JP4787795B2

JP4787795B2 - β−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドの製造方法

Info

Publication number: JP4787795B2
Application number: JP2007175902A
Authority: JP
Inventors: クナウプギュンター
Original assignee: Evonik Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2006-07-04
Filing date: 2007-07-04
Publication date: 2011-10-05
Anticipated expiration: 2027-07-04
Also published as: IL184342A; HK1111160A1; EP1876168B1; CN101100443B; CN101100443A; US20080015368A1; US7612237B2; IL184342A0; JP2008013568A; CA2592927C; US20100010242A1; EP1876168A1; CA2592927A1; PT1876168E; US8440862B2; DE102006059317A1

Description

本発明は、β−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドの製造方法に関する。この方法は、式２

で示されるエポキシ−カルボン酸アミドを用いて操作され、これをアンモニア又は他のアミンと反応させる。

β−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドは、化学合成用の重要な中間体である。これらは、例えば、さらに３−アミノ−２−ケタミドに変換されることができる。多数のより新規のプロテアーゼ阻害剤は、Ｃ末端構成要素として３−アミノ−２−ケトアミドを有する。これらの例は、カルピン阻害剤(Calpin-Inhibitoren)(国際公開(WO)第95/00535号パンフレット)、トロンビン阻害剤(J. Cacciola他, Tetrahedron Lett. 38, 5741 (1997))及び殊に、例えば国際公開(WO)第05/087731号パンフレット、国際公開(WO)第05/058821号パンフレットに挙げられているような多数のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤である。後者の中では、例示的にVX-950を挙げることができ(国際公開(WO)第01/74768号パンフレット、国際公開(WO)第02/18369号パンフレット)、これは既に、後期臨床試験の状態にある。

３−アミノ−２−ケタミドの最も一般に使われている製造方法は、相応するβ−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドの酸化にある：

これらのβ−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドの製造のためには、多様な方法が使用され、これらは以下に例示的に３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸について挙げられている：
１．ニトロアルカンとグリオキサル酸との縮合、ニトロ基の還元及びその後のアミドへの酸の変換(K.X. Chen, J.Med. Chem. 49, 567, (2006)；同誌, 995)：

この方法にとって不利であるのは、ヒドロキシ基の酸化後に、たいていの場合に分離されることができないジアステレオマー化合物の混合物をまねく、完全に多様な考えられる立体異性体化合物が得られることである。もしそうでないとしたら、これは、クロマトグラフィーによる方法を用いてのみ可能である(K.X. Chen, J.Med.Chem. 49, 995 (2006))。

２．アルデヒドへの保護されたアミノ酸の変換、シアノヒドリンへの変換、酸へのけん化及びその後のアミドへの変換（例えば：国際公開(WO)第01/74768号パンフレット、国際公開(WO)第02/18369号パンフレット、国際公開(WO)第05/087731号パンフレット、S.-H. Chen, Lett. Drug Design & Discovery, 2005, 118）。

この方法にとって不利であるのは、高価格の出発物質から出発し、かつ次の合成工程の際に、中間生成物の単離を困難にしうるジアステレオマーアミノアルコールの混合物が得られることである。さらに不利であるのは、必然的に遊離アミノヒドロキシ酸が得られ、これらをアミドに変換するためにＮ−保護基の新たな導入及び通例、酸官能基の活性化が必要であることである。

３．アクリル酸エステル（国際公開(WO)第05/087731号パンフレット、米国特許出願公開(US)第2005／0197301号明細書）のエナンチオ選択的アミノヒドロキシル化（Sharpless, Angew. Chem. 109, 2752 (1997)；国際公開(WO)第97/46516号パンフレット、国際公開(WO)第98/42657号パンフレット）による：

この方法にとって不利であるのは、多量のキラル触媒と、酸化剤として酸化オスミウム（有毒！）とが必要とされることである。

４．第一級アミドは、項目２と同様にしてアルデヒドとイソニトリル及び酢酸との反応により製造されることができる（J.G. Catalano, Biorg.Med.Chem Lett., 14, 719 (2004)；D.G.Barrett, 同誌, 2543；L.Banfi, Molecular Diversity, 6, 227 (2003)、国際公開(WO)第05/087731号パンフレット、米国特許出願公開(US)第2005／0197301号明細書）：

２．のもとで挙げられた欠点に加えて、この変法の場合にさらに、必要とされるイソニトリルがしばしば商業的に入手不可能であり、むしろ費用をかけて製造されなければならないことが付け加えられる。

５．別の可能性は、アジ化物を用いるエポキシアミドの位置選択的開環及びその後のアミノ化合物への還元にある（J.Cacciola, Tetrahedron Lett. 38, 5741 (1997)；米国特許出願公開(US)第2003／0153788号明細書、K.B. Sharpless, J.Org.Chem. 50, 5696 (1985)）。

この変法にとって不利であるのは、開環のために、安全技術的に問題のあるアジ化物が使用されなければならず、かつアミンへの変換のためにさらに付加的な還元工程が必要であることである。

この方法のためには、鏡像体純粋なエポキシドも使用されることができ、これらのエポキシドはついでジアステレオマー純粋なアミノアルコールを直接与える。しかし、鏡像体純粋なエポキシドを製造するためには、相応するアリルアルコールがSharplessによりエポキシ化されなければならない（J. Cacciola, Tetrahedron Lett. 38, 5741 (1997)、米国特許出願公開(US)第2003／0153788号明細書）又は相応するアクリル酸のエポキシ化のためには、ランタニド錯体（T. Ohshima, Tetrahedron 59, 10485 (2003)）が使用されなければならない。エポキシアミドの直接不斉合成は、キラルなＳ−アルキル−チオグリコール酸アミドとアルデヒドとの反応により可能である（国際公開(WO)第03/08707号パンフレット）。

さらにまた、エポキシ−カルボン酸及びエステルがアンモニア又はアミン、好ましくはベンジルアミンを用いて直接開環されることができることも知られている。遊離酸は、その場合に専ら、Ｃ−２原子への攻撃によって開環される（例えば：Y. Liwschitz, J. Chem. Soc., 1961, 1116）。例外は、３−フェニルグリシド酸であり、これはアンモニアと反応して主にフェニルイソセリンに変換される（国際公開(WO)第03/003804号パンフレット）。少なくとも化学量論量のＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）_４の添加により、脂肪族の酸の反応の際に同様に、選択性の反転が達成されうる（K.B. Sharpless, J.Org.Chem. 50, 1560 (1985)）。それに反してエステルは、好ましくはＣ−３原子への攻撃により開環される(J. Chem. Soc. Perkin I, 1980, 1618)。これらのエステルは、その場合に、少なくとも部分的に、相応するアミドに変換される。Ｎ−置換エポキシアミドとアンモニアとの直接反応は、これまでまだ使用されていなかった、それというのも明らかに、アミドは反応性スケールにおいてエステルと酸との間に位置づけられ、かつここでは２及び３−置換アミノヒドロキシアミドからなる混合物が得られることが期待されうるものであったからである。アンモニアとの反応の場合に、必要な反応条件下で、さらにまたアミド交換反応が考慮されるべきである。故に、好ましくは、既に前記のアジ化物との反応が使用されてきた。

β−アリールグリシドエステルとアンモニア及びアミンとの反応は、十分に調査されてきた（W. Tack, Arch. Pharm. 312, 138 (1979)及び引用文献；E. Kamandi, Arch. Pharm. 308, 135 (1975)及び引用文献、米国特許(US)第6,025,516号明細書、国際公開(WO)第06/008170号パンフレット）のに対し、脂肪族グリシドエステルの反応についてはあまり知られていない。
国際公開(WO)第95/00535号パンフレット国際公開(WO)第05/087731号パンフレット国際公開(WO)第05/058821号パンフレット国際公開(WO)第01/74768号パンフレット国際公開(WO)第02/18369号パンフレット米国特許出願公開(US)第2005／0197301号明細書国際公開(WO)第97/46516号パンフレット国際公開(WO)第98/42657号パンフレット米国特許出願公開(US)第2003／0153788号明細書国際公開(WO)第03/08707号パンフレット国際公開(WO)第03/003804号パンフレット米国特許(US)第6,025,516号明細書国際公開(WO)第06/008170号パンフレット欧州特許(EP)第618202号明細書国際公開(WO)第03/087075号パンフレット J. Cacciola他, Tetrahedron Lett. 38, 5741 (1997) K.X. Chen, J.Med. Chem. 49, 567, (2006) K.X. Chen, J.Med.Chem. 49, 995 (2006) S.-H. Chen, Lett. Drug Design & Discovery, 2005, 118 Sharpless, Angew. Chem. 109, 2752 (1997) J.G. Catalano, Biorg.Med.Chem Lett., 14, 719 (2004) D.G.Barrett, Biorg.Med.Chem Lett., 14, 2543 (2004) L.Banfi, Molecular Diversity, 6, 227 (2003) K.B. Sharpless, J.Org.Chem. 50, 5696 (1985) T. Ohshima, Tetrahedron 59, 10485 (2003) Y. Liwschitz, J. Chem. Soc., 1961, 1116 K.B. Sharpless, J.Org.Chem. 50, 1560 (1985) J. Chem. Soc. Perkin I, 1980, 1618 W. Tack, Arch. Pharm. 312, 138 (1979)及び引用文献 E. Kamandi, Arch. Pharm. 308, 135 (1975)及び引用文献 Houben-Weyl 15巻、ペプチドの合成、Thieme Verlag Stuttgart 1974 K.B. Sharpless, J.Org.Chem. 50, 1979 (1985)

この技術水準を考慮して、容易に入手可能な出発物質から出発し、工業的規模で容易に実施可能であり、かつ工業装置への特別な要求を課さない、式（Ｉ）の鏡像体純粋な３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミドへの単純な経路を見出すという課題が存在した。特に、目的とする方法は経済的並びに生態学的な観点から考察して、技術水準の方法よりも優れているべきである。

一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は互いに独立して、
（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルコキシアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルを表すか、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵及び／又はＲ²及びＲ³は一緒になって（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキレン結合を形成し、
その際、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はさらに付加的にＨを表してよく、かつ
Ｒ⁴及び／又はＲ⁵＝Ｈである場合には、Ｒ¹はフェニルではない］で示される化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記の意味を表す］で示されるエポキシ−カルボン酸アミドを、一般式（ＩＩＩ）

［式中、
Ｒ²、Ｒ³は前記の意味を表す］で示されるアンモニア又はアミンと反応させることにより、完全に意外にかつこれについて有利には劣らずに課された課題の解決に成功した。こうして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、高い位置異性体純度の予想に反して、高い収率で、及び − Ｒ¹≠Ｈの場合に − ジアステレオマー純度のほぼ完全な維持下に得られる。

好ましくは、
Ｒ¹＝（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、
Ｒ²、Ｒ³＝Ｈ
Ｒ⁴＝Ｈ
Ｒ⁵＝（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、特にシクロプロピル
として有する式（Ｉ）の化合物が合成される。式（ＩＩ）の脂肪族エポキシ−カルボン酸アミドの使用がさらに特に好ましい。殊に、Ｒ¹が炭素原子２〜８個を有する線状アルキル鎖、特に線状Ｃ_３−アルキル基を表す化合物が好ましい。
同様に好ましくは、基Ｒ⁴、Ｒ⁵の少なくとも１つがＨではないエポキシ−カルボン酸アミド（ＩＩ）が使用される。ここでは、エポキシ−カルボン酸−Ｎ−アルキルアミドの使用が極めて好ましい。殊に好ましくは、前記方法は式３による３−プロピル−オキシランカルボン酸−Ｎ−シクロプロピルアミドに適用可能である。

特別な一態様において、本発明は、式（ＩＩ）の鏡像体豊富化した化合物を使用するか、又は式（Ｉ）のさもなければ生じるラセミのジアステレオマー豊富化した化合物をキラルな有機酸との塩としてエナンチオ選択的に結晶化させることによる、一般式（Ｉ）の鏡像体豊富化した化合物の製造方法に関する。

本発明による反応は、当業者にこのために考慮に値する溶剤中で実施されることができる。反応は、好ましくは、水、水含有の有機溶剤及び水を含有しない有機溶剤からなる群から選択される溶剤中で実施される。好ましくは、反応はプロトン性溶剤、例えばアルコール又は水中で及び殊にこれらからなる混合物（例えばエタノール及び濃アンモニア水）中で実施される。

反応は、好ましくは０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃及び殊に５０〜１００℃の温度で圧力容器中で、生じる自己圧で実施される。

本発明の対象は同様に、式（ＩＶ）

［式中、
Ｒは、線状（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−基を表す］で示される鏡像体豊富化した３−アルキル−オキシランカルボン酸−Ｎ−シクロプロピルアミドである。

好ましくは、Ｒが線状Ｃ_３−アルキル基を表す式（ＩＶ）の化合物が得られ、かつ使用される。そのうえ、置換基がトランス位（２Ｓ，３Ｒもしくは２Ｒ，３Ｓ）である式（ＩＶ）の化合物が好ましい。式（ＩＶ）の化合物は新規であり、かつ式Ｖの化合物の製造に効果的に使用されることができる。

式（Ｖ）

［式中、
Ｒは線状（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を表す］で示される化合物と、キラルな酸、例えばヒドロキシ酸（例えばマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、ジトルオリル−酒石酸、乳酸）、Ｎ−アシル−アミノ酸（例えばベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）又はスルホン酸（例えばショウノウスルホン酸）もしくはアミノジカルボン酸との塩は本発明のさらなる態様である。好ましくは、式（Ｖ）の化合物とマンデル酸及びベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニンとの塩が形成される。ベンゾイルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンとの塩が殊に好ましい。

２Ｓ，３Ｓ−異性体が９０％超、好ましくは９２％超、より好ましくは９５％超で及び殊に好ましくは９７％超で鏡像体豊富化している、式（Ｖ）の化合物と酸との塩が特に好ましい。式（Ｖ）の２Ｓ，３Ｓ−化合物と光学活性な酸との塩が極めて好ましい。原則的に、当業者に考慮に値する全ての塩が塩形成に使用されることができる。古典的なラセミ分割について挙げられた以下の有機酸が好ましい。特に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−（Ｓ）−マンデル酸塩もしくは相応する（２Ｒ，３Ｒ）−（Ｒ）−マンデル酸塩及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−塩もしくは相応する（２Ｒ，３Ｒ）−Ｄ−フェニルアラニン塩が有用であることが判明している。

式（ＩＩ）のエポキシ−カルボン酸アミドは、当業者に公知の方法により、例えば相応する酸及び式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵のアミンから簡単に、製造されることができる。エポキシカルボン酸の活性化のためには、ペプチド化学から公知の方法（例えばHouben-Weyl 15巻、ペプチドの合成、Thieme Verlag Stuttgart 1974）が採用されることができる。しかしながら、好ましくは、これらの化合物は、米国特許出願公開(US)第2003／0153788号明細書に記載されるように、混合された無水物を用いて及びここでは殊に塩化ピバロイルを用いて製造される。特に好ましくは、エポキシカルボン酸のアルカリ金属塩、殊にカリウム塩は、酸塩化物との反応に使用される。

エポキシカルボン酸は、４つの異なる立体異性体として存在しうる。本発明による方法は、好ましくは、式（ＩＩ）のトランス−エポキシドアミドから、立体選択的に式（Ｉ）のエリトロ−アミノ−ヒドロキシ化合物が生じるようにして行われるのに対し、シス−化合物から、選択的に相応するトレオ−化合物が生じる。Ｒ¹≠Ｈである式（ＩＩ）の鏡像体純粋なエポキシ−カルボン酸アミドの使用の場合に、式（Ｉ）の相応するアミノ−ヒドロキシ化合物は、炭素原子３での配置がエポキシ化合物の配置と交換されていることによって、生じる。

高度に鏡像体豊富化したほぼ純粋なトランス−及びシス−エポキシ−カルボン酸アミド（ＩＩ）は、立体化学の維持下に、相応するエポキシカルボン酸から、上記で論じた方法により製造されることができる。そしてまた出発物質は立体選択的に、相応するＥ−又はＺ−アクリル酸もしくはそれらのエステルのアキラルなエポキシ化（欧州特許(EP)第618202号明細書、K.B. Sharpless, J.Org.Chem. 50, 1979 (1985))により得ることができる。さらにまた、例えば米国特許出願公開(US)第2003／0153788号明細書に記載されるように、鏡像体豊富化したエポキシ−アルコールへのエナンチオ選択的エポキシ化及びその後のエポキシカルボン酸への酸化が実施されることができる。

エポキシカルボン酸−誘導体の一般に使われている別の製造方法は、ダルツェン−グリシドエステル合成である。アルデヒド及びハロゲン酢酸エステルから出発して、主に、トランス化合物が形成される。類似の結果は、カルボニル化合物と硫黄−イリドとの反応の際に得られる（国際公開(WO)第03/087075号パンフレット）。多くの場合に、ついで、相応するエポキシカルボン酸塩の結晶化により、純粋なトランス化合物が得られることができる。このことは、これらの塩が直接、酸塩化物と反応して混合された無水物に変換され、かつこれらがそしてまた場合によりワンポットでアミドへ反応されることができるというさらなる利点を有する。

既に示されたように、一般式（Ｉ）の化合物、特に好ましくはそのエリトロ化合物の鏡像体純粋及びジアステレオマー純粋な誘導体は、キラルな酸、例えばヒドロキシ酸（例えばマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、ジトルオリル−酒石酸、乳酸）、Ｎ−アシル−アミノ酸（例えばベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）又はスルホン酸（例えばショウノウスルホン酸）との塩対形成により製造されることができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物とマンデル酸及びベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニンとの塩が形成される。それに応じて、同様に、式（Ｉ）の生じるラセミのジアステレオマー豊富化した化合物がキラルな有機酸との塩としてエナンチオ選択的に結晶化される本発明による方法が好ましい。

塩形成は好ましくは、キラルな酸０．２〜２．０、より好ましくは０．３〜１．０、極めて好ましくは０．５〜０．６当量を用いて実施される。溶剤として、前記塩の溶解度に応じて、有機溶剤、例えばアルコール、エステル、エーテル、炭化水素が使用される。特に好ましくは、アルコール、例えばエタノール及びイソプロパノール及び酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル及び酢酸イソプロピルが使用される。溶解度を増大させるために、前記溶剤にさらに少しの水が添加されることができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物及びキラルな酸は熱時溶解され、塩が冷却により結晶化される。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基は、前記塩から、公知方法、例えば酸−塩基−抽出により取得されることができる。より強い酸、例えば塩酸との塩交換も可能である。

同様に、薬理学的に有効な化合物を製造するための請求項７の化合物の使用は本発明の対象である。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基とみなされるべきであるのは、それらの全ての結合異性体を含め、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルである。
基（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシは、基（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルに相当するが、但し、この基は酸素原子を介して分子に結合されている。
（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルコキシアルキルは、アルキル鎖が少なくとも１つの酸素官能基により中断されている基のことであり、その際に２個の酸素原子は互いに結合されることはできない。炭素原子の数は、基中に含まれている炭素原子の全数を規定する。
（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキレン結合は、炭素原子２〜８個を有する炭素鎖であり、その際にこの鎖は、２つの異なる炭素原子を介して、考察された分子に結合されている。この鎖は、飽和又は不飽和の炭素環式の環又は、環系中に窒素原子、ケイ素原子、硫黄原子、リン原子又は酸素原子１〜４個を有する、ヘテロ環式の環を表してよい。

前記の段落に記載された基は、ハロゲン及び／又は窒素原子含有、酸素原子含有、リン原子含有、硫黄原子含有、ケイ素原子含有の基でモノ置換又はポリ置換されていてよい。これらは特に、これらのヘテロ原子の１つ又はそれ以上を鎖中に有するかもしくはこれらのヘテロ原子の１つを介して基に結合されている前記の種類のアルキル基である。

（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル基等であると理解される。これらは、１つ又はそれ以上のハロゲン及び／又は窒素原子含有、酸素原子含有、リン原子含有、硫黄原子含有、ケイ素原子含有の基で置換されていてよく、及び／又は環中に窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子を有していてよい、例えば１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニル。

（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基は、前記のようなアルキル基を介して分子に結合されている上記のように表されたシクロアルキル基を呼ぶ。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシルオキシは、本発明の範囲内で、ＣＯＯ官能基を介して分子に結合されており、最大８個の炭素原子を有する上記で定義された通りのアルキル基を表す。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシルは、本発明の範囲内で、ＣＯ官能基を介して分子に結合されており、最大８個の炭素原子を有する上記で定義された通りのアルキル基を表す。

（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基は、炭素原子６〜１８個を有する芳香族基であると理解される。特に、これには化合物、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基又は当該分子に縮合した前記の種類の系、例えばインデニル系が含まれ、これらは場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_２、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシル、Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシル）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシルオキシで置換されていてよい。

（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を介して分子に結合された（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基である。

（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール基は、本発明の範囲内で、炭素原子３〜１８個からなり、環中にヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を有する、五員、六員又は七員の芳香族環系を呼ぶ。そのようなヘテロ芳香族化合物とみなされるのは、特に、基、例えば１−、２−、３−フリル、例えば１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルである。この基は、前記のアリール基と同じ基で置換されていてよい。

（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキルは、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル基に相応するヘテロ芳香族系であると理解される。

ハロゲン（Ｈａｌ）として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が考慮に値する。

鏡像体豊富化した、鏡像体の豊富化した又は鏡像体過剰率という概念は、本発明の範囲内で鏡像体の割合がその光学対掌体混合物中で＞５０％かつ＜１００％の範囲内であると理解される。ｅｅ値は次のように計算される：
（［鏡像体１］−［鏡像体２］）／（［鏡像体１］＋［鏡像体２］）＝ｅｅ値。

ジアステレオマー豊富化したという概念は、考察された化合物のその他の可能なジアステレオマーを有する混合物中のジアステレオマーの割合を呼ぶ。

化合物のここで挙げられた構造は、相応する炭素原子での配置の変更により生じうる理論的に可能な全てのジアステレオマーもしくは鏡像体を含み、かつ開示する。

例１：トランス−３−ｎ−プロピル−オキシランカルボン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド
トランス−３−ｎ−プロピル−オキシランカルボン酸カリウム塩２００gをアセトン２l中に懸濁させ、トリエチルアミン１２０gと混合し、３℃に冷却する。ついで塩化ピバロイル１４６gを添加し、２０℃で２０min後撹拌し、ついで３℃に冷却する。これに、アセトン１７５ml中のシクロプロピルアミン８２gを添加する。２０minの後撹拌後に、溶剤を真空中で除去し、残留物をトルエン２ l及び水４００ml中に溶解させ、ｐＨ値を１０に調節する。水相を分離し、有機相を水３００mlで混合し、ｐＨ値を塩酸で２に調節する。有機相を分離し、真空中で濃縮する。明るい茶色の油としてトランス−３−ｎ−プロピル−オキシランカルボン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド１７５gが得られる。

Ｎ−シクロプロピル−トランス−プロピルオキシランカルボキサミドの¹Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＤＭＳＯ、３０３K）：

例２：エリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド
ａ）無水アンモニアを用いる
トランス−３−ｎ−プロピル−オキシランカルボン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド１８３gを、１０．５質量％のエタノール性アンモニア１６８３g中に溶解させ、密閉したオートクレーブ中で１００℃に６h加熱する。その後、室温に冷却し、溶剤を真空中で除去する。残留物をトルエン７００ml中に懸濁させ、再び大幅に濃縮し、新鮮なトルエンで薄める。還流に加熱することにより、残留物を溶解させる。０℃への冷却及びろ別後に、エリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド１３６gが得られる。
融点：１０１〜１０４℃

Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｒ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミドの^１Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＤＭＳＯ、３０３K）

ｂ）アンモニア水を用いる
トランス−３−ｎ−プロピル−オキシランカルボン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド１６１gを、２５質量％アンモニア４０５g中に溶解させ、密閉したオートクレーブ中で９０℃に３h加熱する。真空中での過剰のアンモニアの留去により、４４．３質量％水溶液５７６gが得られ、これは直接ラセミ分割に使用されることができる。

例３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−（Ｓ）−マンデル酸塩
エリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド８３．８g及び（Ｓ）−マンデル酸３４．４gを７０℃でイソプロパノール１５００ml中に溶解させる。２℃へ冷却した後に形成される沈殿をろ別し、イソプロパノールから２回再結晶させる。（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−（Ｓ）−マンデル酸塩４２gが得られる。
融点：１３２〜１３４℃
キラルＨＰＬＣ：（Ｒ，Ｒ）−異性体０．３％。

例４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン塩
エリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド１８．６g及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン１５．９gを還流温度で酢酸エチル４００ml及び水３３ml中に溶解させる。０℃に冷却した後に形成される沈殿をろ別し、エタノールから再結晶させる。（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−塩１６．７gが得られる。
融点：１９５〜１９７℃
キラルＨＰＬＣ：Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー：＜０．３％

（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド＊Ｚ−フェニルアラニンの^１Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＤＭＳＯ、３０３K）

例５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド−（Ｓ）−マンデル酸塩３８．７gを酢酸イソプロピル５００ml中に懸濁させ、３７％塩酸１１．８gと混合する。室温で１h撹拌した後に、溶剤の半分を真空中で留去し、新鮮な酢酸イソプロピルにより置換する。これをもう一度繰り返した後に、６０℃に加熱し、固体をろ別し、温酢酸イソプロピルで洗浄する。（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルアミド塩酸塩２５．０gが得られる。
融点：２１２〜２１５℃
ＨＰＬＣ：Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ−ジアステレオマー：＜０．１％
キラルＨＰＬＣ：Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー：＜０．３％

Claims

一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵は互いに独立して、
（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルコキシアルキル、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルを表すか、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキレン結合を形成し、かつ
その際、Ｒ²、Ｒ³はＨを表し、かつＲ⁴はさらに付加的にＨを表してもよい］で示される化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記の意味を表す］で示されるエポキシ−カルボン酸アミドを、アンモニアと反応させ、
その際、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルコキシアルキルは、
アルキル鎖が少なくとも１つの酸素官能基により中断されている基として定義されており、その際に２個の酸素原子は互いに結合されることはできず、かつ炭素原子の数は、基中に含まれている炭素原子の全数を規定し、かつ
（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル基は、
（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を介して分子に結合された（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基として定義されており、かつ
（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキルは、
（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル基に相応するヘテロ芳香族系として定義されている
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
一般式（Ｉ）の鏡像体豊富化した化合物を、式（ＩＩ）の鏡像体豊富化した化合物を使用することによって製造する、請求項１記載の方法。
式（Ｉ）の生じるラセミのジアステレオマー豊富化した化合物を、キラルな有機酸との塩としてエナンチオ選択的に結晶化させる、請求項１記載の方法。
キラルな有機酸が、ヒドロキシ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、スルホン酸及びアミノジカルボン酸の群から選択されている、請求項３記載の方法。
キラルな有機酸としてマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオリル酒石酸、乳酸、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、アセチル−Ｌ−フェニルアラニン又はカンファースルホン酸を使用する、請求項４記載の方法。
反応を、水、水含有の有機溶剤及び水を含有しない有機溶剤からなる群から選択される溶剤中で実施する、請求項１又は２記載の方法。
反応を０〜２００℃の温度で圧力容器中で、生じる自己圧で実施する、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
式Ｖ

［式中、
Ｒは、線状（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を表す］で示される化合物と、キラルな酸との塩において、キラルな酸が、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンから選択されていることを特徴とする、塩。
薬理学的に有効な化合物を製造するための、請求項８記載の化合物の使用。