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JP4818110B2 - Ｃｃｋ２モジュレーターとしての（キノキサリン５−イルスルホニルアミノ）−ベンズアミド化合物 - Google Patents

Ｃｃｋ２モジュレーターとしての（キノキサリン５−イルスルホニルアミノ）−ベンズアミド化合物 Download PDF

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Description

本発明により、ＣＣＫ２受容体モジュレーターである化合物が提供される。さらに具体的には、本発明により、ＣＣＫ２受容体活性により媒介される疾患状態の処置のために有用なＣＣＫ２受容体モジュレーターであるキノキサリン類が提供される。
本発明は、ガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）受容体リガンドに関する。本発明は、かかるリガンドの製造方法およびかかる方法において有用な中間体である化合物にも関する。本発明は、さらにかかるリガンドを含んでなる製薬学的組成物およびかかる製薬学的組成物を製造するための方法にも関する。
ガストリンおよびコレシストキニンは、胃腸組織、ガストリノーマ内および、コレシストキニンの場合には、中枢神経系内に存在するニューロペプチドに構造的に関連する（非特許文献１）。
数種のガストリンの形態が見いだされ、それには３４−、１７−および１４−アミノ酸種が含まれ、その最小活性フラグメントはＣ末端テトラペプチド（ＴｒｐＭｅｔＡｓｐＰｈｅ−ＮＨ２）であり、それは文献中に完全な薬理学的活性を有すると報告されている（非特許文献２）。構造と活性の間との関係を解明するための試みとして、本テトラペプチド（およびＮ−保護された誘導体Ｂｏｃ−ＴｒｐＭｅｔＡｓｐＰｈｅ−ＮＨ２）の類似体の合成に多くの努力が払われた。
天然のコレシストキニンは３３アミノ酸ペプチド（ＣＣＫ−３３）であり、そのＣ末端の５個のアミノ酸は、ガストリンのものと同一である。また、ＣＣＫ−３３のＣ末端オクタペプチド（ＣＣＫ−８）も天然に発見された。ＣＣＫ受容体、リガンドおよびそれらの活性の総説は、非特許文献３に見いだされる。
ガストリンおよびコレシストキニンは、胃腸機能の鍵となる調節体である。さらに、コレシストキニンは、脳内の神経伝達物質である。ガストリンは、胃酸分泌の３種の一次刺激体の一種である。胃酸の急激な刺激に加えて、ガストリンは胃腸粘膜への向性作用を有しそして膵臓、結腸直腸、食道および小細胞肺を含む、数種の腺癌の向性ホルモンとして関連されている。
コレシストキニンは、腸運動性、胆嚢収縮および膵臓酵素分泌を刺激し、そして膵臓に対して向性作用を有し従ってなかでも膵臓酵素産生を増加することが知られている。コレシストキニンは、胃排出を阻害しそして食欲および疼痛の調節を含み中枢神経系にさまざまな作用を有する。
ガストリンはＣＣＫ２（あるいはガストリン／ＣＣＫ−Ｂ受容体として知られる）に作用し、一方コレシストキニンはＣＣＫ２およびＣＣＫ１受容体（あるいはコレシストキニン／ＣＣＫ−Ａ受容体としても知られる）の双方に作用する。コレシストキニンおよび／またはガストリン受容体に結合する化合物は、コレシストキニンおよび／またはガストリン受容体に対する部分または完全アゴニストとして作用する天然ペプチドまたは天然ペプチドの擬似体のアンタゴニストとしてとしてのそれらの製薬学的使用の可能性のために重要である。選択的ガストリン受容体アンタゴニストは、まだ市販されていない。しかし、数種は現在臨床試験がなされている。ＪＢ９５００８（ガストラゾール（ｇａｓｔｒａｚｏｌｅ））は進行した膵臓癌（膵腺癌）の処置の可能性のためにＴｈｅ Ｊａｍｅｓ Ｂｌａｃｋ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎおよびＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＬＬＣにより開発されており、そして現在第二相臨床試験にある。ＭＬ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびＰａｎｏｓは、Ｌ−３６５，２６０（コリケード（Ｃｏｌｉｃａｄｅ））を開発しており、それは疼痛に関して現在第二相臨床試験にある。その他の可能性がある指摘には、摂食障害および癌が含まれる。ＹＦ−４７６（以前はＹＭ−２２０）がＹａｍａｎｏｕｃｈｉとＦｅｒｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによる共同開発されておりり、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）に対して第一相臨床試験にある。第一相試験には、Ｚｅｒｉａ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌが、Ｚ−３６０、すなわち経口適用可能な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体（特許文献１）を、胃十二指腸腫瘍および逆流性食道炎の可能性がある処置法として研究している。ＣＲ２９４５（イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ））、すなわち経口活性アントラニル酸誘導体は、Ｒｏｔｔａにより第一相試験で不安障害、癌（特に結腸癌）および消化性潰瘍に対して研究している。
ガストリムネ（ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）は、Ａｐｈｔｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの抗ガストリンワクチンであり、これはホルモンの化学的中和により作用し、癌の徴候、特に、膵臓および胃腫瘍に対して後期臨床試験が行われている。
上記の指摘の他に、ガストリン（ＣＣＫ２）アンタゴニストが、下記のガストリン関連障害に対して提案されている：胃腸潰瘍、バートレット食道症、腔性Ｇ細胞増殖、悪性貧血、ゾリンジャー−エリソン症候群、およびその他の胃活性を低下させるかまたは酸分泌を低下させることが望ましい症状。
コレシストキニン（ＣＣＫ１）受容体は、コレシストキニン刺激胆嚢収縮、膵臓酵素分泌、満腹、胃排出阻害および蠕動の調節を媒介することが示され、食事に対する総合生理学的 胃腸反応に重要な役割を示す。さらに、コレシストキニン受容体はある種の腺癌に対するコレシストキニンの分裂促進作用を媒介するという証拠がある。その結果、選択性コレシストキニン受容体アンタゴニスト、例えばデバゼピド（ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ）、ロルグルミド（ｌｏｒｇｌｕｍｉｄｅ）（Ｒｏｔｔａ）、２−ＮＡＰ（ＪＢＦ）、デキスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（Ｒｏｔｔａ）、およびリンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）（Ｓａｎｏｆｉ）は、なかでも過敏性腸症候群、慢性便秘、非潰瘍性消化不良、急性及び慢性膵炎、胆汁疾患および膵臓癌における適用の可能性について臨床的に試験されている。コレシストキニン受容体の追加的な役割は、肥満や神経性食欲不振のような障害の処置における治療適用の可能性を示して、食欲および代謝の調節を含む。その他の可能な使用は、オピエート（例えばモルヒネ）痛覚消失の増強作用においておよび癌、特には膵臓癌の処置にある。さらに、脳内のコレシストキニン／ガストリン受容体へのリガンドは、不安解消活性を有すると主張されており、そしてガストリン受容体アンタゴニストは不安および関連する神経症および精神病の緩解に対する神経学的薬剤として作用すると期待されるであろう。
国際特許出願公開（ＷＯ）第０９８２５９１１号明細書 Ｊ．Ｈ．Ｗａｌｓｈ，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，Ｌ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐ．１ Ｈ．Ｊ．Ｔｒａｃｙ ａｎｄ Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９６４，２０４：９３５−９３８ Ｐ．ｄｅ Ｔｕｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２０００，９（１）：１２９−１４６）
本発明は、式（１）
Figure 0004818110
〔式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、
ａ）Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−７アルキル、
ｂ）ナフチル−（ＣＲｓ ２）−、ベンゾイルＣ０−３アルキル−（ＣＲｓ ２）−、フェニル（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合していてもよい）、フェニル−（ＣＲｓ ２）−（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合していてもよい）、
Ｒｆは、０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有する線状３〜５員炭化水素部分であり、
ｃ）Ａｒ６−（ＣＲｓ ２）−（ここでＡｒ６は、結合点として炭素を有し、−Ｎ＝である１もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい６員ヘテロアリールである）、
ｄ）Ａｒ５−（ＣＲｓ ２）−（ここでＡｒ５は、結合点として炭素を有し、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい５員ヘテロアリールである）、
ｅ）Ａｒ６−６−（ＣＲｓ ２）−（ここでＡｒ６−６は、結合点を有しそして−Ｎ＝である１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有する６員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
ｆ）Ａｒ６−５−（ＣＲｓ ２）−（ここでＡｒ６−５は、結合点を有しそしてＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有しそして−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する５員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
ｇ）Ｃ１−４アルキルＯ−およびＨＳＣ１−４アルキル、
ここでＲ１およびＲ２は、同時にはＨでなくそして、Ｒｓが指定されている位置を除いて、ａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、もしくは３個のＲｑにより置換され、
Ｒｑは独立して、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルＳ−からなる群から選択され、
Ｒｓは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノもしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
からなる群から選択されるか；
または、代わりに、
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
ｉ）場合によりＲｐによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０２，６〕デカ−４−イル、
Ｒｐは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ｉｉ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲｐから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよくそして０、１もしくは２個の置換基Ｒｐを有する）、
ｉｉｉ）ベンゾ縮合４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲｐから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０もしくは１個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有しそして０、１もしくは２個の置換基Ｒｐを有する）、
ｉｖ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲｐから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよく、４〜７員複素環式炭化水素環に対して、２個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲｐから選択され、環接合部ではない０もしくは１個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして０、１または２個の置換基Ｒｐを有する）、
ｖ）場合により０、１もしくは２個の置換基Ｒｐを有していてもよい８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、
からなる群から選択され；
Ｒａは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもくはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒａが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
またはその代わりに、Ｒ２および１個のＲａは一緒になって−ＣＨ２−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
Ｒｂは独立して、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のキノキサリンスルホンアミド化合物およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
本発明は、かかる化合物を含む製薬学的組成物およびＣＣＫ２受容体活性により媒介される疾患状態の処置または予防においてかかる組成物を使用する方法も特徴とする。
発明の詳細な説明
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、
ａ）Ｃ１−７アルキル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル、シクロブチルＣ１−４アルキル、シクロペンチルＣ１−４アルキル、シクロヘキシルＣ１−４アルキル、シクロヘプチルＣ１−４アルキル、
ｂ）フェニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１、２、３もしくは４−イル（場合により５、６、７、８もしくは９オキソ置換されていてもよい）、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１、２、３もしくは４−イル（場合により５、６、７もしくは８オキソ置換されていてもよい）、ベンジル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１、２、３もしくは４−イルメチル（場合により５、６、７、８もしくは９オキソ置換されていてもよい）、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１、２、３もしくは４−イルメチル（場合により５、６、７もしくは８オキソ置換されていてもよい）、１−フェニルエト−１−イル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、ベンゾイルメチル、１−ベンゾイルエト−１−イル、
ｃ）ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、キノリン−２、３もしくは４−イルメチル、イソキノリン−１、３もしくは４−イルメチル、キナゾリン−２もしくは４−イルメチル、キノキサリン−２もしくは３−イルメチル、
ｄ）フラニルメチル、チオフェニルメチル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ベンゾフラン−２もしくは３−イルメチル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−インドール−２もしくは３−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
ｅ）キノリン−５、６、７もしくは８−イルメチル、イソキノリン−５、６、７もしくは８−イルメチル、キナゾリン−５、６、７もしくは８−イルメチル、キノキサリン−５、６、７もしくは８−イルメチル
ｆ）ベンゾフラン−４、５、６もしくは７−イルメチル、ベンゾチオフェン−４、５、６もしくは７−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−インドール−４、５、６もしくは７−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４、５、６もしくは７−イルメチル、ベンゾオキサゾール−４，５，６もしくは７−イルメチル、ベンゾチアゾール−４、５、６もしくは７−イルメチル、
ｇ）Ｃ１−４アルキルＯ−およびＨＳＣ１−４アルキル
ここでａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、または３個のＲｑで置換されそしてＲｓが水素であるそれらの基に対して、１個までのＲｓが水素以外であってもよい、
からなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、フェニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル、（場合により５、６、７、８もしくは９オキソ置換されている）、ベンジル、１−フェニルエト−１−イル、フラニルメチル、ベンゾイルエチル、１−べンゾイルエチル−１−イル、メチルＯ−、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジルエチル、ナフチルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、ベンズヒドリル（ここでそれぞれのメンバーは０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換される）そして、場合により、Ｒｓが水素であるそれらの基に対して、１個までのＲｓが水素以外であってもよい
からなる群から選択される。
特定のＲ１およびＲ２は、独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、フェニル、ベンジル、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４，６−トリクロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，４，６−トリフルオロベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−４−ブロモベンジル、２−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチルベンジル、２−メチルスルファニルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、１−フェニルエト−１−イル、１−フェニルプロプ−１−イル、１−（４−ブロモフェニル）エト−１−イル、１−（４−フルオロフェニル）エト−１−イル、１−（２，４−ジブロモフェニル）エト−１−イル、１−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、１−（３，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エト−１−イル、２−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エト−１−イル、２−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エト−１−イル、１−（４−メチルフェニル）エト−１−イル、１−メチル−１−フェニルエト−１−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエト−１−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エト−１−イル、１−フェニル−２−ジメチルアミノエト−１−イル、１−ベンゾイルエト−１−イル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシルエト−１−イル、フラン−２−イルメチル、ナフト−１−イルメチル、メトキシ、メチルＳエチル、６−メチル−６−ヒドロキシヘプト−２−イル、ピリド−２−イルエチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１−フェニル−２−ヒドロキシ−１−イル、ベンズヒドリル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、１−フラン−２−イル−２−フェニルエト−１−イルおよび９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルからなる群から選択される。
Ｒ１およびＲ２の一方が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ここでその他はＨまたはＣ１−４アルキルではないものが好ましい。Ｒ１およびＲ２の一方がＨ、メチルまたはエチルであることも好ましい。
別の好ましい態様では、少なくとも１個のＲ１およびＲ２が、
Figure 0004818110
からなる群から選択され、ここで、該Ｒｓが水素でなく、該フェニルが場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合しそして、”Ｒｓ”または”Ｈ”が特定して指定された位置を除いて、それぞれのメンバーが０、１，２または３個のＲｑにより置換されているという条件がある。
好ましくは、Ｒｆが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒｓが水素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ハロメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、チオメチル、メチルチオメチルおよびフェニルからなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒｓが、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒｑが、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプトおよびエチルメルカプトからなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒｑが、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、
ｉ）１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０２，６〕デカ−４−イル、
ｉｉ）２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−（ＨもしくはＲｐ）イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルフォリン−４−イル、３−（ＨもしくはＲｐ）ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、ここでそれぞれの環内のｉｉ）のそれぞれのメンバーは０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである炭素原子０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、
ｉｉｉ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ、ｃもしくはｄ〕アゼピン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅもしくはｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、ここでそれぞれの環の中のｉｉｉ）のそれぞれのメンバーは０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、
ｉｖ）デカヒドロ−キノリン−１−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル、オクタヒドロ−〔１もしくは２〕ピリジン−１もしくは２−イル、オクタヒドロ−インドール−１−イル、オクタヒドロ−イソインドール２−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−１−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−イル、（５、６、７もしくは８−ＨもしくはＲｐ）−デカヒドロ−〔１，５もしくは１，６もしくは１，７もしくは１，８〕ネフチリジン−１−イル、（５、６、７もしくは８−ＨもしくはＲｐ）−デカヒドロ−〔２，５もしくは２，６もしくは２，７もしくは２，８〕ナフチリジン−２−イル、１−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−イル、２−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−５−イル、１−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−５−イル、１−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル、６−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル、１−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−４−イル、５−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル、６−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル、１−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル、７−ＨもしくはＲｐ−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、オクタヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、ここでそれぞれの環中のｉｖ）のそれぞれのメンバーはカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、結合のそれぞれの環は０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてそれぞれの第二環は０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、
ｖ）８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、
ここでｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）もしくはｖ）のそれぞれのメンバーは、さらに０、１または２個のＲｐにより置換されている
からなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０２，６〕デカ−４−イル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、テトラヒドロ−ハロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ハロベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−２−イル、ここでそれぞれのメンバーはさらに０、１もしくは２個のＲｐでさらに置換されている。
からなる群から選択される。
特定のＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、
１−メチル−１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０２，６〕デカ−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、２，４−ジメチル−３−エチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル、デカヒドロ−キノリン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−２−イル
からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒｐが、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ｐ−ハロフェニル、ｍ−ハロフェニル、ｏ−ハロフェニル、フェニルおよびｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒｐが、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、モノ−フルオロ置換フェニルおよびモノ−クロロ置換フェニルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロール−１−イル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、−ＳＨ、−Ｓメチル、−Ｓエチル、−Ｓ−ｔ−ブチル、−Ｓシクロプロピル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、アセチル、−ＳＣＦ３、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３およびカルボキシメチルからなる群から選択される。
好ましくは、１個のＲａが存在する。さらに好ましくは、少なくとも１個のＲａがアミド置換基に対して環のパラ位に位置する。
好ましくは、２個の隣接するＲａが結合する炭素と一緒になって縮合環を形成し、縮合した環がフェニルである。
最も好ましくは、Ｒａが、ニトロ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、縮合フェニル、Ｉ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、エテニル、シクロペントキシ、２−プロペニル、フェニル、フラニル、チエニル、アミノ、ピロール−１−イル、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、−ＳＣＨ３、−Ｓエチル、−Ｓ−ｔ−ブチル、−Ｓベンジル、−ＳＣＦ３、ｉ−プロピルおよびメチルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒｂが、存在しないかまたはメチル、エチル、Ｉ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒｂが存在しない。
製薬学的に許容され得る塩が有効なアミノ付加塩を含む。代表的な塩は、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトナート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオナート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、およびラウリルスルホン酸塩を含む。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９（これは引用することにより本明細書に編入される）参照のこと。
本発明の好ましい化合物は、下記の群から選択される。
Figure 0004818110
Figure 0004818110
Figure 0004818110
Figure 0004818110
本発明の別の好ましい化合物は、下記の群から選択される。
Figure 0004818110
Figure 0004818110
Figure 0004818110
本発明の特徴および利益は、当該技術分野の通常の技術者には明らかである。要約、詳細な説明、背景、実施例、および特許請求範囲を含む本開示に基づいて、当該技術分野の通常の技術者はさまざまな条件および利用目的に対する変形および適用を行うことができるであろう。本明細書中に記載の出版物は、引用することによりその全体を編入される。
式（Ｉ）のアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンは、多数の反応スキームにより製造されるであろう。スキームＡではスルホニル化はプロセスの最終工程でありそしてスキームＢではスルホニル化はプロセスの最初の工程である。当該技術分野の通常の技術者は、ある化合物が他のスキームと比較して、ある一つのスキームでさらに有利に製造されることを認めるであろう。
Figure 0004818110
スキームＡに関して、市場で入手できるアミノナフトエ酸Ａ１は、トリホスゲンおよびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基と反応してＡ２の類のベンゾ縮合イサト酸無水物の種類を生成する。種々のイサト酸無水物Ａ２が市場で入手できる。イサト酸無水物Ａ２を用いてアミンをアシル化してベンズアミドＡ５を製造する。ベンズアミドＡ５は市場で入手できるアントラニル酸Ａ３からペプチドカップリングにより得てもよい。ベンズアミドＡ５は、別の方法として、市場で入手できるニトロ安息香酸Ａ４からペプチドカップリングし，続いてニトロ基の還元により得てもよい。一つの合成経路では、ベンズアミドＡ５をキノキサリンスルホニルクロリドＤ１を用いてスルホニル化してキノキサリンスルホンアミド化合物（Ｉ）を生成する。第二の合成経路で、ベンズアミドＡ５を最初にスルホニルクロリドを用いてベンゾチアジアゾール化合物Ａ６を製造する。この第一工程に続いて、ベンゾチアジアゾールを還元して硫黄を外してフェニレンジアミンＡ７とし、これをグリオキサールと縮合してキノキサリンスルホンアミド化合物（Ｉ）を製造する。ＲａまたはＲｂが第一級もしくは第二級アミンまたはヒドロキシの場合には、それらは慣用の保護基を用いて保護できる。第一級もしくは第二級アミンの場合に、ＢｏｃまたはＣｂｚを用いることができる。ヒドロキシの場合に、ＴＢＳ、ＴＥＳまたはベンジルを用いることができる。当然ながら、前駆置換基を反応工程で使用しそして後に所望の置換基に変換してもよい。例えば、Ａ６がニトロとしてＲａを用いて製造されル合には、ニトロをアミンに還元し、そしてアミンを例えばアルキル化、アシル化、ジアゾ化などをしてもよい。
Figure 0004818110
スキームＢに関して、アニリンＢ１はスルホンアミドＢ２にスルホニル化される。Ｒ”がエステルまたはシアノの場合に、エステルまたはシアノは加水分解されてカルボン酸Ｂ３となる。第一の経路で、酸Ｂ３はアミンと一緒に標準条件下でペプチドカップリングを受けてベンゾチアジアゾール化合物Ａ６を生成する。このカップリングにベンゾチアジアゾールの還元が続き硫黄を外してフェニレンジアミンＡ７となり、これは２個の炭素シントンと縮合してキノキサリンスルホンアミド化合物（Ｉ）を生成する。第二の経路では、酸Ｂ３は還元されて硫黄が外れフェニレンジアミンＢ４となり、それは２個の炭素シントンと縮合してキノキサリンスルホンアミドＣ３を生成する。スルホンアミドＣ３は標準条件下でペプチドカップルカップリングを受けてキノキサリンスルホンアミド化合物（Ｉ）を生成する。ＲａまたはＲｂが第一級もしくは第二級アミンまたはヒドロキシの場合に、それは慣用の保護基を用いて保護できる。第一級または第二級アミンの場合には、ＢｏｃまたはＣｂｚが使用できる。ヒドロキシの場合には、ＴＢＳ、ＴＥＳまたはベンジルが使用できる。当然ながら、前駆置換基を反応工程で使用しそして後に所望の置換基に変換してもよい。例えば、Ｂ４がニトロとしてＲａを用いて製造された場合には、ニトロをアミンに還元し、そしてアミンを例えばアルキル化、アシル化、ジアゾ化などをしてもよい。Ｒ’は、アルキル保護基、ベンジル保護基およびシリル保護基を含む適当な保護基から選択してもよい。
Figure 0004818110
スキームＣに関して、アニリンＣ１はキノキサリンＣ２にスルホニル化される。Ｒ”がエステルまたはシアノの場合に、エステルまたはシアノは加水分解されて酸Ｃ３となる。酸Ｃ３はアミンと一緒に標準条件下でペプチドカップリングを受けてキノキサリンスルホンアミド化合物（Ｉ）を生成する。ＲａまたはＲｂが第一級もしは第二級アミンまたはヒドロキシの場合には、それは慣用の保護基を用いて保護できる。第一級または第二級アミンの場合には、ＢｏｃまたはＣｂｚが使用できる。ヒドロキシの場合には、ＴＢＳ、ＴＥＳまたはベンジルが使用できる。当然ながら、前駆置換基を反応工程で使用しそして後に所望の置換基に変換してもよい。例えば、Ｂ４がニトロとしてＲａを用いて製造された場合には、ニトロをアミンに還元し、そしてアミンを例えばアルキル化、アシル化、ジアゾ化などしてもよい。Ｒ’は、アルキル保護基、ベンジル保護基およびシリル保護基を含む適当な保護基から選択してもよい。
Figure 0004818110
スキームＤに関して、フェニレンジアミンはグリオキサールと縮合してヒドロキシキノキサリンを生成する。これに続いて、塩化チオカルバモイルを用いるアシル化によりチオノカルバマート（ｔｈｉｏｎｏｃａｒｂａｍａｔｅ）を生成する。チオノカルバマートは加熱により異性化してチオカルバマートを生成し、ここで良好な収率は２４０℃に約４５分間加熱して得られる。最後に、チオカルバマートを鹸化して相当するチオール、そしてその直後に酸化してスルホニルクロリドとする。
本発明の化合物はＣＣＫモジュレーターであり、本明細書中に開示するように多くはＣＣＫ２アンタゴニストとして実証されている。それ自体で、本化合物はＣＣＫ２媒介疾患状態の処置に有用である。特に、本化合物は、膵臓腺癌、疼痛、摂食障害、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、不安症、大腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、バレット食道症、腔性Ｇ細胞増殖、悪性貧血およびゾリンジャー−エリソン症候群の処置または予防に使用してもよい。特別には、ＣＣＫ２アンタゴニストは、膵臓腺癌、疼痛、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、不安症、大腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍および胃腫瘍の処置または予防のために現在開発されている。
本発明の化合物は、経口または非経口経路で投与できると予想され、それには、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内およびおよび局所投与、および吸入が含まれる。経口投与のために、本発明の化合物は、一般に錠剤もしくはカプセル剤の形または水性溶液剤もしくは懸濁剤の形で提供される。経口使用のための錠剤は、有効成分を製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、調味料、着色料および保存剤と混合されて含んでもよい。好適な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウムおよびラクトースが含まれる。コーンスターチおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれる。存在する場合に、滑沢剤は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであろう。所望の場合には、錠剤はモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような物質で被覆されて、消化管内での吸収を遅延させる。経口使用のためのカプセルは、その中で有効成分が固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセル、およびその中で有効成分が水または油、例えばラッカセイ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルが含まれる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、本発明の化合物は、一般に適当なｐＨおよび等張性となるように緩衝された滅菌した水性液剤または懸濁液で提供される。適当な水性ベヒクルは、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウムを含む。本発明による水性懸濁液は、懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントガム、そしてレシチンのような湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液のための適当な保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルを含む。
本発明の化合物の有効投与量は、慣用の方法で確かめられる。いずれかの特定の患者に必要な特定の投与量レベルは、処置される病状の重症度、投与経路および患者の体重を含む多数の因子に依存する。しかし一般に、日用量（単回投与または分割投与のいずれで投与されても）一日あたりに０．０１〜１０００ｍｇの範囲内、さらに通常は一日あたりに１〜５００ｍｇ、そして最も通常的には１０〜２００ｍｇと予想される。単位体重あたりの投与量として表すと、典型的な投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、そして最も特別には０．１５〜２．５ｍｇ／ｋｇの間と期待される。
本発明を例示するために下記の実施例を記載する。それらの実施例は本発明を限定はしない。それらは本発明を実施するための方法を示唆することのみを意味する。当該技術分野の熟練者は、本発明を実施するために彼らには自明な他の方法を見いだすであろう。しかし、それらの方法は本発明の範囲内にあると見なされる。
分取逆相ＨＰＬＣのプロトコール
Ｇｉｌｓｏｎ（Ｒ）装置
カラム：ＹＭＣ− パックＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５ｘ３０ｍｍ
流量：１０ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分 ２０％アセトニトリル／８０％水
２）２０．０分 ９９％アセトニトリル／１％水
ＨＰＬＣのプロトコール（逆相）
Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｃ８．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分 １％アセトニトリル／９９％水
２）８．０分 ９９％アセトニトリル／１％水
質量スペクトルは、指定された正または負モードでエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤで得た。
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光分析計のいずれかで得た。下記の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン参照の低磁場（ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）での化学シフト、ｐｐｍ（多重度、カップリング定数Ｊ（Ｈｚ）、インテグレーション（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））であった。
［実施例１］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．ジエチルチオカルバミン酸 Ｏ−キノキサリン−５−イル エステル
５−ヒドロキシキノキサリン（２．１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、微粉砕Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を２３℃で１時間攪拌した。次いで、固体ジエチルチオカルバモイルクロリド（２．４３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて希釈しそしてジエチルエーテルを用いて抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にしたエーテル性抽出液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥および濃縮すると高粘度の橙色油状物となり、それを精製しないで次の工程に使用した。（３．６３ｇ、９５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ、２６１．１；実験値、ｍ／ｚ２６２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１８６．６，１４９．４，１４４．９，１４４．５，１４３．４，１３７．０，１２８．９，１２７．０，１２３．１，４８．２，４４．５，１３．１，１１．５。
Ｂ．ジエチルチオカルバミン酸 Ｓ−キノキサリン−５−イル エステル
純粋のジエチルチオカルバミン酸 Ｏ−キノキサリン−５−イル エステル（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２４０℃で１時間加熱した。得られた褐色油状物をクロマトグラフィー処理（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、薄黄色油状物（０．４９ｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ、２６１．１；実験値、ｍ／ｚ２６２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．キノキサリン−５−スルホニルクロリド
ジエチルチオカルバミン酸 Ｓ−キノキサリン−５−イル エステル（３．２０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６．８９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の溶液を還流しながら１６時間加熱した。溶液を２３まで放冷し、次いでＡｃＯＨ（７ｍＬ）を加えた。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて希釈しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にした抽出液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥そして濃縮すると黄褐色固体（１．９０ｇ）が得られた。このチオールの一部分（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）、ギ酸（２５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）と一緒にし、そして得られた二相混合物を０℃に冷却した。塩素ガスをこの混合物を通して急速に攪拌しながら５分間バブルした。この混合物を分液漏斗に移し、そして有機相を分取した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして一緒にした有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥した。溶液を濃縮すると標題化合物が淡黄色結晶性固体として得られた（０．２８ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４６．９，１４６．８，１４３．７，１４０．４，１３９．０，１３８．４，１３２．４，１２８．８。
Ｄ．４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸
４−ブロモ−２−ニトロトルエン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（１ｇ、７０ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物を還流しながら一晩、還流凝縮器を付けた１Ｌ丸底フラスコ中で加熱した。褐色の懸濁ＭｎＯ２をけいそう土のパッドを通して濾過して除去した。濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄した。塩基性濾液を濃ＨＣｌを用いてｐＨ約１に酸性化しそしてＥｔＯＡｃ（３回、３００ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）しそして減圧下で濃縮すると純粋の安息香酸が得られた（１．２２ｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ７Ｈ４ＢｒＮＯ４，２４４．９；実験値、ｍ／ｚ２４４〔Ｍ−Ｈ〕−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｅ．メチル ２−アミノ−４−ブロモ安息香酸エステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（４．７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間、０℃で攪拌し、次いで室温まで放置して加温しそして一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ中に注入しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回）。一緒にした有機抽出液をＨ２Ｏを用いて洗浄（２回）、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製するとメチル ４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸エステルが薄黄色固体として得られた（３．５２ｇ、９０％）。１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のニトロ安息香酸エステル（３．５２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発し、そして残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭの間で分配した。層を分離し、そして水層をさらにＤＣＭを用いて抽出した（２回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮すると、純粋のアミノ安息香酸エステルが白色固体として得られた（２．８９ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
Ｆ．４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル
キノキサリン−５−スルホニルクロリド（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メチル ２−アミノ−４−ブロモ安息香酸エステル（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液を２３℃に１６時間保持した。反応混合物をＥｔＯＡ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、次いで乾燥および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、スルホンアミドが白色固体として得られた（０．７８ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）質量計算値Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ，４２１．０；実験値、１ｍ／ｚ４２２〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｇ．４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．７３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして二相混合物を急速に１６時間攪拌した。混合物を体積５ｍＬまで濃縮し、次いで１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整した。生成した沈殿物を濾過により捕集すると、酸が白色固体として得られた（０．６８ｇ、９６％）。計算値Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ：４０７．０；実験値、ｍ／ｚ４０８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１，６Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｈ．Ｓ−（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ２，４−ジクロロ−ベンジリデンアミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４７ｇ、３９ｍｍｏｌ）および粉末無水ＣｕＳＯ４（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをＤＣＭを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗Ｎ−スルフィニルイミンが白色固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、Ｎ−スルフィニルイミンが白色固体として得られた（０．９７ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
Ｉ．Ｓ−（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−（Ｒ）−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−アミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記Ｎ−スルフィニルイミン（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の−５０℃の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−５０℃で１時間攪拌し次いで室温まで一晩でゆっくりと加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物をＨ２Ｏ内に注入しそしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標題化合物が無色固体として得られた（１．０２ｇ、９９％、７６％ｄｅ）。主要ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，
９Ｈ）。
Ｊ．（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミン ヒドロクロリド
７：４メタノール／ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の上記のスルフィンアミド（７６％ｄｅ、１．０２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、メタノール中のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液２ｍＬを加えた。数分後に、沈降したアミンヒドロクロリドが観察できた。反応混合物を２時間、室温で攪拌を続けた。不均一な混合物を約２ｍＬが残留するまで減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加するとアミン ヒドロクロリドが完全に沈降した。ＨＣｌ塩を吸引濾過で捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細な白色結晶が得られた（７２２ｍｇ、９２％、７６％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｋ．（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
ＴＨＦ（０．０８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４０ｍＬ）の混合物中の４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（０．０２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次いでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．０３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、振とう機で攪拌した。（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミン ヒドロクロリド（０．０３８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基）（０．０１７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦ（０．０５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）を用いて希釈し、そして分取逆相クロマトグラフィーにより生成した混合物を精製して製品アミドを得た。標題アミドは固体として得られた（２４ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ、５７７．９６； ｍ／ｚ実験値、５７７／５７９／５８１ 〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．３４分、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．３０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例２］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
方法１
Ａ．Ｓ−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 ２，４−ジフルオロベンジリデンアミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．６１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、および粉末無水ＣｕＳＯ４（１．２４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをＤＣＭを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗Ｎ−スルフィニルイミンが高粘度の黄色液体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、Ｎ−スルフィニルイミンの０．８１ｇ（８４％）が薄黄色高粘度液体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．Ｓ−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 １−（Ｒ）−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−アミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＳ−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 ２，４−ジフルオロベンジリデンアミド（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の−５０℃の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５０℃で１時間攪拌し次いでゆっくりと室温まで一晩で加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物をＨ２Ｏ内に注入しそしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標題化合物が無色高粘度油状物として得られた（０．８０ｇ、９９％、９０％ｄｅ）。主要ジアステレオマー。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｑ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ．（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド
メタノール（７ｍＬ）中のＳ−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 １−（Ｒ）−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−アミド（０．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９０％ｄｅ）の室温の攪拌溶液に、メタノール中のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液２ｍＬを加えた。数分後に沈降したアミン ヒドロクロリドが観察できた。反応混合物を２時間室温で攪拌した。不均一な混合物を約２ｍＬが残留するまで減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加するとアミン ヒドロクロリドが完全に沈降した。ＨＣｌ塩を吸引濾過で捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細な白色結晶が得られた（５７０ｍｇ、９５％、９９％ｅｅ）。鏡像異性体純度は、アミンのベンズアミド誘導体のＨＰＬＣ分析により決定した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＡＳカラム、９０：１０ヘキサン／イソプロピルアルコール、０．７ｍＬ／分、Ｒ鏡像異性体、ＲＴ＝１８．１分、Ｓ鏡像異性体、ＲＴ＝２１．０分、〔α〕Ｄ ２０＝−３．７°（ｃ４．３７、Ｈ２Ｏ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ、２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチルアミン ヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、実施例１工程Ｋに記載の一般的手順に従ってカップリングすると、所望のアミドが得られた（２４ｍｇ、８９％）。融点＝２００〜２００．５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ、５４６．０；ｍ／ｚ実験値、５４７／５４９〔Ｍ＋Ｈ〕＋、ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．７６分、分析計算値Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ：Ｃ５０．４７，Ｈ３．１３，Ｎ１０．２４，Ｓ５．８６；実験値：Ｃ５０．１０，Ｈ３．１８，Ｎ１０．０６，Ｓ５．８８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．８．３０（ｄｄ Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
あるいは、標題化合物は、下記の工程を経由して製造できる。
方法２
Ａ．（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−ニトロベンズアミド
塩化チオニル（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（実施例１、工程Ｇ、８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流しながら３０分間加熱した。反応物は均一となった。混合物を室温まで冷却しそして減圧下で濃縮すると酸塩化物が黄色液体として得られた。液体をＤＣＭから再濃縮して（３回）塩化チオニルの完全な除去を確実にした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の酸塩化物（３２．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン ヒドロクロリド（６．６１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１４ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温しそして１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物を２回洗浄し、そしてそれぞれの洗浄液をＤＣＭを用いて逆洗浄した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で乾燥すると所望のアミドが薄黄色固体（１２．３ｇ、９８％）で得られた。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．１９０分、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．（Ｒ）−２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−ベンズアミド
１：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−２−ニトロベンズアミド（１２．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２９．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。塩化スズがゆっくりと溶解すると軽い発熱が観察された。混合物を室温で１４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）を加えて反応混合物を塩基性とし、スズ塩の沈降を起こさせた。けいそう土（３０ｇ）を加えそしてスラリーを完全に混合した。混合物をけいそう土のパッドを通して濾過し、過剰のＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。二相の濾液を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃを用いて１回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると、所望のアミノベンズアミドが薄黄色固体で得られた（１１．１ｇ、９８％）。ＴＬＣ（シリカ、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３９、ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．４６１分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．（Ｒ）−２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチル〕−ベンズアミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル〕−ベンズアミド（１１．１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびベンゾ〔１．２．５〕チアジアゾール−４−スルホニルクロリド（１１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（１２．６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた橙色混合物を１６時間、室温で攪拌し次いで１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄した（２回、１００ｍＬ）。それぞれの洗浄水をＤＣＭを用いて逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると粗スルホンアミドが得られた。この粗黄褐色固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用いるトリチュレーション（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により精製した。生成物を吸引濾過で捕集し、追加のジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると純スルホンアミドが黄褐色固体として得られた（１５．３ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２、５５２．０；ｍ／ｚ実験値、５５３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．１７分、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（回転異性体ブローデニング）１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕ベンズアミド（１５．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液に、亜鉛末（１８．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が終了した後に、反応物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を過剰のメタノールと共にけいそう土のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると還元されたフェニレンジアミンが亜鉛塩およびＡｃＯＨを含む黄色−橙色の不均一混合物として得られた。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．１５分（単一ピーク）。未精製混合物をグリオキサール亜硫酸水素塩付加物（２２ｇ，８３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）、およびメタノール（２４０ｍＬ）と一緒にしそして還流しながら４時間加熱した。暗橙色懸濁液をけいそう土のパッドを通して濾過しそして過剰のＤＣＭ（約１．５Ｌ）を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮しそしてＨ２ＯとＤＣＭとの間で分液した。層を分離し、そして水層をＤＣＭを用いて抽出した（４回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると暗橙色油状物が得られた。油状物をシリカゲルのプラグを通しそしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（勾配３０〜７０％）を用いて溶離し、次いでメタノールを用いてトリチュレーションすると、標題化合物が暗黄褐色固体として得られた（８．８０ｇ、５８％）。
［実施例３］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル
メチル ２−アミノ−４−クロロ安息香酸エステル（０．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、キノキサリン−５−スルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を２３℃で１６時間保持した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加えそして溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し（５０ｍＬ）、次いで乾燥および濃縮して固体とした。この残留物をクロマトグラフィー精製（３〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると白色固体として標題化合物が得られた（０．６０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ、３７７．０；ｍ／ｚ実験値、３７８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を加えた。この二相混合物を２３℃で１６時間急速に攪拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整した。生成した沈降物を濾過して捕集すると、酸が白色固体として得られた（０．５１ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ、３６３．０；ｍ／ｚ実験値３６４〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：１４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ．（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載の一般手順のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸と（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンヒドロクロリド（実施例２、方法１、工程Ｃ）とのＨＡＴＵ媒介カップリングにより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ、５０２．１；ｍ／ｚ実験値５０１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆層）：ＲＴ＝９．７５分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例４］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル〕−アミド
Ａ．４−ヨード−２−ニトロ安息香酸
４−ヨード−２−ニトロトルエン（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（２２．０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（３４０ｍＬ）を還流しながら５時間加熱した。得られた褐色懸濁液をけいそう土のパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをＨ２Ｏを用いて洗浄した。塩基性濾液を濃ＨＣｌを用いて酸性化して所望の酸の沈降を起こした。固体を吸引濾過により捕集し、そして乾燥すると、酸１．８６ｇが得られた。母液をＤＣＭを用いて抽出し（３回、２００ｍＬ）、そして一緒にした抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下で濃縮すると、さらに安息香酸０．１６ｇが得られた（全体では２．０２ｇ，２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．メチル ２−アミノ−４−ヨード安息香酸エステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ヨード−２−ニトロ安息香酸（２．３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、ＤＢＵ（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（１．５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間０℃で攪拌し、次いで室温まで加温しそして一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ中に注入しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回）。一緒にした有機抽出液をＨ２Ｏを用いて洗浄（２回）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル ４−ヨード−２−ニトロ安息香酸エステルが薄黄色固体として得られた（２．０ｇ，９５％）。１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のニトロ安息香酸エステル（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭとの間に分配した。層を分離し、そして水層をさらにＤＣＭを用いて抽出した（２回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮すると、純粋のアミノ安息香酸エステルが黄色固体として得られた（１．８７ｇ，９１％）。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル
メチル ２−アミノ−４−ヨード安息香酸エステル（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、キノキサリン−５−スルホニルクロリド（１．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液を２３℃に２４時間保持した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて希釈しそしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄、水で乾燥および濃縮すると黄褐色固体となった。残留物をクロマトグラフィー処理（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）すると淡黄色固体としてスルホンアミドが得られた（１．６ｇ，７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１６Ｈ１２ＩＮ３Ｏ４Ｓ、４６９．０；ｍ／ｚ実験値４７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ．４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸
水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．３７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に加え、そして混合物を１６時間、急速に攪拌した。混合物を５ｍＬの体積となるまで濃縮し、次いで１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整した。得られた沈降物を濾過して捕集すると、酸が白色固体として得られた（０．３５ｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１５Ｈ１０ＩＮ３Ｏ４Ｓ、４５５．０；ｍ／ｚ実験値 ４５６〔Ｍ＋Ｈ〕＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｅ．キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの一般手順に記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミド）安息香酸とピペリジンとのＨＡＴＵ媒介カップリングにより製造および精製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ４Ｏ３Ｓ、５２２．０；ｍ／ｚ実験値５２１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．５３分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｂｒ ｍ，６Ｈ）。
［実施例５］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．４，５−ジクロロフタル酸モノメチルエステル
メタノール（１Ｌ）中の無水４，５−ジクロロフタル酸（１５．０ｇ，６９．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にナトリウムメトキシド（５．４０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流しながら１２時間加熱すると均質となった。反応混合物を室温まで冷却しそして減圧下で体積約１００ｍＬまで濃縮し、次いで０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）中に注入すると生成物の沈殿物ができた。得られた白色粉末を吸引濾過で捕集し、Ｈ Ｏを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥するとモノメチルエステル１７．１ｇ（９９．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．メチル ２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸エステル
塩化チオニル（１００ｍＬ）中の４，５−ジクロロフタル酸モノメチルエステル（１７ｇ、６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流しながら１時間加熱した。得られた均質な混合物を冷却しそして減圧下で濃縮すると黄色油状物が得られた。油状物をトルエン（５回、５ｍＬ）を用いて減圧下で共沸蒸留してすべての残留塩化チオニルを除去し、酸塩化物が黄色液体として残った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。粗酸塩化物を乾燥アセトン（４００ｍＬ）中、０°Ｃで攪拌し、同時にＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中のＮａＮ３（１８．０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その間、温度は１０℃以下に保持した。添加が終わった後、橙色の反応混合物を１時間、０℃で攪拌した。混合物を外部加熱をしないで減圧下で濃縮した。残留物をＨ２ＯとＤＣＭの間で分液した。層を分離しそして水層をＤＣＭを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮すると、粗アシルアジドが黄褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲは、アシルアジド メチルエステルが３種の他の少量の未同定化合物で汚染されていることを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。粗黄褐色固体を酢酸（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）の混合物中に懸濁しそして還流しながら１時間加熱した。迅速な気体発生が起きた。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、そして固体を吸引濾過により捕集しそして水を用いて洗浄した。所望のメチル ２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸エステルを、粗固体をトルエン中で攪拌しそして不溶解物を濾過により除去して部分的に精製した。濾液を白色固体まで濃縮しそれをメチル ２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸エステル（９．１０ｇ、約５４％、純度９１％）に濃縮した。アミノ安息香酸エステルはそれ以上精製はしないで使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸 メチルエステル
メチル ２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸エステル（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、キノキサリン−５−スルホニルクロリド（実施例１、工程Ｃ；
０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．６ｍＬ，７ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）中で一緒にしそして６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注入し、そしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望のスルホンアミド１７ｍｇ（１５％）が無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ．４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸．
４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル（１７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を５時間、室温で攪拌した。得られた黄色の二相混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注入しそしてＤＣＭを用いて抽出した（４回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると、黄褐色固体として純粋の酸が得られた（１６ｍｇ、１００％）。
Ｅ．（Ｒ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
実施例１、工程Ｋに記載の方法により、４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド（実施例２、方法１、工程Ｃ；８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とカップリングすると所望のベンズアミドが無色固体として得られた（９ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ、５３６．０；ｍ／ｚ実験値、５３５／５３７〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．４５分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例６］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
方法 １
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）とモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ１７ＩＮ４Ｏ４Ｓ、５２４．０；ｍ／ｚ実験値、５２３〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．３２分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．４０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），３．３０−３．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。
あるいは、キノキサリン−５−スルホン酸−〔５−ヨード−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕アミドは、下記の手順で製造できた。
方法２
Ａ．２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸 メチルエステル
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のメチル ２−アミノ−４−ヨード安息香酸エステル（実施例４、工程Ｂ、１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（１．７６ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．９３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）内に注入し、そしてＤＣＭを用いて抽出した（２回、１００ｍＬ）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると標題スルホンアミドが黄褐色固体として得られた（１．８７ｇ，６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ１４Ｈ１０ＩＮ３Ｏ４Ｓ２、４７４．９；ｍ／ｚ実験値、４７４〔Ｍ−Ｈ〕−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸
ＲＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸メチルエステル（１．８７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の室温の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１８ｍＬ）を加えた。得られた橙色混合物を室温で一晩攪拌し次いで０．５Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に注入すると、所望の安息香酸の沈降物が生成した。化合物を数分間攪拌して沈降を完全とした後に、生成物を吸引濾過により捕集しそして空気乾燥すると酸が黄褐色固体として得られた（１．２４ｇ，６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），（ＣＯＯＨは観察れなかった）。
Ｃ．ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホン酸〔５−ヨード−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸とモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ１５ＩＮ４Ｏ４Ｓ２、５３０．０；ｍ／ｚ実験値、５３１〔Ｍ＋Ｈ〕＋、５５３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．５０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（回転異性体ブロードニング）８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．０５（ｂｒ ｍ，８Ｈ）。
Ｄ．キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
亜鉛末（１．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）をベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール
−４−スルホン酸〔５−ヨード−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕アミド（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に加え、そして得られた混合物を５０℃で１時間強く攪拌しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてよくリンスし、そして透明な溶液を濃縮すると黄色固体となった。この物質をメタノール（２０ｍＬ）中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８５ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（０．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物に加えた。還流しながら反応を３時間進行させ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈しそしてＥｔＯＡｃを用いてよくリンスしながらけいそう土パッドを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥および濃縮すると黄色固体となった。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で標題化合物が淡黄色固体として得られた（０．６９ｇ、７０％）。
［実施例７］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．Ｓ−（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ４−フルオロベンジリデンアミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（０．５３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、および粉末無水ＣｕＳＯ４（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをＤＣＭを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮するとＮ−スルフィニルイミンが高粘度、無色油状物として得られた（０．８１ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．Ｓ−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 １−（Ｒ）−〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＳ−（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ４−フルオロ−ベンジリデンアミド（０．８１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の−５０℃の攪拌溶液をメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を−５０℃で１時間攪拌し次いで室温まで一晩でゆっくりと加温した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えてクエンチし、そして混合物をＨ２Ｏ内に注入しそしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で標題化合物が無色高粘度油状物として得られた（０．８６ｇ、９８％、９４％ｄｅ）。主要ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド
メタノール（７ｍＬ）中のＳ−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 １−（Ｒ）−〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミド（９４％ｄｅ、０．８６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液にメタノール中のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液２ｍＬを加えた。数分後に、沈降したアミンヒドロクロリドが観察できた。反応混合物を２時間、室温で攪拌した。不均一混合物を約２ｍＬが残るまで減圧下で濃縮し、次いでジチルエーテル（１０ｍＬ）を添加してアミンヒドロクロリドを完全に沈殿させた。ＨＣｌ塩を吸引濾過により捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細白色結晶が得られた（４８４ｍｇ、７８％、約９４％ｅｅ、出発物質のｄｅに基づく）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）と（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリドとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ、４８４．１； ｍ／ｚ実験値、４８３〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．９５分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例８］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド（実施例７、工程Ｃ）とのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ３Ｓ、５２８．０；ｍ／ｚ実験値、５２７／５２９〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．０３分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例９］
Figure 0004818110
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド．
本アミンは、（Ｒ）−ｔ−ブタンスルフィンアミドから出発して、実施例１、工程Ｈ〜Ｊに記載の手順に従って製造された。
Ｂ．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド．
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）と（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリドとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ、５３４．０；ｍ／ｚ実験値、５３３／５３５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．６０分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１０］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）フェニル〕−アミド
Ａ．２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−オン。
濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４．４４ｇ，３０．４ｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＮ３（２．０２ｇ、３０．４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ約１０とし、そしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると標題化合物が得られた（１．２３ｇ，２５％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝６．９２分。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），（ＮＨは観察されなかった）。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン．
２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−オン（１．２３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶かしそして０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（０．８９ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと少量ずつ加えた。得られた混合物を還流しながら２４時間加熱し、室温まで冷却しそしてＨ２Ｏ（０．８９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．８９ｍＬ）、そしてＨ２Ｏ（２．６７ｍＬ）を順に滴下して加えてクエンチした。塩を濾過して除去しそして濾液を濃縮すると標題化合物が得られた（０．６８ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ．キノリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）フェニル〕アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１工程Ｇ）と２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ、 ５３６．０；ｍ／ｚ実験値、５３７／５３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．８０分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：９．０７（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，０．５Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１．５Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，０．５Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，０．５Ｈ），６．６２−６．５８（ｍ，０．５Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，０．５Ｈ），４．４４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１１］
Figure 0004818110
（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）とモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ、４７６．０；ｍ／ｚ実験値、４７５／４７７〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．２３分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），３．３５−３．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。
［実施例１２］
Figure 0004818110
（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド．
Ａ．（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン−１−オール
凝縮した酸化エチレン（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ中の（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。混合物を一晩攪拌すると同時に室温にゆっくりと加温し、次いで減圧下で濃縮すると高粘度無色油状物が得られた。粗生成物を高真空下でバルブからバルブ（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ）蒸留により精製すると、所望のジオールが高粘度油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｑ，Ｊ＝７．２，６．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂ．（Ｒ）−３−メチルモルホリン。
工程Ａからの粗（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン−１−オールをシール付試験管内に移し、そして濃Ｈ２ＳＯ４１０ｍＬを注意して加えた。試験管をシールしそして１４０℃で１４時間加熱した。暗褐色混合物を破砕氷上に注ぎそして５Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えて塩基性とした。混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した（５回）。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮するとモルホリンが黄色液体として得られた（１．１９ｇ，６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド．
（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミドは、実施例１工程Ｋに記載のようにして４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と（Ｒ）−３−メチルモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ、４９０．０；ｍ／ｚ実験値、４８９／４９１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．６３分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．００（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｂｒ ｍ，３Ｈ）。
［実施例１３］
Figure 0004818110
（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）と（Ｒ）−３−メチルモルホリン（実施例１２、工程Ｂ）とのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ、４４６．１；ｍ／ｚ実験値、４４５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．５４分・１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４−４．２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２３（ｂｒ ｍ，３Ｈ）。
［実施例１４］
Figure 0004818110
（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）とモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ、４３２．１；ｍ／ｚ実験値、４３１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．１４分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），３．５０−３．００（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。
［実施例１５］
Figure 0004818110
（Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）と（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド（実施例２、方法１、工程Ｃ）とのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２ＩＮ４Ｏ３Ｓ、５９４．０；ｍ／ｚ実験値、５９３〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．１６分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１６］
Figure 0004818110
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ、５４８．０；ｍ／ｚ実験値、５４９／５５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋、５７１／５７３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．８６分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例１７］
Figure 0004818110
４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と２，４−ジフルオロベンジルアミンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ、５３２．０；ｍ／ｚ実験値、５３３／５３５〔Ｍ＋Ｈ〕＋、５５５／５５７〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．６４分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．８６（ｍ，２Ｈ），８．６２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
［実施例１８］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（アゼピン−１−カルボニル）−５−ヨードフェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）とアゼパンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２１ＩＮ４Ｏ３Ｓ、５３６．０；ｍ／ｚ実験値、５３５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．４２分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｂｒ ｍ，４Ｈ）。
［実施例１９］
Figure 0004818110
（Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）と（Ｒ）−３−メチルモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ４Ｏ４Ｓ、５３８．０；ｍ／ｚ実験値、５３７〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．７１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５−４．０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２１（ｂｒ ｍ，３Ｈ）。
［実施例２０］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔４，５−ジクロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（実施例５、工程Ｄ）とモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ、４６６．０；ｍ／ｚ実験値、４６５／４６７〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．８４分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．１０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．６５−３．４８（ｂｒ ｍ，４Ｈ）。
［実施例２１］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（アゼパン−１−カルボニル）−５−ブロモフェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）とアゼパンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ、４８８．０；ｍ／ｚ実験値、４８７／４８９〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．３４分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｂｒ ｍ，４Ｈ）。
［実施例２２］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
Ａ．３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−オン．
濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中のクロマン−４−オン（２．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＮ３（１．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し次いで室温に加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ約１０に塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、そして濃縮すると、標題化合物が得られた（１．４０ｇ、６４％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝６．４０分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−オン（１．２２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の０°溶液に、リチウムアルミニウム水素化物（０．８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を還流しながら２４時間加熱し、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．８５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．８５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．５５ｍＬ）を順に滴下して加えてクエンチした。塩を濾過して除去し、そして濾液を濃縮すると標題化合物が得られた（０．８０ｇ、７２％）。ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），（一個のＨは観察されなかった）。
Ｃ．キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）と２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピンとをＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ、４９４．１；ｍ／ｚ実験値、４９５／４９７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０９−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），８．５２−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，０．５Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１．５Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，１．５Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
［実施例２３］
Figure 0004818110
（Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
Ａ．（Ｓ）−３−メチルモルホリン
（Ｓ）−３−メチルモルホリンは、（Ｒ）鏡像異性体について記載されたようにして製造したが（実施例１２、工程ＡおよびＢ）、しかしここでは（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールから出発した。
Ｂ．（Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）と（Ｓ）−３−メチルモルホリンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ４Ｏ４Ｓ、５３８．０；ｍ／ｚ実験、 ５３７〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ
ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２４］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）−フェニル〕−アミド
Ａ．７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−オン
濃ＨＣｌ中の６−フルオロテトラロン（０．６０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液をＮａＮ３（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を３０分間、０℃で攪拌し、次いで室温まで加温しそして１４時間攪拌した。反応混合物を破砕氷上に注加し、そして得られた混合物に５Ｍ ＮａＯＨを加えて塩基性化し、そしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした橙色の有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、標題のアミド０．３８ｇ（５９％）が黄褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物（２８０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−オン（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて滴下した。シリンジをＴＨＦ ５ｍＬを用いてリンスしそれを反応混合物に加えた。反応混合物を還流しながら５時間加熱し、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（０、３ｍＬ）を加えてクエンチした。５分後に、Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間、迅速に攪拌すると、アルミニウム塩の沈殿が生じた。混合物を濾過しそしてＴＨＦを用いて洗浄した。減圧下で濃縮すると、所望のアゼピン（３４０ｍｇ、９８％）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｃ．キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−カルボニル）−フェニル−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ３Ｓ、５５４．０；ｍ／ｚ実験値、５５３／５５５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．７３分．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０６−９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９８−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．８５−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，１．５Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，０．２５Ｈ），６．３９−６．３３（ｍ，０．２５Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，０．５Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，０．５Ｈ）。
［実施例２５］
Figure 0004818110
（Ｒ，Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−ヨードフェニル〕−アミド
Ａ．（Ｓ，Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ，Ｒ）−メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（８．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアセトン（１０．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、およびＰｔＯ２（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌパー（Ｐａｒｒ）ビン内でメタノール（２００ｍＬ）と一緒にした。反応容器をパー振とう機上に１４時間、水素３０ｐｓｉの雰囲気中で置いた。触媒をけいそう土パッドを通す濾過により除去し、その際過剰のメタノールを用いてリンスした。濾液を減圧下で濃縮するとジアステレオマーアミノジオールの混合物が高粘度黄色液体として得られた〔７：５（Ｓ，Ｓ）：（Ｓ，Ｒ）、粗１Ｈ ＮＭＲに基づく〕。粗ジオール混合物（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの厚壁でシール可能な反応器内で、４０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと加えながら攪拌した（著しい発熱が観察された）。反応器をシールしそして１４０℃で７時間加熱した。暗褐色混合物を破砕氷１００ｍＬ上に注加し、そしてフラスコをＨ２Ｏ５０ｍＬを用いてリンスして反応混合物中に入れた。得られた混合物を氷浴上で冷却しそして１０Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えて塩基性とした。水性混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した（３回、３００ｍＬ）。水層から塩が沈降を始めた。水層をシンターガラス漏斗を通して濾過し、そして沈殿した塩をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。水性濾液さらにジエチルエーテルを用いて抽出した（６回、２００ｍＬ）。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧下で濃縮するとシス−およびトランス−ジメチルホルホリンの混合物が橙色液体として得られた（１．８ｇ、４１％）。未精製ジメチルモルホリン異性体の混合物（１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）の混合物に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一回で室温で加えた。混合物を一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注入しそしてジエチルエーテルを用いて抽出した（３回、３０ｍＬ）。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧下で濃縮すると、Ｂｏｃ−保護されたモルホリンの混合物が橙色液体として得られた。このジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により分離すると、（Ｓ，Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５９％）が得られた。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）：Ｒｆ＝０．４１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８５−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。それに加えて、（Ｓ，Ｒ）−メソ−３， ５−ジメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（０．９０ｇ、２７％）が得られた。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）：Ｒｆ＝０．３３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９３（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．（Ｓ，Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン
気体塩化水素をメタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に０℃で１０分間バブリングした。反応物を２０分間、０℃で次いで５時間、室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテルと２Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した（４回）。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧下で濃縮すると、標題モルホリンが黄色油状物として得られた（０．６４ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ．（Ｓ，Ｒ）−メソ−３，５−ジメチルモルホリン
気体塩化水素をメタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｒ）−メソ−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（０．９０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に０℃で１０分間でバブリングした。反応物を２０分間０℃次いで５時間、室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテルと２Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。層を分離しそして水層をジエチルエーテルを用いて抽出した（４回）。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧下で濃縮すると標題モルホリンが黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｄ．（Ｒ， Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−ヨードフェニル〕−アミド
塩化チオニル（５ｍＬ）中の４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ；０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流しながら３０分間加熱した。反応物は均質となった。塩化チオニルを減圧下で除去し、そして残留物をトルエンから再濃縮（３回）して残留塩化チオニルを除去した。酸塩化物がオフホワイト色固体として得られた。酸塩化物をトルエン（５ｍＬ）中で、（Ｓ，Ｒ）−メソ−３，５−ジメチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と一緒に９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注入しそしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると所望のアミド３２ｍｇ（５０％）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２１ＩＮ４Ｏ４Ｓ、５５２．０；ｍ／ｚ実験値、５５１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
［実施例２６］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヨード−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）と４−ヒドロキシピペリジンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ４Ｏ４Ｓ、５３８．０；ｍ／ｚ実験値、５３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝７．７７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２−２．８（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７−１．３（ｍ，３Ｈ）。
［実施例２７］
Figure 0004818110
メソ−キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−ブロモフェニル〕−アミド
標題化合物は、（Ｓ，Ｒ）−メソ−３，５−ジメチルモルホリンおよび４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（実施例１、工程Ｇ）から実施例２５に記載のようにして製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ、５０４．０；ｍ／ｚ実験値、５０３／５０５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．６７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング：９．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
［実施例２８］
Figure 0004818110
（Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と（Ｓ）−３−メチルモルホリン（実施例２３、工程Ａ）とのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ、４９０．０；ｍ／ｚ実験値、４８９／４９１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１５（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２９］
Figure 0004818110
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．Ｓ−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 ２，４−ジフルオロベンジリデンアミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．６１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、および粉末無水ＣｕＳＯ４（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをＤＣＭを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗Ｎ−スルフィニルアミンが高粘度黄色油状物として得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によりＮ−スルフィニルイミン０．８１ｇ（８４％）が薄黄色高粘度油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．Ｓ−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸〔１−（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル〕−アミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＳ−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 ２，４−ジフルオロベンジリデンアミド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（ＴＢＡＴ、７７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の−５５°Ｃの溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリフルオロメチル トリメチルシラン（２２２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を１時間、−５５℃で攪拌し、次いで室温までゆっくりと一晩で加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液２０ｍＬを用いて反応をクエンチしそして３回、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると回収された出発Ｎ−スルフィニルイミン（１６６ｍｇ、５２％）および所望のトリフルオロメチル化付加物が無色液体として得られた（１２６ｍｇ、３１％、９０％ ｄｅ）。主要ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ．（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン ヒドロクロリド
メタノール（１０ｍＬ）中の上記スルフィンアミド（９０％ ｄｅ、０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、メタノール中のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液２ｍＬを加えた。反応混合物を２時間、室温で攪拌した。アミン ヒドロクロリド塩が沈降を始めるまで、混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えると塩が完全に沈殿した。塩酸塩を吸引濾過により捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細白色結晶が得られた（６２ｍｇ、６３％、９０％ｅｅ、出発物質のｄｅに基づく）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｄ．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）と（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン ヒドロクロリドとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３Ｓ、５５６．０；ｍ／ｚ実験値、５５５／５５７〔Ｍ−Ｈ〕−．ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．００（ｍ，１Ｈ）。
［実施例３０］
Figure 0004818110
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン ヒドロクロリド（実施例２９、工程Ｃ）とのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ３Ｓ、６００．０；ｍ／ｚ 実験値、５９９／６０１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１０．０６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．０６−５．９９（ｍ，１Ｈ）。
［実施例３１］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ブロモ−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と４−ヒドロキシピペリジンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ、４９０．０；ｍ／ｚ実験値、４９１／４９３〔Ｍ＋Ｈ〕＋、５１３／５１５〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝７．６８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体ブロードニング）：９．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２−２．８（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．３（ｍ，３Ｈ）。
［実施例３２］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの一般手順に記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）とピペリジンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ、４７４．０；ｍ／ｚ実験値、４７５／４７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋、４９７／４９９〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体ブロードニング）：９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｂｒ ｍ，６Ｈ）。
［実施例３３］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの一般手順に記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と（Ｒ）−Ｎ−メチル（１−フェニルエチル）アミンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ、５２４．０；ｍ／ｚ実験値、５２３／５２５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．７５分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，回転異性体の混合物）：９．０７−８．９４（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ １Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．０５（ｍ，０．５Ｈ），５．０５−４．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．０−２．５（ｍ，３Ｈ），１．６−１．５（ｍ，３Ｈ），（一個のＨは観察されなかった）。
［実施例３４］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの一般手順に記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）と（Ｒ）−Ｎ−メチル（１−フェイルエチル）アミンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ２１ＩＮ４Ｏ３Ｓ、５７２．０；ｍ／ｚ実験値、５７１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．８１分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：９．０８−８．９８（ｍ，２Ｈ），９．００−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．０５（ｍ，０．５Ｈ），５．０２−４．９２（ｍ，０．５Ｈ），３．０−２．５（ｍ，３Ｈ），１．６−１．５（ｍ，３Ｈ），（一個のＨは観察されなかった）。
［実施例３５］
Figure 0004818110
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヨード−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの一般手順に記載のようにして、４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例４、工程Ｄ）とＮ−メチル−４−フルオロベンジルアミンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１８ＦＩＮ４Ｏ３Ｓ、５７６．０；ｍ／ｚ実験値、５７５〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．６５分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２：１ 回転異性体の混合物）：９．０−８．９（ｍ，３Ｈ），８．５８−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１．３Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，０．７Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，２Ｈ）。
［実施例３６］
Figure 0004818110
（Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Ａ．２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（４．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気中でＤＢＵ（５．４ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、その後ヨードメタン（２．２ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温しそして一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を用いて希釈しそしてＨ２Ｏを用いて洗浄した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると標題化合物が得られた（４．３０ｇ、９６％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステエル
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（４．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物中に溶かし次いでＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１９ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、室温で攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液と共に振とうして中和した。生成した塩をけいそう土のパッドを通す濾過により除去した。濾液をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、そして減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた（３．３８ｇ、９１％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．６０。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．３１分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（１．７７ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩放置した後、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物をクエンチしそしてＨ２Ｏを用いて希釈した。水層をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物が得られた（１．７８ｇ、６２％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４７。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２、４１７．０１；ｍ／ｚ実験値、４１５．９／４１６．９／４１７．９〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．９５分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ．２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
亜鉛末（２．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（１．２８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に加え、そして得られた混合物を５０℃で２時間、強く混合しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてリンスし、そして濃縮すると黄色固体となった。この物質をメタノール（１５ｍＬ）中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物（２．４６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（０．２５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を還流しながら３時間加熱し、次いで室温まで下げ、ＤＣＭを用いて希釈し、けいそう土パッドを通して濾過し、そしてＤＣＭを用いてリンスした。濾液を水を用いて洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物が得られた（０．７０ｇ、５６％）．ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Ｅ．２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．８６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ約２まで酸性化しそしてＨ２Ｏを用いて希釈した。水層をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過および減圧下で濃縮すると標題化合物が得られた（０．８１ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ、３９７．０３；ｍ／ｚ実験値、３９６／３９７／３９８〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．７６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｆ．（Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（０．０２８ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の室温の溶液にピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）次いでＨＡＴＵ（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を振とう機上で１時間攪拌した。（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド（実施例２、方法１、工程Ｃ；０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）次いでヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）を用いて希釈しそして分取逆相クロマトグラフィーによる全反応混合物の精製により製品アミドが得られた。標題アミドは、固体として得られた（８ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓ、５３６．０９；ｍ／ｚ実験値、５３７／５３８／５３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．８１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，７．４２，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例３７］
Figure 0004818110
（Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル〕−４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸 メチルエステル
４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチオジアゾール（１．４０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（０．６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩放置した後、反応混合物を１Ｎ
ＨＣｌを用いてクエンチしそしてＨ２Ｏを用いて希釈した。水層をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物が得られた（１．２６ｇ、８７％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４７。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ４Ｓ２、３６７．０１；ｍ／ｚ実験値、３６６／３６７／３６８〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．５２分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル
亜鉛末（２．２４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．２６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で２時間激しく攪拌しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてリンスし、そして濃縮すると黄色固体が生成した。この物質をメタノール（１５ｍＬ）中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物（２．７２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（０．２８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）の混合物に加えた。還流しながら３時間加熱して反応を進行させた。得られた混合物をＤＣＭを用いて希釈しそしてけいそう土パッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてリンスした。濾液をＨ２Ｏを用いて洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると標題化合物が得られた（０．１８ｇ、１５％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２０。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ４Ｓ、３６１．０５；ｍ／ｚ実験値、３６０／３６１／３６２〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．１２分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ安息香酸 メチルエステル（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ約２に酸性化しそしてＨ２Ｏを用いて希釈した。水層をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた（０．１５ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ４Ｓ、３４７．０４；ｍ／ｚ実験値、３４６／３４７／３４８〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．２３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ），６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ）。
Ｄ．（Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（０．０２４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ピリジン（０．０１７ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）次いでＨＡＴＵ（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を振とう機上で１時間攪拌した。（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン ヒドロクロリド（実施例１、工程Ｊ；０．０３２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、次いでヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて希釈しそして得られた混合物を分取逆相クロマトグラフィー処理して製品アミドが得られた。標題アミドは、固体として得られた（２６ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ、５１８．０；ｍ／ｚ実験値、５１９／５２１〔Ｍ＋Ｈ〕＋；５４１／５４３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．９５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４ ７−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例３８］
Figure 0004818110
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
Ａ．４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル
硝酸（２０ｍＬ）を、Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の４−トルニトリル（１１ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の０℃の混合物に１時間で滴下して加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで破砕氷上に注加した。得られた沈降物を濾過により捕集して標題化合物が白色固体として得られた（１５．２ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．４−シアノ−２−ニトロ安息香酸
Ｈ２ＳＯ４（８３ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の０℃の溶液にＮａ２Ｃｒ２Ｏ７（１４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）の混合物を２時間で滴下して加えた。反応混合物を４８時間攪拌して室温まで加温した。得られた緑色混合物を破砕氷上に注加し、そして沈降物を濾過により捕集した。濾過固体を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）中に溶かしそして残留固体を濾過により除去した。濾液を希ＨＣｌを用いて処理しそして得られた沈降物を濾過により捕集しそして空気中で乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（２．７ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）。
Ｃ．４−シアノ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−シアノ−２−ニトロ安息香酸（２．７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＢＵ（３．９ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌しその後ヨードメタン（１．８ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温しそして一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈しそしてＨ２Ｏを用いて洗浄した（３回）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物が得られた（２．６３ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
Ｄ．２−アミノ−４−シアノ−安息香酸 メチルエステル
４−シアノ−２−ニトロ−安息香酸 メチルエステル（２．４１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に溶かし次いでＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１１ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液と共に振とうして中和した。得られた塩をけいそう土パッドを通して濾過して除去した。濾液をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、そして減圧下で濃縮すると標題化合物が得られた（１．９５ｇ、９５％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５５。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２、１７６．０６；ｍ／ｚ実験値、１７５．１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｅ．２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−シアノ安息香酸メチルエステル
４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（１．９９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−シアノ安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩放置した後、反応混合物を１Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性化しそしてＨ２Ｏを用いて希釈した。水層をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物が得られた（１．２５ｇ、５９％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４０。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４Ｏ４Ｓ２、３７４．０；ｍ／ｚ実験値、３７３〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．１１分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ｆ．４−シアノ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸 メチルエステル
亜鉛末（２．１８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を２−（ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に加え、そして得られた混合物を５０℃で２時間、激しく攪拌しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてリンスし、そして濃縮すると黄色固体となった。この物質をメタノール（１５ｍＬ）中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加塩（２．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（０．２７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）の混合物に加えた。３時間還流して反応を進行させた。得られた混合物をＤＣＭを用いて希釈しそしてけいそう土パッドを通して濾過し、ＤＣＭを用いてリンスした。濾液をＨ２Ｏを用いて洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると標題化合物が得られた（０．２８ｇ、２３％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１３。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓ、３６８．１；ｍ／ｚ実験値、３６７〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．７２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Ｇ．４−シアノ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の４−シアノ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ２に酸性化しそしてＨ２Ｏを用いて希釈した。水層をＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた（０．２１ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ１０Ｎ４Ｏ４Ｓ、３５４．０；ｍ／ｚ実験値、３５３〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝７．９１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｈ．（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の４−シアノ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（０．０２５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ピリジン（０．０１７ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一時間、振とう機上で攪拌した。（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン ヒドロクロリド（実施例２、方法１、工程Ｃ；０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いでヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）を用いて希釈しそして分取逆相クロマトグラフィー処理による全反応混合物の精製により生成物が得られた。標題アミドは固体として得られた（１０ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ、４９３．１０；ｍ／ｚ実験値、４９４／４９５／４９６〔Ｍ＋Ｈ〕＋；５１６／５１７〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例３９］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）フェニル〕−アミド
Ａ．３−（３−フルオロフェノキシ）プロピオニトリル
３−フルオロフェノール（１２．１ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ
Ｂ（２．１ｍＬ）およびアクリロニトリル（４４ｍＬ、０．６７ｍｏｌ）の溶液を還流しながら２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、およびＨ２Ｏを順番に用いて洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、そして濃縮すると標題化合物が得られた（１３．０ｇ、５９％）。ＴＬＣ（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５４。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．１８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．３−（３−フルオロフェノキシ）プロピオン酸
３−（３−フルオロフェノキシ）−プロピオニトリル（１３ｇ、０．０７９ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）の混合物を還流しながら１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却しそして得られた固体を捕集し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を用いて希釈した。不溶解分を濾過により除去した。濃ＨＣｌを用いて濾液を酸性化した。固体を捕集し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、そして乾燥すると標題化合物が得られた（１２．３ｇ、８５％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２４。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝７．８２分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．７−フルオロクロマン−４−オン
トルエン（２５ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（２．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（４．０ｍＬ、０．０５４ｍｏｌ）を加えた。溶液を還流しながら１．５時間加熱しそして減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中に溶かし、−６５℃に冷却しそしてトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を２時間攪拌して室温まで加温した。Ｈ２Ｏを加えた後、層を分離し、そして有機層を１Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物が得られた（０．９６ｇ、５３％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．２２分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｄ．８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−オン
Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）中の７−フルオロ−クロマン−４−オン（０．９４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＮ３（０．５５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し。１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ約１０に塩基性化し、そしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると標題化合物が得られた（０．３３ｇ、３３％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝６．９６分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ）。
Ｅ．８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−オン（０．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化リチウム アルミニウム（０．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を還流しながら２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．６３ｍＬ）を順番に滴下して加えて反応をクエンチした。塩を濾過して除去した。濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥そして濃縮して標題化合物が得られた（０．２４ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝５．８１分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｆ．キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋの記載のようにして、４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホンアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｇ）と８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピンとのＨＡＴＵ媒介カップリングより製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓ、５５６．０；ｍ／ｚ実験値、５５７／５５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋、５７９／５８１〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．４１分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：９．０６−８．９４（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，０．３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，０．７Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，０．７Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，０．３Ｈ），４．５１−４．４５ ｍ，０．６Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１．４Ｈ），３．９１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ）。
［実施例４０］
Figure 0004818110
キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
Ａ．３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピオニトリル
３，５−フルオロフェノール（２．８ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（０．８３ｍＬ）、およびアクリロニトリル（７．０ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を還流しながら２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、およびＨ２Ｏを順番に用いて洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥および濃縮して標題化合物が得られた（１．３３ｇ、３５％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．６６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８４−６．４３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピオン酸
３−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）プロピオニトリル（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を還流しながら１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後に、得られた固体を濾過して捕集し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄しそして１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて希釈した。残留した固体は濾過して除去した。濾液を濃ＨＣｌを用いて酸性化した。得られた沈殿物を捕集し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄しそして乾燥して標題化合物が得られた（１．１１ｇ、７６％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１５。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３、２０２．０４；ｍ／ｚ実験値、２０１〔Ｍ−Ｈ〕−。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝８．０２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４５−６，４１（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．５，７−ジフルオロクロマン−４−オン
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−プロピオン酸（１．１１ｇ、５．４９ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流しながら１．５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶かし、−６５℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンンスルホン酸（０．７３ｍＬ。８．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を２時間攪拌して室温まで加温した。Ｈ２Ｏを加えた後、層を分離した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると標題化合物が得られた（０．７３ｇ、７３％）。ＴＬＣ（シリカ５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５２−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｄ．６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−オン
Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の５，７−ジフルオロクロマン−４−オン（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＮ３（０．３９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し。１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ約１０に塩基性化し、そしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標題化合物が得られた（０．４４ｇ、５６％）。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝６．６４分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ）。
Ｅ．６，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６，８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−オン（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６２ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流しながら２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰のボランをメタノール（８ｍＬ）の注意した添加により破壊した。溶剤を減圧下で除去し、そして得られた油状物をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を用いて処理しそして還流しながら３時間加熱した。混合物を濃縮しそして残留物をＨ２Ｏ中に懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨを用いて塩基性化し、そしてＤＣＭを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ上で乾燥、濾過、そして濃縮すると標題化合物が得られた（０．４５ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５９−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），（ＮＨは観察されなかった）。
Ｆ．キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例１、工程Ｋに記載のようにして、４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸（実施例３、工程Ｂ）と８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピンとのＨＡＴＵ媒介カップリングから製造および精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ、５３０．１；ｍ／ｚ実験値、５３１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。５５３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝９．３８分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、アミド回転異性体の混合物）：９．０−８．９（ｍ，３Ｈ），８．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，２Ｈ），４．８−４．６（ｍ，１Ｈ），４．３−３．９（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１〜９６は、上記の方法を用いて製造された。
アッセイ方法
結合アッセイ
アッセイ開発
ＣＣＫ２Ｒ遺伝子に特異的なジンクフィンガータンパク質（ＺＦＰ）はＳａｎｇａｍｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより同定された。ＺＦＰドメインを単純ヘルペウイルスＶＰ１６活性化ドメインと融合し、そして引き続き融合タンパク質をｐｃＤＮＡ３哺乳動物発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）内にクローニングした。ＺＦＰベクターからのコード領域を発現するｔｅｔ−誘導可能な細胞株をＴ−ＲＥｘ−２９３ＴＭ細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて創成した。４００ｍｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む培地内での２週間の選択の後、６０の薬剤耐性の安定クローンが単離されそして培地へのドキシサイクリン添加の際のＺＦＰ発現ならびにＣＣＫ２Ｒ誘導について分析した。最も適切なＣＣＫ２Ｒ ３ＦＰ構築物を有する細胞株をすべてのその後のアッセイに使用しそしてＨＥＫＺＦＰ細胞株と呼んだ。
細胞培養
Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）および１０％ＦＢＳ（ｖ／ｖ）を補足したＤＭＥＭ中でＨＥＫＺＦＰ細胞を増殖した。２ｍＭドキソサイクリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭＯ；ＵＳＡ）を用いてＨＥＫＺＦＰ細胞を２日間処理して、ＣＣＫ２受容体選択性ジンクフィンガータンパク質のｔｅｔ−調節発現を脱抑制しそしてゴム製細胞スクレーパーを用いて採取した。
膜調製
膜は誘導の後にＨＥＫＺＦＰ細胞から調製した。冷凍した細胞ペレット（−４０℃）を、Ｅ．Ａ．Ｈａｒｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）１１８（７）：１７１７−１７２６）から適合された緩衝液Ａ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１５．４ｍｇ／１００ｍＬバシトラシン、ｐＨ７．２）の１４ｍＬ中で解凍した。解凍したペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎ
ＰＴ−１０を用いてホモジナイズした（７回、１秒間）。ホモジネートを５分間、１５００ｒｐｍ（６００ｘｇ）で遠心分離し、そして得られたペレットを廃棄した。受容体−膜ペレットを捕集するために上清を再遠心分離し（２５分間、１５，０００ｒｐｍ、３９．８００ｘｇ）、それを緩衝液Ａ中に再懸濁した。
インキュベーション条件
すべてのアッセイは、緩衝液Ａを用いて９６−ウエルプレート（ＧＦ／Ｂミリポアフィルタープレート（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｆｉｌｔｅｒ ｐｌａｔｅ））中で行った。最適細胞数決定試験のために、２．５ Ｘ １０５〜１２．５ Ｘ １０５細胞／ウエルの範囲の濃度にある細胞を２０ｐＭ〔１２５Ｉ〕−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓ（５０μＬ ６０ｐＭ溶液）の全体積１５０μＬと共にインキュベーションした。〔１２５Ｉ〕−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの全結合を緩衝液Ａの１５μＬの存在下で決定した。〔１２５Ｉ〕−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの非特異性結合は、放射性リガンド〔１２５Ｉ〕−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓとは構造的に無関係な１０μＭ ＹＦ４７６、すなわちＣＣＫ−２受容体選択性アンタゴニストの１５μＬの存在下で決定した。アッセイ調製物は、２１±３℃で１時間インキュベーションし、次いでアッセイは減圧下で調製物の急速濾過により停止させた。負荷されたフィルターを未希釈ＰＢＳ（１００μＬ）を用いて３回洗浄し、次いでシンチレーション液１００μＬをフィルタープレートに加えた。結合放射能は、１分間のカウント時間を用いてＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて決定した。これらの実験から、緩衝液１５ｍＬ内の１ペレットの細胞濃度が、他のアッセイでの使用に選択された。アッセイのための放射性リガンド濃度およびインキュベーション時間を確証するために、飽和および速度論的結合研究も行った（Ｍ．Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ．ＰｈＤ Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ，２０００参照）。新規化合物の親和性は、膜調製物を競合リガンド（０．１ｐＭ〜１ｍＭ）１５μＬと一緒に２１±３℃において６０分間のインキュベーションにより推定した。次いでアッセイを上記に概要を記載した手順にしたがって停止した。。
データ分析
ｐＫｉ値は、Ｙ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７３，２２（２３）：３０９９〜３１０８）の式
Figure 0004818110
を用いて決定した。
低い親和性を有する化合物のコンピューター援助データ解析に関連する問題を回避するために、Ｍｏｒｔｏｎにより記載された方法に従って本研究で得られたデータをウエイト付けした。要約すると、１００％および０％の特異性結合は、全結合と、参照アンタゴニスト、２−ＮＡＰの高濃度の存在下で得られた結合とを用いて独立して定義された。
Figure 0004818110
モルモット胃コーピール（ｃｏｒｐｅａｌ）筋肉アッセイ
ＣＣＫ２受容体媒介筋肉収縮は、ロバーツら（Ｓ．Ｐ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅ．Ａ．Ｈａｒｐｅｒ，Ｇ．Ｆ．Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｐ．Ｇｅｒｓｋｏｗｉｔｃｈ，Ｒ．Ａ．Ｈｕｌｌ，Ｎ．Ｐ．Ｓｈａｎｋｌｅｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｂｌａｃｋ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１１８（７）：１７７９−１７８９）により報告された方法に従って、モルモット胃コーピール筋肉の単離された筋肉片アッセイで測定された。要約すると、筋肉片を切り取り、そして等張筋肉収縮記録のために単離された組織器官浴内に懸垂した。クレブス−ヘンゼライト溶液を含む浴を２４℃に保持しそして９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を連続的に通気した。本アッセイに存在することが知られているＣＣＫ１受容体を適当なＣＣＫ１受容体アンタゴニスト（例えば２−ＮＡＰ）の選択濃度を用いて阻害した。供試化合物の有効性は、ホルモンであるガストリン（ペンタガストリン）に対する特性が良く分かっている代用薬品を用いて得られた収縮性−濃度応答に対するそれらの効果を測定して評価した。実施例２の標題化合物は、８．８のｐＫＢ値で本アッセイで競合性アンタゴニストとして挙動した。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、
    ａ）Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合Ｃ4-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、
    ｂ）ナフチル−（ＣＲs 2）−、ベンゾイルＣ0-3アルキル−（ＣＲs 2）−、フェニル（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、フェニル−（ＣＲs 2）−（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、
    Ｒfは、０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有する線状３〜５員炭化水素部分であり、
    ｃ）Ａｒ6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6は、結合点として炭素を有し、−Ｎ＝である１もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい６員ヘテロアリールである）、
    ｄ）Ａｒ5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ5は、結合点として炭素を有し、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい５員ヘテロアリールである）、
    ｅ）Ａｒ6-6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-6は、結合点を有しそして−Ｎ＝である１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有する６員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｆ）Ａｒ6-5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-5は、結合点を有しそしてＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有しそして−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する５員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｇ）Ｃ1-4アルキルＯ−およびＨＳＣ1-4アルキル、
    ここでＲ1およびＲ2は、同時にはＨでなくそして、Ｒsが指定されている位置を除いて、ａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、もしくは３個のＲqにより置換され、
    Ｒqは独立して、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルＳ−からなる群から選択され、
    Ｒsは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ペルハロＣ1-4アルキル、モノもしくはジ−ハロＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
    からなる群から選択されるか；
    または、代わりに、
    Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素と一緒なってもよく、そして、
    ｉ）場合によりＲpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、
    Ｒpは独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
    ｉｉ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよくそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｉｉ）ベンゾ縮合４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０もしくは１個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有しそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｖ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよく、４〜７員複素環式炭化水素環に対して、２個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択され、環接合部ではない０もしくは１個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして０、１または２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｖ）場合により０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有していてもよい８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、
    からなる群から選択され；
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    のＣＣＫ２アンタゴニスト活性を有する化合物、または該化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ1およびＲ2が独立して、Ｈ、
    ａ）Ｃ1-7アルキル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル、シクロブチルＣ1-4アルキル、シクロペンチルＣ1-4アルキル、シクロヘキシルＣ1-4アルキル、シクロヘプチルＣ1-4アルキル、
    ｂ）フェニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１、２、３もしくは４−イル、（場合により５、６、７、８もしくは９オキソ置換されていてもよい）、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１、２、３もしくは４−イル、（場合により５、６、７もしくは８オキソ置換されていてもよい）、ベンジル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１、２、３もしくは４−イルメチル、（場合により５、６、７、８もしくは９オキソ置換されていてもよい）、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１、２、３もしくは４−イルメチル、（場合により５、６、７もしくは８オキソ置換されていてもよい）、１−フェニルエト−１−イル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、ベンゾイルメチル、１−ベンゾイルエト−１−イル、
    ｃ）ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、キノリン−２、３もしくは４−イルメチル、イソキノリン−１、３もしくは４−イルメチル、キナゾリン−２もしくは４−イルメチル、キノキサリン−２もしくは３−イルメチル、
    ｄ）フラニルメチル、チオフェニルメチル、１−（ＨもしくはＣ1-4アルキル）ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ベンゾフラン−２もしくは３−イルメチル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ1-4アルキル）−１Ｈ−インドール−２もしくは３−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ1-4アルキル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
    ｅ）キノリン−５、６、７もしくは８−イルメチル、イソキノリン−５、６、７もしくは８−イルメチル、キナゾリン−５、６、７もしくは８−イルメチル、キノキサリン−５、６、７もしくは８−イルメチル
    ｆ）ベンゾフラン−４、５、６もしくは７−イルメチル、ベンゾチオフェン−４、５、６もしくは７−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ1-4アルキル）−１Ｈ−インドール−４、５、６もしくは７−イルメチル、１−（ＨもしくはＣ1-4アルキル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４、５、６もしくは７−イルメチル、ベンゾオキサゾール−４，５，６もしくは７−イルメチル、ベンゾチアゾール−４、５、６もしくは７−イルメチル、
    ｇ）Ｃ1-4アルキルＯ−およびＨＳＣ1-4アルキル
    ここでａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、または３個のＲqで置換されそしてＲsが水素であるそれらの基に対して、１個までのＲsが 水素以外であってもよい、
    からなる群から選択される請求項１の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ2が独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、フェニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル、（場合により５、６、７、８もしくは９オキソ置換されていてもよい）、ベンジル、１−フェニルエト−１−イル、フラニルメチル、ベンゾイルエチル、１−ベンゾイルエチル−１−イル、メチルＯ−、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジルエチル、ナフチルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、ベンズヒドリル、（ここでそれぞれのメンバーは０、１、２、もしくは３個のＲqで置換されており）そして、場合により、Ｒsが水素であるそれらの基に対して、１個までのＲsが水素以外であってもよい、
    からなる群から選択される請求項１の化合物。
  4. Ｒ1およびＲ2が独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、フェニル、ベンジル、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４，６−トリクロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，４，６−トリフルオロベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−４−ブロモベンジル、２−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチルベンジル、２−メチルスルファニルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、１−フェニルエト−１−イル、１−フェニルプロプ−１−イル、１−（４−ブロモフェニル）エト−１−イル、１−（４−フルオロフェニル）エト−１−イル、１−（２，４−ジブロモフェニル）エト−１−イル、１−（２，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、１−（３，４−ジクロロフェニル）エト−１−イル、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エト−１−イル、２−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エト−１−イル、２−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エト−１−イル、１−（４−メチルフェニル）エト−１−イル、１−メチル−１−フェニルエト−１−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエト−１−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エト−１−イル、１−フェニル−２−ジメチルアミノエト−１−イル、１−ベンゾイルエト−１−イル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシルエト−１−イル、フラン−２−イルメチル、ナフト−１−イルメチル、メトキシ、メチルＳエチル、６−メチル−６−ヒドロキシヘプト−２−イル、ピリド−２−イルエチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１−フェニル−２−ヒドロキシエト−１−イル、ベンズヒドリル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、１−フラン−２−イル−２−フェニルエト−１−イルおよび９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  5. Ｒ1およびＲ2がＨまたはＣ1-4アルキルであり、ここでその他はＨまたはＣ1-4アルキルではない、請求項１の化合物。
  6. Ｒ1およびＲ2の一方がＨ、メチルまたはエチルである、請求項１の化合物。
  7. 少なくとも１個のＲ1およびＲ2が、
    Figure 0004818110
    からなる群から選択され、ここで、該Ｒsが水素でなく、該フェニルが場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合しそして、"Ｒs"または"Ｈ"が特定して指定された位置を除いて、それぞれのメンバーが０、１、２または３個のＲqにより置換されているとう条件下での、請求項１の化合物。
  8. Ｒfが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  9. Ｒsが水素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ハロメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、チオメチル、メチルチオメチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  10. Ｒsが、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  11. Ｒqが、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプトおよびエチルメルカプトからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  12. Ｒqが、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  13. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、
    ｉ）１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、
    ｉｉ）２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−（ＨもしくはＲp）イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、３−（ＨもしくはＲp）ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、ここでそれぞれの環内のｉｉ）のそれぞれのメンバーは０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである炭素原子０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、
    ｉｉｉ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ、ｃもしくはｄ〕アゼピン−１−イル、２，３−ジヒドロ〔ｅもしくはｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、ここでそれぞれの環の中のｉｉｉ）のすべてのメンバーは０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、
    ｉｖ）デカヒドロ−キノリン−１−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル、オクタヒドロ−〔１もしくは２〕ピリジン−１もしくは２−イル、オクタヒドロ−インドール−１−イル、オクタヒドロ−イソインドール２−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−１−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−イル、（５、６、７もしくは８−ＨもしくはＲp）−デカヒドロ−〔１，５もしくは１，６もしくは１，７もしくは１，８〕ナフチリジン−１−イル、（５、６、７もしくは８−ＨもしくはＲp）−デカヒドロ−〔２，５もしくは２，６もしくは２，７もしくは２，８〕ナフチリジン−２−イル、１−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−イル、２−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−５−イル、１−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−５−イル、１−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル、６−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル、１−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−４−イル、５−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル、６−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−イル、１−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル、７−ＨもしくはＲp−オクタヒドロ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、オクタヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、ここでそれぞれの環内のｉｖ）のそれぞれのメンバーはカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、結合のそれぞれの環は０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてそれぞれの第二環は０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、
    ｖ）８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、ここでｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）もしくはｖ）のそれぞれのメンバーは、さらに０、１または２個のＲpにより置換されているからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  14. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、
    １０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、テトラヒドロ−ハロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ハロベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−２−イル、ここでそれぞれのメンバーはさらに０、１もしくは２個のＲpでさらに置換されている。
    からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  15. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、
    １−メチル−１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、２，４−ジメチル−３−エチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル、デカヒドロ−キノリン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−２−イルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  16. Ｒpが、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ｐ−ハロフェニル、ｍ−ハロフェニル、ｏ−ハロフェニル、フェニルおよびｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  17. Ｒpが、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、モノ−フルオロ置換フェニルおよびモノ−クロロ置換フェニルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  18. Ｒaが、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロール−１−イル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、−ＳＨ、−Ｓメチル、−Ｓエチル、−Ｓ−ｔ−ブチル、−Ｓシクロプロピル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、アセチル、−ＳＣＦ3、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ3およびカルボキシメチルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  19. １個のＲaが存在する、請求項１の化合物。
  20. 少なくとも１個のＲaがアミド置換基に対して環のパラ位に位置する、請求項１の化合物。
  21. ２個の隣接するＲaが結合する炭素と一緒になって縮合環を形成し、縮合した環がフェニルである、請求項１の化合物。
  22. Ｒaが、ニトロ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、縮合したフェニル、Ｉ、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、エテニル、シクロペントキシ、２−プロペニル、フェニル、フラニル、チエニル、アミノ、ピロール−１−イル、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、−ＳＣＨ3、−Ｓエチル、−Ｓ−ｔ−ブチル、−Ｓベンジル、−ＳＣＦ3、ｉ−プロピルおよびメチルからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  23. Ｒbが、存在しないかまたはメチル、エチル、Ｉ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される、請求項１の化合物。
  24. Ｒbが存在しない、請求項１の化合物。
  25. 該製薬学的に許容され得る塩が有効なアミノ付加塩である、請求項１の化合物。
  26. 該製薬学的に許容され得る塩が、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトナート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオナート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、およびラウリルスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  27. （Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヨード−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔１−（２，４−フルオロ−フェニル）エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−ベンジル−４−ヨード−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヨード−Ｎ−メチル−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−〔１−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−〔１−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−〔１−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル〕−４−フルオロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−〔２−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔２−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−〔２−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−エチル〕−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−〔１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−エチル〕−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；および
    キノキサリン−５−スルホン酸〔６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル〕−アミド
    からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  28. キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）フェニル〕−アミド；
    （Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    （Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    （Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    （Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（アゼパン−１−カルボニル）−５−ヨードフェニル〕−アミド；
    （Ｒ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔４，５−ジクロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（アゼパン−１−カルボニル）−５−ブロモフェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    （Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    （Ｒ，Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−ヨードフェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヨード−フェニル〕−アミド；
    メソ−キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−５−ブロモフェニル〕−アミド；
    （Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ブロモ−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ヨード−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−５−ヨード−フェニル〕−アミド；
    （Ｓ）−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    メソ−キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−カルボニル）−５−ヨード−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（アゼパン−１−カルボニル）−５−クロロ−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−クロロ−２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−５−ヨード−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔５−ブロモ−２−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド；
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−５−ヨード−フェニル〕−アミド；および
    キノキサリン−５−スルホン酸〔２−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミド
    からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  29. 製薬学的に許容され得る担体および式（Ｉ）
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、
    ａ）Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合Ｃ4-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、
    ｂ）ナフチル−（ＣＲs 2）−、ベンゾイルＣ0-3アルキル−（ＣＲs 2）−、フェニル（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、フェニル−（ＣＲs 2）−（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、
    Ｒfは、０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有する線状３〜５員炭化水素部分であり、
    ｃ）Ａｒ6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6は、結合点として炭素を有し、−Ｎ＝である１もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合している６員ヘテロアリールである）、
    ｄ）Ａｒ5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ5は、結合点として炭素を有し、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい５員ヘテロアリールである）、
    ｅ）Ａｒ6-6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-6は、結合点を有しそして−Ｎ＝である１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有する６員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｆ）Ａｒ6-5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-5は、結合点を有しそしてＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有しそして−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する５員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｇ）Ｃ1-4アルキルＯ−およびＨＳＣ1-4アルキル、
    ここでＲ1およびＲ2は、同時にはＨでなくそして、Ｒsが指定されている位置を除いて、ａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、もしくは３個のＲqにより置換され、
    Ｒqは独立して、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルＳ−からなる群から選択され、
    Ｒsは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ペルハロＣ1-4アルキル、モノもしくはジ−ハロＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
    からなる群から選択されるか；
    または、代わりに、
    Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
    ｉ）場合によりＲpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、Ｒpは独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
    ｉｉ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよくそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｉｉ）ベンゾ縮合４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０もしくは１個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有しそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｖ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよく、４〜７員複素環式炭化水素環に対して、２個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択され、環接合部ではない０もしくは１個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして０、１または２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｖ）場合により０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有していてもよい８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、
    からなる群から選択され；
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    のＣＣＫ２アンタゴニスト活性を有する化合物、または該化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩の治療有効量を含んでなる製薬学的組成物。
  30. 有効成分として、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における膵臓腺癌、疼痛、摂食障害、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、不安症、大腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、バレット食道症、腔性Ｇ細胞増殖、悪性貧血およびゾリンジャー−エリソン症候群の処置または予防のための製薬学的製剤。
  31. 有効成分として請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における膵臓腺癌、疼痛、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、不安症、大腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍および胃腫瘍の処置または予防のための製薬学的製剤。
  32. アミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンを製造する方法であって、化合物Ａ６
    Figure 0004818110
    を還元しそして得られた化合物Ａ７
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、
    ａ）Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合Ｃ4-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、
    ｂ）ナフチル−（ＣＲs 2）−、ベンゾイルＣ0-3アルキル−（ＣＲs 2）−、フェニル、（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、フェニル−（ＣＲs 2）−（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、Ｒfは、０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有する線状３〜５員炭化水素部分であり、
    ｃ）Ａｒ6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6は、結合点として炭素を有し、−Ｎ＝である１もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい６員ヘテロアリールである）、
    ｄ）Ａｒ5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ5は、結合点として炭素を有し、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい５員ヘテロアリールである）、
    ｅ）Ａｒ6-6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-6は、結合点を有しそして−Ｎ＝である１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有する６員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｆ）Ａｒ6-5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-5は、結合点を有しそしてＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有しそして−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する５員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｇ）Ｃ1-4アルキルＯ−およびＨＳＣ1-4アルキル、
    ここでＲ1およびＲ2は、同時にはＨでなくそして、Ｒsが指定されている位置を除いて、ａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、もしくは３個のＲqにより置換され、
    Ｒqは独立して、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルＳ−からなる群から選択され、
    Ｒsは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ペルハロＣ1-4アルキル、モノもしくはジ−ハロＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
    からなる群から選択されるか；
    または、代わりに、
    Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
    ｉ）場合によりＲpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、
    Ｒpは独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
    ｉｉ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよくそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｉｉ）ベンゾ縮合４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０もしくは１個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有しそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｖ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有してもよく、４〜７員複素環式炭化水素環に対して、２個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択され、環接合部ではない０もしくは１個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして０、１または２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｖ）場合により０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有していてもよい８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、
    からなる群から選択され；
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    を縮合する工程を含んでなるアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリン、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩を製造する方法。
  33. アミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンを製造する方法であって；
    化合物Ａ５
    Figure 0004818110
     を化合物Ｄ１
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、
    ａ）Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合Ｃ4-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、
    ｂ）ナフチル−（ＣＲs 2）−、ベンゾイルＣ0-3アルキル−（ＣＲs 2）−、フェニル（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、フェニル−（ＣＲs 2）−（該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲfに縮合していてもよい）、Ｒfは、０もしくは１個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有する線状３〜５員炭化水素部分であり、
    ｃ）Ａｒ6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6は、結合点として炭素を有し、−Ｎ＝である１もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい６員ヘテロアリールである）、
    ｄ）Ａｒ5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ5は、結合点として炭素を有し、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有し、−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい５員ヘテロアリールである）、
    ｅ）Ａｒ6-6−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-6は、結合点を有しそして−Ｎ＝である１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有する６員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｆ）Ａｒ6-5−（ＣＲs 2）−（ここでＡｒ6-5は、結合点を有しそしてＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から選択される１個のヘテロ原子メンバーを有しそして−Ｎ＝である０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有する５員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである）、
    ｇ）Ｃ1-4アルキルＯ−およびＨＳＣ1-4アルキル、
    ここでＲ1およびＲ2は、同時にはＨでなくそして、Ｒsが指定されている位置を除いて、ａ）〜ｇ）のそれぞれは０、１、２、もしくは３個のＲqにより置換され、
    Ｒqは独立して、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルＳ−からなる群から選択され、
    Ｒsは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ペルハロＣ1-4アルキル、モノもしくはジ−ハロＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル、ＨＳ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＳ−Ｃ1-4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される；
    からなる群から選択されるか；
    または、代わりに、
    Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒にしてもよく、そして、
    ｉ）場合によりＲpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ〔５．２．１．０2,6〕デカ−４−イル、Ｒpは独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
    ｉｉ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよくそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｉｉ）ベンゾ縮合４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０もしくは１個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有しそして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｉｖ）４〜７員複素環式環（該複素環式環は、少なくとも１個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する１個の炭素メンバーを有していてもよく、４〜７員複素環式炭化水素環に対して、２個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨもしくは＞ＮＲpから選択され、環接合部ではない０もしくは１個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素メンバーを有しそして０、１または２個の置換基Ｒpを有する）、
    ｖ）場合により０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有していてもよい８−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−ａ〕〔１，５〕ジアゾシン−３−イル、
    からなる群から選択され；
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    を用いてスルホにル化する工程を含んでなるアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリン、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩を製造する方法。
  34. 化合物Ｃ３
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成し、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなりそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    をペプチドカップリングする工程を含んでなる、アミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリン、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩を製造する方法。
  35. 化合物Ｂ３
    Figure 0004818110
    を還元しそして得られた化合物Ｂ４
    Figure 0004818110
    を縮合して化合物Ｃ３を製造する最初の工程を含んでなる、請求項３４の方法。
  36. 化合物Ｃ１
    Figure 0004818110
    を化合物Ｄ１
    Figure 0004818110
    を用いてスルホニル化して化合物Ｃ２
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と１緒になって縮合環を形成し、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなりそしてフェニルへの縮合環を形成できる；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    を製造する工程を含んでなるアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリン、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩を製造する方法。
  37. 一般式
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒaは独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ1-6アルキル、−ＳＣ3-6シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および−ＣＯＯＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、２個の隣接Ｒaが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成し、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく；
    またはその代わりに、Ｒ2および１個のＲaは一緒になって−ＣＨ2−もしくは＞Ｃ＝Ｏとなりそしてフェニルへの縮合環を形成でき；
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    のアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリン、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容され得る塩の製造に有用な化合物。
  38. 一般式
    Figure 0004818110
    〔式中、
    Ｒbは独立して、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
    のアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンの製造に有用な化合物。
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