JP4953341B2

JP4953341B2 - ポリアシル化合物の製造法とその装置

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Publication number: JP4953341B2
Application number: JP2006030326A
Authority: JP
Inventors: 豊生島; 正大佐藤; 肇川波
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2006-02-07
Publication date: 2012-06-13
Anticipated expiration: 2026-02-07
Also published as: JP2007210911A

Description

本発明は、ポリアシル化合物の製造方法及び装置に関するものであり、更に詳しくは、高温高圧状態の水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒かつ一段階でポリアシル化合物を製造する方法、その装置に関するものである。本発明は、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で無水カルボン酸とポリヘテロ水素化物としてのヒドロキシル化合物とのアシル化反応によりポリアシル化合物を一段階かつ短時間で、連続的に合成する方法を提供するものである。ここで、ポリヘテロ水素化物におけるヘテロ原子としては、酸素、窒素、硫黄が挙げられ、それぞれポリオール、ポリアミン、ポリチオールに対応する。

ポリアシル化合物は、原料、基質の機能性を改質向上し、更に、付加価値を付与するため、特に、香料、医薬品、食品等の分野において有用である。通常、ポリアシル化合物を合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒に加えて酸・塩基触媒が必要であり、例えば、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒は、その除去に大きな労力を必要とし、また、環境に影響を与えるのみならず生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、無水カルボン酸とポリオール、ポリアミン、ポリチオール等のポリヘテロ水素化物から、無触媒で、水を用いるプロセスのみでポリアシル化合物を合成する方法、その装置及びその反応組成物を提供するものであり、香料、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、ポリアシル化合物を効率良く、短時間で、大量に生産し、提供することを可能にするものである。

従来、無水カルボン酸とポリヘテロ水素化物、ポリオール、ポリアミン、ポリチオール等からポリアシル化合物を合成する方法が種々報告されている（例えば、非特許文献１）。ここで、ポリオールと無水カルボン酸からポリアシル化合物を合成する技術を完成すれば、通常はポリアミンやポリチオール等の他のポリヘテロ水素化物からポリアシル化合物を合成することが可能となるため、特に、ポリアルコールからポリアシル化合物を合成する技術の報告例は非常に多い。ところが、従来法では、すべてのヘテロ水素をポリアシル化する方法のみであり、アシル化数を調整しながら選択的にポリアシル化する方法は報告されていない（図１）。図１で、Ｒ、Ｒ_ｎ、Ｒ_ｎ＋１はアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基、Ｑ_ｉはヘテロ原子又は置換ヘテロ原子であり、具体的には、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒化水素（ＮＨ）、アルキル置換窒素（ＮＲ’）、である。先行技術文献によれば、ポリアシル化合物の合成法では、例えば、無溶媒あるいは非プロトン性有機溶媒中、触媒として、ＣｏＣｌ_３（非特許文献４）、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ（非特許文献５のａ）及びｂ））、塩基であるＢｕ_３Ｐ（非特許文献６）、ピリジン（非特許文献８）等が使用されてきた。また、安定なアシル中間体形成を経由することでアシル基を活性化するＤＭＡＰの発見及びその応用は、革新的な技術とされた（特許文献９のａ）及びｂ））。

ところが、ＤＭＡＰは、１等量以上のアミンを利用することから、ルイス酸である金属トリフラートが提案され、Ｍｅ_３ＳｉＯＴｆ（非特許文献１０）、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３（特許文献１、２及び非特許文献１１）、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３（非特許文献１２）、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３（非特許文献１３）、Ｓｃ（ＮＴｆ）_３（非特許文献１４）、が高収率でポリアシル化合物を与えることが示された。更に、Ｖ（ＯＴｆ）_３が触媒活性を示さないが、そのオキソ化合物であるＶ（Ｏ）（ＯＴｆ）_２が触媒活性があることが見出され、Ｖ＝Ｏの触媒活性化が注目された（特許文献３、非特許文献１５）。これらの触媒により、１，２級アルコールから９５％以上の収率で、また、３級アルコールから８０％以上の収率で、ポリアシル化合物が得られると報告されている（図１）。

ここで、上記の先行技術文献では、有機塩基、ルイス酸、固体酸のような触媒に加えて、有機溶媒がポリアシル化にとって必要不可欠である。また、高温条件では不純物が生成し、選択率を低下させるという理由から、アシル化は常温で行うのが最適であり、高温条件は不適であるとされている（特許文献１、２）。一方、アシル化における溶媒としての水の可能性に関しては、水を除去した粗生成物にアシル化剤を添加し、アシル化する方法が一般的であり、水は負の効果をもたらすとされており（特許文献４）、ある特許文献では、溶媒として水を列挙しているが、実際には使用されていない（特許文献１、２）。

ところが、アルドール反応に対する触媒活性と水中でのルイス酸の安定性との相関を元素ごと系統的に比較検討し、他の反応への適用可能性を示唆した例も存在する（非特許文献１６）。更に、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３が触媒の場合には、脱水処理をしていない水を含有する、湿った有機溶媒が反応を促進し、収率向上が観察された文献も存在する（非特許文献１３）。したがって、アシル化に対する溶媒としての水の有効性はこれまで明確ではなく、水の使用は実施されなかった。他方、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３を触媒とする場合の無溶媒条件では、収率が低下し、有機溶媒が必要であると報告されている（非特許文献１３）。

反応後における後処理は、通常の触媒・有機溶媒中でのアシル化では、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な反応系成分の混合物が含有される。ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。無触媒・高温高圧水中でのアシル化の場合のように、水層に触媒、有機溶媒が含有されず、水、酢酸、生成物のみが含有されるならば、生成物をデカンテーションにより分離後、水層に対して共沸混合物を形成する物質を添加した共沸蒸留を行うことで、水と氷酢酸とに分離することが可能である（特許文献５）。このことは、この方法は、水の再生を可能にし、通常法に比べて環境低減型のプロセスであることを意味する（図３）。

特開平９−１６９６９０号公報特開平９−１７６０８１号公報米国特許第６，５４１，６５９号明細書米国特許第６,００５，１２２号明細書米国特許第５，９８０，６９６号明細書 W. Green, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley, New York, 1999, p150 S. Ahmad, J. Iqbal, Chem. Commun.,1987, 114 a) N. C. Braus, R. P. Sharma, J.N. Baruah, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1189; b) J. Org. Chem., 1987, 52, 503 E. Vedejs, N. S. Bannet, L. M. Conn, S. T. Diver, J.Org. Chem., 1993, 58, 7286 Joseph B. Lambert, Gen Tai Wang, Rodney B. Finzel, and Douglas H. Teramura , J. Am. Chem. Soc., 1987, 109. 7838 a) G. Hofle,W. Steglich, H. Vorbruggen., Angrew. Chem. Int. Ed., 1978, 17, 569、b) A. Hassner, L. R. Krepski, V. Alexanian, Tetrahedron, 1978, 34, 2069 P. A. Procopiu, S. P. D. Baugh,S. S. Flack, G. G. A. Inglis, J.Org., Chem., 1998, 63, 2342 a) K. Ishihara, M. Kubota, H. Kurihara, H. Yamamoto, J. Org. Chem., 1996, 61, 4560、b) K. Ishihara, M. Kubota, H. Kurihara, H. Yamamoto, J. Am.Chem. Soc., 1995, 117, 4413 K. K. Chauhan, C. G. Frost, I. Love, D. Waite, Synlett, 1999, 1743 J. Otera, A. Orita, C. Tanahashi, A. Kakuta, Angrew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2877 K. Ishihara, M. Kubota, Synlett, 1996, 265 C-T. Chen, J-H. Kuo, C-H. Li, N. B. Barhate, S-W. Hon, T-W. Li, S-D. Chao, C-C. Liu, Y-C. Li, I-H. Chang, J-S. Lin, C-J. Liu and Y-C. Chou, Org. Lett., 2001, 3, 3729 S. Kobayashi, S.Nagayama, T.Busujima, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 8287

このように、従来法では、アシル化の場合、触媒及び有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、有機溶媒やカルボン酸の除去が必要であり、分離操作後の水層は廃棄物となりやすく廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、触媒・有機溶媒のより高度分離が要求される。これらの高度分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境低減型の合成プロセスで、分離操作が容易かつ反応系成分の高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しない生体適合性を有するアシル化合物の連続的合成を可能とする合成手法が強く要請されていた。

このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記ポリアシル化合物を連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水、又は超臨界水を反応溶媒とすることで、無触媒で無水カルボン酸とポリヘテロ水素化物からポリアシル化合物を選択的に合成できることを見出し、更に研究を重ねて、本発明を完成するに至った。本発明は、無水カルボン酸とポリヘテロ水素化物からポリアシル化合物を無触媒で、短時間の反応条件下で連続的に合成する方法、その装置を提供することを目的とするものである。

上記課題を解決するための本発明は、無水カルボン酸と基質のポリヘテロ水素化物としてのヒドロキシル基を有するアルコール化合物とのアシル化反応によりポリアシル化合物を合成する方法において、一段階の反応プロセスで、無触媒で６０秒以下の反応時間で、ポリアシル化合物を選択的に合成することを特徴としている。

また、本発明の方法は、基質のヒドロキシル基を有するアルコール化合物におけるヒドロキシル基に隣接するα位の置換数に対応して、温度と無水カルボン酸の量を調整することにより、無置換（１級）、一置換（２級）、二置換（３級）の順にアシル化しつつアシル化数を調節し、ポリアシル化合物を選択的に合成すること、流通式高温高圧装置に、上記基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施すること、を好ましい態様としている。

また、本発明は、上記ポリアシル化合物の製造方法で使用する装置であって、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするポリアシル化合物合成装置、である。更に、本発明は、上記方法によりアシル化後、得られるポリアシル化合物とカルボン酸を含む水溶液に水を注入してデカンテーションし、ポリアシル化合物／カルボン酸水溶液の油／水二層溶液に分離後、ポリアシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からはカルボン酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する、上記方法、である。

次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、ポリアシル化合物の合成において、化１のカルボン酸無水物と化２のポリヘテロ水素化物から、化３に示すように、ポリアシル化合物を、一段階の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである（ここで、化１〜化３は、本発明及び参考として示す参考例を含む）。本発明では、上記反応の溶媒として、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界水、超臨界水が用いられ、好適には亜臨界水が用いられる。また、反応条件として、好適には、温度２００〜２５０℃、圧力５ＭＰａ、反応時間が６０秒以下、好適には３〜６０秒の範囲であり、反応時間は、より好適には１０秒程度に調整される。化１の式中、Ｒはアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基であり、化２の式中、Ｒ_ｎ、Ｒ_ｎ＋１はアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基、Ｑ_ｉはヘテロ原子又は置換ヘテロ原子であり、具体的には、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒化水素（ＮＨ）、アルキル置換窒素（ＮＲ’）、であり、ｘ，ｙ，ｚはそれぞれα位が１級、２級、３級であるヘテロ原子の個数を示し、１級、２級、３級の結合順序は限定するものではないため点線で結合を示している。化３はα位が１級のみであってｘ個のポリアシル化を示し、化４はα位が１，２級の場合の（ｘ＋ｙ）個のポリアシル化を、化５はα位が１，２，３級の場合に対する（ｘ＋ｙ＋ｚ）個のポリアシル化を示す。

本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して、所定の反応時間で合成反応を実施するものである。したがって、上記反応器としては、例えば、バッチ式の高温高圧反応容器、及び連続型の流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に特に制限されるものでない。

本発明の方法では、反応溶媒として、上記高温高圧状態にある亜臨界水、超臨界水が用いられ、具体的には、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）が用いられ、好適には、亜臨界水（２００−２５０℃、５ＭＰａ以上）が用いられる。反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を含む反応溶液、また、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。

本発明では、上記亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を６０秒以下、好適には３〜６０秒の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。

本発明の方法では、従来、触媒存在下で行われていた、カルボン酸無水物とポリヘテロ水素化物からのポリアシル化合物の合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられていた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。更に、反応後の分離プロセスは静置分離操作のみであるため、触媒や有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。本発明によれば、触媒無添加で、１０秒程度の短時間で、基質がジオールの場合、モノアシル化合物が転化率８５％以上、選択率６５％以上で、ジアシル化合物が転化率９９％以上、選択率９３％以上で、基質がトリオールの場合、モノアシル化合物が転化率９１％以上、選択率５９％以上で、ジアシル化合物が転化率９３％以上、選択率２５％以上で、トリアシル化合物が転化率１００％、選択率９３％以上で、それぞれ対応するポリアシル化合物を合成することができる。本発明のポリアシル化合物の合成方法は、香料、医薬品、食品に利用可能な、生体適合性を有するポリアシル化合物組成物を効率良く、大量に高速で連続的に生産することを可能にするものとして有用である。

従来、二酸化炭素等の亜臨界流体、超臨界流体を利用して、リパーゼや触媒を用いてアシル化を実施した例が報告されている。しかし、亜臨界水を溶媒とした無触媒条件下で基質の複数の反応点に隣接する１級、２級、３級の骨格に依存して、温度と無水カルボン酸の量を調整することにより、１級、２級、３級の順にアシル化し、アシル化数を調節し、ポリアシル化合物を選択的に合成することを実証した例はなく、本発明の対象とするポリアシル化合物の選択的合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法でカルボン酸無水物とポリヘテロ水素化物から合成されるポリアシル化合物は、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明でカルボン酸無水物とポリヘテロ水素化物から合成される反応組成物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体適合性を有しており、本発明のポリアシル化合物組成物は、従来製品にない利点を有している。

本発明では、無触媒条件で無水カルボン酸とポリヘテロ水素化物の合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、亜臨界流体、超臨界流体中の反応経過を、高温高圧赤外フローセル（図４）により赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して直接反応物の流れを接触反応するように配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、後記する実施例では、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を用いた。

ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）は、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるようにすることで構築することができる。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサー位置を調節し、シース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４はクロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２でクロス１に接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによってティーとしても使用可能である。

図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触型の合成反応装置として利用可能となる。なお、この場合における反応観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量分析を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施して行うことができる。また、ＮＭＲにより定量・定性分析を実施することができる。

次に、図７の流通式高温高圧反応装置本体について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。管コイル９を通過後、高温高圧状態で温度センサー１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。また、洗浄水がポンプ７により送液され、配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、反応物導入ライン１０と排出液ライン１７の配管をできるだけ短く、水加熱用コイル９をできるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。

本発明により、次のような効果が奏される。
（１）カルボン酸無水物とポリヘテロ水素化物から高速で連続的にポリアシル化合物を合成することができる。
（２）アシル化数を調節し、ポリアシル化合物を選択的に合成することができる。
（３）触媒及び有機溶媒を用いないポリアシル化合物の合成プロセスを実現できる。
（４）そのため、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない安全性の高い生体適合性ポリアシル化合物組成物を製造し、提供することができる。
（５）生成物が水に溶解しない場合には、排出された油水分散水溶液に対して更に水を注入することで、洗浄しつつ油水二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（６）香料、医薬品、食品として有用な生体適合性を有するポリアシル化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。

次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１〜４
本実施例では、合成条件を、無触媒、所定温度、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定としてα位の骨格が同じジオールについて検討した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）、無水酢酸／基質／酢酸（モル比：１．１／１／０．５〜１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．２６〜０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。

基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。

表１に、α位の骨格が同じジオールの場合のポリアシル化の結果を示す。カテコール（１）の場合、モル比が無水酢酸／１／酢酸＝１．１／１／０．５、温度２２５℃で、転化率８５％、モノアセテート（１ａ）が選択率６５％で得られた。また、モル比が無水酢酸／１／酢酸＝２．２／１／１．０、温度２２５℃で、転化率１００％、ジアセテート（１ｂ）が選択率９３％で得られた（表１、実施例１，２）。一方、エチレングリコール（２）の場合、モル比が無水酢酸／２／酢酸＝１．１／１／０．５、温度２００℃で、転化率３６％、ジアセテート（２ｂ）が選択率１００％で得られ、モノアセテート（２ａ）は得られなかった。また、モル比が無水酢酸／２／酢酸＝２．２／１／１．０で、２００℃の温度で、転化率９９％、ジアセテート（２ｂ）が選択率１００％で得られた（表１、実施例３，４）。

得られた生成物水溶液は油水分散状態で白濁しているが、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、下層の油層に酢酸を含まない酢酸ベンジルを、上層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化してポリアシル化合物と酢酸水溶液を分液することができることを示している。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。

実施例５−１０
本実施例では、合成条件を、無触媒、所定温度、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定としてα位の骨格が異なるジオールについて検討した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）、無水酢酸／基質／酢酸（モル比：１．１／１／１〜２）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．２６〜０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。

表２に、α位の骨格が異なるジオールとグリセリンの場合のポリアシル化の結果を示す。アルコールのα位が１級、２級を同時に持つ、１，３ブタンジオール（３）の場合、モル比が無水酢酸／３＝１．１／１、温度２２５℃の温度、転化率９４％、モノアセテート（３ａ）が選択率７２％で得られた。また、モル比が無水酢酸／３＝２．２／１、温度２２５℃の温度、転化率９９．９％、ジアセテート（３ｂ）が選択率９９．９％で得られた（表２、実施例５，６）。一方、アルコールのα位が１級、３級を同時に持つ１−メチル−１，３−ブタンジオール（４）の場合、モル比が無水酢酸／４＝１．１／１、温度２００℃で、転化率９９．８％、モノアセテート（４ａ）が選択率８６％で得られた（表２，実施例７）。また、モル比が無水酢酸／４＝２．２／１、温度２００℃で、転化率９９％、ジアセテート（４ｂ）が選択率６４％で得られた（表２、実施例８）。ここで、モル比が無水酢酸／４＝２．２／１、温度を２２５℃にした場合、転化率９４％、ジアセテート（４ｂ）が選択率７４％に向上した（表２、実施例９）。更に、モル比が無水酢酸／４＝５．１／１、温度２００℃で、転化率９９％、ジアセテート（４ｂ）が選択率９９．７％で選択的に得られた（表２、実施例８）。

実施例１１〜１４
本実施例では、合成条件を、無触媒、所定温度、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒の条件で一定としてα位の骨格が異なる１級、２級を合わせもつトリオールであるグリセリン（５）について検討した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液し、所定温度、圧力５ＭＰａに設定し、亜超臨界水とした。その後、トルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）、無水酢酸／基質／酢酸（モル比：１．１／１／１〜３）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．２６〜０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。

その結果、モル比が無水酢酸／５／酢酸＝１．１／１／１、温度２００℃で、転化率９１％、モノアセテート（５ａ）が選択率５９％で得られ、温度２２５℃で、転化率９３％、モノアセテート（５ａ）が選択率５２％で得られた（表２、実施例１１、実施例１２）。また、モル比が無水酢酸／５／酢酸＝２．２／１／２、温度２２５℃で、転化率９８％、ジアセテート（５ｂ）が選択率２５％で得られた（表２、実施例１３）。更に、モル比が無水酢酸／５／酢酸＝３．３／１／３、温度２２５℃で、転化率１００％、トリアセテート（５ｃ）が選択率９６％で得られた（表２、実施例１４）。

以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒でポリアシル化合物が高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、ポリアシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する簡易な連続分離法も実施可能であることが明らかとなった。

以上詳述したように、本発明は、カルボン酸無水物及びポリヘテロ水素化物から有機溶媒を用いることなく、高温高圧流体を反応溶媒として、無触媒でポリアシル化合物を合成する方法、及び温度と無水カルボン酸の量を調整することにより、１級、２級、３級の順にアシル化してアシル化数を調節し、ポリアシル化合物を選択的に合成する方法、その装置に係るものであり、従来法では、ポリヘテロ水素化物とカルボン酸無水物からポリアシル化合物の合成は、有機溶媒に触媒を添加し、数時間の反応を行い、すべてアシル化するため、アシル化数を調整できなかったが、本発明では、亜臨界流体、超臨界流体を用いることにより、触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく高速で連続的に選択的にポリアシル化合物を合成することが可能である。このことは、香料、医薬品、食品として有用な生体適合性を有するポリアシル化合物を短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、ポリアシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する反応系成分の簡易な連続分離法により、氷酢酸と水を分離し、水をリサイクルすることが可能である。これらのことから、本発明では、合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、例えば、香料、医薬品、食品として有用な生体適合性を有するポリアシル化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものである。

触媒・有機溶媒用いるポリヘテロ水素化物のアシル化を示す。触媒・有機溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。無触媒・水溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。高温高圧赤外フローセルを示す。実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。窓なし高温高圧フローセルを示す。実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。

符号の説明

１ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角ネジ
３ワンリングフェラル付オネジ
４ＳＵＳ３１６チューブ
５水送液ポンプ
６反応物送液ポンプ
７洗浄水送液ポンプ
８冷却フランジ（冷却水が循環する）
９水加熱コイル
１０反応物導入管
１１温度センサ
１２温度センサーシース
１３炉体
１４高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ＺｎＳｅ窓
１６溶媒導入管
１７排出配管
１８ティー
１９背圧弁
２１水溶液
２２洗浄水
２３水溶液ポンプ
２４洗浄用純水送液ポンプ
２５炉体加熱システム
２６炉体
２７高温高圧赤外フローセル
２８冷却水（入口）
２９冷却水（出口）
３０背圧弁
３１排出水溶液受器
３２可動鏡
３３可動鏡
３４干渉計
３５光源
３６赤外レーザー
３７ＭＣＴ受光器
３８ＴＧＳ受光器
３９解析モニター

Claims

無水カルボン酸と基質のポリヘテロ水素化物としてのヒドロキシル基を有するアルコール化合物とのアシル化反応によりポリアシル化合物を合成する方法において、亜臨界水ないし超臨界水を反応溶媒として使用し、一段階の反応プロセスで、無触媒で６０秒以下の反応時間で、ポリアシル化合物を選択的に合成することを特徴とするポリアシル化合物の製造方法。
基質のヒドロキシル基を有するアルコール化合物におけるヒドロキシル基に隣接するα位の置換数に対応して、温度と無水カルボン酸の量を調整することにより、無置換（１級）、一置換（２級）、二置換（３級）の順にアシル化しつつアシル化数を調節し、ポリアシル化合物を選択的に合成する、請求項１記載の方法。
流通式高温高圧装置に、上記基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項１記載の方法。
請求項１に記載のポリアシル化合物の製造方法に使用する装置であって、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするポリアシル化合物合成装置。
アシル化後、得られるポリアシル化合物とカルボン酸を含む水溶液に水を注入してデカンテーションし、ポリアシル化合物／カルボン酸水酸液の油／水二層溶液に分離後、ポリアシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からはカルボン酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。