JP4828171B2

JP4828171B2 - 環状シロキサン化合物を重合して得られる眼科用レンズ、細胞または臓器の培養基材、生体物容器、透明ゲルおよびその製造方法

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Publication number: JP4828171B2
Application number: JP2005200920A
Authority: JP
Inventors: 康弘横山; 明士藤原; 稔正杉江; 透久保田; 克浩上原
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd; Menicon Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd; Menicon Co Ltd
Priority date: 2005-07-08
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2011-11-30
Anticipated expiration: 2025-07-08
Also published as: JP2007014637A; EP1902737A1; US20100119744A1; WO2007007489A1

Description

本発明は、環状シロキサン化合物を重合して得られる重合体であって、眼科用レンズ、細胞または臓器の培養基材、生体物容器に関する。

従来のシロキサンモノマーから得られる重合体は、べたつき粘着性が高いため、取扱いが困難であった。また、得られた重合体は、表面処理が必要とするものであり、この表面処理は、工程が煩雑で、長期の使用において効果が低下するという問題があった。

たとえば、特許文献１には、環状および直鎖状シロキサンからなるコンタクトレンズが開示されており、湿潤性、剛性、ガス透過性で実質的に非膨張性であることが記載されている。しかしながら、環状シロキサン化合物が、架橋構造を形成することができる不飽和基を有さないために、透明ゲルを作製することが困難であり、また、かりに作製された場合でも、透明性、機械的強度が実用に適するものではなかった。

また、特許文献２には、環状シロキサン化合物が記載されているが、硬化性を与えるシリコーン系剥離紙に用いられるものであって、眼科用レンズをはじめ生体関連物質の基材や生体物容器などの適用について、全く考慮されたものではなかった。

特許２８２３５８２号明細書特開平７−１４９９０２号公報

ぬれ、べたつきの特性に優れ、また表面処理の必要のない眼科用レンズ、細胞または臓器の培養基材、生体物容器、透明ゲルを提供する。

すなわち、本発明は、下式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物を重合して得られる眼科用レンズに関する。

（式中、ＲａまたはＲｂは水素、またはフッ素置換されていてもよい一価の炭化水素基であり、これらは同一であっても異なっていてもよく、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル基、またはフェニル基であり、Ｘは脂肪族不飽和結合を含有する有機基であり、ｎは１〜１０の整数である。）

前記環状シロキサン化合物とともに、親水性モノマーを重合することが好ましい。
また、本発明は下式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物を含む細胞または臓器の培養基材に関する。

環状シロキサン化合物とともに、親水性モノマーを重合することが好ましい。

本発明は、下式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物を重合して得られる生体物容器にも関する。

また、本発明は、下式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物、親水性モノマー、および下式（Ｂ−１）および（Ｂ−２）で表わされる構造単位を含有し、有機溶剤に可溶である熱硬化性のポリイミドシリコーン樹脂を重合して得られる透明ゲルに関する。

［式中、Ｘは炭素数４個以上の４価の有機基であって、複数個の−ＣＯ−基がＸの１つの炭素原子に結合していることはなく、Ｙは一般式（１）または一般式（２）で表されるジアミン残基

（式中、Ｒ¹からＲ⁶は水素原子または炭素数１から６のアルキル基であり、これらは同一でも異なっていてもよい。）

（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸は水素原子または炭素数１から６のアルキル基であり、これらは同一でも異なっていてもよい。）］

［式中、Ｘは炭素数４個以上の４価の有機基であって、複数個の−ＣＯ−基がＸの１つの炭素原子に結合していることはなく、Ｚは一般式（５）で表されるジアミン残基

（式中のＲ⁹からＲ¹²は、炭素数１〜８の置換または非置換の一価の炭化水素基であり、これらは同一でも異なっていてもよい。また、ａは１以上１００以下の整数である。）］

さらに、本発明は、前記透明ゲルの製造方法であって、式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物と親水性モノマーとの混合物に、式（Ｂ−１）および（Ｂ−２）で表わされる構造単位を含有するポリイミドシリコーン樹脂を溶解した後、重合することを特徴とする透明ゲルの製造方法に関する。

本発明によれば、べたつきや粘着性が低減し、耐脂肪付着性に優れ、表面ぬれ特性に優れた眼科用レンズ、細胞または臓器などの培養基材、および生体物容器を提供することができる。

本発明の眼科用レンズ、細胞または臓器などの培養基材および生体物容器は、下式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物を重合して得られる。

ＲａまたはＲｂは水素、またはフッ素置換されていてもよい一価の炭化水素基であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。ＲａとＲｂが、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、より好ましくは、Ｒａがフッ素置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒｂが炭素数１〜６のアルキル基の場合である。ＲａおよびＲｂにおける炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などがあげられる。なかでも、Ｒａが―ＣＨ₃または―ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ｒｂが−ＣＨ₃の場合がさらに好ましい。ＲａまたはＲｂが炭素数７以上のアルキル基である一価の炭化水素基の場合は、得られるレンズに脂質が付着しやすくなったり、柔軟性が低下する傾向にある。Ｒａがフッ素置換のアルキル基の場合は、Ｒａの炭素数が３〜６であることがより好ましく、炭素数が３未満である場合は、フッ素置換のアルキル基含有化合物が合成しにくくなる傾向にある。

前記式（Ａ）のＸは、脂肪族不飽和結合を有するものであって、

（式中、Ｒｘ₁、Ｒｘ₂、Ｒｘ₃は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、同一であっても異なっていても良く、Ｑは２価の有機基であり、Ｚは３価の有機基である。）
があげられる。

前記式（Ａ）のＸ中のＱは、（ｉ）炭素数１〜８の直鎖または分枝状のアルキレン基または（ii）−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＯＣ₆Ｈ₄−および−Ｓ−からなる群より選択される１以上の置換基によりメチレン単位が置換されている炭素数１〜８の直鎖または分枝状のアルキレン基であることが好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、イソブチレン基、イソペンチレン基またはエチルヘキシレン基などがあげられる。

式（Ａ）のＸ中のＺは、（iii）Ｒｘ₁、Ｒｘ₂の結合する脂肪族不飽和結合を構成単位として環状構造を形成する炭素数１〜２０の３価の炭化水素基、または、（ｉｖ）−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＯＣ₆Ｈ₄−および−Ｓ−からなる群より選択される１以上の置換基によりメチレン単位が置換されている炭素数２〜２０の３価の炭化水素基であることが好ましい。

なかでも、式ＡにおけるＸとしては、工業的規模において安価であり、かつ大量に入手が可能である点から、以下のものが好ましい。

式中、Ｒｘ₁、Ｒｘ₂、Ｒｘ₃が水素原子またはメチル基であり、これらは同一であっても異なっていてもよい置換基、

式（４）中、Ｒｘ₁、Ｒｘ₂、Ｒｘ₃が水素原子またはメチル基であり、これらは同一であっても異なっていてもよく、Ｑが化学式（５）で表わされる置換基であって、ｍが３である置換基、

または、

式中、Ｒｘ₁、Ｒｘ₂が水素原子またはメチル基であり、これらは同一であっても異なっていてもよく、Ｚが、

である置換基。

前記置換基Ｘの具体例としては、以下に示すものがあげられるが、本発明における置換基Ｘは以下のものに限定されるわけではない。

式（Ａ）中のＲｃは、炭素数１〜６のアルキル基、またはフェニル基であり、具体的には、前記ＲａおよびＲｂの炭素数１〜６のアルキル基において例示したアルキル基、およびフェニル基があげられるが、メチル基であることが好ましい。

本発明における式（Ａ）中のｎとしては、１〜１０の整数であればよいが、工業的規模で安価であり、かつ大量に入手可能である点から、ｎ＝３であることが好ましい。

本発明の眼科用レンズ、および、細胞または臓器などの培養基材は、前記式（Ａ）の環状シロキサン化合物を、さらに親水性モノマーとともに重合して得られることが好ましい。親水性モノマーとしては、例えば、アルコール類や窒素原子含有モノマーがあげられ、具体的には、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２−ＨＥＭＡ）、グリセロールメタクリレート（ＧＭＡ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、１−メチル−３−メチレン−２−ピロリジノン（ＮＭＭＰ）などがあげられる。これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。得られる眼科用レンズの白濁抑制のためには特に窒素原子含有モノマーが好ましい。透明性向上のためにはＤＭＡＡが好ましく、べたつき改善や耐脂質付着性向上のためには、Ｎ−ＶＰが好ましい。親水性ポリマーは、特に、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを作製するときなどに好ましく用いられる。

親水性ポリマーを含む場合は、前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物と親水性モノマーの重量比が２０：８０〜８０：２０であることが好ましい。前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物の割合が２０重量％未満では、作製した眼科用レンズの形状保持性が悪く、偏平となるために、装用が困難となる傾向がある。前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物の割合が８０重量％を超えると、作製した眼科用レンズの柔軟性、および反撥性が低下する傾向がある。

前記式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物の重合において、架橋剤を含有することができる。

架橋剤は、補強効果付与のために含有するものであって、例えば、ジメタクリル酸エチレングリコール（ＥＤＭＡ）、アリルメタアクリレート（ＡＭＡ）、ジエチレングリコールアリルエーテル（ＴＲＩＡＭ）などがあげられる。これらは、単独または２種以上を混合して用いることができる。なかでも、眼科用レンズに適度な柔軟性を保持させる点から、ＥＤＭＡ、またはＥＤＭＡとＡＭＡの混合物を架橋剤に使用することが好ましい。

架橋剤の含有量は、前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物に対して、０．０１〜５重量％であることが好ましい。架橋剤の含有量が、０．０１重量％未満では、得られる眼科用レンズの強度が低下する傾向があり、５重量％をこえる場合は、得られる眼科用レンズにおける架橋構造の割合が多くなるために、柔軟性が低下する傾向がある。

本発明の眼科用レンズ、および、細胞または臓器などの培養基材は、前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物を、親水性ポリマーと架橋剤とともに重合して得られることがより好ましい。親水性ポリマーと架橋剤を併用する場合、架橋剤の含有量は、前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物に対して０．０１〜３重量％であることが好ましい。架橋剤の含有量が０．０１重量％未満では、作製された眼科用レンズや培養基材の形状保持性が悪く、偏平となる傾向にある。また、眼科用レンズの場合装用が困難となる傾向がある。架橋剤の含有量が３重量％をこえると、形状保持性は高くなるが、剛直に（固く）なるため、得られる眼科用レンズ、培養基材が脆くなる傾向がある。また、眼科用レンズの場合は装用が困難となる傾向がある。

前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物を重合する方法は、特に限定されるものではなく、光重合、熱重合など一般的に用いられる重合方法によって行なうことができる。

本発明の眼科用レンズは、ヤング率が０．１〜５ＭＰａであることが好ましく、０．２〜１．１ＭＰａであることがより好ましい。ヤング率が０．１ＭＰａ未満の場合は、得られた眼科用レンズの強度が低下する傾向があり、５ＭＰａをこえる場合は、剛直になり、装用感が低下する傾向がある。

また、本発明の眼科用レンズは、酸素透過係数（Ｄｋ）が４０×１０^-11（ｃｍ²／ｓｅｃ）・（ｍＬＯ₂／（ｍＬ× ｍｍＨｇ））であることが好ましい。酸素透過係数が４０×１０^-11（ｃｍ²／ｓｅｃ）・（ｍＬＯ₂／（ｍＬ× ｍｍＨｇ））未満の場合には、眼科用レンズに適するものではなくなる傾向がある。

本発明の眼科用レンズは、含水率が９０％以下であることが好ましく、２０〜８０％であることがより好ましい。含水率が９０％をこえる場合は、得られた眼科用レンズの強度が低下する傾向がある。

本発明において得られる眼科用レンズには、コンタクトレンズ、眼内レンズ、角膜インレーなどがあげられる。細胞や臓器などの培養基材としては、培養皮膚の作製に用いられる基材や、人工骨の骨格として用いられる基材などがあげられ、細胞を該基材上または基材中に播種するためのものである。生体物容器は、細胞培養に用いられる一般的な培養容器を表わすものである。

（式中、ＲａまたはＲｂは水素、またはフッ素置換されていてもよい一価の炭化水素基であり、これらは同一であっても異なっていてもよく、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル基、またはフェニル基であり、Ｘは脂肪族不飽和結合を含有した有機基であり、ｎは１〜１０の整数である。）

前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物は、眼科用レンズ、細胞または臓器の培養基材、および生体物容器などの好ましい態様の範囲内において用いることができる。

親水性モノマーは、眼科用レンズ、細胞または臓器の培養基材に用いられるモノマーがあげられる。

透明ポリイミドシリコーン樹脂は、前記構造を有するもの（特開２００４−１４９７７７に記載されている透明ポリイミドシリコーン樹脂）であれば特に限定されないが、透明性、柔軟性、表面性状の点から、式（６）の構造を有するものが好ましく用いられる。

ここで、Ｘは、

Ｙは、

Ｚは、

前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物、親水性モノマー、ポリイミドシリコーン樹脂の混合物に、その他成分として、例えば、トリス（トリメチルシロキシシリル）プロピルメタクリレート、トリス（トリメチレルシロキシ）シリルスチレンなどのシリコーン含有モノマー、国際公開公報ＷＯ０１／０７１４１５号に記載されているポリシロキサンマクロモノマーなどのシリコーン含有マクロマーなどを加えてもよい。

本発明の透明ゲルは、前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物と親水性モノマーとの混合物に、式（Ｂ−１）および（Ｂ−２）で表わされるポリイミドシリコーン樹脂を溶解した後、重合して得ることが好ましい。

混合物における前記式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物と親水性モノマーの混合割合は、重量比で９０：１０〜１０：９０とすることが好ましい。環状シロキサン化合物が１０重量％未満の場合は、得られる重合体の機械的強度が低下する傾向があり、９０重量％をこえる場合は、剛直となり柔軟性が低下するの傾向がある。

ポリイミドシリコーン樹脂の含有量は、前記混合物に対して、５０重量部以下であることが好ましい。ポリイミドシリコーン樹脂の含有量が、５０重量部をこえる場合は、剛直となる傾向がある。

重合反応は、熱重合、光重合、型重合（例えば樹脂型）など公知の方法で行われる。熱重合開始剤や光重合開始剤など公知の重合開始剤を適宜添加して行なう。また、溶媒を加えて溶媒重合としてもよく、溶媒は、特に限定されるものではないが、例えば、ＴＨＦ、イソプロ、アセトン、ヘキサンなどを用いることができる。

重合温度は、重合法により適宜設定されるものであるが、熱重合で行なう場合は、６０℃〜１２０℃以下、好ましくは、８０℃〜１００℃の温度範囲とすることが好ましい。６０℃未満で重合反応を行なう場合は、重合が進まず、未重合モノマーが増加する傾向があり、１２０℃をこえる場合は、重合が進まず、未重合モノマーが増加するだけでなく、ポリプロピレン（ＰＰ）などからなる型を用いた場合には、型の耐熱性により変形する傾向がある。

得られた透明ゲルは、透明性および、適度な柔軟性を有するものであって、表面処理を施さないままで、眼科用レンズ、細胞または臓器などの培養材料、および生物体容器に適用することができる。

表２〜７に従って混合液を作製した後、ポリプロピレン製のプレート型に充填し、紫外線硬化装置（（株）アイグラフィックス製）を用いて、３０分間ＵＶ重合を行ないサンプル重合体を得た。ついで、蒸留水で溶出処理した後、生理食塩水に置換し、オートクレーブ滅菌により滅菌処理を施した。

（ぬれ、べたつき、タック）
プレート表面の濡れ性・べたつきについて、得られたプレートの表面状態について、指でこすり、感触（ぬれ、べたつき、タック）を確認し、官能評価を行なった。

（脂質付着性）
作製されたプレートを人工涙液（０．７％リゾチーム水溶液）に１６時間または４０時間浸漬した後、プレートに付着した脂質付着量をＧＣ／ＭＳＤ（５９７３ＮＭＳＤシステム、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を用いて分析した。

（屈折率Ｎａ−Ｄ）
作製されたレンズの２０℃における屈折率（Ｎａ−Ｄ線）をアッベ屈折計（１−Ｔ、（株）アタゴ製）を用いて測定した。

（酸素透過性（酸素透過係数）Ｄｋ）
作製されたレンズのＤｋを、酸素透過測定装置（理化学精機工業（株）製）を用いて電極法により測定した。

（含水率）
プレートを生理食塩水中に１６時間浸漬して水和させた後に、表面の水を軽くふき取り、重量を測定した(Ｗ１：ｇ）。１０５℃に設定した乾燥機にプレートを１６時間入れ、ついで、デシケーター中で室温まで冷却した後に、乾燥したプレートの重量を測定した(Ｗ２：ｇ）。以下の式により、含水率を算出した。
（Ｗ１−Ｗ２）／Ｗ１ × １００（％）

（ヤング率）
万能材料試験機（Ｍｏｄｅｌ４３０１、インストロンジャパンカンパニイリミテッド製）を使用して引張試験を実施し、それぞれ、プレート５枚について測定した平均値を算出し、ヤング率とした。ヤング率は、伸びを示すものであり、値が大きいと伸びが少なく、小さいとよく伸びることを示す。

（応力緩和率）
突抜強度試験機を使用し、プレートに２０ｇ程度の荷重をかけ、３０秒後、６０秒後の応力を読み取り、初期荷重値との比較からそれぞれの緩和率を以下の式により算出した。それぞれ、プレート３枚について測定した平均値を算出し、緩和率とした。応力は、反撥力の指標であり、値が高いと元の形状にもどりにくく、低いともどりやすいことを示す。
緩和率（％）＝
｛（初期荷重(g)）−（一定時間経過後の応力(g)）｝／初期荷重(g) × １００

・Ｓ−５０２ＣＴ（３−メタクリロキシプロピル）ヘプタメチルシクロテトラシロキサン

・Ｓ−５０２ＦＣＴ（３−メタクリロキシプロピル）トリス（３，３，３−トリフルオロプロピル）テトラメチルシクロテトラシロキサン

・ＳＫ−５００１：トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート（ＭＷ：４２２．８２、信越化学工業（株）製）
・ＮＶＰ：Ｎ−ビニルピロリドン
・ＤＭＡＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
・ＮＭＭＰ：１−メチル−３−メチレン−２−ピロリジノン
・ＥＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート
・Ｄ１１７３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）

従来のシリコン含有モノマーを用いた場合は、親水性モノマーをともに用いた場合でも、表１の比較例１および２の結果からわかるように、表面ぬれ性が悪く、べたつきが観測された。一方、本発明の式（Ａ）で表わされる環状シロキサン化合物を用いた場合では、親水性モノマーを使用しない場合においても、表面ぬれ性がよく、べたつきがないプレートを得ることができた。また、実施例３および４ならびに参考例５および６のように、親水性モノマーを併用した場合には、べたつきがよりよい結果となることがわかった。

脂質付着量についても、比較例２からわかるように、従来のシリコン含有モノマーでは脂質付着量が多いのに対し、本発明の式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物を用いた場合には、脂質付着量が著しく減少することが分かった。

なかでも、表面ぬれ性がよく、べたつきがなく、脂質付着しにくいものは、親水性モノマーを併用した実施例３であった。

また、屈折率、酸素透過性、含水率、ヤング率、応力緩和率の評価結果から、コンタクトレンズとして充分適用できる範囲であることがわかる。

Claims

下式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物と窒素原子含有親水性モノマーとを重合して得られる眼科用レンズ。

（式中、Ｒａは−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＦ ₃ であり、Ｒｂは−ＣＨ ₃であり、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル基、またはフェニル基であり、Ｘは脂肪族不飽和結合を含有する有機基であり、ｎは１〜１０の整数である。）
下式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物と窒素原子含有親水性モノマーとを重合して得られる細胞または臓器の培養基材。

（式中、Ｒａは−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＦ ₃ であり、Ｒｂは−ＣＨ ₃であり、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル基、またはフェニル基であり、Ｘは脂肪族不飽和結合を含有する有機基であり、ｎは１〜１０の整数である。）
下式（Ａ）で表される環状シロキサン化合物と窒素原子含有親水性モノマーとを重合して得られる生体物容器。

（式中、Ｒａは−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＦ ₃ であり、Ｒｂは−ＣＨ ₃であり、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル基、またはフェニル基であり、Ｘは脂肪族不飽和結合を含有する有機基であり、ｎは１〜１０の整数である。）