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JP4918097B2 - 多重阻害剤としてのキナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

多重阻害剤としてのキナゾリン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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JP4918097B2 JP2008539931A JP2008539931A JP4918097B2 JP 4918097 B2 JP4918097 B2 JP 4918097B2 JP 2008539931 A JP2008539931 A JP 2008539931A JP 2008539931 A JP2008539931 A JP 2008539931A JP 4918097 B2 JP4918097 B2 JP 4918097B2
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Description

本発明は、チロシンキナーゼの過活性によって誘発される疾患を選択的かつ効果的に抑制する多重阻害剤としての新規キナゾリン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩、その製造方法、これを活性成分として含む医薬組成物及び治療用組成物に関する。
癌は成人死亡の主な原因となる致命的な疾病であって、その発生頻度が増加されている。例えば、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）のようなタキサン系薬物；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）のようなビンカ・アルカロイド系薬物；ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）のようなアントラサイクリン系薬物；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）のようなカンプトセシン系薬物；アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）などの代表的な抗癌剤は細胞毒性によって癌を治療するが、癌細胞に対する選択性が低く、正常細胞にも毒性を発現するなどの副作用を有する。また、治療の諸般的な状況においても治療前に入院を要するか賦形剤による副作用など患者が治療のために甘受しなければならない問題点がある。それに癌細胞は時々前記薬物を含む抗癌剤に耐性を示す。
かかる問題点を解消するために、ヒトのゲノム塩基配列分析を通じて新しい分子水準の標的が多く発掘されており、これを治療に応用できるようになった。このように細胞自体でない細胞内の特定標的に作用する抗癌剤を開発して副作用を最小化しながらも抗癌剤の治療効果を極大化しようとする多様な研究が進行されている。
細胞内には信号伝達系があり、これらは互いに有機的に連結されて細胞の増殖、成長、転移、死滅などを調節する。信号伝達系においてタンパク質チロシンキナーゼは細胞内の調節機能に重要な役割を担当するが、癌細胞内ではその非正常的な発現及び変異が多く観察される。タンパク質チロシンキナーゼはＡＴＰからタンパク性基質上に位置するチロシンへのリン酸基の伝達を触媒する酵素である。多くの増殖因子受容体タンパク質はチロシンキナーゼとして作用し、この過程でこれらは細胞間情報伝達を行う。増殖因子とこれらの受容体との間の相互作用は細胞成長の正常的な調節に必須的であるが、突然変異又は過剰発現によってこれらの受容体によって惹起される非正常的な信号調節はさまざまな疾病を誘発する。
また、タンパク質チロシンキナーゼ受容体は細胞の原形質膜を通過する生化学的な信号伝逹に重要な役割をする。膜貫通受容体分子は典型的に原形質膜で細胞内チロシンキナーゼ領域と細胞外リガンド結合領域とを含む。受容体のリガンド結合は受容体と細胞内の他の分子との間でチロシンキナーゼ残基のリン酸化を促進し、チロシン残基のリン酸化作用は多様な細胞反応を通じて信号伝逹を引き起こす。
アミノ酸配列の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）の比較によって１９つのＲＴＫ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）サブグループが明らかになっており、Ｆｌｔ（Ｆｍｓ−Ｌｉｋｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｆｌｔ１又はＶＥＧＦＲ１）、ＫＤＲ（Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｓｅｒｔ Ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｆｌｋ−１又はＶＥＧＦＲ２）、Ｆｌｋ４（Ｆｍｓ−Ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ又はＶＥＧＦＲ３）、ＥＧＦＲ１（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １、Ｅｒｂ−Ｂ１又はＨＥＲ−１）、ＥＧＦＲ２（Ｅｒｂ−Ｂ２又はＨＥＲ−２）、Ｅｒｂ−Ｂ３及びＥｒｂ−Ｂ４などがこれに属する。これらのうちＦｌｔとＫＤＲは血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ、ＶＥＧＦ）と最も密接な関係を有している（文献［ De Vriesら, Science 255: 989-991, 1992;及びTermanら, Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-1586, 1992］参照）。
タンパク質チロシンキナーゼは増殖因子と関連して多くのファミリーに分類されるが、特にＶＥＧＦと関連した血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼに関する研究が活発に進行されている。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼは受容体部分とチロシンキナーゼ部分とから構成され、細胞膜を貫通して細胞外部の信号を細胞内部に伝達する。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３に分けられ、血管新生に関与する主なＶＥＧＦＲはＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）と知られている。
望ましくない病理学的な血管新生は糖尿病患者の網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、粉瘤、カポシ肉腫、血管腫などの疾患に関わっている（文献［ Fanら, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66, 1995;及びFolkman, Nature Medicine 1: 27-31, 1995］参照）。血管転移による変化は正常な場合と病理学的な場合のいずれも生理作用を伴い（文献［Cullinan-Boveら, Endocrinology 133: 829-837, 1993;及びSengerら, Cancer and Metastasis Reviews 12: 303-324, 1993］参照）、生体外で内皮細胞の増殖を促進するポリペプチドとしては繊維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）と血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などが知られている。ＦＧＦｓとは対照的にＶＥＧＦの増殖因子はこれらの受容体の制限的な発現によって特定内皮細胞だけで活性を示す。
最近、ＶＥＧＦが正常的及び病理学的な血管新生（文献［Jakemanら, Endocrimology 133: 848-859, 1993;及びKolchら, Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995］参照）と血管の転移（文献［Connollyら, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989］参照）に重要な刺激剤として作用するということが報告されており、抗体を用いたＶＥＧＦの除去によるＶＥＧＦの拮抗作用が癌細胞の増殖を抑制できるということが報告されたことがある（文献［Kimら, Nature 362: 841-844, 1993］参照）。
国際公開ＷＯ２０００／５９５０９、ＷＯ２００２／９０３４６及びＷＯ１９９８／３５９５８はＰＴＫ７８７（ノバルティス社製）を開示しており、前記化合物はフタルアジン骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３を選択的に抑制する。
国際公開ＷＯ２００１／４５６８９、ＷＯ２００１／３７８２０、ＷＯ２００１／６０８１４、ＷＯ１９９９／６１４２２及びＷＯ１９９８／５０３５６はＳＵ１１２４８（ステント、ファイザー社製）を開示しており、前記化合物はインドリジン骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３及びＰＤＧＦＲを抑制する。
国際公開ＷＯ２００１／３２６５１、ＷＯ２００４／１４３８３及びＷＯ２００４／１４４２６及び米国特許第３，０３９，５５１号はＺＤ６４７４（ザクティマ、アストラゼネカサ社製）を開示しており、前記化合物はキナゾリン骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＶＥＧＦＲ２及びＥＧＦＲ１を抑制する。
国際公開ＷＯ２０００／４７２１２、ＷＯ２００１／７４３６０、ＷＯ２００２／１２２２８、ＷＯ２００２／１２２２７、ＷＯ２０００／２１９５５及びＷＯ２０００／４７２１２はＡＺＤ２１７１(アストラゼネカサ社製)を開示しており、前記化合物はキナゾリン骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＶＥＧＦＲ２を選択的に抑制する。
国際公開ＷＯ２００１／１０８５９、ＷＯ２００１／２３３７５、ＷＯ２００３／６８２２３、ＷＯ２００３／６８２２８及びＷＯ２００３／６８２２９はＢａｙ−４３９００６（ソラフェニブ、バイエル社製）を開示しており、前記化合物は尿素骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３及びＲａｆ−１を抑制する。
国際公開ＷＯ１９９７／０２２６６、ＷＯ１９９７／２７１９９、ＷＯ１９９８／０７７２６及びＷＯ２００３／１３５４１はＡＥＥ７８８(ノバルティス社製)を開示しており、前記化合物はピロロピリミジン骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＨＥＲ−１（ＥＧＦＲ１）、ＨＥＲ−２及びＶＥＧＦＲ２を抑制する。
国際公開ＷＯ０２０５９１１０はパゾパニブ(グラクソ・スミスクライン社製)を開示しており、前記化合物はピリミジン骨格からなり、チロシンキナーゼ受容体のうちＰＤＧＦ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３を抑制する。
一方、他のタンパク質チロシンキナーゼ増殖因子である繊維芽細胞増殖因子（ＥＧＦ、Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）と関連した繊維芽細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼに関する研究も活発に進行されている。ＥＧＦＲチロシンキナーゼは受容体とチロシンキナーゼとからなり、細胞膜を貫通して細胞外部の信号を細胞内部に伝達する。ＥＧＦＲチロシンキナーゼは構造的な相異によってＥＧＦＲ１（Ｅｒｂ−Ｂ１、ＨＥＲ−１）、Ｅｒｂ−Ｂ２（ＨＥＲ−２）、Ｅｒｂ−Ｂ３及びＥｒｂ−Ｂ４の下位群に分類され、いずれもホモ二量体又はヘテロ二量体信号伝逹複合体を形成することができる。これは１種を超えるファミリーの構成員が悪性疾病で過剰発現される場合、相昇的変形可能性をもたらし得ることを示す。１種を超えるファミリー構成員のかかる過剰発現はヒトの悪性腫瘍で現われることが多い。
従って、変異又は過剰発現されたＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害することは腫瘍の治療に有用であり、このために、例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などの多くの治療剤が開発された。これらは低分子化合物であって、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの役割を阻害することで患者の寿命を延長させるか治療上の利点を提供している。
国際公開ＷＯ１９９６／３３９８１、ＷＯ１９９６／３３９７９、ＷＯ１９９７／３８９９４及びＷＯ１９９６／３３９８０はアルコキシアルキルアミノ又はアルキルアミノアルコキシ基で置換されているキナゾリン誘導体を開示しており、国際公開ＷＯ１９９７／３００３４及びＷＯ１９９６／１６９６０はアリール又はヘテロアリール基で置換されているキナゾリン誘導体を開示している。国際公開ＷＯ２００３／４０１０９及びＷＯ２００３／４０１０８はキナゾリンの５番位に多様なアミノアルコキシ置換体を有する化合物を開示している（キナゾリンに対する命名は文献［J.A. Joule, Chapman & Hall, Heterocyclic chemistry, 3rd Ed., 189］に記述された内容に従う）。
国際公開ＷＯ１９９５／１９９７０、米国特許第５，６５４，３０７号及び第５，６７９，６８３号は多様な三環系ヘテロアリール化合物を提供している。国際公開ＷＯ１９９９／０６３９６、ＷＯ１９９９／０６３７８、ＷＯ１９９７／３８９８３及びＷＯ２０００／３１０４８はチロシンキナーゼを不可逆的に阻害するキナゾリン化合物を開示している。また、ヨーロッパ特許第０７８７７２２号、及び国際公開ＷＯ１９９８／５００３８、ＷＯ１９９９／２４０３７及びＷＯ２０００／０６５５５にもチロシンキナーゼに対して不可逆的に阻害効果を有するキナゾリン化合物が開示されている。米国特許第６，２２５，３１８号、ヨーロッパ特許第０３８７０６３号及び１２９２５９１号、国際公開ＷＯ２００１／９８２７７、ＷＯ２００３／４５９３９及びＷＯ２００３／４９７４０はキナゾリンの６番位に多様なアルケニル又はアルキニル置換体を有する化合物を開示している。国際公開ＷＯ１９９８／４３９６０、ＷＯ２０００／１８７６１、ＷＯ２００１／４７８９２、ＷＯ２００１／７２７１１、ＷＯ２００３／５００９０、ＷＯ１９９９／０９０１６、ＷＯ２０００／１８７４０及びＷＯ２０００／６６５８３は３−シアノキノリン化合物を開示している。
国際公開ＷＯ１９９８／０２４３４、ＷＯ１９９８／０２４３７、ＷＯ１９９９／３５１３２、ＷＯ１９９９／３５１４６、ＷＯ２００１／０４１１１及びＷＯ２００２／０２５５２は多様なスルホンアルキルアミノ置換体を有するフランで置換されている多様なキナゾリン化合物を開示しており、国際公開ＷＯ２００３／５３４６６及びＷＯ２００１／９４３５３はチエノピリミジン化合物を開示している。国際公開ＷＯ２００１／１２２２７、ＷＯ２００４／１４３８６、ＷＯ２００４／３５０５７及びＷＯ２００１／７６５８６はチロシンキナーゼと異なる作用機序の薬物又は放射線治療との併用を通じて効果的に腫瘍を治療する多様な方法を開示している。
しかし、前記公知されたキナゾリン誘導体は依然として下痢、肌の発疹などの副作用を起こし、比較的に多量を服用しなければならない。よって、副作用がなく、少ない量でも効果的な新しい薬物の開発が求められている。
国際公開ＷＯ２０００／５９５０９ 国際公開ＷＯ２００２／９０３４６ 国際公開ＷＯ１９９８／３５９５８ 国際公開ＷＯ２００１／４５６８９ 国際公開ＷＯ２００１／３７８２０ 国際公開ＷＯ２００１／６０８１４ 国際公開ＷＯ１９９９／６１４２２ 国際公開ＷＯ１９９８／５０３５６ 国際公開ＷＯ２００１／３２６５１ 国際公開ＷＯ２００４／１４３８３ 国際公開ＷＯ２００４／１４４２６ 米国特許第３，０３９，５５１号 国際公開ＷＯ２０００／４７２１２ 国際公開ＷＯ２００１／７４３６０ 国際公開ＷＯ２００２／１２２２８ 国際公開ＷＯ２００２／１２２２７ 国際公開ＷＯ２０００／２１９５５ 国際公開ＷＯ２０００／４７２１２ 国際公開ＷＯ２００１／１０８５９ 国際公開ＷＯ２００１／２３３７５ 国際公開ＷＯ２００３／６８２２３ 国際公開ＷＯ２００３／６８２２８ 国際公開ＷＯ２００３／６８２２９ 国際公開ＷＯ１９９７／０２２６６ 国際公開ＷＯ１９９７／２７１９９ 国際公開ＷＯ１９９８／０７７２６ 国際公開ＷＯ２００３／１３５４１ 国際公開ＷＯ０２０５９１１０ 国際公開ＷＯ１９９６／３３９８１ 国際公開ＷＯ１９９６／３３９７９ 国際公開ＷＯ１９９７／３８９９４ 国際公開ＷＯ１９９６／３３９８０ 国際公開ＷＯ１９９７／３００３４ 国際公開ＷＯ１９９６／１６９６０ 国際公開ＷＯ２００３／４０１０９ 国際公開ＷＯ２００３／４０１０８ 国際公開ＷＯ１９９５／１９９７０ 米国特許第５，６５４，３０７号 米国特許第５，６７９，６８３号 国際公開ＷＯ１９９９／０６３９６ 国際公開ＷＯ１９９９／０６３７８ 国際公開ＷＯ１９９７／３８９８３ 国際公開ＷＯ２０００／３１０４８ ヨーロッパ特許第０７８７７２２号 国際公開ＷＯ１９９８／５００３８ 国際公開ＷＯ１９９９／２４０３７ 国際公開ＷＯ２０００／０６５５５ 米国特許第６，２２５，３１８号 ヨーロッパ特許第０３８７０６３号 ヨーロッパ特許第１２９２５９１号 国際公開ＷＯ２００１／９８２７７ 国際公開ＷＯ２００３／４５９３９ 国際公開ＷＯ２００３／４９７４０ 国際公開ＷＯ１９９８／４３９６０ 国際公開ＷＯ２０００／１８７６１ 国際公開ＷＯ２００１／４７８９２ 国際公開ＷＯ２００１／７２７１１ 国際公開ＷＯ２００３／５００９０ 国際公開ＷＯ１９９９／０９０１６ 国際公開ＷＯ２０００／１８７４０ 国際公開ＷＯ２０００／６６５８３ 国際公開ＷＯ１９９８／０２４３４ 国際公開ＷＯ１９９８／０２４３７ 国際公開ＷＯ１９９９／３５１３２ 国際公開ＷＯ１９９９／３５１４６ 国際公開ＷＯ２００１／０４１１１ 国際公開ＷＯ２００２／０２５５２ 国際公開ＷＯ２００３／５３４６６ 国際公開ＷＯ２００１／９４３５３ 国際公開ＷＯ２００１／１２２２７ 国際公開ＷＯ２００４／１４３８６ 国際公開ＷＯ２００４／３５０５７ 国際公開ＷＯ２００１／７６５８６ De Vriesら, Science 255: 989-991, 1992;及びTermanら, Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-1586, 1992 Fanら, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66, 1995;及びFolkman, Nature Medicine 1: 27-31, 1995 Cullinan-Boveら, Endocrinology 133: 829-837, 1993;及びSengerら, Cancer and Metastasis Reviews 12: 303-324, 1993 Jakemanら, Endocrimology 133: 848-859, 1993;及びKolchら, Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995 Connollyら, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989 Kimら, Nature 362: 841-844, 1993 J.A. Joule, Chapman & Hall, Heterocyclic chemistry, 3rd Ed., 189
従って、本発明の目的は、いかなる副作用がなく、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）及び繊維芽細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）などのチロシンキナーゼの過活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）によって誘発される疾患を選択的かつ効果的に阻害することができる、多重阻害剤としての新規キナゾリン誘導体、その製造方法、これを活性成分として含む医薬組成物及び治療用組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は化学式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を提供する：
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアミノカルボニル、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＲ１１によって任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルカルボニルであり、ここでＲ１１はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、カルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はヘテロシクロであり；また、
ＺはＲ１２によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ又はヘテロシクロＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ここでＲ１２はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、カルバモイル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ２−Ｃ６アルケニルカルボアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ２−Ｃ６アルケニルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル尿素、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ尿素、Ｃ１−Ｃ６アルケニル尿素、Ｃ１−Ｃ６アルケニルチオ尿素、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボアミン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、オキソヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボアミン、ヘテロシクロＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボヘテロシクロＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボヘテロシクロカルボアミンである。
また、本発明は前記化学式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供する。
また、本発明は活性成分として前記化学式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、チロシンキナーゼ活性阻害用医薬組成物を提供する。
また、本発明は活性成分として前記化学式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、チロシンキナーゼの過活性による疾患治療用組成物を提供する。
それに、本発明はチロシンキナーゼ活性阻害用又はチロシンキナーゼの過活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）による疾患治療用薬剤の製造のための前記化学式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明によるキナゾリン誘導体は、 いかなる副作用なく、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）及び繊維芽細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）などのチロシンキナーゼの過活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）によって誘発される疾患を選択的かつ効果的に阻害することができる。
本発明による前記化学式（Ｉ）のキナゾリン誘導体において、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ピリジン−２−イル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルコキシアミノカルボニルであり；
Ｒ６は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘはエテンカルボニル、２−メチル−エテンカルボニル又はエチンカルボニルであり；
Ｚは（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−メタンスルホニルメチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−アミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−エテンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、ピリジン−４−イル−メトキシ、（Ｎ−プロパンアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−エチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−アセチルアミノ）−プロポキシ、（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−メタンスルホニルメチルカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−エチルアミノカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−ジメチル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−アセチルアミノ）−エトキシ、（Ｎ−ジメチル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−アセチルアミノ）−ブトキシ、（Ｎ−シクロプロパン−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｎ−ジフルオロメチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−エチルアミノカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−アミノカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−エテンカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−エチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−メチルアミノ−エトキシ、ブト−３−エニルオキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ、２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−メチル−チオウレイド）−エトキシ、２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ、２−（３−イソプロピル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−ｓｅｃ−ブチル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−ビニル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−アリル−ウレイド）−エトキシ、２−（アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシ、２−アセチルアミノ−エチルスルファニル、２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−メチルスルファニル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−イソブチリルアミノ−エトキシ、２−（２−メチル−アクリルアミド）−エトキシ、２−（ブト−２−エノイルアミド）−エトキシ、２−ブチルアミド−エトキシ、２−（ペント−２−エノイルアミド）−エトキシ、２−（４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイルアミド）−エトキシ、２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−エトキシ、２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ’−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ、２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（メチル−カルバミル）−エトキシ、２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ、２−（４−ジメチルアミノ−ブチリルアミノ）−エトキシ、２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド）−エトキシ、２−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（エチル−オキサルアミル）−エトキシ、２−オキサルアミル−エトキシ、２−（メトキシイミノアセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジメチルアミノ−ブチルアミド）−エトキシ、２−（ジメチル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−アセチルアミノ−１−メチル−エトキシ、２−アセチルアミノ−プロポキシ、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−プロポキシ、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロポキシ、２−（プロピオニルアミノ）−プロポキシ、２−（３−プロピル−ウレイド）−プロポキシ、２−アセチルアミノ−ブトキシ、３−プロピオニルアミノ−プロポキシ、１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ、１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメトキシ、２−（チオフェン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（モルホリン−Ｎ−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（ピペラジン−１−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｒ）−２−（ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｒ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｓ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−エトキシ、２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ、２−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ、（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ、（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ブトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ｔ−ブチル−ウレイド）−エトキシ、（Ｎ−エチルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、２−アセチルアミノ−エトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−プロピオニルアミノ−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ、又は２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシである。
本明細書で用いられた用語「ヘテロシクロ」はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選ばれる１〜３つの構成員を含む５〜１３員のヘテロ芳香族又は非芳香族化合物であり、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれる置換体を有する。
本明細書で用いられた用語「ハロゲン」は別途に言及されていない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書で用いられた用語「アルキル」は別途に言及されていない限り、直鎖状、環状又は分岐状残基を有する飽和１価炭化水素ラジカルを含む。前記「アルキル」はアルキル基が２以上の炭素原子を含む場合、任意の炭素−炭素二重又は三重結合を含むことができ、環状残基のためには３以上の炭素原子がアルキル基内に存在しなければならない。
本明細書で用いられた用語「アルコキシ」は別途に言及されていない限り、「アルキル」が前記のように定義されているアルキル−酸素ラジカルを含む。
本明細書で用いられた用語「アリール」は別途に言及されていない限り、Ｃ５−Ｃ１２の１環系又は２環系の芳香族化合物、例えば、フェニル又はナフチルを含む。
前記化合物のうちより望ましい化合物の具体的な例は次の通りである：
Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド；
Ｎ−［７−（１−アクリロイル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（３−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（３−エチル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（４−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［６−アクリルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ウレイド−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ブト−３−エニルオキシ−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ｓｅｃ−ブチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ビニル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［７−［２−（３−アリル−ウレイド）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−［７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルスルファニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−メチル−アクリルアミド；
ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−ブチルアミド；
ペント−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ｔ−ブチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［７−［２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−マロン酸エチルエステル；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−マロン酸；
｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−オキサルアミド酸エチルエステル；
｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−オキサルアミド酸；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシイミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−２−メチル−アクリルアミド；
プロピオン酸［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
Ｎ−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
１−アセチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−［２−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
５−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−６−アクリロイルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ］−２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−｛４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；及び
Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドである。
本発明による化学式（Ｉ）の化合物は下記反応式１に表示される合成経路によって製造され得る。
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＺは前記化学式（Ｉ）で定義された通りである。
具体的に、前記反応式１による、化学式（Ｉ）でＸがＣ２−Ｃ６アルケニル又はＣ１−Ｃ６アルキニルである化学式（Ｉ）の化合物（即ち、化学式（Ｉａ）の化合物）の製造方法は
１）化学式（VI）の化合物の塩素基を化学式（VII）の化合物のアミンで置換して化学式（V）の化合物を製造する段階；
２）前記化学式（V）の化合物をＺ基を含むアルコール化合物（ＺＨ）と置換反応させて化学式（IV）の化合物を製造する段階；
３）前記化学式（IV）の化合物を還元して化学式（II）の化合物を製造する段階；及び
４）前記化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物を縮合反応させて化学式（Ｉａ）の化合物を製造する段階を含む。
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前記で定義された通りであり；
Ｒ７はＲ１３によって任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル又はＣ１−Ｃ６アルキニルであり、ここでＲ１３はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、カルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はヘテロシクロであり；
Ｇはハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシである。
前記反応式１の製造過程を段階別で察してみれば次の通りである。
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義された通りである。
前記反応式２では化学式（VI）の化合物の塩素基を化学式（VII）の化合物のアミンで置換して化学式（V）の化合物を製造する。前記置換反応はトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムＮ，Ｎ−ジメチルアニリン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる塩基を添加することができる。前記反応をイソプロパノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドなどのような溶媒中で０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃の温度で行われ得る。
化学式（VI）の化合物は文献［Alexander J. Bridgesら, Journal of Medicinal Chemistry 39: 267, 1996］に記載された方法によって化学式（IX）の化合物から化学式（VIII）の化合物を経て製造することができ、化学式（VII）の化合物は市販の化合物を利用することができる。
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前記で定義された通りである。
前記反応式３で、反応式２で製造された化学式（V）の化合物のフルオロ原子を前記アルコール化合物（ＺＨ）のＺ基で置換させることによって化学式（IV）の化合物を製造する段階で、前記アルコール化合物は化学式（V）の化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の量で用いることができる。前記置換反応には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−トリメチルシラノエート、カリウムｔ−ブトキシドなどの無機塩基又はトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの無機塩基が化学式（V）の化合物に対して１〜５当量の量で用いられ得る。前記反応に用いられる溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジメチルグリコールなどが例として挙げられ、反応は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜１００℃の温度で行われ得る。
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前記で定義された通りである。
前記反応式４で、反応式３で製造された化学式（IV）の化合物を還元反応させて化学式（II）の化合物を得る。前記反応に用いられ得る還元剤としてはインジウム、パラジウム、白金、鉄、スズ及びその酸化物又は塩化物からなる群から選択されることができ、化学式（IV）の化合物に対して１〜５当量で用いることができる。また、前記還元反応は水素ガス存在下で行われ得、還元反応時のシクロヘキセン又はシクロヘキサジエン、又は酢酸、塩酸などの有機酸、又は無機酸を添加することができる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、塩化メチレン、クロロホルム、水、ヘキサン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。
Figure 0004918097
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ及びＧは前記で定義された通りである。
前記反応式５において、反応式４で製造された化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物の縮合反応を通じて化学式（Ｉ）の化合物を製造することができる。前記縮合反応時の化学式（III）の化合物は化学式（II）の化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の量で用いることができる。
化学式（III）の化合物におけるＧがハロゲン又はアルカノイルオキシの場合には縮合剤なしに溶媒のみを用いて縮合反応を行うことができる。Ｇがヒドロキシである場合、縮合反応は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルジイミド、Ｃ１−Ｃ６クロロギ酸アルキル及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムのような縮合剤を化学式（II）の化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の量で添加して行うことができる。
また、前記縮合反応でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触媒を化学式（II）の化合物に対して０．０５〜１当量の量で添加することができ、塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどを化学式（II）の化合物に対して１〜５当量の量で添加することができる。前記反応に用いられる溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物から選択されることができ、−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行われ得る。
前記のように製造された本発明による化学式（Ｉ）の化合物は無機酸又は有機酸から誘導された薬剤学的に許容される塩の形態で用いられ得、望ましい塩としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、グルタル酸、酢酸、マロ酸、ギ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの塩が挙げられる。
本発明による化合物又はその薬剤学的に許容される塩はチロシンキナーゼ、好ましくは血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）と繊維芽細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を抑制し、前記キナーゼの過活性によって誘発される疾患を選択的かつ効果的に抑制し、他の抗癌剤又は薬剤とともに併用投与されて治療効果を強化させることができる。例えば、本発明による化合物又はその薬剤学的に許容される塩は細胞間情報伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク阻害剤、生体反応改質剤、抗ホルモン剤及び抗アンドロゼンからなる群から選ばれるガ癌又はその他の疾患の治療に用いられる薬剤の効果を上昇させるのに有用である。
具体的に、本発明によるキナゾリン誘導体化合物はＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）チロシンキナーゼに対してのみではなくＥＧＦＲ１（Ｅｒｂ−Ｂ１又はＨＥＲ−１）及びＥＧＦＲ２（Ｅｒｂ−Ｂ２又はＨＥＲ−２）チロシンキナーゼに対しても優れた阻害効果を示す。実際に前記化合物はＶＥＧＦＲとＥＧＦＲチロシンキナーゼに同等な薬効を有しているので、ＶＥＧＦとＥＧＦに関連した腫瘍、好ましくは固形癌、より好ましくは乳癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌などを効果的に治療することができるだけでなく、ＶＥＧＦと関連した疾患、好ましくは糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急慢性腎症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性感染、網膜剥離による眼疾患などの治療に有用である。市販されるキナゾリン誘導体とは異なり、下痢、肌の発疹などの副作用なく、少量でも効果的な治療ができるという長所を有するので、本発明のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩はチロシンキナーゼ活性阻害用又はチロシンキナーゼの過活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）による疾患の治療用薬剤の製造に用いられ得る。
従って、本発明は活性成分として化学式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体を含む、チロシンキナーゼ活性阻害用医薬組成物、及び前記チロシンキナーゼの過活性によって誘発される疾患治療用組成物を提供する。
本発明の医薬組成物又は治療用組成物はいかなる通常的な方法によって製剤化されることができ、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、マイクロエマルジョンなどの多様な経口投与形態又は筋肉内、静脈内又は皮下投与のような非経口投与の形態に製造され得る。
本発明の経口投与用医薬組成物又は治療用組成物は活性成分を担体及び賦形剤、例えばセルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などと混合することによって製造され得る。本発明の医薬組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体は水、食塩水、グルコース溶液、類似グルコース溶液、アルコール、グリコールエーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などが挙げられる。
本発明の化合物又はその薬剤学的に許容される塩はチロシンキナーゼの活性を抑制するため、経口又は非経口的経路を通じてヒトを含む哺乳動物に投与されることができ、前記のような活性成分の投与量は処理される対象の状態、疾病の種類及び重症度、投与の速度及び医者の処方による。有効成分として本発明の化学式（Ｉ）の化合物はヒトを含む哺乳動物に対して一日に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で１日１回又は数回に分けて経口又は非経口的経路を通じて投与され得る。また、前記言及された範囲より少ない投与量が適合な場合もある。有害な副作用を起こさなければより多い投与量が用いられることもでき、かかる投与量は一日にかけて分けて投与され得る。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明を具体的に説明するために例示するものであり、本発明の権利範囲はこれらによって制限されない。
実施例１：Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１−１>４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシメチルピペリジン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌとの混合溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸留して除去した後、混合溶液を塩水と蒸留水で洗浄し、ジエチルエーテル１００ｍｌで二回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を蒸留して標題化合物１６．２ｇ（収率：８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ）．
<１−２>７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（５０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）とホルムアミド（７７ｍｌ、１９３４ｍｍｏｌ）に触媒量（１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミドを添加して攪拌した。反応温度を１８０℃まで昇温した後、１４時間攪拌した。反応溶液の温度を室温に冷却した後、反応溶液に蒸留水３００ｍｌを添加した。得られた反応生成物を約３０分間攪拌した後、ろ過して標題化合物４１．３ｇ（収率：７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４７−７．３５（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，２Ｈ），１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）．
<１−３>７−フルオロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
前記<１−２>の化合物（２５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を０℃で濃縮硫酸（５０ｍｌ）と発煙（ｆｕｍｉｎｇ）硝酸（５１ｍｌ）との混合溶液に徐々に添加した。前記反応溶液を室温で１時間攪拌し反応温度を１１０℃に昇温した後、２時間攪拌した。反応溶液の温度を室温に冷却した後、３００ｍｌの氷水を添加した。得られた反応生成物を約３０分間攪拌し、ろ過して標題化合物２５ｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），１２．８３（ｂｓ，１Ｈ）．
<１−４>４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン
反応容器に前記<１−３>の化合物（２０ｇ、９６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１７０ｍｌ）、オキシ塩化リン（３０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加して攪拌した。反応温度を１００℃に昇温して化合物が透明に溶解すると、さらに２時間攪拌した。反応温度を室温に冷却して溶媒を減圧下で蒸留して除去した。得られた残渣にトルエン３００ｍｌを注ぎ、さらに減圧下で蒸留した。この過程を３回繰り返して標題化合物２１ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）．
<１−５>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
前記<１−４>の化合物（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−フルオロ−アニリン（１３ｇ、６６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（９０ｍｌ）の存在下で攪拌した。得た溶液を８０℃に昇温した後、４時間攪拌した。反応溶液の温度を室温に冷却した後、アセトン１００ｍｌで希釈した後、１０分間攪拌した。得られた反応生成物をろ過した後、メタノール１００ｍｌを添加し、これに７Ｎアンモニア（メタノール）を塩基性になるまで添加した。これを減圧下で蒸留してメタノールを除去し、水１００ｍｌを添加した後、固体をろ過して標題化合物２５ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ）．
<１−６>４−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（２．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２００ｍｌ）との混合溶液を０℃で攪拌した。前記混合溶液に前記<１−１>の化合物（１７ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド１００ｍｌに溶解して徐々に添加した後、３０分間攪拌した。これに前記<１−５>の化合物（２０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド２００ｍｌに溶解して２０分間添加した。反応温度を徐々に室温に昇温した後、室温で４時間さらに攪拌した。前記反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを添加した後、酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出し、分離された有機層を蒸留水５００ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を減圧下で蒸留して除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１５ｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．
<１−７>４−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５％酢酸２０ｍｌに鉄（３．３５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した後、温度を１００℃に昇温した。この混合物に酢酸２０ｍｌとジクロロメタン２０ｍｌに溶解させた前記<１−６>の化合物（３．４６ｇ、６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。前記混合溶液を４時間攪拌した後、反応温度を室温に冷却した。ことの混合溶液をセライトでろ過し、ジクロロメタン１００ｍｌで洗浄した。得られた溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを添加してクロロホルム１００ｍｌで２回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶液を減圧下で蒸留して標題化合物３．１ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
<１−８>４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１−７>の化合物（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン２０ｍｌを混合した後、攪拌した。前記混合溶液の温度を０℃に降温し、ジクロロメタンで希釈された塩化アクリロイル（１６６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に徐々に添加した。反応温度を徐々に室温に昇温してさらに２時間攪拌した。この反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した後、ジクロロメタン３０ｍｌで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を減圧下で蒸留した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物３５５ｍｇ（収率：３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．２４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
<１−９>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１−８>の化合物（２５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌの溶媒下で攪拌した。前記溶液にトリフルオロ酢酸１ｍｌを添加し、室温で３０分間さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留して除去した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を減圧下で蒸留して標題化合物２０６ｍｇ（収率：９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．５１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
<１−１０>Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１−９>の化合物（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン７ｍｌとの混合溶液を攪拌した。反応温度を０℃に降温した後、塩化アセチル（３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌで希釈した後、徐々に添加した。温度を徐々に室温に昇温して２時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶液を減圧下で蒸留した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１３ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），５．９０−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．２９−８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに添加して攪拌した。前記溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１８２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、６時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶液を減圧下で蒸留した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１３ｍｇ（収率：５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｄ，４Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），６．１６−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニル酢酸（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物２６ｍｇ（収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例４：４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミドの合成
実施例<１−９>の化合物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とジクロロメタンを混合して攪拌した。前記溶液にトリメチルシリルイソシアネート（１５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で４時間攪拌した後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶液を減圧下で蒸留した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物３３ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，４Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４２（ｍ，１Ｈ），６６７−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
実施例５：Ｎ−［７−（１−アクリロイル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（１００ｍｇ、０．１９９８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．６３−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．２５（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），４．１（ｄ，２Ｈ），３．１３（ｂＲ，１Ｈ），２．７３（ｂＲ，１Ｈ），２．２５（ｂＲ，１Ｈ），１．９９−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<６−１>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例<１−５>の化合物（５５０ｍｇ、１．４４３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物４１０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）．
<６−２>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<６−１>の化合物（４１０ｍｇ、１．１１５３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１００ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｂＲ、ＮＨ），７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ）．
<６−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<６−２>の化合物（５００ｍｇ、１．２３３９ｍｍｏｌ）とピリジン−４−イル−メタノール（２６９ｍｇ、２．４６７９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１５２ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８０（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ）．
実施例７：Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<７−１>（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（５ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）と２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミン（２．７８ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物５．８ｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
<７−２>４−［６−ニトロ−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<７−１>の化合物（７００ｍｇ、２．０６９６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物５００ｍｇ（収率：４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ）．
<７−３>４−［６−アミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<７−２>の化合物（１ｇ、１．８７４４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物６６０ｍｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂＲ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｂＲ，１Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
<７−４>４−［６−アクリロイルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<７−３>の化合物（５００ｍｇ、０．９９３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１６２ｍｇ（収率：２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．３９−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｂＲ，２Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｂＲ，１Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
<７−５>Ｎ−［７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<７−４>の化合物（１７０ｍｇ、０．３０４８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１２０ｍｇ（収率：８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂＲ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂＲ，２Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
<７−６>Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<７−５>の化合物（１２０ｍｇ、０．２６２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１９ｍｇ（収率：１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｂＲ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例８：Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８−１>（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１．０４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（９５０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物５４０ｍｇ（収率：２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ）．
<８−２>４−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<８−１>の化合物（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物５１０ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），２．９９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
<８−３>Ｎ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<８−２>の化合物（５１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物４００ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｄ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
<８−４>１−｛４−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
前記<８−３>の化合物（３９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２９４ｍｇ（収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｔ，１Ｈ），２．５８（ｔ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．４９−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
<８−５>１−｛４−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
前記<８−４>の化合物（２９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２７６ｍｇ（収率：>９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ０，４．５９（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ），２．５２（ｔ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，２Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
<８−６>Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８−５>の化合物（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物５８ｍｇ（収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），２．６１（ｔ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例９：４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（１００ｍｇ、０．１９９８ｍｍｏｌ）とプロピルイソシアネート（１９μｌ、０．１９９８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４と同一な方法によって標題化合物９８ｍｇ（収率：８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｂＲ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｂＲ，１Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｑ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．
実施例１０：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とエチルジメチルアミノ−酢酸（１６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物４５ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．２６（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（１００ｍｇ、０．１９９８ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルイソシアネート（２２μｌ、０．１９９８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５と同一な方法によって反応させて標題化合物７７ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｂＲ，１Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１２−１>３−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−１，１−ジメチル−尿素
実施例<１３−３>の化合物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物１８０ｍｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｑ，２Ｈ）．
<１２−２>３−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−１，１−ジメチル−尿素
前記<１２−１>の化合物（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｔ，２Ｈ）．
<１２−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１２−２>の化合物（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物７３ｍｇ（収率：３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ）５．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３：Ｎ−［７−（３−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１３−１>（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
３−アミノ−プロピル−１−オール（１０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３４．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物１８．６ｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ），１．８８（ｂｓ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<１３−２>｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（４．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と前記<１３−１>の化合物（２．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４ｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｐ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<１３−３>［７−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１３−２>の化合物（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２．４ｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｐ，２Ｈ）．
<１３−４>Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アセトアミド
前記<１３−３>の化合物（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物３６０ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｐ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
<１３−５>Ｎ−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アセトアミド
前記<１３−４>の化合物（３６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｐ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
<１３−６>Ｎ−［７−（３−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１３−５>の化合物（１９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３４ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｐ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１４−１>Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
実施例<１３−３>の化合物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３１５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物１８２ｍｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ）．
<１４−２>Ｎ−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
前記<１４−１>の化合物（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．５９（、ｔ、２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ）．
<１４−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１４−２>の化合物（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物４１ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），２．１６（ｐ，２Ｈ）．
実施例１５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１５−１>Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
実施例<１３−３>の化合物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニル−酢酸（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物２００ｍｇ（収率：５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）．
<１５−２>Ｎ−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
前記<１５−１>の化合物（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１６５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）．
<１５−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１５−２>の化合物（１６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物６８ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（３−エチル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１６−１>１−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−３−エチル−尿素
実施例<１３−３>の化合物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（５４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４と同一な方法によって標題化合物１２０ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
<１６−２>１−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−３−エチル−尿素
前記<１６−１>の化合物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１１０ｍｇ（収率：９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｑ，２Ｈ），２．０６（ｐ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
<１６−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（３−エチル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１６−２>の化合物（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３０ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），２．００（ｐ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．
実施例１７：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１７−１>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例<１３−３>の化合物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールとの１：１混合物（各３ｍｌずつ）に溶解させた後、ホルムアルデヒド（０．０９８ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０６４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応が終われば反応溶液を減圧下で蒸留して少量のメタノールに溶解してジエチルエーテルで再結晶し、これをろ過して標題化合物１９０ｍｇ（収率：５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ）．
<１７−２>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<１７−１>の化合物（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１３６ｍｇ（収率：７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
<１７−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１７−２>の化合物（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物６６．３ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．４４−６．２６（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１８−１>（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−エタノール（１０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物２４ｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
<１８−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）と前記<１８−１>の化合物（１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物３．７５ｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｂｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
<１８−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１８−２>の化合物（３．７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２．９１ｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ）．
<１８−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１８−３>の化合物（２．９１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２．１ｇ（収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４１（ｂｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１８−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１８−４>の化合物（２．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１．４ｇ（収率：７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
<１８−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１８−５>の化合物（１．４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１９−１>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例<１８−３>の化合物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１７−１>と同一な方法によって標題化合物７１ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：（８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．
<１９−２>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<１９−１>の化合物（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物５２ｍｇ（収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．
<１９−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１９−２>の化合物（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１８ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４０（ｂｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０：Ｎ−［７−（４−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<２０−１>（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−アミノ−ブタン−１−オール（３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物６．１７ｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．６７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
<２０−２>｛４−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と前記<２０−１>の化合物（１．９９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物３００ｍｇ（収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
<２０−３>［７−（４−アミノ−ブトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<２０−２>の化合物（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１５７ｍｇ（収率：６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）．
<２０−４>Ｎ−｛４−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−ブチル｝−アセトアミド
前記<２０−３>の化合物（１５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１１７ｍｇ（収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｑ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
<２０−５>Ｎ−｛４−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−ブチル｝−アセトアミド
前記<２０−４>の化合物（１１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９３ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｑ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）．
<２０−６>Ｎ−［７−（４−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<２０−５>の化合物（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１８ｍｇ（収率：１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．３６−６．２４（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ２Ｈ）．
実施例２１：シクロプロパンカルボン酸｛２−［６−アクリルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
<２１−１>シクロプロパンカルボン酸｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
実施例<１８−３>の化合物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボン酸（１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物９９ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，２Ｈ）．
<２１−２>シクロプロパンカルボン酸｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
前記<２１−１>の化合物（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物８１ｍｇ（収率：９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７１（ｍ，２Ｈ）．
<２１−３>シクロプロパンカルボン酸｛２−［６−アクリルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
前記<２１−２>の化合物（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１０ｍｇ（収率：１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド合成
<２２−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミド
実施例<１８−３>の化合物（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物２４８ｍｇ（収率：６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ）．
<２２−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２，２−ジフルオロ−アセトアミド
前記<２２−１>の化合物（２４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とジフルオロ酢酸（１３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ）．
<２２−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<２２−２>の化合物（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２４ｍｇ（収率：１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｔ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ）．
実施例２３：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<２３−１>１−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−エチル−尿素
実施例<１８−３>の化合物（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４と同一な方法によって標題化合物２６３ｍｇ（収率：８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．０１−５．９６（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
<２３−２>１−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−エチル−尿素
前記<２３−１>の化合物（２６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１６０ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．
<２３−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<２３−２>の化合物（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３２ｍｇ（収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
実施例２４：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ウレイド−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<２４−１>｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１８−２>の化合物（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物５６２ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
<２４−２>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<２４−１>の化合物（５６２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（１０３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１１０ｍｇ（収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
<２４−３>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<２４−２>の化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物７９ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ）．
<２４−４>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ウレイド−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<２４−３>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルイソシアネート（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４と同一な方法によって標題化合物４４ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<２５−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
実施例<１８−３>の化合物（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１２−１>と同一な方法によって標題化合物２０１ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．
<２５−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<２５−１>の化合物（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１１３ｍｇ（収率：６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ）．
<２５−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<２５−２>の化合物（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３９ｍｇ（収率：３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．
実施例２６：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アクリルアミドの合成
<２６−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アクリルアミド
実施例<１８−３>の化合物（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２２０ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，３Ｈ），６．５１（ｂＲｔ、１Ｈ），６．３６−６．１６（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ）．
<２６−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アクリルアミド
前記<２６−１>の化合物（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物８６ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．１７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ）．
<２６−３>Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アクリルアミド
前記<２６−２>の化合物（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物８．８ｍｇ（収率：１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．８１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．１７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．２５−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ）．
実施例２７：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<２７−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−プロピオニルアミド
実施例<１８−３>の化合物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２２７ｍｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂＲｔ、１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｑ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．
<２７−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−プロピオニルアミド
前記<２７−１>の化合物（２２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２００ｍｇ（収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｑ，２Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，３Ｈ）．
<２７−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<２７−２>の化合物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物１０．８ｍｇ（収率：５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
実施例２８：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<２８−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
実施例<１８−３>の化合物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物１９０ｍｇ（収率：６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂＲｔ、１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ）．
<２８−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
前記<２８−１>の化合物（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂＲｔ、１Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）．
<２８−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<２８−２>の化合物（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物９．６ｍｇ（収率：６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９：Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<２９−１>（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−エタノール（１０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物２４ｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
<２９−２>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−フルオロ−アニリン（１３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物２５ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ）．
<２９−３>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<２９−１>の化合物（１７ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）と前記<２９−２>の化合物（２０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１５ｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｂｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
<２９−４>｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<２９−３>の化合物（３．４６ｇ、６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物３．１ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｔ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
<２９−５>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
室温で、酢酸エチル２００ｍｌに蒸留水２０ｍｌを入れて炭酸水素ナトリウム（３．４８ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、前記<２９−４>の化合物（６．８０ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を添加して反応容器の温度を０℃に降温した後、塩化アクリロイル（１．６８ｍｌ、２０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温度を徐々に昇温しながら４０分攪拌した後、減圧下で蒸留して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加してから、クロロホルム（１００ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２．８ｇ（収率：３７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ａｂ，１Ｈ），５．８４（ａｂ，１Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<２９−６>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<２９−５>の化合物（２．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２．４ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ）．
実施例３０：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<３０−１>（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−メチルアミノ−エタノール（２０ｇ、２６６．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物４４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
<３０−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−２>の化合物（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と前記<３０−１>の化合物（７８６ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２１８ｍｇ（収率：２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
<３０−３>｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<３０−２>の化合物（２１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２０１ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７−８．６１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<３０−４>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<３０−３>の化合物（２０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<３０−５>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<３０−４>の化合物（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ブト−３−エニルオキシ−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<３１−１>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（７−ブト−３−エニルオキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−５>の化合物（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とブト−３−エン−１−オール（５６７ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物３８６ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．００−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ）．
<３１−２>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−ブト−３−エニルオキシ−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<３１−１>の化合物（３８６ｍｇ０．８９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物３５０ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．９９−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ）．
<３１−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ブト−３−エニルオキシ−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<３１−２>の化合物（３１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物６２．８ｍｇ（収率：１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．８３（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ）．
実施例３２：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<３２−１>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例<１−５>の化合物（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−エタノール（５９８ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４３４ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．
<３２−２>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<３２−１>の化合物（４３４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物３８０ｍｇ（収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
<３２−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<３２−２>の化合物（３８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２１ｍｇ（収率：５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３３：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<３３−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
実施例<１８−３>の化合物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（５０μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２８６ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２２（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｑ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．
<３３−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
前記<３３−１>の化合物（２８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物８０ｍｇ（収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
<３３−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<３３−２>の化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３ｍｇ（収率：３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．８１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ａｂ，２Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）で希釈した後、プロピルイソシアネート（０．０２ｍｌ）を添加した。室温で１時間３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で反応を終決させてクロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２８ｍｇ（収率：４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ａｂ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
実施例３５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメチルイソチオシアネート（０．０１５ｍｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２４ｍｇ（収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ａｂ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例３６：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とエチルイソチオシアネート（０．０２０ｍｌ）を用いたことを除いては、実施例３４と同一な方法によって標題化合物２４ｍｇ（収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｂＲｓ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ａｂ，２Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）．
実施例３７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とイソプロピルイソシアネート（０．０２２ｍｌ）を用いたことを除いては、実施例３４と同一な方法によって標題化合物２８ｍｇ（収率：４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｄ，６Ｈ）．
実施例３８：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ｓｅｃ−ブチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とｓｅｃ−ブチルイソシアネート（０．０２６ｍｌ）を用いたことを除いては、実施例３４と同一な方法によって標題化合物２４ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ａｂ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ）．
実施例３９：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ビニル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とビニルイソシアネート（０．０２６ｍｌ）を用いたことを除いては、実施例３４と同一な方法によって標題化合物２７ｍｇ（収率：４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ａｂ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）．
実施例４０：Ｎ−［７−［２−（３−アリル−ウレイド）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とアリルイソシアネート（０．０２０ｍｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２６ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ａｂ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，２Ｈ），４．９７（ａｂ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ）．
実施例４１：モルホリン−４−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例９３と同一な方法によって標題化合物４６ｍｇ（収率：４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ）．
実施例４２：Ｎ−［７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<４２−１>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［７−（２−メチルアミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例<３０−２>の化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
<４２−２>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
前記<４２−１>の化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
<４２−３>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
前記<４２−２>の化合物（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物３０ｍｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
<４２−４>Ｎ−［７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<４２−３>の化合物（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５ｍｇ（収率：１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４３：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<４３−１>（２−メルカプト−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−エタンチオール（５．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物９．８ｇ（８５．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），１、４３（ｓ，９Ｈ）．
<４３−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルスルファニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（６９８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）と前記<４３−１>の化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物５４０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｂＲｔ、２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
<４３−３>［７−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<４３−２>の化合物（５４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３８０ｍｇ（収率：８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ）．
<４３−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルスルファニル］−エチル｝−アセトアミド
前記<４３−３>の化合物（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．０７ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１２０ｍｇ（収率：２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
<４３−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルスルファニル］−エチル｝−アセトアミド
前記<４３−４>の化合物（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９３ｍｇ（収率：８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．３７（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
<４３−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<４３−５>の化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１．２ｍｇ（収率：２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．６２（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），３．５３（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｔ，３Ｈ）．
実施例４４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメトキシ酢酸（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で希釈した後、ピリジン（２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を順に添加した。６時間攪拌した後、水（３０ｍｌ）を添加して反応を終決させてクロロホルム（３０ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製して標題化合物２０ｍｇ（収率：３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とヒドロキシ−酢酸（２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物４ｍｇ（収率：７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ）．
実施例４６：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルスルファニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメチルスルファニル−酢酸（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１３ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
実施例４７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニル−酢酸（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２３ｍｇ（収率：３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）．
実施例４８：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と塩化イソブチリル（０．０１３ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２４ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ａｂ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）．
実施例４９：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−メチル−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と塩化メタクリロイル（０．０１５ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１４ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７、１３（ｓ，１Ｈ），６、８９（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ａｂ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），５．８３（ａｂ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５、４０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
実施例５０：ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とブト−２−エノイルクロリド（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２４ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．８５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，３Ｈ）．
実施例５１：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−ブチルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と酪酸（２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１１ｍｇ（収率：１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ），１．５７−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｔ，３Ｈ）．
実施例５２：ペント−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−ペント−２−エノイル酸（３３６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物３２７ｍｇ（収率：５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｑ，２Ｈ），２．０２（ｑ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
実施例５３：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
<５３−１>４−ブロモ−ブト−２−エン酸｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
ｔ−ブチルジメチルシリル４−ブロモ−２−ブテン酸（８４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した後、順に塩化オキサリル（４４９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸留して得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解してジイソプロピルエチルアミン（４５９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。これにテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で希釈した実施例<１８−３>の化合物（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、室温で３時間攪拌した。飽和塩化水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加して反応を終決させた後、クロロホルムとイソプロピルアルコールとの３：１の混合溶媒（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２８０ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ）．
<５３−２>４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン］−エチル｝−アミド
テトラヒドロフランに前記<５３−１>の化合物（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で希釈した後、２Ｎジメチルアミン（５．２ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、飽和塩化水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加して反応を終決させてクロロホルムとイソプロピルアルコールとの３：１の混合溶媒（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１９０ｍｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．
<５３−３>４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
前記<５３−２>の化合物（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１２０ｍｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）．
<５３−４>４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
前記<５３−３>の化合物（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３６ｍｇ（収率：２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）．
実施例５４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ｔ−ブチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１１と同一な方法によって標題化合物２２ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
実施例５５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）で希釈した後、１−クロロ−プロパン−２−オン（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間還流攪拌した後、水で反応を終決させて酢酸エチルで抽出した有機層を水で２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製して標題化合物１０ｍｇ（収率：９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５６：Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミドの合成
<５６−１>２−ブロモ−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
実施例<２９−６>の化合物（８．５ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸（３．４ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物７．１ｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ）．
<５６−２>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（エチル−メチル−アミノ）−アセトアミド
Ｎ−エチルメチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）で希釈した後、前記<５６−１>の化合物（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃から３時間還流攪拌した後、反応温度を室温に徐々に冷却した後、飽和塩化水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で反応を終決させて酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を蒸留水（３０ｍｌ）で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２２０ｍｇ（収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｂＲｔ、１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．
<５６−３>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（エチル−メチル−アミノ）−アセトアミド
前記<５６−２>の化合物（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２１０ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．
<５６−４>Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド
前記<５６−３>の化合物（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ａｂ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．
実施例５７：Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<５７−１>（｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（０．３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物７０．４ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ａｂ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
<５７−２>Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<５７−１>の化合物（７０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３９．２ｍｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（ｓ，Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ａｂ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ）．
実施例５８：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３７重量％のホルムアルデヒド（９μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）で希釈した後、室温で攪拌した。１０分後水素化シアノホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去させて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した後、クロロホルム（２０ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２３ｍｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５９：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２６．８ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ：９．２５（ｔ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ａｂ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｑ，４Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ）．
実施例６０：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<６０−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−メチルアミノ−アセトアミド
実施例<１８−３>の化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とサルコシン（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｑ，１Ｈ），７．３３（ｔ，３Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｔ，１Ｈ）．
<６０−２>（｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<６０−１>の化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
<６０−３>（｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<６０−２>の化合物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物３８ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
<６０−４>（｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<６０−３>の化合物（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物７ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ａｂ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
<６０−５>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<６０−４>の化合物（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３ｍｇ（収率：５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４２（ａｂ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ）．
実施例６１：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３−ジメチルアミノ−プロピオン酸塩酸塩（１０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２３ｍｇ（収率：１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｔ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
実施例６２：Ｎ−［７−［２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<６２−１>（２−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−６>の化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物４２ｍｇ（収率：７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ）．１．３１（ｓ，９Ｈ）．
<６２−２>Ｎ−［７−［２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<６２−１>の化合物（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１３ｍｇ（収率：３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ）．
実施例６３：｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステルの合成
実施例<２９−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ）．
実施例６４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３−メトキシプロピオン酸（２５μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１７．５ｍｇ（収率：１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ａｂ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ）．
実施例６５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<６５−１>Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン
２−（ジエチルアミノ）−エチルクロリド塩酸塩（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１．３ｍｌ、１１．６２ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（４０ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（３．２ｍｌ、２３．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間加熱還流させた。室温に反応温度を降温した後、減圧下で蒸留して溶媒を除去して得られた固体を減圧下でろ過して除去し、残液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して標題化合物５６０ｍｇ（収率：４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｓ，５Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｑ，４Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）．
<６５−２>２−（ジエチルアミノ）−エチルアミン
前記<６５−１>の化合物（５６０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（１５ｍｌ）に溶解させた後、１０重量％のパラジウム／炭素（５６０ｍｇ）を添加して１気圧の水素ガス存在下で４８時間攪拌させた。セライトでろ過してパラジウム／炭素を除去し、ろ液を減圧下で蒸留して標題化合物３１５ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｑ，４Ｈ），０．８７（ｔ，６Ｈ）．
<６５−３>［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−酢酸
実施例<１０９−２>の化合物（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）で希釈した後、３Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ）を加えた後、１２時間加熱還流させた。減圧濃縮した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化して酢酸エチルで抽出した後、分離した水層を３Ｎ ＨＣｌで酸性化して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でろ過及び蒸留して標題化合物４６ｍｇ（収率：２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）．
<６５−４>２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アセトアミド
前記<６５−３>の化合物（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と<６５−２>の化合物（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１７ｍｇ（収率：２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．８５（ｍ，６Ｈ）．
<６５−５>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<６５−４>の化合物（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アセトアミド１５ｍｇ（収率：８０％）を得た後、別途に精製することなく実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２ｍｇ（収率：１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、１７．１Ｈｚ、１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．８５（ｍ，６Ｈ）．
実施例６６：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３−（ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１１ｍｇ（収率：１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７７．３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ａｂ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２、２０（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｑ，２Ｈ）．
実施例６７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<６７−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−メトキシ−プロピオニルアミド
実施例<１８−３>の化合物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と３−メトキシプロピオン酸（０．１６７ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物５００ｍｇ（収率：８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），３．７７−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２、３１（ｔ，２Ｈ）．
<６７−２>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミド
前記<６７−１>の化合物（５００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した後、反応容器の温度を０℃に降温した。温度を維持しながら三臭化ホウ素（０．２７９ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。温度を維持しながら３時間攪拌した後、室温で徐々に温度を降温した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終決させた。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、減圧下でろ過を通じて標題化合物４００ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ）．
<６７−３>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミド
前記<６７−２>の化合物（４００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２９０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂＲ，２Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ）．
<６７−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミド）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<６７−３>の化合物（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物４４ｍｇ（収率：５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８：Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<６８−１>Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例<１−４>の化合物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロアニリン（２４７μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物４４２ｍｇ（収率：６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８６（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．６３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）．
<６８−２>ｔ−ブチル２−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン−７−イルオキシ］カルバミン酸エチル
前記<６８−１>の化合物（３９４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物３６３ｍｇ（収率：７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｂＲｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
<６８−３>７−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
前記<６８−２>の化合物（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２４０ｍｇ（収率：８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｂＲｓ，１Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ）．
<６８−４>Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン−７−イルオキシ］エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド
前記<６８−３>の化合物（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２５−１>と同一な方法によって標題化合物１４３ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｂＲｓ，１Ｈ），７．８０（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
<６８−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド
前記<６８−４>の化合物（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１１２ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．２１（ｂＲｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ）．
<６８−６>Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］エトキシ｝キナゾリン−６−イル］アクリルアミド
前記<６８−５>の化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２６ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂＲｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、１７．１Ｈｚ、１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）．
実施例６９：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−マロン酸エチルエステルの合成
前記<２９−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とｍｏｎｏ−マロン酸エチル（４７μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物５００ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）．
実施例７０：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−マロン酸の合成
実施例６９の化合物（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）で希釈した後、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後２Ｎ塩酸水溶液をｐＨ４になるように添加して得られた固体を減圧下でろ過した後、水で洗浄して標題化合物１８ｍｇ（収率：２７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）．
実施例７１：｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−オキサルアミド酸エチルエステルの合成
実施例<２９−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈した後、クロロオキソ酢酸エチル（４５μｌ、０．４０２ｍｌ）を添加した。１時間攪拌した後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化して得られた固体を減圧下でろ過した後、水で洗浄して標題化合物１８０ｍｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
実施例７２：｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−オキサルアミド酸の合成
実施例７１の化合物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例７０と同一な方法によって標題化合物１８０ｍｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
実施例７３：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシイミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）とメトキシイミノ−酢酸（２８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物７７ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ）．
実施例７４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<７４−１>（２−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１８−３>の化合物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（２８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物６８０ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
<７４−２>３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−メチル−プロピオニルアミド
前記<７４−１>の化合物（６８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５２０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．
<７４−３>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミド
前記<７４−２>の化合物（５２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と３７重量％ホルムアルデヒド（３０５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）で希釈した後、１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（３８６ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化させた。酢酸エチルで抽出分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２８０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）．
<７４−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<７４−３>の化合物（２８０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｂＲ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）．
実施例７５：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ジメチルアミノ−ブチルアミドの合成
<７５−１>（２−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−６>の化合物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（３６１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物６８０ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）．
<７５−２>３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−ブチルアミド
前記<７５−１>の化合物（６８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５４０ｍｇ（収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）．
<７５−３>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ジメチルアミノ−ブチルアミノ
前記<７５−２>の化合物（５８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<７４−３>と同一な方法によって標題化合物８５ｍｇ（収率：１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）．
<７５−４>Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ジメチルアミノ−ブチルアミド
前記<７５−３>の化合物（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物２ｍｇ（収率：１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１）、６．５６（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
実施例７６：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−２−メチル−アクリルアミドの合成
実施例<１８−５>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と２−メチル−塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１５ｍｇ（収率：２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７７：プロピオン酸［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミドの合成
実施例<１８−５>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とプロピオン酸（２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１３ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例７８：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミドの合成
<７８−１>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ホルミルアミノ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−４>の化合物（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とギ酸（１４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物４１１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（ｓ，２Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
<７８−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メチルアミノ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
水素化アルミニウムリチウム（１５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で希釈した後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で希釈した前記<７８−１>の化合物（４１１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。２時間攪拌した後、水（１ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）を添加して反応を終決させた。１０分間攪拌した後、セライトを用いて減圧下でろ過した後、クロロホルム（３０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物１２５ｍｇ（収率：３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｄ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．
<７８−３>｛２−［６−（アクリロイル−メチル−アミノ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<７８−２>の化合物（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物６６ｍｇ（収率：４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０５−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
<７８−４>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド
前記<７８−３>の化合物（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５３ｍｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０７−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
<７８−５>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド
前記<７８−４>の化合物（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によってＮ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド１８ｍｇ（収率：３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７９：Ｎ−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<７９−１>（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミン（２．１６ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物４．０ｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）．
<７９−２>｛３−［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<７９−１>の化合物（４．０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６７−２>と同一な方法によって標題化合物４．０ｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
<７９−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<７９−２>の化合物（４．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１．９６ｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ）．
<７９−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<７９−３>の化合物（１３５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１４６ｍｇ（収率：９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
<７９−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<７９−４>の化合物（１４５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物６５ｍｇ（収率：４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）．
<７９−６>Ｎ−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<７９−５>の化合物（６５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５５ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ）．
実施例８０：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８０−１>（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１−アミノ−プロパン−２−オール（１．９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物３．２ｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
<８０−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と前記<８０−１>の化合物（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４３１ｍｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
<８０−３>［７−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<８０−２>の化合物（４３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３３０ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
<８０−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アセトアミド
前記<８０−３>の化合物（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２０４ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１８（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
<８０−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アセトアミド
前記<８０−４>の化合物（２０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１６９ｍｇ（収率：８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
<８０−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８０−５>の化合物（１６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．
実施例８１：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８１−１>（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−プロパン−１−オール（３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物６．４ｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．
<８１−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と前記<８１−１>の化合物（６．９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２．２ｇ（収率：３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．
<８１−３>｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<８１−２>の化合物（２．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｂｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．
<８１−４>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<８１−３>の化合物（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２００ｍｇ（収率：９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．
<８１−５>Ｎ−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８１−４>の化合物（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１６５ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）．
<８１−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８１−５>の化合物（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１６１ｍｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
実施例８２：（Ｒ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８２−１>（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物５．７ｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
<８２−２>（Ｒ）−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と前記<８２−１>の化合物（６９０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１８８ｍｇ（収率：３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
<８２−３>（Ｒ）−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<８２−２>の化合物（１８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１０７ｍｇ（収率：７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
<８２−４>（Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−アセトアミド
前記<８２−３>の化合物（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物４５ｍｇ（収率：３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
<８２−５>（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−アセトアミド
前記<８２−４>の化合物（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）．
<８２−６>（Ｒ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８２−５>の化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１０−９．０２（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｂｓ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，３Ｈ）．
実施例８３：（Ｓ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８３−１>（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物５．２ｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）．
<８３−２>（Ｓ）−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と前記<８３−１>の化合物（６９０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２７７ｍｇ（収率：４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，２Ｈ）．
<８３−３>（Ｓ）−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<８３−２>の化合物（２７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１９２ｍｇ（収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑ，１Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）．
<８３−４>（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−アセトアミド
前記<８３−３>の化合物（３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１１４ｍｇ（収率：５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
<８３−５>（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−アセトアミド
前記<８３−４>の化合物（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１００ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ：８．４７−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．
<８３−６>（Ｓ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８３−５>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３８ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）．
実施例８４：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<８１−５>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と塩化プロピオニル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２３ｍｇ（収率：４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）．
実施例８５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<８１−５>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と１−イソシアナート−プロパン（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈した後、３時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を添加して反応を終決させた後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２５ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
実施例８６：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８６−１>（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−アミノ−ブタン−１−オール（５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物９ｇ（収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
<８６−２>｛１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と前記<８６−１>の化合物（７４５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物３００ｍｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０９−９．０６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，３Ｈ）．
<８６−３>［７−（２−アミノ−ブトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<８６−２>の化合物（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２８５ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
<８６−４>Ｎ−｛１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−プロピル｝−アセトアミド
前記<８６−３>の化合物（２８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２００ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．
<８６−５>Ｎ−｛１−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−プロピル｝−アセトアミド
前記<８６−４>の化合物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１８５ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＋ＭｅＯＤ）δ：８．４０−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．
<８６−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８６−５>の化合物（１８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３０ｍｇ（収率：１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．
実施例８７：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８７−１>（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
３−アミノ−プロパン−１−オール（１０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物１８．６ｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ），１．８８（ｂｓ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<８７−２>｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（４．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と前記<８７−１>の化合物（２．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４ｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｐ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<８７−３>［７−（３−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<８７−２>の化合物（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２．４ｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｐ，２Ｈ）．
<８７−４>Ｎ−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−プロピオニルアミド
前記<８７−３>の化合物（３７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と塩化プロピオニル（８６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
<８７−５>Ｎ−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−プロピオニルアミド
前記<８７−４>の化合物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１８９ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，３Ｈ）．
<８７−６>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８７−５>の化合物（１８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３４ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｑ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
実施例８８：Ｎ−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８８−１>３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ピロリジノール（１．６ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物３．２ｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１３（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<８８−２>３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と前記<８８−１>の化合物（４４２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２１０ｍｇ（収率：４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
<８８−３>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［６−ニトロ−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン
前記<８８−２>の化合物（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物を１５４ｍｇ（収率：９０％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
<８８−４>１−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
前記<８８−３>の化合物（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１４８ｍｇ（収率：８８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
<８８−５>１−｛３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
前記<８８−４>の化合物（１４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９０ｍｇ（収率：６５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
<８８−６>Ｎ−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８８−５>の化合物（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１３ｍｇ（収率：１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．３５（ａｂ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９：Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<８９−１>３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ピペリジン−３−オール（５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物８．２ｇ（収率：８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
<８９−２>３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と前記<８９−１>の化合物（１．５８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１．３ｇ（収率：８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<８９−３>３−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<８９−２>の化合物（１．３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１．０８ｇ（収率：８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６８−８．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<８９−４>３−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<８９−３>の化合物（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５７ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．５１−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<８９−５>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（ピペリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８９−４>の化合物（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３１ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
<８９−６>Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<８９−５>の化合物（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１２ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，３Ｈ）．
実施例９０：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<９０−１>Ｎ−カルボン酸（チアゾール）−２−イル−オキサルアミド酸エチルエステル
２−アミノチアゾール（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をピリジン（７．５ｍｌ）で希釈した後、クロロオキソ酢酸（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を２０分間添加した後、アセトン（３０ｍｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応溶液に氷水（２０ｍｌ）を注ぎ、３０分間攪拌した後、得られた固体を減圧下でろ過した後、水で洗浄して標題化合物４．８５ｇ（収率：８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．
<９０−２>２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エタノール
水素化アルミニウムリチウム（１．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で希釈した後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈した前記<９０−１>の化合物（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を２０分間添加した。室温で１．５時間攪拌した後、１Ｎ ＮａＯＨで反応を終結させ、セライトを用いて減圧下でろ過した後、酢酸エチルで洗浄した。残液を酢酸エチルで抽出して分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して標題化合物１．８ｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ）．
<９０−３>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−｛６−ニトロ−７−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−アミン
実施例<１−５>の化合物（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と前記<９０−２>の化合物（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１００ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ）．
<９０−４>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<９０−３>の化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１９ｍｇ（収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ）．
<９０−５>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<９０−４>の化合物（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ）．
実施例９１：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<９１−１>５−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例<１−５>の化合物（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とオキサリジンオン（９２２ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物５４６ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｔ，３Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４３（ｍ２Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ）．
<９１−２>５−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン
前記<９１−１>の化合物（５４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物４２０ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ）．
<９１−３>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<９１−２>の化合物（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物８．５ｍｇ（収率：６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ）．
実施例９２：チオフェン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と２−塩化チオフェンカルボニル（０．０１５ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１５ｍｇ（収率：２４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４５（ａｂ，１Ｈ），５．８３（ａｂ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ）．
実施例９３：モルホリン−４−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と２−塩化モルホリンカルボニル（０．０１４ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１３ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．３２（ｍ２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ）．
実施例９４：ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
<９４−１>ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ピペラジン（１．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１>と同一な方法によって標題化合物１．５ｇ（収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０８（ｔ，４Ｈ），２．８１（ｔ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
<９４−２>４−クロロカルボニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
前記<９４−１>の化合物（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３５ｍｌ）で希釈した後、ピリジン（０．４０ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を０℃に降温した後、ジクロロメタン（２．７５ｍｌ）で希釈したトリホスゲン（３１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加して０．１Ｎ塩酸水溶液（２．７ｍｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、得られた残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でろ過及び蒸留して標題化合物４９４ｍｇ（収率：７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ａｂ，３Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）．
<９４−３>４−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と前記<９４−２>の化合物（３３．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ａｂ，１Ｈ），５．８２（ａｂ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｔ，４Ｈ），３．２２（ｔ，４Ｈ）．
<９４−４>ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
前記<９４−３>の化合物（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．３９（ｔ，４Ｈ），２．８６（ｔ，４Ｈ）．
実施例９５：４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例９４の化合物（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物４．２ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ１Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ）．
実施例９６：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例９４の化合物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５８と同一な方法によって標題化合物１２ｍｇ（収率：３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ａｂ，１Ｈ），＋６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
実施例９７：ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
<９７−１>２−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−６>の化合物（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル（４８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物４７０ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ａｂ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂＲｓ，２Ｈ），３．３７（ｂＲｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
<９７−２>ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド
前記<９７−１>の化合物（４７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３９０ｍｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ａｂ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９２−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例９８：１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例９７の化合物（３０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<７４−３>と同一な方法によって標題化合物１６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）．
実施例９９：１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<２０−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とピロール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１００：１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２３ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ａｂ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０１：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１０１−１>Ｎ−［７−［２−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
実施例<２９−６>の化合物（８．５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸（７．９ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例２と同一な方法によって標題化合物６．９ｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ）．
<１０１−２>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１０１−１>の化合物（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とピペリジン（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物４５ｍｇ（収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０２：Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミドの合成
実施例<１０１−１>の化合物（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と４−メチルピペラジン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物２１ｍｇ（収率：１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０３：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１０１−１>の化合物（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とモルホリン（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｔ，４Ｈ）．
実施例１０４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<２９−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と１−ピペリジンプロピオン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物３６ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｔ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ａｂ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，６Ｈ），１．５０（ｔ，４Ｈ）．
実施例１０５：１−アセチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例９７の化合物（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物６３ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）．７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ａｂ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｔ，１Ｈ）．
実施例１０６：１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミドの合成
実施例９７の化合物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とプロピオン酸（６．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物４５ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ）．７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ａｂ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．１９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂＲｓ，１Ｈ），３．６９（ｂＲｓ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．
実施例１０７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１０７−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
実施例<１０１−１>の化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０１８ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物９７ｍｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ）．
<１０７−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
前記<１０７−１>の化合物（１０６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９５ｍｇ（収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ）．
<１０７−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１０７−２>の化合物（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２７．７ｍｇ（収率：２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｓ，４Ｈ）．
実施例１０８：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１０８−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−アセトアミド
実施例<１０１−１>の化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と３−ピロリン（０．０１７ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物７６ｍｇ（収率：７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，４Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）．
<１０８−２>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−アセトアミド
前記<１０８−１>の化合物（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物６５ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ）．
<１０８−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１０８−２>の化合物（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１６ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０９：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１０９−１>（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−メタノール
グリコール酸（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（１．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）をキシレン（３０ｍｌ）で希釈した後、ディーン・スターク・トラップを用いて還流攪拌した。６時間後、室温に反応温度を降温した後、減圧下でろ過して溶媒を除去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２．５ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ）．
<１０９−２>（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［７−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−アミン
実施例<１−５>の化合物（５９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と前記<１０９−１>の化合物（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４５２ｍｇ（収率：６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：９．３８（ｂＲｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ）．
<１０９−３>Ｎ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ）−キナゾリン−４，６−ジアミン
前記<１０９−２>の化合物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１１８ｍｇ（収率：６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｂＲｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ）．
<１０９−４>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１０９−３>の化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１０ｍｇ（収率：１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ）．
実施例１１０：Ｎ−［７−［２−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１０−１>２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
実施例<１０１−１>の化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアゼチジン（０．０１２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物７６ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，４Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
<１１０−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−アゼチジン−１−イル−アセトアミド
前記<１１０−１>の化合物（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物７０ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．２９（ｔ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｍ２Ｈ）．
<１１０−３>Ｎ−［７−［２−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１０−２>の化合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物７ｍｇ（収率：９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．８４−５．７８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ）．
実施例１１１：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１１−１>｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−４>の化合物（１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−フルオロ−アニリン（７６３ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン１．５ｇ（収率：８５％）を得た後、別途に精製することなく実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１ｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
<１１１−２>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１１１−１>の化合物（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２７０ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ）．
<１１１−３>Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１１−２>の化合物（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
<１１１−４>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１１−３>の化合物（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物７０ｍｇ（収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．
<１１１−５>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１１−４>の化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１１ｍｇ（収率：１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（ｂｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１２：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１２−１>（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−フルオロ−アニリン（１．９７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物３ｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）．
<１１２−２>｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１２−１>の化合物（２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４５０ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<１１２−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１１２−２>の化合物（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３５５ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ）．
<１１２−４>Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１２−３>の化合物（３５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物３００ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１１２−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１２−４>の化合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１１５ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
<１１２−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１２−５>の化合物（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物８ｍｇ（収率：６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｂｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１３：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１３−１>（４−クロロ−２−クロロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−クロロ−アニリン（６７４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１．１ｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）．
<１１３−２>｛２−［４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１３−１>の化合物（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物５７０ｍｇ（収率：３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１１３−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−２−クロロ−フェニル）−アミン
前記<１１３−２>の化合物（５７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３８０ｍｇ（収率：８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ）．
<１１３−４>Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１３−３>の化合物（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１６１ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
<１１３−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１３−４>の化合物（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１２０ｍｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．４８−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１１３−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１３−５>の化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３０ｍｇ（収率：２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１４：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１４−１>（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−トリフルオロメチル−アニリン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物８５０ｍｇ（収率：５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ）．
<１１４−２>｛２−［４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１４−１>の化合物（８５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４９０ｍｇ（収率：４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<１１４−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
前記<１１４−２>の化合物（４９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３８１ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ）．
<１１４−４>Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１４−３>の化合物（５４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物３３５ｍｇ（収率：５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
<１１４−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１４−４>の化合物（３３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
<１１４−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１４−５>の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），５．８６−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１５：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１５−１>（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−クロロ−アニリン（８６０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．０ｇ（収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３８（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．４６（ｍ，３Ｈ）．
<１１５−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１５−１>の化合物（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物７６０ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<１１５−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル
前記<１１５−２>の化合物（７６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物６１８ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ）．
<１１５−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１５−３>の化合物（６３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物６３０ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
<１１５−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１５−４>の化合物（５９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．４９−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１１５−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１５−５>の化合物（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２６ｍｇ（収率：１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），５．８６−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１６：Ｎ−｛４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１１６−１>｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１１２−２>の化合物（５．７ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物４．２４ｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９−８．６０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１１６−２>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１６−１>の化合物（４．２４ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２．５１ｇ（収率：５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
<１１６−３>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１６−２>の化合物（２．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１．６５ｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ）．
<１１６−４>Ｎ−｛４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１１６−３>の化合物（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２３１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１７：Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１７−１>Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例<１−４>の化合物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−フルオロアニリン（２６４μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物４９７ｍｇ（収率：６８％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８７（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ）．
<１１７−２>ｔ−ブチル２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン−７−イルオキシ］−カルバミン酸エチル
前記<１１７−１>の化合物（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２９５ｍｇ（収率：５７％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
<１１７−３>７−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
前記<１１７−２>の化合物（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２２３ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３１（ｂＲｓ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）．
<１１７−４>Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド
前記<１１７−３>の化合物（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１１６−４>と同一な方法によって標題化合物２００ｍｇ（収率：７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂＲｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ），７．８２（ｂＲｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
<１１７−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド
前記<１１７−４>の化合物（１８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１６５ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．２３（ｂＲｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
<１１７−６>Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１７−５>の化合物（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３５ｍｇ（収率：２４％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１８：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１８−１>（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と２，３，４−トリフルオロ−アニリン（６１１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．１４ｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
<１１８−２>｛２−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１８−１>の化合物（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１１８−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミン
前記<１１８−２>の化合物（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１８５ｍｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．２１−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ）．
<１１８−４>Ｎ−｛２−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１８−３>の化合物（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１８９ｍｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
<１１８−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１８−４>の化合物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９６ｍｇ（収率：４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１１８−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１８−５>の化合物（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３０ｍｇ（収率：２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１９：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１１９−１>（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−アニリン（８６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．２ｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，３Ｈ）．
<１１９−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１１９−１>の化合物（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物７２０ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１１９−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミン
前記<１１９−２>の化合物（７２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５００ｍｇ（収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ）．
<１１９−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１９−３>の化合物（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物３８０ｍｇ（収率：６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１１９−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１１９−４>の化合物（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２８０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１１９−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１１９−５>の化合物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．９０（５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２０：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１２０−１>（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−アニリン（８６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．２８ｇ（収率：８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ）．
<１２０−２>｛２−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１２０−１>の化合物（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物８１０ｍｇ（収率：６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１２０−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミン
前記<１２０−２>の化合物（８１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物６５５ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ）．
<１２０−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２０−３>の化合物（９４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１２０−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２０−４>の化合物（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１５０ｍｇ（収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１２０−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１２０−５>の化合物（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３９ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２１：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<１３６−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２１ｍｇ（収率：１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２２：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１２２−１>（２，４，５−トリクロロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリクロロ−アニリン（８１８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．２７ｇ（収率：８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
<１２２−２>｛２−［４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１２２−１>の化合物（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物６６０ｍｇ（収率：４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１２２−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（２，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン
前記<１２２−２>の化合物（６６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物４２５ｍｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ）．
<１２２−４>Ｎ−｛２−［４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２２−３>の化合物（７７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物６２５ｍｇ（収率：７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１２２−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２２−４>の化合物（６２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２００ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
<１２２−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１２２−５>の化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物４１ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２３：Ｎ−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１２３−１>Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例<１−４>の化合物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３９３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物６００ｍｇ（収率：７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）．
<１２３−２>ｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン−７−イルオキシ）−カルバミン酸エチル
前記<１２３−１>の化合物（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２８２ｍｇ（収率：３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<１２３−３>７−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
前記<１２３−２>の化合物（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１４５ｍｇ（収率：６３％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．００（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ）．
<１２３−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド
前記<１２３−３>の化合物（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１４８ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂＲｓ，１Ｈ），７．８３（ｂＲｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
<１２３−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド
前記<１２３−４>の化合物（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１００ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
<１２３−６>Ｎ−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド
前記<１２３−５>の化合物（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１２４−１>４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン
２，３−ジフルオロ−フェニルアミン（１３．４５ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１８０ｍｌ）で希釈した後、０℃で酢酸（５ｍｌ）で希釈した臭素（２．６ｍｌ）を徐々に滴加した後、５時間攪拌した。減圧下で還流して溶媒を除去した後、５０％水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）を滴加して塩基化した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）で２回抽出して分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下でろ過及び蒸留して標題化合物６．４６ｇ（収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｓ，２Ｈ）．
<１２４−２>（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（８．２ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）と前記<１２４−１>の化合物（６．４６ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物８．８２ｇ（収率：６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）．
<１２４−３>｛２−［４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１２４−２>の化合物（４．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物３．５０ｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｓ、ａＨ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ。９Ｈ）．
<１２４−４>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド
前記<１２４−３>の化合物（２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１．５９ｇ（収率：９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｂｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ）．
<１２４−５>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１２４−４>の化合物（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１２−１>と同一な方法によって標題化合物１０５ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
<１２４−６>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１２４−５>の化合物（１０５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９５．４ｍｇ（収率：９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ）．
<１２４−７>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１２４−６>の化合物（９５．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物８３．２ｍｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１２５−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミド
実施例<１２４−４>の化合物（３５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と３−ジエチルアミノ−プロピオン酸（１１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物９８ｍｇ（収率：７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，４Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ）．
<１２５−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミド
前記<１２５−１>の化合物（９８．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９３．３ｍｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，４Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）．
<１２５−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１２５−２>の化合物（９３．３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５０ｍｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，２Ｈ），２．４３（ｔ，４Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ）．
実施例１２６：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１２６−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミド
実施例<１２４−４>の化合物（１３５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸（９６．４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１３３ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
<１２６−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミド
前記<１２６−１>の化合物（１３４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１１４ｍｇ（収率：８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｔ，２Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
<１２６−３>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１２６−２>の化合物（１１４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物７９ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２７：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミドの合成
<１２７−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド
実施例<１２４−４>の化合物（１３５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノ−ブチル酸（１０２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
<１２７−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド
前記<１２７−１>の化合物（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
<１２７−３>Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド
前記<１２７−２>の化合物（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１４ｍｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２８：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１２８−１>（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−クロロ−ピリジン（０．９３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．３ｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）．
<１２８−２>｛２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１２８−１>の化合物（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１．１ｇ（収率：７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂＲｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
<１２８−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミン
前記<１２８−２>の化合物（１．１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物７２０ｍｇ（収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ）．
<１２８−４>Ｎ−｛２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２８−３>の化合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物３４０ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，３Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
<１２８−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２８−４>の化合物（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物３００ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１２８−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１２８−５>の化合物（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５４ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｑ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２９：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１２９−１>（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−アニリン（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．０３ｇ（収率：４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）．
<１２９−２>｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１２９−１>の化合物（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物４９７ｍｇ（収率：３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<１２９−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−アミン
前記<１２９−２>の化合物（４９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３９９ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ）．
<１２９−４>Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２９−３>の化合物（３９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２５０ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１２９−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１２９−４>の化合物（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１４０ｍｇ（収率：６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１２９−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１２９−５>の化合物（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３０：Ｎ−｛７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１３０−１>７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミン
｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、国際公開ＷＯ２００６／０７１０７９参照）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物６９０ｍｇ（収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ）．
<１３０−２>Ｎ−（２−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
前記<１３０−１>の化合物（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｑ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
<１３０−３>Ｎ−（２−｛６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセチルアミド
前記<１３０−２>の化合物（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２６ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．５５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｂｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
<１３０−４>Ｎ−｛７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１３０−３>の化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物７ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３１：５−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−６−アクリロイルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ］−２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミドの合成
<１３１−１>５−アミノ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５−アミノ−２，４−ジフルオロ−安息香酸（６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌで攪拌した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）とメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加して５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、塩水で洗浄した。得られた残渣をジエチルエーテルで再結晶化して標題化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
<１３１−２>２，４−ジフルオロ−５−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
前記<１３１−１>の化合物（７６５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と実施例<１−４>の化合物（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．３８ｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｂｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
<１３１−３>｛５−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イルアミノ］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
前記<１３１−２>の化合物（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド（４２１μｌ、４．５７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１７０ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
<１３１−４>５−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−６−アミノ−キナゾリン−４−イルアミノ］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
前記<１３１−３>の化合物（３４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１４０ｍｇ（収率：８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
<１３１−５>５−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−６−アクリロイルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ］−２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
前記<１３１−４>の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物２７ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３２：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１３２−１>（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１．１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロ−５−メトキシ−アニリン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物１．６ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
<１３２−２>｛２−［４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３２−１>の化合物（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物（４３０ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１３２−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミン
前記<１３２−２>の化合物（４３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物（３５０ｍｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ）．
<１３２−４>Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１３２−３>の化合物（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物（３００ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
<１３２−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１３２−４>の化合物（２９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物（２６０ｍｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
<１３２−６>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１３２−５>の化合物（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物（３０ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３３：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１３３−１>４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン
５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン（３．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１２４−１>と同一な方法によって標題化合物（４．８ｇ、収率９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．８０（１ｓ、２Ｈ）．
<１３３−２>（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（４．９ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）と前記<１３３−１>の化合物（４．８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物５．７ｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，４Ｈ）．
<１３３−３>｛２−［４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３３−２>の化合物（３．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２．７ｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
<１３３−４>｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３３−３>の化合物（１．７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１．４ｇ（収率：８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
<１３３−５>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３３−４>の化合物（１．４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−８>と同一な方法によって標題化合物３８０ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
<１３３−６>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１３３−５>の化合物（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３００ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ）．
<１３３−７>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１３３−６>の化合物（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物８．９ｍｇ（収率：１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
実施例１３４：Ｎ−［４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<１３３−６>の化合物（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と塩化プロピオニル（０．０１、ｍｌ０．１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２６ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）．
実施例１３５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１３３−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２５−１>と同一な方法によって標題化合物１０９ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３６：Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１３６−１>４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミン
１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（１５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−２>と同一な方法によって標題化合物１２．９ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ）．
<１３６−２>（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（１９ｇ、７２ｍｍｏｌ）と前記<１３６−１>の化合物（１３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物２３ｇ（収率：８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７７（ｍ，３Ｈ）．
<１３６−３>｛２−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３６−２>の化合物（２３ｇ、６２ｍｍｏｌ）と（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２０ｇ（収率：６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
<１３６−４>｛２−［６−アミノ−４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３６−３>の化合物（２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１７．７ｇ（収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
<１３６−５>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１３６−４>の化合物（１７．７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物６．７ｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８７（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
<１３６−６>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１３６−５>の化合物（６．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５．４ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）．
<１３６−７>Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１３６−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１）を用いたことを除いては、実施例<７４−３>と同一な方法によって標題化合物２９ｍｇ（収率：５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３７：Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<１３６−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と塩化プロピオニル（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｑ，２Ｈ），１．６４（ｔ，３Ｈ）．
実施例１３８：Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１３６−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と塩化メトキシアセチル（２０μｌ、０．２２１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物２８ｍｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＤ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３９：Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１３６−６>の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とメチルスルホニル酢酸（３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１８ｍｇ（２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８７（ｂｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４０：Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１３６−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２５−１>と同一な方法によって標題化合物１０９ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４１：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１４１−１>４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン
３−クロロ−２−フルオロアニリン（１．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１２４−１>と同一な方法によって標題化合物９００ｍｇ（収率：５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）．
<１４１−２>（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（９１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と前記<１４１−１>の化合物（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物６６５ｍｇ（収率：４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．
<１４１−３>｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１４１−２>の化合物（６６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<３０−２>と同一な方法によって標題化合物４７０ｍｇ（収率：５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
<１４１−４>｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１４１−３>の化合物（４７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物４００ｍｇ（収率：９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｂＲｔ、１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
<１４１−５>｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１４１−４>の化合物（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２５−１>と同一な方法によって標題化合物６６ｍｇ（収率：１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）．
<１４１−６>Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１４１−５>の化合物（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物４５ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．４４（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ）．
<１４１−７>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１４１−６>の化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物１２ｍｇ（収率：５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４２：Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１０６と同一な方法によって標題化合物１６ｍｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．
実施例１４３：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２５−１>と同一な方法によって標題化合物１９１ｍｇ（収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３３（ｔ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），１．１９−０．９７（ｍ，７Ｈ）．
実施例１４５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシプロピオン酸（１．０ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２．０ｍｇ（収率：３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，ｓ２Ｈ）．
実施例１４６：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１３８と同一な方法によって標題化合物１０ｍｇ（収率：１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４（ｂＲ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏ１）と３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸（３６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物６０ｍｇ（収率：７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｔ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，２Ｈ），７．７９（ｂＲ，１Ｈ）．７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ）．
実施例１４８：Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノ−ブチル酸（３６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物８７ｍｇ（収率：１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｂＲ，１Ｈ）．７．６５（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｐ，２Ｈ）．
実施例１４９：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とヒドロキシ酢酸（１６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物７７ｍｇ（収率：１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５０：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（９０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−プロピオン酸（１９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．８（ｂＲ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）．
実施例１５１：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１５１−１>２−ブロモ−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
実施例<１４１−３>の化合物（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミンを得た後、別途に精製することなくブロモ酢酸（４５６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例４４と同一な方法によって標題化合物８００ｍｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ）．
<１５１−２>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１５１−１>の化合物（４００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．１０８ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例５５と同一な方法によって標題化合物１９０ｍｇ（収率：４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）．
<１５１−３>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１５１−２>の化合物（１９０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１０８ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）．
<１５１−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１５１−３>の化合物（１０８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２５ｍｇ（収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），７．８（ｂＲ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）．
実施例１５２：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<１５２−１>（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（６３９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物６５８ｍｇ（収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，３Ｈ）．
<１５２−２>｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１５２−１>の化合物（６５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６７−２>と同一な方法によって標題化合物７８２ｍｇ（収率：８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
<１５２−３>７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミン
前記<１５２−２>の化合物（７８１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５１７ｍｇ（収率：８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ）．
<１５２−４>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１５２−３>の化合物（１３５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物９７ｍｇ（収率：６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ）．
<１５２−５>Ｎ−２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル−２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１５２−４>の化合物（９７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９２ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
<１５２−６>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<１５２−５>の化合物（９２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１０ｍｇ（収率：１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５３：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
実施例<８１−５>の化合物（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物３８ｍｇ（収率：３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
実施例１５４：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１５４−１>｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<３０−２>と同一な方法によって標題化合物４ｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
<１５４−２>［７−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１５４−１>の化合物（４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１．２ｇ（収率：４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
<１５４−３>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１５４−２>の化合物（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏ）を用いたことを除いては、実施例<７４−３>と同一な方法によって標題化合物３６０ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４５（ｂＲ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）．
<１５４−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１５４−３>の化合物（３６０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物１４０ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４５（ｂＲ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）．
実施例１５５：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１５５−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
実施例<１−５>の化合物（３１４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１２５−１>と同一な方法によって標題化合物１３０ｍｇ（収率：６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｑ，４Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ）．
<１５５−２>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１５５−１>の化合物（１３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物１００ｍｇ（収率：２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｑ，４Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）．
実施例１５６：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１５６−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−１−メチル−エチル｝−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
実施例<１−５>の化合物（２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物４１１ｍｇ（収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ）．
<１５６−２>［７−（２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１５６−１>の化合物（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物８００ｍｇ（収率：８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ）．
<１５６−３>Ｎ−｛１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１５６−２>の化合物（４００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１０と同一な方法によって標題化合物４７３ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）．
<１５６−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１５６−３>の化合物（５００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物８９ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｂＲ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１）、６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）．
実施例１５７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<１５７−１>２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１４１−２>の化合物（８００ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<８１−２>と同一な方法によって標題化合物７６５ｍｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，９Ｈ）．
<１５７−２>［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１５７−１>の化合物（７６５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物５２０ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
<１５７−３>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１５７−２>の化合物（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１０７ｍｇ（収率：６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
<１５７−４>Ｎ−２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１５７−３>の化合物（１０７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物５０ｍｇ（収率：４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
<１５７−５>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<１５７−４>の化合物（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物２０ｍｇ（収率：３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），２．９７ｄｄ、２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
実施例１５８：（Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<１５８−１>（Ｓ）−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１．０９ｇ（収率：７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），８．９６−８．９２（ｍ，３Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｄ，３Ｈ）．
<１５８−２>（Ｓ）−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１５８−１>の化合物（４００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３１１ｍｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，２Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，３Ｈ）．
<１５８−３>（Ｓ）−Ｎ−２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１５８−２>の化合物（３１１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１１０ｍｇ（収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，２Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，３Ｈ）．
<１５８−４>（Ｓ）−Ｎ−２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１５８−３>の化合物（１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物４０ｍｇ（収率：３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．
<１５８−５>（Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<１５８−４>の化合物（４０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物９ｍｇ（収率：２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
実施例１５９：（Ｒ）−Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<１５９−１>（Ｒ）−２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物１．０２ｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），８．９６−８．９２（ｍ，３Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｄ，３Ｈ）．
<１５９−２>（Ｒ）−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１５９−１>の化合物（４００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物３４４ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，２Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，３Ｈ）．
<１５９−３>（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１５９−２>の化合物（３４４ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１５６ｍｇ（収率：３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）．
<１５９−４>（Ｒ）−Ｎ−２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１５９−３>の化合物（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物５７ｍｇ（収率：４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．
<１５９−５>（Ｒ）−Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<１５９−４>の化合物（５７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物４．５ｍｇ（収率：７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．
実施例１６０：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１６０−１>｛１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１−５>の化合物（２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）と（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．７３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−６>と同一な方法によって標題化合物２．６ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），８．９６−８．９２（ｍ，３Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｄ，３Ｈ）．
<１６０−２>［７−（２−アミノ−ブトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１６０−１>の化合物（２．７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２．２ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，２Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，３Ｈ）．
<１６０−３>Ｎ−｛１−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１６０−２>の化合物（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物３６０ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
<１６０−４>Ｎ−｛１−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１６０−３>の化合物（２６０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物９２ｍｇ（収率：３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１）、６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６（１Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
実施例１６１：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１６１−１>（１−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１８−３>の化合物（１．５４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１．５ｇ（収率：６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
<１６１−２>２−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
前記<１６１−１>の化合物（１．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１．３ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．
<１６１−３>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオンアミド
前記<１６１−２>の化合物（１．３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<７４−３>と同一な方法によって標題化合物６００ｍｇ（収率：４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）．
<１６１−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１６１−３>の化合物（２５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物２３ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６２：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１６２−１>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例<１６１−３>の化合物（３５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６７−２>と同一な方法によって標題化合物３１８ｍｇ（収率：９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｂＲ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）．
<１６２−２>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１６２−１>の化合物（３１８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<６５−５>と同一な方法によって標題化合物２３ｍｇ（収率：８．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６３：（Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<１６３−１>（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１４１−２>の化合物（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１５８−１>と同一な方法によって標題化合物６００ｍｇ（収率：８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，９Ｈ）．
<１６３−２>（Ｓ）−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１６３−１>の化合物（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２７１ｍｇ（収率：５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
<１６３−３>（Ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１６３−２>の化合物（２７１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物２０９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
<１６３−４>（Ｓ）−Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ
前記<１６３−３>の化合物（２０９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
<１６３−５>（Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<１６３−４>の化合物（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物５３ｍｇ（収率：３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
実施例１６４：（Ｒ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミドの合成
<１６４−１>（Ｒ）−２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<１４１−２>の化合物（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１５９−１>と同一な方法によって標題化合物５３１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，９Ｈ）．
<１６４−２>（Ｓ）−［７−（２−アミノ−プロポキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミン
前記<１６４−１>の化合物（５３１ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物２３６ｍｇ（収率：５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
<１６４−３>（Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１６４−２>の化合物（２３６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１６０ｍｇ（収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．
<１６４−４>（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−１−メチル−エチル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１６４−３>の化合物（１８４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１６１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
<１６４−５>（Ｒ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド
前記<１６４−４>の化合物（１６２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物６５ｍｇ（収率：３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．
実施例１６５：｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステルの合成
実施例<１４１−６>の化合物（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例６３と同一な方法によって標題化合物１２ｍｇ（収率：１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１）、６．５６（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６６：Ｎ−｛４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１６６−１>（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−（７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン
実施例<１−４>の化合物（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミン（１．４２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−５>と同一な方法によって標題化合物２．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
<１６６−２>｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
前記<１６６−１>の化合物（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１８−２>と同一な方法によって標題化合物４００ｍｇ（収率：３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
<１６６−３>［７−（２−アミノ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン
前記<１６６−２>の化合物（２７０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物１３２ｍｇ（収率：６１％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｄ，６Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ）．
<１６６−４>Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−オキシ］−エチル−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１６６−３>の化合物（１３２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物１０８ｍｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）２．３３（ｓ，６Ｈ）．
<１６６−５>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
前記<１６６−４>の化合物（１０８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物９５ｍｇ（収率：９０％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）２．３３（ｓ，６Ｈ）．
<１６６−６>Ｎ−｛４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１６６−４>の化合物（９５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３９ｍｇ（収率：３７％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６７：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
<１６７−１>２−ブロモ−Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
実施例<１８−３>の化合物（９００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸（３５５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例４４と同一な方法によって標題化合物７４５ｍｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ）．
<１６７−２>Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジエチルアミノ−アセトアミド
ジエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に希釈した後、前記<１６７−１>の化合物（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で３時間還流した後、反応容器を室温に徐々に降温した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で反応を終決させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）抽出した後、蒸留水（１００ｍｌ）で４回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下でろ過及び蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物２４０ｍｇ（収率：３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，４Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），２．５７（ｑ，４Ｈ），１．０２（ｔ，５Ｈ）．
<１６７−３>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−ジエチルアミノ−アセトアミド
前記<１６７−２>の化合物（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物２２３ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，２Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．５９（ｑ，４Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ）．
<１６７−４>Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド
前記<１６７−３>の化合物（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物３９ｍｇ（収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｑ，４Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）．
実施例１６８：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２３−１>と同一な方法によって標題化合物２１ｍｇ（収率：２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．
実施例１６９：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例３４と同一な方法によって標題化合物３０ｍｇ（収率：３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
実施例１７０：Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミドの合成
実施例<１４１−６>の化合物（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例３６と同一な方法によって標題化合物２８ｍｇ（収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）．
実施例１７１：４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミドの合成
実施例<１−９>の化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２６−１>と同一な方法によって標題化合物４．２ｍｇ（収率：３７％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，ｓＨ），６．５４−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
実施例１７２：Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１７２−１>Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−６−ニトロ−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
実施例<１６６−３>の化合物（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−１０>と同一な方法によって標題化合物４００ｍｇ（収率：３２％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
<１７２−２>Ｎ−｛２−［６−アミノ−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
前記<１７２−１>の化合物（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−７>と同一な方法によって標題化合物１２７ｍｇ（収率：８５％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
<１７２−３>Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１７２−２>の化合物（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<２９−５>と同一な方法によって標題化合物１８ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１７３：Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドの合成
<１７３−１>（１−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例<２９−６>の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１２−１>と同一な方法によって標題化合物１０９ｍｇ（収率：５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，１Ｈ），３、８０（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
<１７３−２>Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド
前記<１７３−１>の化合物（１０９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例<１−９>と同一な方法によって標題化合物９３ｍｇ（収率：９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｄ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
経口及び注射用剤形の製造
化学式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬剤学的に許容される塩（以下、「化合物Ｘ」という）を投与するための代表的な製剤は次の通りである：
製剤例１：錠剤
Figure 0004918097
製剤例２：注射剤
Figure 0004918097
前記製剤例１及び２の剤型は医薬分野においてよく知られた通常的な方法により製造され得る。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロースでコーティングする通常的なコーティング法によって提供され得る。
癌細胞増殖阻害試験
試験例１：ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に対する成長阻害効果
ＨＵＶＥＣ（ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｃｅｌｌ）（ヤングサイエンス社製）をＥＢＭ−２（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉａ，Ｃａｍｂｒｅｘ社製）に２％牛血清（Ｃａｍｂｒｅｘ社製）及びＨＵＶＥＣ細胞を培養するための補助添加物（ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦなど、Ｃａｍｂｒｅｘ社製）が添加された培地に懸濁した後、１％ゼラチンがコーティングされた細胞培養フラスコに接種して３７℃、５％二酸化炭素及び１００％湿度の条件下の培養器で培養した。
１０ｎｇ／ｍｌの血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と補助添加物とを含むが、他の増殖因子を除外させた５％牛血清培地を製造して９６−ウェル（ｗｅｌｌ）プレートの各ウェルに１００μｌずつ分株した。実施例１〜１７３で得た試験化合物（１００Ｍｍ）を１０μＭに希釈して一番目のウェルに入れて３倍ずつ希釈した。試験化合物を溶解させるためにＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を用い、ＤＭＳＯの最終濃度は１％未満であった。対照群としてはＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３を選択的に抑制するＰＴＫ７８７（ノバルティス社；対照群１）、及びＶＥＧＦＲ２及びＥＧＦＲ１を選択的に抑制するＺＤ６４７４（アストラゼネカサ社；対照群２）を１０μＭの濃度で使った。
培養フラスコで培養されたＨＵＶＥＣ細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ）（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｄｉａｍｉｎｅ Ｔｅｔｒａ Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）溶液（Ｇｉｂｃｏ社製）を用いて分離した後、ＥＢＭ−２（５％牛血清含有）に均等に混合して０．５×１０５〜１．０×１０５細胞／ｍｌとなるようにした。前記希釈された細胞希釈液の１００μｌを９６−ウェルプレートの各ウェルに添加してこれを培養器で９６時間培養した。
次いで、プレートの各ウェルに２０μｌのＭＴＳ（Ｍｅｔｈａｎｅ Ｔｈｉｏ Ｓｕｌｆｏｎａｔｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ社製）溶液を添加してプレートを培養器で４時間培養して変色を誘導した。４時間後、変色されれば、ウェル底部に形成されたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をよく振って溶解させた後、４９０ｎｍ波長での吸光度を測定した。試験化合物で処理されていない細胞５０％だけが成長した区間を計算してＩＣ５０値を得た。ＩＣ５０算出と結果分析はマイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）プログラムを用いて行い、その結果を下記表３〜６に示した。
試験例２：多様な癌細胞株の成長阻害効果
癌細胞成長阻害効果を調べるために皮膚癌細胞株であるＡ４３１（ＡＴＣＣＣＲＬ−１５５５）、乳癌細胞株であるＳＫ−Ｂｒ３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３０）及び結腸癌及び直腸癌の細胞株であるＳＷ−６２０（ＡＴＣＣＣＣＬ−２２７）を用い、培養用培地としては４．５ｇ／ｌグルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）及び１．５ｇ／ｌ水素化炭酸ナトリウムを含み１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ，ＪＢＩ社製）が添加されたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ，ＪＢＩ社製）を用いた。
液体窒素タンクに保管されている癌細胞株を取り出して３７℃で迅速に溶解させた後、遠心分離して培地を除去した。得た細胞ペレットを培養培地によく交ぜて培養フラスコに入れ、３７℃、５％二酸化炭素の条件下で２〜３日間培養し、培地を除去した。残余細胞をＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ，ＪＢＩ社製）で洗浄した後、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を用いて細胞をフラスコから取り離し、Ａ４３１及びＳＷ−６２０の場合１．０×１０６細胞／ｍｌになるように、ＳＫ−ＢＲ３の場合、２．０×１０６細胞／ｍｌの濃度になる培養培地で希釈した。９６−ウェルプレートの各ウェルに１００μｌの希釈された細胞溶液を添加して３７℃、５％二酸化炭素条件下で１日間培養した。
実施例１〜１７３で得た試験化合物９９．５％ＤＭＳＯに２５ｍＭになるように溶解させた。試験化合物がＤＭＳＯによく溶解されていない場合には、１％塩酸溶液を少量添加して４０℃の水槽で完全に溶解されるまで３０分間処理した。試験化合物の溶液を最終的に１０μＭの濃度になるように培養培地で希釈した後、１０倍ずつ希釈して１０−４まで希釈した溶液を準備した。最終ＤＭＳＯの濃度は１％未満であり、対照群としては前記試験例１と同一な化合物を０．０００１〜１０μＭの濃度で用いた。
９６−ウェルマイクロプレートの各ウェルから培地を除去した後、希釈された試験化合物溶液１００μｌを培養された細胞が入っている各ウェルに添加した後、マイクロプレートを３７℃、５％二酸化炭素の条件下で７２時間培養した。プレートから培地を除去した後、１０％三塩化酢酸５０μｌを各ウェルに添加してプレートを３７℃で１時間維持させて細胞をプレート底に固定させた。各ウェルから１０％三塩化酢酸溶液を除去してよく乾燥した後、ＳＲＢ（ＳｕｌｆｏＲｈｏｄａｍｉｎｅ−Ｂ、Ｓｉｇｍａ社製）染料１００μｌを添加して１０分間反応させた。ＳＲＢ染料溶液は０．４％の濃度になるように１％酢酸に溶解させた。染料溶液を除去した後、水を用いてプレートを洗浄して乾燥させた。染料溶液が水で完全に除去されていない場合、１％酢酸を用いた。
１０ｍＭトリス塩基（ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ、Ｓｉｇｍａ社製）１５０μｌを各ウェルに添加し、マイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ社製）を用いて５７０ｎｍ波長での吸光度を測定した。５０％阻害が現われる濃度、つまりＩＣ５０値は試験化合物非処理ウェルで培養された細胞の最終濃度値から最初細胞濃度値を引き算した値を１００％にして評価した。ＩＣ５０算出と分析結果はマイクロソフトアクセルプログラムを用いて行い、その結果を下記表３〜６に示した。
試験例３：ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）酵素分析
ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ、Ｐｒｏｑｕｉｎａｓｅ）を対象としてチロシンキナーゼ分析キットグリーン（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ ｋｉｔ ｇｒｅｅｎ、Ｐａｎｖｅｒａ社製）を用いてＶＥＧＦＲ２酵素分析（自己リン酸化分析；ａｕｔｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）を行った。全体的な分析はＶＥＧＦＲ ＰＴＫ阻害剤の細胞活性試験（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓｔ）Ｓ．Ｏ．Ｐに基づいて行った。
典型的なキナーゼ阻害反応はタンパク質チロシンキナーゼ、適当な緩衝溶液システム、ペプチド基質及びＡＴＰを要する。本ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ分析には２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む緩衝溶液システム、５０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、２００ｎｇ／１０μｌ ＶＥＧＦＲ（プロキナーゼ）、５μＭ ＡＴＰ及び基質で１０ｎｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（４：１、Ｓｉｇｍａ社製）を用いた。
まず、９６−ウェルプレートの各ウェルに１０μｌのＶＥＧＦＲを添加した後、試験例２と同一に希釈された試験化合物（実施例１〜１７３の化合物）１０μｌずつを各ウェルに添加し、プレートを１０分間室温で培養した。この際、対照群としては前記試験例１と同一な化合物を０．０００１〜１０μＭの濃度で用いた。１０分経過した後、基質として用いられるポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）１０μｌずつを各ウェルに添加した後、１０μｌのＡＴＰを添加してキナーゼ反応を開始した。前記プレートを室温で１時間培養した後、１００ｍＭのＥＤＴＡを１０μｌずつ各ウェルに添加してキナーゼ反応を終決させた。
各ウェルにＥＤＴＡを添加して５分間混合した。次いで、１０μｌの１０×抗リン酸化チロシン抗体（Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ Ａｂ、Ｐａｎｖｅｒａ社製）、１０μｌの１０×ＰＴＫグリーントレーサ（ＰＴＫ Ｇｒｅｅｎ ｔｒａｃｅｒ、Ｐａｎｖｅｒａ社製）、３０μｌのＦＰ希釈緩衝溶液（Ｐａｎｖｅｒａ社製）を添加した後、３０分間室温の暗室で培養した。培養後励起フィルター（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ）の波長は４８８ｎｍ、発光フィルター(ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ)の波長は５３５ｎｍにそれぞれ調節されたＶＩＣＴＯＲIII蛍光測定器（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｅｔｅｒ、Ｖｉｃｔｏｒ社製）を用いて各ウェルの蛍光偏光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）値を測定した。５０％阻害が現われる濃度、つまりＩＣ５０値を試験化合物非処理ウェルで測定されたｍＰ（ｍｉｌｌｉ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）度を最大値とし、細胞成長が１００％阻害された値を最小値（０％）としてＩＣ５０値として決定した。ＩＣ５０算出と分析結果はマイクロソフトエクセルプログラムを用いて行い、その結果を下記表３〜６に示した。
試験例４：ＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１、ＥｒｂＢ−１）酵素分析
ＥＧＦＲ１（ＨＥＲ−１）を対象としてチロシンキナーゼ分析キットグリーンを用いてＥＧＦＲ酵素分析を行った。全体的な分析はＥＧＦＲ ＰＴＫ阻害剤の細胞活性試験Ｓ．Ｏ．Ｐに基づいて行い、キナーゼ阻害反応はＶＥＧＦＲの代わりに５０ｎｇ／１０μｌのＥＧＦＲ（プロキナーゼ）を用いて１００μＭのＡＴＰを用いたことを除いては前記試験例３と同一に行われ、その結果を下記表３〜６に示した。
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
Figure 0004918097
前記表３〜６に表したように、本発明の化学式（Ｉ）の化合物はＥＧＦＲ１（ＨＥＲ−１）及びＥＧＦＲ２（ＨＥＲ−２）が過剰発現されていないＳＷ−６２０細胞株の増殖を阻害しなかった反面、ＥＧＦＲ１が過剰発現されたＡ４３１細胞株及びＥＧＦＲ２（ＨＥＲ−２）が過剰発現されたＳＫ−ＢＲ３細胞株の増殖は低い薬物濃度でも効果的に阻害した。また、本発明の化学式（Ｉ）の化合物は血管新生を誘発するのに重要な因子であるＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）に対しても優れた阻害効果を奏した。よって、本発明の化学式（Ｉ）の化合物がチロシンキナーゼの活性を効果的に阻害することによって癌を含む疾患の治療に用いられ得る。

Claims (12)

  1. 下記化合物からなる群から選ばれるキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩。
    Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    ４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド；
    Ｎ−［７−（１−アクリロイル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    ４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    ４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（３−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［３−（３−エチル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（４−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    シクロプロパンカルボン酸｛２−［６−アクリルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ウレイド−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−ブト−３−エニルオキシ−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ｓｅｃ−ブチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ビニル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−［２−（３−アリル−ウレイド）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    モルホリン−４−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    Ｎ−［７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エチルスルファニル）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルスルファニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−２−メチル−アクリルアミド；
    ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−ブチルアミド；
    ペント−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    ４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ｔ−ブチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（エチル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−［２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    ｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−マロン酸エチルエステル；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−マロン酸；
    ｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−オキサルアミド酸エチルエステル；
    ｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−オキサルアミド酸；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシイミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−３−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−２−メチル−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
    Ｎ−４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−ブトキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−プロピオニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    チオフェン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    モルホリン−４−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    ４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    １−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    １−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−（４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    １−アセチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    １−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−［２−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４，５−トリクロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−７−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド］−エトキシ｝−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−オキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    ５−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−６−アクリロイルアミノ−キナゾリン−４−イルアミノ］−２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ブトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−６−イル−アクリルアミド；
    ｛２−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
    Ｎ−｛４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    Ｎ−｛４−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アクリルアミド；
    ４−［６−アクリロイルアミノ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
    Ｎ−［７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド；及び
    Ｎ−［７−［２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド。
  2. １）下記化学式（VI）の化合物の塩素基を下記化学式（VII）の化合物のアミンで置換して下記化学式（V）の化合物を製造する段階；
    ２）前記化学式（V）の化合物をＺ基を含むアルコール化合物（ＺＨ）と置換反応させて下記化学式（IV）の化合物を製造する段階；
    ３）前記化学式（IV）の化合物を還元して下記化学式（II）の化合物を製造する段階；及び
    ４）前記化学式（II）の化合物と下記化学式（III）の化合物を縮合反応させる段階を含む、下記化学式（Ｉａ）の化合物の製造方法：
    Figure 0004918097
    Figure 0004918097
    Figure 0004918097
    Figure 0004918097
    Figure 0004918097
    Figure 0004918097
    Figure 0004918097
     前記式中、
    前記Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 及びＲ ５ はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ピリジン−２−イル−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシアミノカルボニルであり；
    前記Ｒ ６ は水素又はＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
    前記Ｚは（（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−メタンスルホニルメチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−アミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−エテンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、ピリジン−４−イル−メトキシ、（Ｎ−プロパンアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−エチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、（Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−アセチルアミノ）−プロポキシ、（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−メタンスルホニルメチルカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−エチルアミノカルボニル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−ジメチル−アミノ）−プロポキシ、（Ｎ−アセチルアミノ）−エトキシ、（Ｎ−ジメチル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−アセチルアミノ）−ブトキシ、（Ｎ−シクロプロパン−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｎ−ジフルオロメチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−エチルアミノカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−アミノカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｎ−エテンカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−エチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−アミノ）−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−メチルアミノ−エトキシ、ブト−３−エニルオキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ、２−（３−プロピル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−メチル−チオウレイド）−エトキシ、２−（３−エチル−チオウレイド）−エトキシ、２−（３−イソプロピル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−ｓｅｃ−ブチル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−ビニル−ウレイド）−エトキシ、２−（３−アリル−ウレイド）−エトキシ、２−（アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エトキシ、２−アセチルアミノ−エチルスルファニル、２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−メチルスルファニル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−メタンスルホニル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−イソブチリルアミノ−エトキシ、２−（２−メチル−アクリルアミド）−エトキシ、２−（ブト−２−エノイルアミド）−エトキシ、２−ブチルアミド−エトキシ、２−（ペント−２−エノイルアミド）−エトキシ、２−（４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイルアミド）−エトキシ、２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−エトキシ、２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ’−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−エトキシ、２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（メチル−カルバミル）−エトキシ、２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ、２−（４−ジメチルアミノ−ブチリルアミノ）−エトキシ、２−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド）−エトキシ、２−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（エチル−オキサルアミル）−エトキシ、２−オキサルアミル−エトキシ、２−（メトキシイミノアセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジメチルアミノ−ブチルアミド）−エトキシ、２−（ジメチル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−アセチルアミノ−１−メチル−エトキシ、２−アセチルアミノ−プロポキシ、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−プロポキシ、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロポキシ、２−（プロピオニルアミノ）−プロポキシ、２−（３−プロピル−ウレイド）−プロポキシ、２−アセチルアミノ−ブトキシ、３−プロピオニルアミノ−プロポキシ、１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ、１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ、２−（チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメトキシ、２−（チオフェン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（モルホリン−Ｎ−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（ピペラジン−１−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｒ）−２−（ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｒ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、（Ｓ）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ピペリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−エトキシ、２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（１−アセチル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（１−プロピオニル−ピロリジン−２−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（２−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルメトキシ、２−（２−アゼチジン−１−イル−アセチルアミノ）−エトキシ、２−（３−ジエチルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−ブトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ、（Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ、（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−プロポキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ブトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ジエチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ及び２−（３−ｔ−ブチル−ウレイド）−エトキシ、（Ｎ−エチルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メトキシ、２−アセチルアミノ−エトキシ、２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−エトキシ、２−プロピオニルアミノ−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシ、又は２−（２−アミノ−プロピオニルアミノ）−エトキシであり、
    Ｒ７はＲ１３によって任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル又はＣ１−Ｃ６アルキニルであり、ここでＲ１３はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、カルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボアミン、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボアミン、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルカルボアミン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又はヘテロシクロであり；
    Ｇはハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシである。
  3. 活性成分として請求項１に記載のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、チロシンキナーゼ活性阻害用医薬組成物。
  4. 前記薬剤学的に許容される塩が塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、グルタル酸、酢酸、マロ酸、ギ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸の塩であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
  5. 前記チロシンキナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）又は繊維芽細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
  6. 前記チロシンキナーゼ活性阻害用医薬組成物が、細胞間情報伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク阻害剤、生体反応改質剤、抗ホルモン剤及び抗アンドロゼンからなる群から選ばれる薬剤と共に投与されることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
  7. 活性成分として請求項１に記載のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、チロシンキナーゼの過活性によって誘発される疾患治療用組成物であって、
    前記疾患が癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急慢性腎症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性感染又は網膜剥離による眼疾患であることを特徴とする組成物。
  8. 前記薬剤学的に許容される塩が塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、グルタル酸、酢酸、マロ酸、ギ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸の塩であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
  9. 前記チロシンキナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）又は繊維芽細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
  10. 前記チロシンキナーゼの過活性によって誘発される疾患治療用組成物が、細胞間情報伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク阻害剤、生体反応改質剤、抗ホルモン剤及び抗アンドロゼンからなる群から選ばれる薬剤と共に投与されることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
  11. チロシンキナーゼ活性阻害剤の製造のための請求項１に記載のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
  12. チロシンキナーゼの過活性による疾患治療用薬剤の製造のための請求項１に記載のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
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