の超分子構造を形成するための５種の分子の集合，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，ｖｏｌ．１１５，１３２１）記載の方法により中間体Ａを調製した。
（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（Ａ）（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化６−クロロニコチノイル（８．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温、攪拌２時間後に、反応混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｂｏｃ保護ニコチンアミド（Ｂ）を得た。確認：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３７０．１；観測値：３７０．１。
Figure 0004921485
（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ）の調製
ジオキサン（３５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３９．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、３０分間、窒素を吹き込んで脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色の混合物を１８時間７８℃に加温した。冷却し、エーテル（１５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）に分配した。混合物をセライトのパッド（ｗ／エーテル洗浄）で濾過した。有機層を分取し、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、赤−オレンジ色の固体（４４．１ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（それぞれ約５０ｍＬ＋１１００ｍＬ）から再結晶して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−フェニル−２−ニトロアニリンを光沢のあるオレンジ色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：計算値：３３７．２；観測値：３３７．２。
ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中のニトロ化合物（１６．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液を排気し、窒素を再充填した（２回）。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ）を加え、次いで、排気して、水素を再充填した（３回）。水素気流下に一夜攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過（ｗ／ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２洗浄）し、濃縮して淡オレンジ色固体とした。ヘキサン約８００ｍＬと攪拌加温し、次いで冷却し、生成物を収集した（ｗ／冷ヘキサン洗浄）。得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃縮してオフホワイト色の固体のＮ−ＢＯＣ（３−アミノビフェニル−４−イル）アミン（Ｃ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値２８５．１，観測値２８５．１。
（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ）の調製
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｃ）（２．０６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化６−クロロニコチニル（１．３０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮した。（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ）の形成は以下により確認した：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．１６（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0004921485
［２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）の調製
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．４ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（９．９４ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、３０分間窒素を吹き込んで脱気した。次いで、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（５．２５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、不均一な混合物を２０時間加温還流した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈、水と食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。得られる固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶かし、シリカのパッドで濾過した。溶媒を減圧下に除去し、黄褐色固体を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（ｓ，９Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｎａ］＋３４３．１，観測値３４３．１。
ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ ２−ニトロ−４−（２−チエニル）アニリン（１８．０ｇ）の溶液を排気し、窒素を再充填した（２回）。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４．４６ｇ）を加え、反応混合物を排気し、水素で再充填した（２回）。黒色の反応混合物を水素気流下に一夜攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）し、濃縮して褐色−白色の固体を得た。この固体をエーテル中で破砕し、濾過してオフホワイト色の［２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｎａ］＋２９１．１，観測値２９１．１。
［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ）の調製
ピリジン（５ｍＬ）中の［２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び塩化６−クロロニコチニル（３８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ中に注入し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、ＢＯＣ保護クロロニコチンアミド（Ｆ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｎａ］＋４５２．１，観測値４５２．１。
Figure 0004921485
［２−アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｇ）及び［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（３−チエニル）フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｈ）の調製
中間体（Ｇ）及び（Ｈ）は、中間体Ｅ及びＦの調製に使用した方法を用いて、（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。中間体（Ｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２９１．１，観測値：２９１．１。中間体（Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４５２．１，観測値：４５２．１。
Figure 0004921485
（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ）の調製
塩化メチレン（６００ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（５４．０ｇ、３１５．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７７．０ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８６．０ｇ、４７３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（４９．９ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）からなる溶液を外気開放温度で４８時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させ、塩化メチレン（１０００ｍＬ）で希釈し、大きなシリカの栓で濾過した（２リットルの塩化メチレンで洗浄）。溶媒を減圧蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（７８．１ｇ、３１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｍ水酸化カリウム（７９ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、その溶液を外気温度で１６時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させ、６Ｍ−ＨＣｌで酸性とした。水（５００ｍＬ）を加え、固形物を濾取し、乾燥して所望の化合物を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）。
ジオキサン（４００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．０ｍＬ、２５７．３ｍｍｏｌ）、及びアジ化ジフェニルホスホリル（３７．８ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）からなる溶液を１６時間加熱還流した。反応液を減圧下に蒸発乾固させ、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１２８ｇ、８５７．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を外気温度で１６時間攪拌した。反応液を減圧下に蒸発させ、得られる油をヘキサン（７５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾取し、上記溶媒系（ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝７５：１５：１０）で洗浄し、乾燥して所望の産物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）。
メタノール（２０ｍＬ）中、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）からなる溶液を窒素で脱気し、酸化白金（１７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）で処理した。この溶液を水素気流下に置き、外気温で２時間攪拌した。次いで、反応液を窒素で脱気し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄、減圧下に蒸発させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物を淡紫色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ）の調製
ピリジン（５００μＬ）中の（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化６−クロロニコチノイル（５３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮した。（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ）の形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．１，観測値：４１４．１。
Figure 0004921485
［３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｋ）及び（１−（３−クロロフェニル）−３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｌ）の調製
中間体（Ｋ）及び（Ｌ）は、中間体（Ｉ）及び（Ｊ）を調製するために使用したステップと同様に３−クロロフェニルボロン酸から調製した。中間体Ｋ：ＭＳ（ＥＩ）計算値：３０９．１（Ｍ＋＋Ｈ），測定値：３０９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。中間体Ｌ：ＭＳ（ＥＩ）計算値：４４８．１（Ｍ＋＋Ｈ），測定値：４４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Figure 0004921485
（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ１）の調製
中間体（Ａ１）は文献（Ｓｅｔｏ，Ｃ．Ｔ．，Ｍａｔｈｉａｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｇ．Ｍ，水素結合を介する分子自己集合：個別の超分子構造を形成するための５種の分子の集合，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１３２１）記載の方法に従って調製した。
（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ１）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ１）（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化６−クロロニコチノイル（８．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｂｏｃ−保護ニコチンアミド（Ｂ１）を得た：確認：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３７０．１，観測値：３７０．１。
Figure 0004921485
（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１）
ジオキサン（３５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ ４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３９．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、３０分間窒素を吹き込み脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、そのオレンジ色混合物を７８℃で１８時間加温した。冷却し、エーテル（１５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）に分配した。セライトのパッドで混合物を濾過した（ｗ／エーテル洗浄）。有機層を分離し、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して赤橙色固体４４．１ｇを得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（それぞれ約５０ｍＬ＋１１００ｍＬ）から再結晶して光沢のあるオレンジ色の固体Ｎ−Ｂｏｃ４−フェニル−２−ニトロアニリンを得た：ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値：３３７．２，観測値：３３７．２。
ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中のニトロ化合物（１６．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）溶液を排気し、窒素を再充填した（２回）。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ）を加え、次いで排気し、水素を再充填した（３回）。水素気流下に一夜攪拌した。セライトのパッドにより混合物を濾過し（ｗ／ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、濃縮して淡オレンジ色固体とした。ヘキサン約８００ｍＬ中で攪拌加温し、次いで冷却し、生成物を集めた（ｗ／冷ヘキサン洗浄）。生成した固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃縮してＮ−ＢＯＣ（３−アミノビフェニル−４−イル）アミン（Ｃ１）をオフホワイト色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値２８５．１，観測値２８５．１。
（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１）（２．０６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化６−クロロニコチニル（１．３０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮した。（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１）の形成は以下により確認した：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．１６（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，９Ｈ）。
一般的方法
実施例１
Figure 0004921485
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
Ｂｏｃ−保護クロロニコチンアミド（Ｂ）（１２５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−４−オン（アクロス・ケミカル（株））（２４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（２ｍＬの１：１溶液）中で４時間８５℃に加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。粗製の油を逆相フラッシュ・クロマトグラフィー（２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含有）ないし１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有））により精製し、所望のＢｏｃ−保護スピロ−ニコチンアミドの形成を以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．３，実験値：５４３．２。Ｂｏｃ−保護スピロ−ニコチンアミドをＴＦＡ（１．５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で処理し、室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１５％−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して所望のニコチンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９，（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２，観測値４４３．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
Figure 0004921485
実施例２
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−４−オン（アクロス・ケミカル（株））（１８２ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ）（１３３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間８５℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して粗製の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。Ｂｏｃ−保護ビフェニルスピロ−ニコチンアミドの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９．３，実験値：６１９．３。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、Ｂｏｃ−保護ビフェニルスピロ−ニコチンアミドの溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（１０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して所望のビフェニルスピロ−ニコチンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５１９．３，観測値５１９．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例３
Figure 0004921485
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
２−チオフェニルＢｏｃ−クロロニコチンアミド（Ｆ）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ３（０．１００ｍＬ）及び２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を９０℃で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶かし、５時間攪拌して、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／水；０．０５％ＴＦＡ含有）、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３抽出による中和と乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）が、目標とするスピロ環状化合物を生じた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２，観測値４３４．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例４
Figure 0004921485
６−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ニコチンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．１００ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）からなる混合物を５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。この混合物をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で処理し、１時間攪拌して、濃縮した。油状残渣をメタノールと共沸させ、高真空下に一夜放置した。次いで、得られる濃厚残渣を［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）含有のＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ３（０．５０ｍＬ）で処理し、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。最後に、残渣をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶かし、１時間攪拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／水；０．０５％ＴＦＡ含有）に付し、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和抽出によりＴＦＡを除去し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９及び８．７１（２ｓ，１Ｈ），８．０５及び８．０７（２ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０３及び３．１９（２ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００及び２．０４（２ｓ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．２，観測値４７６．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
Figure 0004921485
実施例５
Figure 0004921485
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−４−オン（アクロス・ケミカル（株））（５３４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１０時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和のＮａＨＣＯ３水（１×１０ｍＬ）と食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して、粗製の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。Ｂｏｃ−保護ビアリールスピロ−ニコチンアミドは以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５．３，実験値：６２５．３。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＢｏｃ−保護ビアリールスピロ−ニコチンアミドの溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製残渣を逆相クロマトグラフィー（１０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）と食塩水（１×５ｍＬ）洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して、所望のビアリールスピロ−ニコチンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．２，観測値５２５．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例６
Figure 0004921485
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−オンは、スミスら（Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｗ．ら，強力な選択的非ペプチド・タキキニンＮＫ２受容体アンタゴニストとしての新規スピロピペリジン、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３７７２）が記載のように、Ｂｏｃ−ピペリドンから調製した。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−オン（３９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、モノ−ＴＦＡ塩）、ＮＥｔ３（１．００ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）、［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）からなる溶液を９０℃で２１時間攪拌した。粗製の反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ−ＨＣｌに分配した。次いで、有機層を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。油状の残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（３：１）（４ｍＬ）に溶かし、１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（３０−１００％ＭｅＣＮ／水；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。生成物はＣＨＣｌ３／メタノールと２Ｎ−ＮａＯＨに分配することにより中和し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して目標化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．２，観測値４５０．１
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
Figure 0004921485
実施例７
Figure 0004921485
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔ３Ｎ（０．１０４ｍＬ）で処理し、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。最後に残渣をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶かし、１時間攪拌して濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／水；０．０５％ＴＦＡ含有）に付し、次いでＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３抽出により中和し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して目標のスピロ環状化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８，Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２，観測値４３４．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例８
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−４−オン（アクロス・ケミカル（株））（１５９ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１１４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。Ｂｏｃ−保護ピラゾリルスピロ−ニコチンアミドの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９．３， 実験値：６０９．３。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＢｏｃ−保護Ｎ−フェニルピラゾリルスピロ−ニコチンアミドの溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（１０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、所望のＮ−フェニルピラゾリルスピロ−ニコチンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．２，観測値５０９．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例９
Figure 0004921485
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ ３ −フェニル−Ｎ ２ −（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキサミド
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）３−（アニリノカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル（１５００ｍｇ、２．９６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８１．２ｍｇ、３．５５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８０．０ｍｇ、３．５５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）の攪拌溶液に、アニリン（４１３．６ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２１時間攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×１０ｍＬ）で洗った。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、粗製の残渣をカラム・クロマトグラフィー（７−６０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製した。アミドの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．３；実験値：５８２．３。
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かしたアミドの溶液に、ピペリジン（５０４．２ｍｇ、５．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２気流下に置き、室温で１時間攪拌した。次いで、粗製の反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込み、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗った。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。遊離アミンの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．２；実験値：３６０．２。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の遊離アミン（１００ｍｇ、０．２７８２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸フェネチル（１２２．８４ｍｇ、０．８３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。次いで、粗製の混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×３ｍＬ）及び食塩水（３ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。尿素体の形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．３；実験値：５０７．３。
精製した尿素体をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下にＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。遊離アミンの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．２；実験値：４０７．３。
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．２５ｍＬ）中の遊離アミンの溶液に、（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を油浴中８５℃に加熱した。８５℃で４８時間攪拌した後、粗製の反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×３ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。スピロ−ニコチンアミドの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９４．４；実験値：７９４．３。
次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のスピロ−ニコチンアミドの溶液をＮ２下にＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。粗製の反応混合物を次いで濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。適切なフラクションを集め、濃縮した。次いで、所望の産物のＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、所望のビフェニルスピロ−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．３；実験値：６９４．３。
実施例１０
Figure 0004921485
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキサミド：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、フェネチルアミン（１５９μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗製の油をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に取り込み、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮し、粗製の油を逆相クロマトグラフィー（１０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製し、Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキサミドを得、以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．２；観測値：２８８．２。
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）とｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２５０μＬ）中のＮ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に８時間加熱し、室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗製の油をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ビフェニルＢｏｃ−保護ニコチンアミドをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で２０分間処理した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製し、ＴＦＡ塩を標準ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄後に所望のビフェニルベンズアミドを得た；以下により確認：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７５．３；観測値：５７５．３。
実施例１１
Figure 0004921485
６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ニコチンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．００ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＡｃ２Ｏで処理し、５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。油状残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、１時間攪拌し、濃縮した。過剰のＴＦＡはメタノールとの共沸物として除去した。油を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、ＮＥｔ３（０．５００ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及びクロロニコチンアミド（Ｆ）（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０％ないし５０％）により精製した。次に、この中間体をＴＦＡ（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で２時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール中に注ぎ、２Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値４７６．１，観測値４７６．１。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
Figure 0004921485
実施例１２
Figure 0004921485
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド
標題化合物は実施例１についで概説した手順に従い、Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）アセトアミドから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．３；観測値：５１４．３。
このスピロ環状化合物及び関連するスピロ環状化合物は以下の文献に記載の方法に従い調製した：（１）Ｐｏｕｌａｉｎ，Ｒ．；Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｄ．；Ｂｏｎｎｅｔ，Ｂ．；Ｅｃｋｈｏｆｆ，Ｃ．；Ｃｈａｐｅｌａｉｎ，Ｂ．；Ｂｏｄｉｎｉｅｒ，Ｍ．−Ｃ．；Ｄｅｐｒｅｚ，Ｂ．ヒットからリードへ；焦点となるライブラリーデザインのための２つの相補的方法を組合わせる；オピエート・リガンドへの適用；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３３７８；及び（２）Ｍａｃｈ，Ｒ．Ｈ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｌｕｅｄｔｋｅ，Ｒ．Ｒ．；Ｉｖｉｎｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，Ｐ．Ｂ．；Ｅｈｒｅｎｋａｕｆｅｒ，Ｒ．Ｌ．スピペロン類似体のドーパミンＤ２とセロトニン５−ＨＴ２受容体への親和性に対するＮ−アルキル化の影響；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４２３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例１３
Figure 0004921485
８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１，８−ジアザスピロ［４．５］−デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＣｂｚＣｌ（５２８μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（６９７μＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮した。粗製の残渣をＳｉＯ２ゲル・クロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。残渣を２ｍＬのＴＦＡと２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で室温１時間攪拌し、濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出中和し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。Ｃｂｚ−保護スピロ環状体の形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７５．２；実験値：２７５．２。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＣｂｚ−保護スピロ環状体の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０９μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（１１５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮した。スピロアミン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の懸濁液を水素／減圧交換により脱酸素した。混合物を１気圧の水素により３日間処理し、セライトで濾過し、濃縮してＮ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミドを得た。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、中間体（Ｆ）（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］−デカン−１−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）からなる溶液を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮した。。残渣を２ｍＬのＴＦＡと２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で室温で１時間攪拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／水；０．０５％ＴＦＡ含有）に付し、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出中和し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して標題化合物を得た；ＭＳ （ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．２；観測値：５０５．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例１４
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−クロロニコチンアミド（Ｄ）（５８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＮＥｔ３（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及び２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に１５時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（０ないし３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により付加体を得た。このベンジルアミン（７００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液を水素／減圧交換により脱酸素した。この混合物を５５ｐｓｉの水素と２日間処理し（パール水素化装置）、セライトにより濾過し、濃縮して脱ベンジル化スピロ環状アミンを得た。この二級アミンの一部（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中でＮＥｔ３（０．０５０ｍＬ）及び２−クロロピリミジン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで９０℃で１５時間加熱した。粗製の混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られる残渣をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２ｍＬ）に溶かし、２時間攪拌した後、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０ないし１００％ＭｅＣＮ／水；０．０５％ＴＦＡ含有）に付し、次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して目標のピリミジンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値４９２．３，観測値４９２．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
Figure 0004921485
実施例１５
Figure 0004921485
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル
２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンはクラリアント（株）から購入した。このスピロ環状体の合成と操作については文献参照：Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．Ｐ．ら，７−位にスピロアミンが置換するキノロン抗菌剤；合成と構造−活性相関，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２２７０。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（１．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸メチル（８００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）からなる混合物をマイクロ波照射下に１５０℃の温度で２０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、６−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチン酸メチルを得た。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジルアミン及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を容れたボトルを排気し、Ｈ２ガス充填を３回繰り返した。パール振盪装置により、この懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２下で２０時間攪拌した。加圧を止め、混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、６−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチン酸メチルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ＡＢ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６９（ＡＢ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ピリジン−３−イルメタノール（０．０５０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌した。次に、６−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１結晶）を加え、その混合物を１５時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、中間体メチルエステルを得た。このメチルエステルを２ｍＬのＴＨＦ／水（１：１）に溶かし、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処置し、２０時間攪拌し、その後に混合物を濃縮し、ＭｅＯＨとの共沸混合物として乾燥し、３時間減圧とした。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、残渣の混合物をＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間攪拌して、濃縮乾固した。逆相クロマトグラフィー（５−２０％水／ＭｅＣＮ；０．０５％ＴＦＡ含有）により、７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルをトリス−ＴＦＡ塩として得た。：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値４７３．３，観測値４７３．４。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
Figure 0004921485
Figure 0004921485
Figure 0004921485
実施例１６
Figure 0004921485
８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド
ＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（２ｍＬの１：１溶液）中の６−クロロニコチン酸メチル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に６時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗製の残渣を逆相フラッシュ・クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製して、８−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔ−ブチルを得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２；観測値：３７６．２。次いで、この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相フラッシュ・クロマトグラフィー（１０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製し、６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチン酸メチルを得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．２；観測値：２７６．２。
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチン酸メチル（２４５．２ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸フェネチル（３９３．３ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２３時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×４ｍＬ）及び食塩水（１×４ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。６−（２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチン酸メチルの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２；観測値：４２３．３。
ＬｉＯＨ（６３．７ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７５０μＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−（２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチン酸メチルの溶液を滴下した。反応混合物をその後、加熱し還流し、室温に冷やした。室温で２２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り込み、逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。６−（２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチン酸の形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２；観測値：４０９．２。
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６−（２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチン酸の溶液に、ＥＤＣＩ（５１２．３ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３００．８ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７５９．８ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を５０℃に加熱し、９０時間攪拌した。反応混合物を次いで室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗った。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１５−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。Ｂｏｃ−保護ビフェニルスピロ−ニコチンアミドの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値：６７５．３；観測値：６７５．３。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＢｏｃ−保護ビフェニルスピロ−ニコチンアミドの溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（１５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して、所望のビフェニルスピロ−ニコチンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：理論値［Ｍ＋Ｈ］＋５７５．３，観測値５７５．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例１７
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド
ＦＤＭＰストラトスフェア樹脂（充填１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１３７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、及び１ｍｌの５％ＡｃＯＨ／ＤＣＥをシンチレーション・バイアルに容れ、室温で一夜振盪した。このバイアルに、１ｍｌの５％ＡｃＯＨ／ＤＣＥ中の１０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。バイアルに蓋をし、通気孔を空け、室温で３日間反応させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ及び５１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと共にシンチレーション・バイアルに容れた。バイアルを１分間振盪し、３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロメチルベンゾイルを加えた。バイアルに蓋をし、通気孔を空け、室温で一夜反応させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、２１４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のプロトン・スポンジ、４５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮａＩ、１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、及び２ｍｌのＤＭＦと共に、シンチレーション・バイアルに容れた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）により、室温で２時間切断した。濾液を集め、ＨＰＬＣにより精製し、生成物、Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．３；観測値：４４１．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例１８
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ベンズアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化テレフタロイル（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （５９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、さらにジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物が白濁した。次いで、アルゴノートＭＰ−カーボネート捕捉樹脂（２５５ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えて、混合物を完全に溶解し、捕捉樹脂から濾過して、濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、攪拌して懸濁液を形成させ、次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（５−７５−９５％アセトニトリル／水；０．１％ギ酸含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２；観測値：４５５．１。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例１９
Figure 0004921485
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化４−イソシアナトベンゾイル（５０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。アルゴノートＭＰ−カーボネート捕捉樹脂（２８５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。混合物を捕捉樹脂から濾過して、濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（５−５０−９５％アセトニトリル／水；０．１％ギ酸含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．３；観測値：５４６．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例２０
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルは以下の手順により調製した：水素化ナトリウム（６０％分散液／鉱油；０．７３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁し、メルカプト酢酸エチル（１．１１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を分割して加えた；この際、発熱を緩和するために水浴を使用した。添加終了後に水浴を除き、１５分間攪拌を続けた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド溶液（１．８６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の溶液を１５分間攪拌し、冷水（３００ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出液を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、所望の産物（淡黄色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）からなる混合物を凍結−ポンプ−融解法により脱酸素した。この混合物をＰｄ［Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３］２（１３０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）により処理し、９０℃で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。残渣を１ｍＬのＭｅＯＨ、１ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＨ２Ｏに溶かし、ＬｉＯＨ一水和物（１００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、２Ｎ−ＨＣｌ、水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。油状の残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、中間体（Ｃ）（２００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２５０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理し、外気温で１日、さらに６０℃で５日間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（０ないし１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製中間体を得た。この油を２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で１時間攪拌し、濃縮した。この油をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．２；観測値：４８３．３。
実施例２１
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド
ＦＤＭＰストラトスフェア樹脂（充填１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１３７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、及び１ｍｌの５％ＡｃＯＨ／ＤＣＥをシンチレーション・バイアルに容れ、室温で一夜振盪した。このバイアルに、１ｍｌの５％ＡｃＯＨ／ＤＣＥ中の１０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。バイアルに蓋をし、通気孔を空け、室温で３日間反応させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ及び５１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと共にシンチレーション・バイアルに容れた。バイアルを１分間振盪し、５３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化４−ヨードベンゾイルを加えた。バイアルに蓋をし、通気孔を空け、室温で一夜反応させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、２６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２、及び２ｍｌのＤＭＡと共に、シンチレーション・バイアルに容れた。バイアルにアルゴンを通し、９０℃に加熱した。反応は９０℃で一夜進行させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）により、室温で２時間切断した。濾液を集め、ＨＰＬＣにより精製し、生成物、Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２；観測値：４２７．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例２２
Figure 0004921485
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で２Ｍとし、この攪拌溶液に、３等量の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−４−オン（２．９４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をマイクロ波照射下で１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、油状残渣を得た。この残渣をＭＰＬＣ（５０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．１；観測値：３８７．１。
２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中に０．２５Ｍとし、この攪拌溶液に３当量の３Ｍ水酸化リチウム（１．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をマイクロ波照射下により７５℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ水でｐＨ＝６に中和し、溶液から白色沈殿を生成させた。沈殿を濾過し、減圧下に乾燥し、２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得た。この物質はさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．１；観測値：３５９．１。
２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ中で０．２５Ｍとし、この攪拌溶液に触媒ＤＭＦを加え、次いで、３当量の塩化チオニル（１７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を窒素下に外気温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンとの一回の共沸により過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を無水ＤＣＭ中で０．５Ｍとし、その攪拌溶液に３当量のトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１当量の２−アミノ−４−チエン−２−イルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を外気温で１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を４Ｍ−ＴＦＡ／ＤＣＭで希釈し、外気温で攪拌した。１時間後に反応混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーによりろ過した：ＭＳ （ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３１．１；観測値：５３１．１。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例２３
Figure 0004921485
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（６６０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４８７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃の温度で２０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮して、７−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。該メチルエステルを２ｍＬのＴＨＦ／水（１：１）に溶かし、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理して、２０時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１Ｍ−ＨＣｌで、次いで食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮し、６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］ニコチン酸を得た。該カルボン酸と２ｍＬのＤＭＦとの混合物をＥＤＣ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（１２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮した。粗製の油を逆相フラッシュ・クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．０５％ＴＦＡ含有）により精製し、所望の産物、７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとし、このものの形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．２：観測値：４３８．３。
実施例２４
Figure 0004921485
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で処理し、１時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３抽出による中和、及び乾燥（ＭｇＳＯ４）により目標のスピロ環状化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．２；観測値：３３８．２。
実施例２５
Figure 0004921485
７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ−［３．５］ノナン−２−カルボン酸ベンジル
７−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で処理し、１時間攪拌して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３抽出による中和、及び乾燥（ＭｇＳＯ４）により中間体スピロアミンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のスピロアミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＣｂｚＣｌ（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１９３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮した。Ｃｂｚ−保護スピロ環状体の形成は以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２；実験値：３９６．２。７−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ベンジルをＴＨＦ／水（１：１）２ｍＬに溶かし、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨとの共沸混合物として乾燥し、３時間減圧下に置いた。この残渣とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物をＥＤＣ（７５２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（７０９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間攪拌し、濃縮乾固した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％水／ＭｅＣＮ；０．０５％ＴＦＡ含有）により所望の産物、７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ベンジルを得た；このものは以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．２；観測値：４７２．２。
実施例２６
Figure 0004921485
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド
［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ）（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．０１０ｍＬ）及び２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２；０％ないし１００％）により精製した。残渣を１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で処理し、１時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３抽出による中和、及び乾燥（ＭｇＳＯ４）により、所望の産物、Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミドを得た；このものは以下により確認した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．２；観測値：４２０．１。
以下の表に記載した化合物は、上記の合成方法と同様の方法により調製した；ただし、中間体としては、［２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（３−チエニル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ）又は［３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｈ）を使用した。
Figure 0004921485
実施例２７
Figure 0004921485
９−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸メチル（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．００ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）及び３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）からなる混合物をマイクロ波照射により１時間１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、２Ｎ−ＮａＯＨ、２Ｈ−ＨＣｌ、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮して、９−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
上記化合物（１００ｍｇ）の溶液を１ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水中でＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１２時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。エーテル中で破砕し、標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋１］＋４６５．３；観測値：４６５．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例２８
Figure 0004921485
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチンアミド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の溶液を１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た；ＭＳ （ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋１］＋３６５．２；観測値：３６５．２。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例２９
Figure 0004921485
９−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中、９−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間攪拌し、濃縮した。油を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＮＥｔ３（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（０．０６０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣を３ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１：１：１）中、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で１０時間攪拌し、濃縮乾固し、２ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びフェニレンジアミン（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間攪拌し、濃縮し、メタノール中で破砕して標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋１］＋５００．３；観測値：５００．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例３０
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）ベンズアミド
ＦＤＭＰストラトスフェア樹脂（充填１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１３７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ）、及び１ｍｌの５％ＡｃＯＨ／ＤＣＥをシンチレーション・バイアルに容れ、室温で一夜振盪した。このバイアルに、１ｍｌの５％ＡｃＯＨ／ＤＣＥ中の１０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。バイアルに蓋をし、通気孔を空け、室温で３日間反応させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ及び５１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと共にシンチレーション・バイアルに容れた。バイアルを１分間振盪し、３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化４−クロロメチルベンゾイルを加えた。バイアルに蓋をし、通気孔を空け、室温で一夜反応させた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、２１４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のプロトン・スポンジ、４５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮａＩ、７７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、及び２ｍＬのＤＭＦと共に、シンチレーション・バイアルに容れた。樹脂は以下の溶媒それぞれで、それぞれ３回洗浄し、減圧乾燥した：ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ。
前工程からの樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）により、室温で２時間切断した。濾液を集め、ＨＰＬＣにより精製し、生成物、Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）ベンズアミドを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．３；観測値：４５５．３。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例３１
Figure 0004921485
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−イルカルボニル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化テレフタロイル（３３８ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７３ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を１０分間でゆっくりと加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ、１．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を加え、さらにジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ、１．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物が白濁した。アルゴノートＭＰ−カーボネート捕捉樹脂（１．７２ｇ、４．９９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて、混合物を完全に溶解し、捕捉樹脂から濾過して、濃縮した。ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、攪拌して懸濁液を形成させ、次いで、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（５−７０−９５％アセトニトリル／水；０．１％ギ酸含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２；観測値：４５５．１。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例３２
Figure 0004921485
Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化４−イソシアナトベンゾイル（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を１０分間でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。アルゴノートＭＰ−カーボネート捕捉樹脂（２８５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、混合物を捕捉樹脂から濾過して、濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（５−５０−９５％アセトニトリル／水；０．１％ギ酸含有）により精製した。適切なフラクションを併合し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．２；観測値：４７０．１。
以下の表に記載した化合物は、適切な出発原料を用いて、上記の合成方法と同様の方法により調製した。
Figure 0004921485
実施例３３
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害−ＨＤＡＣ１−フラグ・アッセイ：
新規化合物について、インビトロ脱アセチル化アッセイ法を用い、ヒストン・デアセチラーゼ、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力につき試験した。本アッセイ法の酵素起源は、安定的に発現する哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープ−標識ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。基質はアセチル化リジン側鎖を有する市販品（バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ、インク；プリマウス・ミーティング、ペンシルバニア）であった。該基質と精製ＨＤＡＣ１複合体とをインキュベートすることにより脱アセチル化すると、脱アセチル化レベルに正比例する蛍光が作り出される。酵素調製品についてのＫｍでの基質濃度を用い、新規化合物を濃度上昇下に存在させ、脱アセチル化アッセイを実施し、脱アセチル化反応の５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な化合物濃度を準定量的に決定する。上記の実施例及び表に記載した本発明化合物は、約１μＭ未満の濃度でヒストン・デアセチラーゼ阻害活性を示す。
実施例３４
細胞株におけるＨＤＡＣ阻害 − ＡＴＰアッセイ
本発明の新規化合物について、ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）及び直腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を阻害する能力につき試験した。
本アッセイはバイアライト・アッセイ（Ｖｉａｌｉｇｈｔ Ａｓｓａｙ）とも言われ、細胞のＡＴＰレベルを細胞の増殖を定量する手段として測定する。本アッセイ法ではキャンブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ）の生物発光法（バイアライト・プラス；カタログ＃ＬＴ０７−１２１）を使用する。ルシフェラーゼはＡＴＰの存在下に、ルシフェリンをオキシルシフェリンと光に変換する。生成する光の量（５６５ｎＭにて発光）を測定し、相対的増殖量と相関させる。ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）又は直腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞は、媒体と、又は化合物濃度を上昇させて、４８、７２又は９６時間インキュベートした。細胞増殖は、培養ウエルに細胞溶解剤（バイアライト・アッセイキットに備えてある）を直接加え、次いで、ＡＴＰ−モニター試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリン含有）を加えて、定量した。次いで、生成する光量を測定した（５６５ｎＭで発光）。生成する光量は、５６５ｎＭ吸光度により測定した場合、培養液中の生存細胞数に正比例する。
本発明につきその実施態様を参照しながら、具体的に開示し、記載したが、その形状及び詳細において様々な改変をなし得ること、またそれらは記載された本発明の意味から逸脱することなく実施し得ることを当業者は理解しよう。むしろ、本発明の範囲は別添の請求項に定義されたとおりである。

Claims (11)

  1. 以下の構造式Ｉ：
    Figure 0004921485
    ［式中、
    Ａ、Ｂ及びＤは独立して、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
    Ｅは、結合、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
    ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥの少なくとも１つはＣＲ１ ２であるが、ＡがＯである場合、ＥはＯではなく；
    ＧはＣＲ１ ２であり；
    ＲはＮＨ２及びＯＨから選択され；
    Figure 0004921485
    はアリール又はヘテロアリールであって、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Figure 0004921485
    はアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ１は独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
    ４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
    ５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
    ６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、
    ７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４、
    ８）（ＣＲ６ ２）ｎＯＨ、及び
    ９）ハロ；
    Ｒ１ａは独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
    ４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
    ５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
    ６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、及び
    ７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４；
    Ｌ１は、結合、−（ＣＲ１１ ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−から選択されるが；ただし、ｒは１、２又は３であり；
    Ｒ３は以下から選択され；
    Ｈ、
    未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    未置換又は置換アリール、
    未置換又は置換ヘテロアリール、
    ハロ、
    ＣＮ、
    アミド、
    カルボキシル、
    Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
    Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
    Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
    Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
    Ｃ１−Ｃ７アルキニル
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
    ヒドロキシアルコキシ、
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
    Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
    Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、及び
    −Ｌ２−Ｒ１２；
    Ｒ４は独立して以下から選択され；
    １）Ｈ、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）アリール、及び
    ３）ヘテロシクリル；
    ただし、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは任意に置換されていてもよく；
    Ｒ５は独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
    ３）アリール；
    ただし、これらはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール及びハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ６は独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）アリール、
    ４）ＯＲ１１、
    ５）ハロ、及び
    ６）ＮＲ１１；
    ただし、該アルキル又はアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール及びハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ７は独立して、水素、ＯＨ、ＮＲ１１ ２、ニトロ、ＣＮ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＲ１１ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
    Ｒ１０は独立して以下から選択され；
    １）アリール、及び
    ２）ヘテロシクリル；
    ただし、これらは任意に置換されていてもよく；
    Ｒ１１は独立して、水素、未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び未置換又は置換アリールから選択され：
    Ｌ２は以下から選択され；
    １）結合、
    ２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
    ３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
    ４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
    ５）−Ｏ−、
    ６）−Ｓ−、
    ７）−ＮＨ−、
    ８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
    ９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
    １０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
    １１）−ＳＯ２ＮＨ−、
    １２）−ＮＨＳＯ２−、
    １３）−ＳＯ２−、
    １４）−Ｃ（＝Ｏ）−及び
    １５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；
    Ｒ１２は以下から選択され；
    １）置換又は未置換へテロアリール、
    ２）置換又は未置換ヘテロシクリル、
    ３）置換又は未置換アリール、及び
    ４）置換又は未置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｍは０、１又は２であり；
    ｎは独立して、０、１、２、３及び４から選択され；
    ｐは０、１又は２であるが、ただし、変数ｍとｐの合計は２を超えず；
    ｑは１、２、３、又は４であり；
    ｓは０又は１である］
    で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004921485
    ［式中、
    Ａ、Ｂ及びＤは独立して、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
    Ｅは、結合、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）及びＯから選択され；
    ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥの少なくとも１つはＣＲ１ ２であるが、ＡがＯである場合、ＥはＯではなく；
    Figure 0004921485
    はアリール又はヘテロアリールであって、Ｒ７から選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Figure 0004921485
    はアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ１は独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
    ４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
    ５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
    ６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、
    ７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４、
    ８）（ＣＲ６ ２）ｎＯＨ、及び
    ９）ハロ；
    Ｒ１ａは独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）（ＣＲ６ ２）ｎＲ１０、
    ４）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
    ５）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
    ６）（ＣＲ６ ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ ２、及び
    ７）（ＣＲ６ ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４；
    Ｌ１は、結合、−ＣＲ１１ ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
    Ｒ３は以下から選択され；
    Ｈ、
    未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    未置換又は置換アリール、
    未置換又は置換ヘテロアリール、
    ハロ、
    ＣＮ、
    アミド、
    カルボキシル、
    Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
    Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
    Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
    Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
    Ｃ１−Ｃ７アルキニル
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
    ヒドロキシアルコキシ、
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
    Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
    Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
    Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、及び
    −Ｌ２−Ｒ１２；
    Ｒ４は独立して以下から選択され；
    １）Ｈ，
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）アリール、及び
    ３）ヘテロシクリル；
    ただし、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは任意に置換されていてもよく；
    Ｒ５は独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び
    ３）アリール；
    ただし、これらはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール及びハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ６は独立して以下から選択され；
    １）水素、
    ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ３）アリール、
    ４）ＯＲ１１、
    ５）ハロ、及び
    ６）ＮＲ１１；
    ただし、該アルキル又はアリールはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、へテロアリール及びハロから選択される１ないし３個の置換基により任意に置換されていてもよく；
    Ｒ７は独立して、水素、ＯＨ、ＮＲ１１ ２、ニトロ、ＣＮ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＲ１１ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノから選択され；
    Ｒ１０は独立して以下から選択され；
    １）アリール、及び
    ２）ヘテロシクリル；
    ただし、これらは任意に置換されていてもよく；
    Ｒ１１は独立して、水素、未置換又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び未置換又は置換アリールから選択され：
    Ｌ２は以下から選択され；
    １）結合、
    ２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
    ３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
    ４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
    ５）−Ｏ−、
    ６）−Ｓ−、
    ７）−ＮＨ−、
    ８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
    ９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
    １０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
    １１）−ＳＯ２ＮＨ−、
    １２）−ＮＨＳＯ２−、
    １３）−ＳＯ２−、
    １４）−Ｃ（＝Ｏ）−及び
    １５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；
    Ｒ１２は以下から選択され；
    １）置換又は未置換へテロアリール、
    ２）置換又は未置換ヘテロシクリル、
    ３）置換又は未置換アリール、及び
    ４）置換又は未置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｍは０、１又は２であり；
    ｎは独立して、０、１、２、３及び４から選択され；
    ｐは０、１又は２であるが、ただし、変数ｍとｐの合計は２を超えず；
    ｑは１、２、３、又は４である］
    で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004921485
    ［式中、
    ＸはＣＨ又はＮであり；
    残りの置換基は請求項２に記載したとおりである］
    で表される請求項２記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  4. ＡがＣＲ１ ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１ａ又はＯであり；
    ＢがＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、又はＣ（Ｏ）であり；
    ＤがＣＲ１ ２、又はＮＲ１ａであり；
    Ｅが、結合、ＣＲ１ ２、又はＣ（Ｏ）である、
    請求項３記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  5. ｍが１であり；
    ｐが１であり；
    Ｌ１が結合である、
    請求項４記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  6. Ｒ３が、Ｈ、未置換若しくは置換フェニル、又は未置換若しくは置換チエニルである、
    請求項５記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  7. Ｒ３が、ハロにより任意に置換されていてもよい、フェニル又はチエニルである、
    請求項６記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  8. 以下から選択される化合物：
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（２−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（３−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    ６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ６−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ベンジル；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−ベンゾイル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
    ６−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸エチル；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
    ７−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸エチル；
    ７−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
    ６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ６−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ３−フェニル−Ｎ２−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキサミド；
    ８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキサミド；
    ６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−｛２−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
    ８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
    ６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
    ８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
    ６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
    ６−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
    ８−［５−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
    ８−［５−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
    ６−（１−アセチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ニコチンアミド；
    ６−（１−アセチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ピリミジン−２−イル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（７−ベンゾイル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸エチル；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−ベンゾイル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（７−（２−フェニルエタノイル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（３−フェニルプロパノイル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（３−フェニルプロパノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルメチル；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ８−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    ８−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−（２−フェニルエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（キノリン−８−イルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛７−［（２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル｝ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（ベンジルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（１−ナフチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［７−（２−ナフチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ベンズアミド；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
    ７−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド；
    ２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）ニコチンアミド；
    ２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ニコチンアミド；
    ２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ベンジル；
    ２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［８−（３−フェニルプロパノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］ニコチンアミド；
    ９−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチンアミド；
    ９−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［（９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）カルボニル］ベンズアミド；
    Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキサミド；及び
    Ｎ−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキサミド；
    又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
  9. Figure 0004921485
    である、請求項８記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  10. Figure 0004921485
    である、請求項８記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  11. Figure 0004921485
    である、請求項８記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
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