JP4825673B2

JP4825673B2 - モダフィニル合成方法

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Publication number: JP4825673B2
Application number: JP2006530629A
Authority: JP
Inventors: ローズ，セバスティアン
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Filing date: 2004-05-05
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Description

本発明は、所定の粒度分布を有するモダフィニルの製造方法に関する。

式Ｉのモダフィニル（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ）、すなわち２-(ベンズヒドリルスルフィニル)-アセトアミド、は覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造は米国特許第4,177,290号に記載されており、そのラセミ形はナルコレプシーの治療に用いることが当局によって認められている。

米国特許第4,177,290号（Lafon）の例１（スキーム１）には、第一の工程においてベンズヒドリルチオ酢酸を塩化チオニルと反応させることを含む、モダフィニルの製造方法が記載されている。次いで得られる酸塩化物はアンモニアと反応され、対応するアセトアミドを与える。最後の工程において、この中間体の硫黄原子が酢酸中においてヒドロペルオキシドの存在下で酸化され、モダフィニルを与える。

この方法の欠点は、過酸化水素の存在下における２-[(ジフェニルメチル）チオ]アセトアミドの硫黄を酸化する工程が制御困難であり、モダフィニルから分離することが困難なスルホン副生成物（II）を形成することである。

特許出願WO02/10125（TEVA）には、同じアプローチで行うモダフィニルの製造方法が記載されている。この出願においては、２-[(ジフェニルメチル）チオ]アセトアミドの硫黄を酸化する工程は、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄等の鉱酸及び直鎖もしくは分枝鎖もしくは環式アルコール又は相転移触媒の存在下、所望により不活性有機溶媒中で過酸化酸素を用いて行われている。

著者によれば、これらの条件はモダフィニルのような立体障害スルフィドの酸化に特に適しており、酸化工程を制御でき、特にスルホン副生成物（II）の形成を避けることができる。

米国特許第4,177,290号の例１ａは、モダフィニルを工業規模で製造するための全く異なった方法を提案している。過酸化水素の存在下におけるベンズヒドリルチオ酢酸の硫黄原子の酸化は第一工程で行われる。次いで、得られた中間体はジメチルスルフェートとの反応によりメチルエステル、すなわちメチルジフェニルメチルスルフィニルアセテート（ＤＭＳＡＭ）に転化される。最後に、気体アンモニアをＤＭＳＡＭのメタノール溶液に１時間吹き込んだ後、反応混合物を４時間接触させておく。こうして得られたモダフィニルを単離し、２段階で再結晶化させる。

しかし、この製造法には欠点がある。特に、得られたモダフィニルを何度も再結晶化し、収率も高くない。

米国特許第4,927,855号（Lafon）には、周囲温度における(-)-ＤＭＳＡＭの0.3molL^-1溶液とアンモニアとの反応による左旋性モダフィニルの合成が記載されている。しかし、再結晶化後、この左旋性モダフィニルの収率は高くない。

さらに、モダフィニルの粒度がこの化合物の薬理効果に大きな影響があることが研究により示された。

出願WO96/11001（Cephalom）によれば、小さなモダフィニル粒子はモダフィニルの薬理効果を高める。それは、大きな粒子と比べてその吸収が促進されるためであろう。

これに関して、上記出願には、所定の粒度分布（平均値２〜１９μｍ、中央値２〜６０μｍ）のモダフィニル粒子の均質混合物を含む医薬組成物が記載されている。これらの粒子は、粒子もしくは凝集体のサイズを小さくするため粉砕し、次いで得られた粒子をふるいわけして所定の粒度分布とすることにより得られる。

さらに、用いる条件によって、様々な多様な形態で又はこの多形体の混合物の形態でラセミモダフィニルが得られる（WO02/10125（ＴＥＶＡ))。

モダフィニルの様々な多形体は様々な物理、医薬、生理及び生物特性を示すため、簡単にかつすばやく１つの多形体を得ることができる製造方法を得ることが重要である。

本発明の目的は、所定の粒度分布を有する粒子の形態でモダフィニルを直接得ることができる方法を提供することである。

本発明の他の目的は、１つの多形体のモダフィニルを得ることが可能な方法を提供することである。この方法はモダフィニルの異なる多形体を選択的に得ることを可能にする。

本発明のさらに他の目的は、純度99.5％以上でかつ高収率で、その後の精製工程を行うことなくモダフィニルを直接得ることを可能にする方法を提供することである。

ラセミ・モダフィニルの結晶の過程において２つの多形体が存在することが判明している。これら２つの多形体は、化学的組成は全く同じであるにもかかわらず異なる結晶網状構造エネルギーを有し、その結果、所与の結晶溶剤中において異なる溶解度を有する。

具体的には、多形体の１つが高い核形成頻度を有するから、動力学的理由から、最初に結晶することが判明している。平衡状態において、この動力学的多形体は熱動力学的により安定な第２の多形体のために消失する傾向がある。

動力学的形態から熱力学的形態への多形転移にモダフィニルの粒度分布変化が伴うことも判明している。

ラセミモダフィニルの動力学的及び熱力学的形態を以下にそれぞれフォームIII及びＩと呼称する。これらの形態はWO 2004/014846において同定されている。即ち、登録当局の承認を得たモダフィニル多形体に相当するのが事実上フォームＩである。

モダフィニルの製法の最適化を目指す研究の過程で、発明者は最終生成物の粒度分布とその多形性の双方を制御し、合成されたモダフィニルに対する以後の処理工程を省くことを可能にする運転条件を発見した。

即ち、製造中に採用される運転パラメータを制御することにより、発明者は特定の多形性及びサイズのモダフィニルを得ることができることを立証した。

具体的には、最終生成物の粒度分布の制御を可能にする３つのパラメータがあり、これら３つのパラメータとは：
反応剤として使用されるDMSAMの濃度；
反応温度；及び
攪拌速度
である。

実行に際しては、３つのパラメータの１つ、例えば、DMSAM溶液の濃度を先ず設定し、他の２つのパラメータ、即ち、温度及び攪拌速度を所要のモダフィニル粒度分布に応じて予め設定する。

本発明の粒度分布はその平均径、中位径、モード及びプロフィールによって定義される。

粒度測定（粒度分布）技術はすべていわゆる“ポピュレーション”を形成する多数の粒度に関して行われる。ポピュレーションは粒度クラス（横座標）に分類され、相対的比率は頻度（縦座標）で表わされる。

本明細書において使用する語「粒度分布平均径」は測定可能なモダフィニル粒子ポピュレーションの被測定サイズ合計を被測定粒子総数で割った値を意味する。例えば、測定可能な５個の粒子がそれぞれ20μm、23μm、20μm、35μm及び20μmの直径を有する場合、平均径は23.6μmとなる。

「粒度分布モード」は分布中に最も頻繁に現れる粒度値を意味する。例えば、上記５個の粒子の場合、モードは20μmとなる。分布は単一モードまたは複数モードを呈する。従って、単一粒度分布モードを呈する分布を単一モードの、２つの粒度分布モードを呈する分布を双モードの粒度分布と呼称する。

本明細書において使用する語「粒度分布中位径」は累積分布値が50％である等価直径を意味する。換言すれば、測定可能な被測定粒子ポピュレーションの50％が上記中位径よりも小さい粒子径を有し、測定可能な被測定粒子ポピュレーションの約50％が上記中位径よりも大きい直径を有することを意味する。例えば、上記５個の粒子の場合、中位径は20μmとなる。

本明細書において使用する語「粒度分布プロフィール」は相対的ポピュレーションに応じた粒度分布に係わり、これによって粒子のポピュレーション数を確定することができる。

中位径値は所与のポピュレーションにおける被測定粒子の分布を示すという点で、中位径の測定は一般にモードまたは平均径値よりも重要であると考えられる。

概括的にいえば、所与の濃度及び一定の温度において、攪拌速度が高ければ、２つの粒子ポピュレーションの形成が促進される一方、粒度分布中位径が小さくなる、というのが発明者の所見である。

逆に、所与の濃度及び一定の攪拌速度において、反応温度が高く、具体的には24℃を超えると、双モードの粒度分布プロフィールが促進され、粒度が比較的大きい粒子ポピュレーションが生成し、その結果、粒度分布中位径値が増大する。反対に、反応温度が比較的低いと（Ｔ＜24℃）、比較的均一な（即ち、単一モードの）粒度分布プロフィールと高モードが促進され、これに伴って粒度分布中位径が増大する可能性がある。

発明者は、DMSAMをアンモニアと反応させる際の温度及び攪拌速度を制御すれば、モダフィニルの多形変換、ここではフォームIIIからフォームＩへの変換及び粒度分布プロフィールを制御できることを実証した。

従って、本発明の目的は特定の且つ制御された粒度分布及び多形性のモダフィニルをDMSAMから製造する方法を提供することにある。

モダフィニルに関してここで使用する語「特定の粒度分布を有する」は均一な粒度分布を意味する。必ずしも限定的なものではないが、被測定ポピュレーションの一貫性の指標として、比-中位径：平均径：モード-は１：１：１であるのが理想的である。但し、中位径と平均径の比は１：３〜１：0.3であればよく、中位径とモードの比は１：３〜１：0.3であればよい。

具体的には、本発明は
ａ）溶媒中のＤＭＳＡＭの溶液を調製すること、
ｂ）得られた溶液を所定の速度で攪拌しながら所定の温度においてＮＨ₃と接触させること、及び
ｃ）形成したモダフィニルを単離すること
の工程を含み、前記温度及び前記攪拌が所定の粒度分布を得るように設定されている、所定の粒度分布を有するモダフィニルの製造方法に関する。

本発明の方法は、好ましくはラセミDMSAMからのラセミモダフィニルの製造に関する。

DMSAM溶液の濃度はこの方法によって得られるモダフィニルの粒度分布に影響を及ぼす。

一般に、所与の温度及び攪拌速度において、媒体の希釈度が大きければ大きいほど、得られるモダフィニルの粒度分布中位径が大きくなる。逆に、媒体の濃度が高ければ高いほど、粒度分布中位径が小さくなる。

実際には、DMSAM溶液の濃度を問題の溶媒中におけるDMSAM溶液の飽和濃度に近いがこれを超えないレベルに設定することによって、反応媒体が凝固するのを防止する。

これに関連して、DMSAM溶液は１〜1.25モルL^-1のDMSAM濃度を有する。

特許請求の対象である製法の反応は当業者なら容易に選択できる適当な溶媒中で行われ、ここにいう適当な溶媒とは、反応を進める際の温度及び圧力において、出発原料、中間成生物及び生成物とは実質的に反応しない溶媒である。

適当な溶媒はモダフィニルよりも反応体であるDMSAM及びＮＨ₃を可溶化し易いことが好ましい。

このような溶媒としては、特に極性プロトン性溶媒が挙げられる。

適当な極性プロトン性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、i-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ペンタノール、ネオペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール及びグリセロールのようなアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。

ここに使用する語「ＮＨ₃」はガス状または液状アンモニア、水酸化アンモニウム、さらに拡大解釈して、反応混合物中にアンモニアを発生させることができる化合物をも含み、ガス状アンモニアが好ましい。

工程b）における温度及び攪拌速度のパラメータを調節することによって本発明の方法は、所定濃度において、それぞれの中位径が１〜１ｍｍ、特に１〜900μm、１〜700μm、１〜500μm、１〜300μm、１〜200μm、及び好ましくは２〜60μm、より好ましくは15〜45μmである特異粒度分布のモダフィニルのバッチを得ることを可能にする。

実際には、所要の粒度分布が提示された場合、攪拌速度を設定する前に温度を設定し、これに対応させて攪拌速度を設定すればよく、またはこれとは逆の順序で設定してもよい。即ち、温度及び攪拌速度はいずれも得られる粒度分布を決定する。

温度は室温から溶媒中になおもモダフィニル粒子の形成を観察できる高い温度までの間であればよい。これに関連して、発明者は、所与の反応条件においては限界温度があり、この温度を超えるとモダフィニルの可溶性が高くなり過ぎて粒子形成が不可能になることを立証した。この限界温度は特に溶媒の性質に左右される。

温度はDMSAMとＮＨ₃の反応速度を促進するのに充分高いが、溶媒中におけるモダフィニルの可溶性を低下させる程高過ぎないように選択する。

工程b）における温度を、好ましくは15°〜65℃、より好ましくは20°〜30℃、最も好ましくは23°〜27℃に維持する。

尚、本発明の実施に好適な攪拌速度は特に反応装置の幾何的形状やサイズ及び攪拌素子のタイプに応じて選択すればよい。

従って、当業者ならば、本発明の教示内容を参考に、使用される設備（特に、装置の限界や運転の規模)及び所要の粒度分布に応じて攪拌速度を設定することが妥当である。

１つの実施例においては、工程b）における攪拌速度が、２〜60μm、より好ましくは15〜45μmの粒度分布中位径を有するモダフィニルフォームＩの粒子を得ることを可能にする。

例えば、羽根車タイプの３分枝攪拌素子を備えた100リットル容量のAE100タイプ（De Dietrich)反応装置を使用し、飽和に近いDMSAM及び25℃の温度で粒度分布中位径が２〜60μmのモダフィニルのバッチを得るには、攪拌速度を125〜175rpm、より好ましくは150rpmに設定すればよい。

ここに挙げた羽根車タイプ攪拌器は乱流状態における下記の無次元パラメータを特徴とする３つの枝を有する攪拌素子である：動力数Np=0.5；流量数Nq=0.29；ヌッセルト定数A=0.36。

他の実施例として、１リットル容量のSimularタイプ反応装置（HEL：Hazard Evaluation Laboratory）において飽和に近いDMSAMを使用し、温度を25℃に設定した場合、粒度分布中位径が２〜60μmのモダフィニルのバッチを得るには、攪拌速度を300〜400rpmに設定することが好ましい。

DMSAMの溶液を３〜６、より好ましくは3.2〜５、最も好ましくは3.6モル当量に近いＮＨ₃と接触させる。

一般に、この製法にはガス状のアンモニアが使用される。ガス状アンモニアは反応媒中へバブリングすることを可能にする公知の装置を利用して導入することができる。尚、機械的攪拌を加えなければ、バブリングだけでモダフィニルの粒度分布に何らかの影響を与えることはできない。

工程b）における溶液へのＮＨ₃の導入は、ＮＨ₃を完全に溶解させるのに充分な時間、好ましくは２〜６時間、より好ましくは３〜4.5時間に亘って行う。

ＮＨ₃に関してここに使用する語「完全な溶解」は導入されたアンモニア・ガスの95％〜100％、より好ましくは98％超、最も好ましくは99％超が溶解することを意味する。

反応媒中におけるアンモニアの溶解が不完全な場合、結果として、反応収率及び得られる生成物の純度に悪影響が及ぶ。

次いで、特に単一モード粒度分布プロフィールを有するフォームIIIのモダフィニルが得られる。場合によっては、工程c）においてこの形態のままモダフィニルを分離してもよい。

従って、本発明の製法は特に単一モードのモダフィニルフォームIIIの製造を可能にする。

好ましい実施例の１つでは、ＮＨ₃を導入した後、工程b）において、所定の温度及び所定の攪拌速度において、フォームIIIからフォームＩへの多形変換を可能にするのに充分な時間に亘って溶液を接触させる。

接触時間は８〜12時間とすることが好ましい。

この場合、中位径の値はＮＨ₃の導入終了時における値よりも小さい。

従って、本発明の製法はモダフィニルフォームＩの製造を可能にする。

好ましい実施例の１つでは、工程b）後も、得られた溶液を、モダフィニルを完全に結晶させるのに充分な時間、好ましくは１〜４時間に亘って工程b）における温度よりも低い温度、好ましくは−20℃〜０℃に保つ。

モダフィニルに関してここに使用する語「完全な結晶」は溶液中に形成されるモダフィニルの85％〜100％、より好ましくは90％超、最も好ましくは92％超の結晶を意味する。

モダフィニル粒子を工程c）において好ましくは濾過によって溶液から分離し、次いで、好ましくは40〜50℃の温度で乾燥させる。

この製法は水の存在下において実施することもできる。
即ち、一実施例では、製法の工程a）における極性溶媒が水を、好ましくは５〜20容積％の水を含む。

この場合、工程b）において、好ましくは４時間〜５時間に亘って溶液中にＮＨ₃を導入する。

この実施例では、DMSAM溶液を５〜5.5モル当量のＮＨ₃と接触させることが好ましい。

具体的には、水の存在における製法では、工程b）における反応媒の温度及び攪拌速度が粒度分布中位径に極めて敏感に影響する。

本発明の製法の利点として、得られるモダフィニルの粒度分布プロフィールを然るべき多形変換によって制御することができる。

興味深いことに、本発明の製法では、工程c）に続いて再結晶処理を行うことなく単一の多形体を得ることができる。

即ち、工程b）の結果、中間成生物として得られるフォームIIIを直接分離することもできるし、フォームＩを生成するのに充分な時間に亘ってアンモニアと接触させた後、分離することもできる。

本発明の製法の利点として、分離後に粉砕やスクリーニングの工程を設けなくても、採用する運転条件に応じて、制御された粒度分布中位径を有する粒子を得ることができる。

本発明の製法で得た粒子のサイズをさらに小さくしてナノ-サイズの粒子を得るために、後続する粉砕工程を行うことはいうまでもなく可能である。

特に、本発明の製法は、特定の粒度分布中位径、好ましくは２〜60μm、特に15〜45μmの粒度分布中位径を有するモダフィニルフォームＩの粒子のバッチを簡単且つ直接的に製造することを可能にする。

好ましい実施例の１つでは、少なくとも50％が45μm未満の直径を有し、少なくとも80％が110μmの直径を有し、少なくとも95％が220μm未満の直径を有するフォームＩのモダフィニル粒子が工程c）において分離されるように所定の攪拌速度及び温度を選択する。

実施態様に従って上述した本発明のラセミモダフィニルの製造方法は左旋性モダフィニルの製造にも応用できる。左旋性モダフィニルは特に米国特許第4,927,855号に開示されており、絶対配置Rを呈するものとして同定されている。この場合には、工程a）において、特に米国特許第4,927,855号に記載の方法で製造できる左旋性光学異性体の形態でDMSAMを使用する。

本発明の製法は右旋性モダフィニルの製造にも応用できる。この場合には、工程a）において、特に米国特許第4,927,855号に記載の方法で製造できる右旋性光学異性体の形態でDMSAMを使用する。

本発明はこの製法によって得られるモダフィニルにも関し、本発明のモダフィニルは特徴的且つ再現可能な粒度分布及び純度プロフィールを示すことが明らかになった。

装置及び方法
0.4μmから800μmまでを一度に分析し、
72の粒度を分類し、
126の検知器を有する
水無しで使用されるレーザー回折グラニュロメータ、Beckman-Coulter model LS 100。

I. 水の存在下において行われるモダフィニルの合成方法
A. １リットル規模

例１：１リットル規模の製法
羽根型殻半期及びガス導入チューブを装着したSIMULARタイプの１リットルの反応装置に150gのDMSAM、450mlのメタノール及び33mLの水を充填した。20℃において10minに亘って懸濁液を100rpmで攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。次いで、この溶液を200rpmで10min攪拌してから25℃まで冷却させ、この温度において20minに亘り350rpmで攪拌した。
次いで、25℃において4.5時間に亘り、46.8gのアンモニアを導入した。

さらに、25℃において10時間に亘り350rpmで攪拌しながら、反応媒を接触させた後、最終的に−10℃まで冷却し、多孔率３のフリットで濾過した。

湿った生成物を45℃において真空乾燥した。
収率=89％、中位径=34.1μm。

例２〜５：粒度分布に対する温度及び攪拌速度の影響
例２：標準（ゼロ点）実験及び再現性
標準実験の条件は例１の条件と同じであった。

それぞれの実験においても、アンモニアの注入時点、ジャケット温度、冷却速度及び−10℃における接触時間を一定に保った。これらのパラメータは合成されるモダフィニルの粒度分布制御に殆どまたは全く影響しないからである。

15‐45μmの最終粒度分布中位径を得て以後の実験のための比較ゼロ点を求めるために標準実験が必要であった。

このような標準実験から得られる条件は下記の通り：
反応温度Ｔ＝25℃、
攪拌速度SS＝350rpm、
アンモニア導入時間ｔ＝4.5時間。
このような条件下に得られた粒度分布中位径は34μmであった。

再現性を評価するため、この標準実験を繰返した：即ち、（マス温度を介しての温度調節による２回の実験とジャケット温度を介しての温度調節による１回の実験を含む）３回の実験をＴ＝25℃、SS＝350rpm、ｔ＝4.5時間で実施した。

３μm帯域以内で、且つ同様の粒度分布プロフィールで全く同じ結果が得られた。

従って、これらの条件は比較のための基準として利用できる標準実験となった。反応系（装置＋合成）の再現性も確認された。さらに、これらの実験から、この製法における温度制御の選択が果す役割が些細であることも判明した。従って、結晶に伴う発熱の制御は最終的な粒度分布結果にとって重要ではなかった。

例３：攪拌速度の影響の研究
粒度分布に対する影響を評価するため、このパラメータを種々の値に設定した。標準実験において得られた値の前後に相当する２つの値を選択し、他のパラメータは標準値のままとした。

得られた結果は下記の通り：

これらの結果が示すように、攪拌速度は得られる生成物の粒度分布に著しく影響する。速度が高ければ高いほど粒度分布中位径が小さくなる。粒度曲線は60μmを超えて第２の比較的小さいポピュレーションを示した。

逆に、攪拌速度が低くなると、大きい粒子の形成が促進された。

従って、攪拌速度を高めることによって、小さく且つ均一な粒度を得ることが容易になった。

例４：反応温度の影響
この要因は下記の複数のレベルにおいて、モダフィニルの有効な合成及び最終的な粒度分布にとって決定的に重要な要因である。
DMSAMとアンモニアとの反応の反応速度に対する影響、
メタノール中におけるモダフィニルの溶解度曲線及び過飽和曲線を移動させることによる結晶の核形成速度に対する影響、
形成される結晶の成長速度に対する影響。

ここでも、標準値の前後に相当する2通りの温度値を採用し、他のパラメータはすべて同じとしたままで２回の実験を実施した。

得られた結果は下記の通り：

23℃においては、中位径は25℃において得られる中位径とほぼ同じであったが、粒度分布プロフィールには変化が見られた。即ち、60μmを超える第２ポピュレーションがさらに小さくなり、分布がガウス分布に近くなった。

逆に、27℃において得られた結果では、粒度分布中位径が大きく、第２ポピュレーションが大きくなった。

従って、反応温度を低くすることで、低く且つ均一な粒度を得ることが容易になった。

例５：影響の複合
上記の実験から、粒度が低く且つ分布が均一な粒子を得る上で、高い攪拌速度と低い反応温度がそれぞれ個別に好ましいパラメータであることが判明した。

モダフィニルの最終粒度分布に対するこれら２つのパラメータの複合的な影響を研究した。そのため、下記の条件下で最後の実験を行った。
反応温度Ｔ＝23℃、
攪拌速度SS＝400rpm、
アンモニア導入時間ｔ＝4.5時間。

得られた曲線は下記の特性を示した。
中位径＝32.92μm、
平均径＝42.11μm、
95％C.F.＝0〜106.6μm、
％＜220μm＝100。

粒度分布は極めて均一であり、中位径は極めて満足すべき値であった。

結論：
これらの実験は２つの重要な運転パラメータ及びその影響を実証した。即ち：
反応温度Ｔ：反応温度を低くすれば低く且つ均一な粒度を得ることができる。
攪拌速度SS：攪拌速度を高くすれば低く且つ均一な粒度を得ることができる。

単独的にまたは複合的にこれら２つのパラメータを変化させることによって、均一に低い、中程度のまたは高い特定粒度のバッチを得ることができる。このようにして、例えば、中位径が２〜60μm、60〜120μm、120〜200μm、200〜300μm、300〜500μm、500〜700μm、700〜900μmのバッチを製造することができる。

B. 100リットル規模

例６：100リットル規模の製法
羽根型攪拌器（De Dietrich）及びガス導入パイプを備えた100リットル容量のAE 100タイプのパイロット規模反応装置に15kgのDMSAM、45リットルのメタノール及び33mLの水を充填した。20℃において10分間に亘り懸濁液を100rpmで攪拌した後、35℃に加熱して固形物を溶解させた。次いで、この溶液wo15分間に亘り150rpmで攪拌してから、25℃まで冷却し、この温度において30分間150rpmで攪拌した。

次いで、25℃において4.5時間に亘り4.68kgのアンモニアを導入した。

反応媒を150rpmで攪拌しながら25℃で10時間に亘り接触させてから、−10℃に冷却し、次いで放出し、20リットルの氷冷メタノールで清澄化させた。

次いで、湿った生成物を45℃において真空乾燥させた。
収率＝87％、中位径＝46.6μm。

例７〜９：運転パラメータの研究
例７：標準実験（ゼロ点）及び再現性
製法の再現性をパイロット規模で評価するため、他の研究のための“標準”として定義した同一の条件下で３回の実験を行った。
Ｔ＝25℃、
SS＝150rpm、
ｔ＝4.5時間、
マスの温度を介しての調節
Ｄ＝12m³/h。

得られた結果は下記の通り：

計算された平均径に基づき、標準実験には下記の定義が与えられる。

得られた結果は一様であり、従って、パイロット規模（100L）による製法の再現性は立証された。これらの条件は他の研究における比較のための基準となる標準実験を構成した。

例８：攪拌速度の影響の研究
このパラメータの意義を立証するため、２通りの異なる攪拌速度100rpmと150rpm（標準値）で実験を行った。その他のパラメータは標準値のままとした。

得られた結果は下記の通り：

最終生成物の粒度分布に対するこのパラメータの影響は１リットル規模で得られた分布と全く同じであった。即ち、攪拌速度を高めることによって小さい中位径を得易くなる。

例９：反応温度の影響の研究
反応温度が実験室規模での結果に影響することが立証された。これをパイロット規模において立証するため、標準値の前後でこの要因の値を変化させ、その他の運転パラメータは同じままにして３回の実験を行った。

得られた結果は下記の通り：

これらの結果は実験室規模(１リットル）で得られる結果と全く同じであった。即ち、反応温度を高くすれば、粒度の大きい第２ポピュレーションが成長し、その結果、中位径の値が大きくなった。

逆に、反応温度を低くすることで（Ｔ＜24℃）、より均一な粒度分布プロフィールを得ることができた。但し、粒度分布モードは比較的高くなり、その結果が中位径に現れる可能性があった（完全にガウス分布プロフィールの場合には中位径とモードが融合するから、中位径が大きくなる可能性がある）。

いずれにしても、所要の粒度分布中位径を得るためには、攪拌速度を175rpmまで上昇させる必要がなる。

上述の例と同様に、このパイロット規模の場合、粒度分布は２つのパラメータ：温度及び攪拌速度の初期設定に左右された。特定の、均一に低い、中程度の、または高い粒度を有し、その平均径または中位径が限界値１μm〜１mmの値に集中する最終生成物のバッチが得られた。

例10：結晶に関する付随研究
最終生成物の粒度分布の制御に関する研究を完了し、この製法に伴う結晶現象を正しく理解するため、種々の実験の過程において反応媒のサンプルを採取した。結晶による発熱の終了時に採取したサンプル（指標EXを付したサンプル)または10時間に亘るアンモニアとの接触、分離及び乾燥の終了時に採取したサンプル（指標EPを付したサンプル）をX線散乱によって粒度分析すると共に結晶分析した。

これらの結果から、モダフィニルの結晶による発熱の終了と事実上対応するアンモニア導入の終了において、サンプルが下記の特性を有することが明らかになった。
170μm超の高い粒度分布モード；
単一ポピュレーション；及び
モダフィニルの動的形態に対応する単一多形体。

最終生成物に対応するサンプルは下記の特性を示した：
はるかに低い粒度分布中位径(＜60μm）；及び
事実上モダフィニルの熱力学的形態に対応する単一多形体Ｉ。

また、10時間に亘るアンモニアとの接触終了時に得られる多形体が生成物EPの多形体と事実上同じであることも立証された。

補完的分析
サンプルとしてのパウダーP981003/EX、P981003/02（10時間接触）及びP981003/PF中に存在する粒子と凝集体とを区別するための補完的分析を実施した。
・サンプルP981003/EX中では、すべての粒子が63μmよりも大きい。分析の結果、フォームIIIであることが判明した。
・サンプルP981003/02及びP981003/PFのうち、
40μmよりも小さい部分（理論上、凝集体を含まない）と、
40μm超の部分（理論上、大きい凝集体ポピュレーションを含む）
に対して２つの分析を行った。

分析の結果、両部分が同じ結晶構造を有し、凝集体を含まないことが判明した。

結晶形態IIIが溶媒和物または水和物の発現の結果として生じたのかどうかを解明するため、サンプルP981004/EXに対しても溶媒の痕跡を評価した。

観察された結果は下記の通り：

この分析で得られた低い含量値に照らして、溶媒和または水和形態であるとの仮説は否定できた。観察された多形体IIIは生成物だけに固有の結晶構造に対応した。

100リットル規模で得られた結果から実験室規模（１Ｌ）で得られたすべての結果が質的に確認される。

C. 2500リットル規模
例11：2500リットル規模
羽根型攪拌器及びガス導入パイプを備えた2500リットル容量のBE 2500タイプ反応装置（De Dietrich）に250kgのDMSAM、750リットルのメタノール及び55リットルの水を充填した。20℃において10分間、100rpmで攪拌した後、35℃まで加熱することによって固形物を溶解させた。次いで、溶液を35分間に亘って100rpmで攪拌してから、25℃に冷却し、この温度において30分間に亘り、100rpmで攪拌した。

次いで、78kgのアンモニアを25℃において4.5時間に亘り導入した。

100rpmで攪拌しながら、25℃において10時間に亘り反応媒を接触させた後、−10℃まで冷却し、次いで、放出し、40リットルの氷冷したメタノールで清澄化した。

湿った生成物を45℃において真空乾燥した。
収率＝89.5％、中位径＝27μm。

II. 水を使用しないモダフィニルの合成方法
A. １リットル規模の製法

例12：１リットル規模の製法
羽根型殻半期及びガス導入チューブを備えたSIMULARタイプの１リットル自動化反応装置に240gのDMSAM及び720mlのメタノールを充填した。20℃において10分間に亘り200rpmでこの懸濁液を攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。次いで、この溶液を15分間に亘り200rpmで攪拌し、25℃に冷却し、この温度において30分間に亘り、350rpmで攪拌した。

50.9gのアンモニアを25℃において3時間10分に亘って導入した。

350rpmで攪拌しながら,25℃において10時間に亘って反応媒を接触状態のままとした後、−10℃に冷却し、多孔率３のフリットで濾過した。

湿った生成物を45℃において真空乾燥した。
収率＝94.9％、中位径＝33.9μm。

本発明の利点として、所定の粒度分布中位径及び粒度分布プロフィールを維持しながら、（4.0ではなく）僅か3.6当量のＮＨ₃を同じ流量で添加することによって製法を実施することができた。

B. 100リットル規模の製法
例13：100リットル規模の製法
羽根型攪拌器（De Dietrich)及びガス導入パイプを備えた100リットル容量のAE100タイプ反応装置（De Dietrich)に24kgのDMSAM及び72リットルのメタノールを充填した。この懸濁液を20℃において10分間、150rpmで攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。得られた溶液を15分間に亘って150rpmで攪拌した後、25℃に冷却し、この温度において30分間、150rpmで攪拌した。

25℃において3時間10分に亘り5.1kgのアンモニアを導入した。

150rpmで攪拌しながら25℃において10時間反応媒を接触状態のままとした後、−10℃に冷却し、放出して20リットルの氷冷メタノールで清澄化した。

湿った生成物を45℃において真空乾燥した。
収率＝91.6％、中位径＝34.4μm。

例14：攪拌速度の影響
プロトコル条件（攪拌速度150rpm；３に従って３vol．MeOHに3.6当量のNH₃)に従って３回の実験を行った。

攪拌速度125rpmと175rpmの攪拌速度で実験を行った結果、125rpmの攪拌速度では、150rpmで得られたよりも大きいながらも所定の粒度分布中位径が得られることが判明した。

175rpmと150rpmとでは殆どまたは全く差異は観察されなかった。

これらの実験は許容条件を満たした。即ち:
90％超の収率；
粒度分布：15/45μm及び多形体Ｉ；及び
0.3％を下回るDASAM。

C. 2500リットル規模
例15：製法
羽根型攪拌器及びガス導入パイプを備えた2500容量のBE2500タイプ反応装置（De Dietrich）に500kgのDMSAM及び1500リットルのメタノールを充填した。この懸濁液を20℃において10分間、100rpmで攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。得られた溶液を35分間に亘り100rpmで攪拌した後、25℃に冷却し、この温度において3時間10分に亘って100rpmで攪拌した。

次いで、106kgのアンモニアを３時間10分かけて25℃において加えた。
次いで、100rpmで攪拌しながら、25℃において10時間、反応媒を接触状態のままとした後、−10℃に冷却してから放出し、80リットルの氷冷メタノールで清澄化した。

湿った生成物を45℃において真空乾燥した。
収率＝91％、中位径＝23μm。

Claims

以下の工程
ａ）溶媒中のＤＭＳＡＭの溶液を調製すること、
ｂ）得られた溶液を所定の速度で攪拌しながら１５〜６５℃の温度においてＮＨ₃と接触させること、及び
ｃ）形成したモダフィニルを単離すること
を含み、前記温度及び前記攪拌が、中位径と平均径の比が１：３〜１：0.3であり、中位径とモードの比が１：３〜１：0.3である粒度分布を有するモダフィニルを得るように設定されている、所定の粒度分布を有するモダフィニルの製造方法。
前記溶媒がプロトン性極性溶媒である、請求項１記載の方法。
前記溶媒がアルコールである、請求項２記載の方法。
前記溶媒がメタノールである、請求項３記載の方法。
ＤＭＳＡＭの溶液が１〜１．２５ｍｏｌ／ＬのＤＭＳＡＭの濃度を有する、請求項４記載の方法。
工程ｃ）において単離されるモダフィニルが２〜６０μｍの粒度分布中位径を有するように工程ｂ）における所定の攪拌速度が選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）において単離されるモダフィニルが１５〜４５μｍの粒度分布中位径を有するように工程ｂ）における所定の攪拌速度が選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
工程ｂ）において、ＤＭＳＡＭの溶液を３〜６モル当量のＮＨ₃と接触させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
工程ｂ）において、ＤＭＳＡＭの溶液を３．２〜５モル当量のＮＨ₃と接触させる、請求項８記載の方法。
工程ｂ）において、ＮＨ₃を完全に溶解させるに十分な時間をかけてＮＨ₃を溶液に加える、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
工程ｂ）において、ＮＨ₃を２〜６時間かけて溶液に加える、請求項１０記載の方法。
工程ｂ）において、ＮＨ₃を３〜４．５時間かけて溶液に加える、請求項１１記載の方法。
工程ｂ）において、ＮＨ₃の導入後にフォームIIIからフォームＩの多形転移を起こすに十分な時間溶液を接触させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
接触時間が８〜１２時間である、請求項１３記載の方法。
工程ｂ）の後に得られる溶液を、工程ｂ）の所定の温度よりも低い温度に、モダフィニルが完全に結晶化するに十分な時間保持する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
溶液が工程ｂ）よりも低い温度に１〜１４時間保持する、請求項１４記載の方法。
温度が−２０℃〜０℃である、請求項１５又は１６記載の方法。
工程ｃ）において濾過によりモダフィニルを単離する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
工程ａ）における溶媒が水を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
溶媒が５〜２０体積％の水を含む、請求項１９記載の方法。
工程ｂ）において、ＮＨ₃を４〜５時間かけて溶液に加える、請求項１９又は２０記載の方法。
工程ｂ）において、ＤＭＳＡＭの溶液を５〜５．５モル当量のＮＨ₃と接触させる、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）の後に再結晶化工程を含まない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）の後に粉砕工程を含まない、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも
５０％が４５μｍ未満の直径、
８０％が１１０μｍ未満の直径、
９５％が２２０μｍ未満の直径
を有するモダフィニルフォームＩの粒子が工程ｃ）において単離されるように所定の温度及び攪拌速度を選択する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）において単離するモダフィニルがモダフィニルフォームIIIである、請求項１〜１２及び１５〜２４のいずれか１項に記載の方法。
工程ｃ）において単離するモダフィニルがモダフィニルフォームＩである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
１μｍ〜１ｍｍの間の粒度分布中位径を有するモダフィニルが工程ｃ）で得られる、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
工程ａ）においてＤＭＳＡＭの左旋性光学異性体を用いる、請求項１記載の方法。
工程ａ）においてＤＭＳＡＭの右旋性光学異性体を用いる、請求項１記載の方法。