JP4685780B2

JP4685780B2 - 薬物送達システム

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Publication number: JP4685780B2
Application number: JP2006530206A
Authority: JP
Inventors: グルーネベーゲン，ルドルフ・ヨハネス・ヨセフ; デ・グラーフ，バウター; アウト，ヘンク・ヤン
Original assignee: ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2024-05-19
Also published as: UA84287C2; TWI336627B; BRPI0410455B1; AU2004241747B2; HRP20050945B1; JP2007502316A; NO20055171L; PT1631255E; AR044547A1; PL1631255T3; TW200505519A; US20060280771A1; IS2864B; US8900615B2; RU2340344C2; US20130115265A1; ES2396100T3; US8858977B2; CA2524665C; ZA200509450B

Description

本発明は、女性の避妊法およびホルモン補充療法の分野に関する。

本発明は、２種類以上の活性物質の同時放出のための薬物送達システム（デバイス）、より詳細には、より長期間にわたって実質的に一定の比率で活性物質を放出するリング状の腟薬物送達システムに関する。本発明は膣内使用を目的とした薬物送達物に関与するために、同使用は通常、避妊やホルモン補充などの女性への医学的適応に焦点を当てている。本発明に記載の送達物は、特にリング形状をなしており、以下に膣リングとして言及されることになる。

腟リングは知られている。これに関する背景技術として、以下の特許文献が挙げられる。

米国特許第３，９９５，６３３号および第３，９９５，６３４号は、分離された、好ましくは球状またはシリンダ状の、特別に構築されたホルダー内に組み立てられる種々の活性物質を含有するリザーバーについて記載している。

米国特許第４，２３７，８８５号は、チューブに備わる複数の「スペーサー」を用いて複数部分に分かれ、それから分かれた各チューブ部がシリコーン液中の種々の活性物質で充填された後、チューブの両末端が互いに接続される、ポリマー材料のチューブまたはコイルについて記載している。しかしながら、この放出システムにおいて、特に保存を延長させる際に、一方のリザーバーからもう一方へチューブ壁を貫通して活性材料の輸送（拡散）が生じることにより、この活性物質間で予め設定された一定の放出比率がある期間にわたって変化することになる。

ヨーロッパ特許出願公開第０，０５０，８６７号は、好ましくは内層が活性物質を担持したシリコーンエラストマーである場合のシリコーンエラストマーの２層によって被覆される、薬理学的に許容できる支持リングを含む２層の腟リングについて開示している。

米国特許第４，２９２，９６５号は、シリコーンエラストマー製の３層のリング状の腟への送達システムについて記載している。

米国特許第４，５９６，５７６号は、２つのコンパートメント式腟リングについて記載している。ここで各コンパートメントは種々の活性物質を含有する。種々の活性物質間で一定の放出比率を有する適切なリングを得るために、コンパートメントの末端部はグラスストッパーによって接続される。

特許出願公開ＷＯ９７／０２０１５は、２つのコンパートメントデバイス、すなわちコア、薬物を加えた中間層、および薬物を加えていない外層からなる第１のコンパートメントと、薬物を加えたコアおよび薬物を加えていない外層からなる第２のコンパートメントについて記載している。

ヨーロッパ特許第８７６８１５号は、長期間にわたって一定の生理学的比率でのプロゲストゲンステロイド化合物およびエストロゲンステロイド化合物の同時放出を対象に設計された腟リング（ヌバリング（ＮｕｖａＲｉｎｇ）（登録商標））について開示している。薬物送達システムは、プロゲストゲン化合物とエストロゲン化合物の混合物を含有する熱可塑性ポリマーコアおよび熱可塑性ポリマースキンを含む１つのコンパートメントを含む。この場合、プロゲストゲン化合物は最初からポリマーコア材料中に比較的低度の過飽和状態で溶解している。

上記開示から、たとえば材料、層およびコンパートメントは開発されている設計に関与するリングデバイスのすべての局面であることは明らかである。

２種またはそれより多い活性物質が関与する場合には複雑な定常的放出パターンを得るために、通常あらゆる選択がなされる。後者は避妊の分野で、この目的のために、プロゲスターゲンおよびエストロゲンの組み合わせが用いられることが多いので、特に重要である。しかしながら、ホルモン補充でも併用薬を送達するリングを備えることが望ましい。

上記開示の中で、ヨーロッパ特許第８７６８１５号は、明確に標準を定める。すなわち、これは１つのコンパートメント設計に関与し、ＥＶＡと併用させることによりシラスティックポリマーを不用にし、および長期間にわたって実質的に一定の相互の比率で２種類以上の活性物質放出する。

しかしながら、常に任意の技術産物として後者はさらに改良できる余地がある。ヨーロッパ特許第８７６８１５号に開示される薬物送達デバイスは、室温未満で保存される場合のみ物理的に安定である。このことは費用がかかる室温未満での保存および輸送が求められ、細心の注意を必要とする。さらに、室温未満で保存されない場合には、ステロイドは、最終的にデバイスのスキン表面から外部に結晶化することにより、制御不能の、および高いバースト放出を招くことがある。

本主題の改良された薬物送達システムは、室温条件下で物理的に安定である故に特別な保存や輸送条件を必要としないということから、この問題を解決する。

さらに、本主題の改良された薬物送達システムでは、２種類以上の薬剤活性化合物の放出速度が互いに別々に調節できる一方で、システムの物理的安定性が維持できる。

本発明は、室温で物理的に安定な３層設計の腟リングを提供し、これから少なくとも２種類の薬物の活性化合物が互いに独立に放出される。

リングは、（ｉ）薬物を加えた熱可塑性ポリマーコアと、（ｉｉ）薬物を加えた熱可塑性ポリマー中間層と、（ｉｉｉ）中間層を被覆する薬物を加えていない熱可塑性ポリマースキンとを含む、少なくとも１つのコンパートメントを含む。中間層には、（ａ）第１の活性物質の結晶および（ｂ）溶解形態の第２の活性物質を加える（担持させる）。コアには、同様の第２の活性物質を、場合によって中間層と同じ濃度で担持させる。

拡散に関するＦｉｃｋ則は、リングからの避妊ステロイドなどの化合物の放出を支配する。この法則によると、境界を越えて移動する質量は境界を横断する距離の反比例関数である。２層設計において、外層（スキン）に近接するステロイドが失ず初期拡散し、これによりコアの外側が枯渇することから拡散距離が増加することになる。外側コア層の枯渇に伴って拡散距離が増加すると、放出速度の低下を招くことになる。１種類の製剤原料の放出速度について述べる場合、プラセボのスキンとプラセボのコア間の中間層内の製剤原料を濃縮させることによって拡散距離の増減に関する課題は克服可能である。次いで製剤原料が相対的に薄い層内で濃縮されるため、放出中の拡散距離の延長は最小限であり、時間の経過に伴い放出速度はより安定になる。

シリンダ形リザーバー／膜設計における放出速度：

Ｌ＝シリンダ長
Ｄ_ｐ＝スキンポリマー内の化合物の拡散係数
Ｋ_ｐ／ｓ＝スキンポリマーとコアポリマーの間のステロイドの分配係数
ΔＣ＝コア（または中間層）とシンクの間の濃度における差異
ｒ_０＝全半径すなわちスキンを含むシリンダ半径
ｒ_１＝コア半径

この方程式は、方程式右辺における項が定数すなわち時間の関数でない場合、ゼロ次放出が得られることを示す。コアの消耗に起因する拡散距離の延長は、１種類の製剤原料を含有する３層設計ではわずかであることから、（ｒ_０／ｒ_１）項はほぼ一定であるとみなしてよい。中間層内のステロイドが溶解状態で存在する場合、濃度勾配（ΔＣ）は時間経過に伴い徐々に低下し、ひいては放出速度ｄＭ／ｄｔが低下する（ゼロ次放出速度論からはずれる）ことになる。

本発明は、少なくとも２種類の活性製剤原料を含む薬物送達システムを提供する。

本発明は、（ｉ）熱可塑性ポリマーコアと、（ｉｉ）熱可塑性ポリマー中間層と、（ｉｉｉ）中間層を被覆する熱可塑性ポリマースキンとからなる少なくとも１つのコンパートメントを含む、腟への投与を意図し、通常はほぼリング形状をした薬物送達システムを提供する。この場合、該中間層は、（ａ）第１の薬剤活性化合物の結晶および（ｂ）溶解状態の第２の薬剤活性化合物を含み、該コアは同様に該第２の化合物を場合によって中間層と同じ濃度で含む。

本発明のこの新規の３層リングの本質は、リングの物理的安定性を室温で維持しつつも相互に独立した２種またはそれ以上の薬剤活性化合物の放出速度を調節するための可能性を提供することにある。

これは、（１）リングの中間層内に（第１の）化合物の結晶性リザーバーを組み込み、（２）溶解形態の第２の化合物をリングの中間層およびコアの両方に担持させることにより化合物リザーバーを拡大させ、さらに（３）リングのスキン厚を定めることによって得られる。

本発明の特定の実施形態では、化合物はステロイドである。わかりやすくするために、筆者らはステロイドについて以下に言及するが、非ステロイド化合物も同様に本発明によって意図される。

結晶格子中に組み込まれるステロイド分子は、中間層のポリマー中に溶解されるステロイドとともに動的平衡状態にある。拡散が生じない場合、ポリマー中のステロイド濃度は平衡濃度に等しくなるか近似することになる。リングがシンク中に入れられてから、ステロイドはリング外部に拡散し始め、ポリマー中間層中に溶解したステロイドの濃度がやや低下することになる。その結果として、ステロイド結晶が溶解し始める。したがって、リング外部への拡散輸送に起因する濃度勾配の低下が結晶性リザーバー内のステロイドによって相殺される。図１および図２は、中間層における結晶のこの安定化効果について図示する。初期には放出曲線の傾きはまさに横ばいで、すなわち放出は１０日目に至るまでほぼゼロ次であることを示している。それから、１０日後に放出曲線の傾きが極めて急で、すなわち放出速度がより時間依存性を示すようになる（ゼロ次より低い）。明らかに、この時点は、ポリマーマトリックス内の結晶の大きさと量が特定の値よりも低下している時点と一致し、リング外部への拡散に起因するステロイド低下は、この時点以後、拡散に向かう結晶によってはもはや十分に相殺できない。結晶の大半が溶解した場合には、濃度勾配がもはや安定化しないため、より急勾配の曲線が認められる。この機構による濃度勾配の安定化は、拡散に起因するステロイドの低下と比較してステロイド結晶の溶解が速やかに進行する場合に機能する。そこでこの濃度低下はある程度まで相殺され、もし結晶が比較的速やかにポリマー中に溶解するならば、実質上の効果はゼロになる。

換言すると、本主題の３層設計は、（ｉ）２種類のステロイド、すなわち一部は結晶相に存在し一部はポリマー中に溶解する１種類（ステロイドＡ）とポリマー中に全部が溶解するもう１種類（ステロイドＢ）を担持する中間層と、（ｉｉ）（全部が溶解され、および場合によって中間層と同じ濃度である）ステロイドＢを担持するコアと、（ｉｉｉ）プラセボのスキンとからなる少なくとも１つのコンパートメントを含む、３層リングである。

本主題の３層リングでは、ステロイドＢは中間層内だけでなくコア内にも収められる。本発明の１つの実施形態では、ステロイドＢの濃度はコアおよび中間層内で同じである。

コアと中間層の両方にステロイドＢを担持させることにより、ステロイドＢ用リザーバーは大幅に拡大し、長期にわたってこのステロイドの放出速度を適正に一定化できる（図３および図４を参照）。この設計の結果として、ステロイドＡの放出速度およびステロイドＢの放出速度は、互いに独立に調節できる。さらに、コアにステロイドＢを担持させることによって、中間層からコアに戻るステロイドＢの逆拡散も防止される。（コア内および中間層内でステロイドＢが一様に分布するまで）ステロイドＢが逆拡散すると、中間層内で濃度が徐々に低下し、ひいては保存時に放出プロファイルの低下に至ると考えられる。また、ステロイドＡがコア内に逆拡散する可能性もある。しかしながら、中間層内のステロイドＡ濃度がその結晶態での存在故に安定することから、これは大した問題ではない。しかしながら、本発明の特定の実施形態では、溶解形態のステロイドＡはさらにコア内に担持できる。これによって内部拡散効果は低下する（または除かれる）ことになる。

したがって、この３層腟リングの概念は、ステロイドを相対的に薄い中間層に濃縮させることである。この場合その一部は薄い中間層に分散される結晶の形態で存在することになる。ステロイドＡの所望の放出速度は、スキン厚の調節によって得られる。故に、ステロイドＡを結晶態に組み込み、ステロイドＢを溶解形態に組み込むことによってステロイドＢの濃度を既に予備設定されたスキン厚に適合させることが可能である。中間層の容量は比較的小さい場合があることから、このアプローチによって含量が比較的低下し、比較的速やかに消耗状態になる可能性がある。３層リングの消耗が速すぎる可能性は、コアが第２ステロイド（Ｂ）も担持することにより阻止される。

本発明の別の実施形態では、薬物送達システムは、（ｉ）一部は結晶相に存在し、一部はポリマー中に溶解しているステロイドＡを担持する中間層と、（ｉｉ）全部がポリマー中に溶解しているステロイドＢを担持するコアと、（ｉｉｉ）プラセボのスキンとからなる、少なくとも１つのコンパートメントを含む３層の腟リングである。このリング設計は、中間層内に（上記リング設計における２種類のステロイドに対して）ただ１種類のステロイドを含有するが、しばらくたつと中間層内に２種類のステロイドが存在する上記リングと同等の設計に変化することになる。これは、しばらくたつとステロイドＢが中間層内に拡散し、特定の時点で、（ｉ）一部が結晶相で存在し、一部がポリマー内に溶解した１種類（ステロイドＡ）および完全にポリマー内に溶解したもう１種類（ステロイドＢ）の２種類のステロイドを含ませた中間層と、（ｉｉ）（完全に溶解した）ステロイドＢを担持したコアと、（ｉｉｉ）プラセボのスキンとを含有するためである。

本発明の腟リングは、同時押出および／または混合押出などの知られている押出処理によって製造可能である。薬物を担持したコア、薬物を担持した中間層および薬物を加えていない外層のいずれもが同時押出される。このようにして得られる繊維は必要な長さの断片に切断され、各断片は任意の適切な様式でリング状デバイスに組み立てられる。次いで場合によって殺菌または消毒が施された後、リングはたとえば適当なサシェに包装される。

本発明を実行するのに使用可能な熱可塑性ポリマーは、原則として医薬用途に適する、低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマーなどの任意の熱可塑性ポリマーまたはエラストマー材料であってもよい。特定の実施形態では、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ポリ−ＥＶＡ）がその優れた機械および物理特性（たとえば、ステロイドの同材料への溶解性）を理由に用いられる。ポリ−ＥＶＡ材料は、コア、中間層およびスキンにおける使用が可能で、Ｅｌｖａｘ、Ｅｖａｔａｎｅ、Ｌｕｐｏｌｅｎ、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ、Ａｔｅｖａ、Ｖｅｓｔｙｐａｒといった商品名で入手可能な製品などの任意の商用のエチレン−酢酸ビニルコポリマーでありうる。

１つの実施形態では、コアと中間層の両方は同じポリマー等級から作製される。別の実施形態では、コアおよび中間層は、リングのさらなる柔軟性を可能にするために、同じポリマー等級からは作製されない。コアおよび中間層用に種々のポリマー等級を選択することによってリングの柔軟性を微調整することが可能である。

本発明に記載の腟リングは、需要に応じて任意の大きさに製造可能である。１つの実施形態ではリングは５０〜６０ｍｍ、別の実施形態では５２〜５６ｍｍの外径（外周）を有し；断面直径は、約２．５〜５ｍｍ、特定の実施形態では約３．０〜４．５ｍｍ、また別の施形態では約３．５〜４．０ｍｍ、さらに別の実施形態では４．０ｍｍである。

中間層および／またはコアが、避妊またはホルモン補充用のステロイドに加え、たとえばＨＩＶ、ヘルペス、クラミジア、淋病などの性行為感染症（ＳＴＤ）を同時に治療するおよび／または予防する抗微生物薬をさらに含む、改良された腟リングを提供することも本発明の目的である。

本発明ではコア体の表面は８００ｍｍ^２を超え、また別の実施形態では１０００ｍｍ^２を超え、および通常は約１７００〜２２００ｍｍ^２になるが、腟リングの設計（物理寸法）によって本主題の不便さが抑制されるならば、表面を大幅に大きくすることも可能である。時にはプラセボのコンパートメントまたは１種あるいは複数種の他の薬物を担持したコンパートメントである第２のコンパートメントを加えることが求められることがある。上記の加えられるコンパートメントは、たとえばプロゲストゲンとエストロゲン間の比率が避妊に適合する比率と異なる場合のホルモン補充療法を実施する際に必要となる場合がある。さらに、上記の追加されるコンパートメントは、ステロイドに加え、ＡＩＤＳ、クラミジア、ヘルペス、淋病などの性行為感染症を治療するかつ／または予防する抗微生物薬を投与するのに必要となる可能性がある。

任意の抗微生物薬は、本発明の腟リングに（中間層および／またはコアおよび／または添加されるコンパートメント内へ）組み込み可能である。抗微生物薬は、任意の抗生物質、任意の抗ウイルス薬、任意の抗真菌薬または任意の抗原虫薬などの任意の抗菌薬でありうる。本発明の腟リングに組み込まれるべく検討される抗微生物薬の１例として、マンデル酸縮合ポリマー（Ｚａｎｅｆｅｌｄら、（２００２年）、ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ７８（５）：１１０７〜１１１５頁）が挙げられる。別の例として、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（４−［［４−［２，４，６−トリメチルフェニル］アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル）が挙げられる。

表１は、本発明の腟リングの模式図を示す。Ｒ_１は３層繊維の直径である。Ｒ_２は中間層を含めたコアの半径であり、Ｒ_３はコアの半径である。同表で記載されるＲ_１／Ｒ_２比およびＲ_２／Ｒ_３比は以下のように定義される。

本明細書で用いられる「室温」は約１８℃から約３０℃の間のいずれかに該当する。

本明細書で用いられる物理的に安定な薬物送達システム（リング）は、腟リングのスキン表面上にステロイド結晶の形成を伴うことなく、少なくとも約１年半（１．５年）の間、約１８℃〜３０℃で保存可能なシステムである。

本発明に記載の腟リングは、主に避妊用に設計されているが、上記のようにＨＲＴ（ホルモン補充療法）における特定の条件下で使用される場合もある。

本発明の腟リングは、上記のように避妊をもたらし微生物疾患に対抗するのに併用されることもある。治療および／または予防が施されるべき微生物感染症は、任意の細菌、ウイルス、真菌または原虫の感染症でありうる。特に、ＨＩＶ、クラミジア、淋病、またはヘルペスなどの性行為感染症は、本発明のリングへの抗微生物薬の取り込みによって治療される得る。

本発明のさらなる目的は、本発明の薬物送達システムを女性の腟管内に配置し、腟管内に少なくとも約２１日間保持するステップを含む避妊法を提供することにある。

本発明の別の目的は、本発明の薬物送達システムを女性の腟管内に配置しおよび本システムを腟管内に少なくとも約２１日間保持するステップを含む、避妊の方法および性行為感染症の治療または予防を同時に実施する方法を提供することにある。

１つの実施形態では、薬物送達システムは、約２１日後の月経を許す適切な１週間に取り出される。他の実施形態では、薬物送達システムは、約４２日、６３日、８４日、１０５日、１２６日、１４７日、１８６日、１８９日、２１０日、２３１日、２５２日、２７３日、２９４日、３１５日、３３６日または３５７日後の月経を許す適切な１週間に取り出される。月経を許す適切な週が経過した後、本発明の新規の薬物送達システムを女性の膣内に挿入することにより、次回以降の女性周期における避妊が可能になる。

本発明は、避妊キットの製造を目的とするための本発明の薬物送達システムの使用をさらに含む。

本発明は、ホルモン補充療法用薬物の製造を目的とする本発明の薬物送達システムの使用をさらに包含する。

本発明は、避妊をもたらし、たとえばＡＩＤＳ、ヘルペス、クラミジア、淋病などの性行為感染症を治療しおよび／または予防するための合剤の製造を目的とする本発明の薬物送達システムの使用をさらに提供する。

本発明のプロゲストゲンステロイド化合物は、デソゲステル、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ゲストデーネもしくはプロゲストゲン活性を有する任意の他のステロイド化合物などの任意の適切なプロゲストゲンでありうる。エストロゲンステロイド化合物は、エストラジオール、エストリオール、メストラノール、エチニルエストラジオールなどの任意の適切なエストロゲンでありうる。本発明の特定の実施形態では、プロゲストゲンはエトノゲストレルである。本発明の特定の実施形態では、避妊用エストロゲンはエチニルエストラジオールである。別の実施形態では、エストラジオールはホルモン補充療法用に試用されるエストロゲンである。

本発明の１つの実施形態では、エチニルエストラジオールが約０．０５〜１．５重量％で中間層内およびコア内に存在する。他の実施形態では、エチニルエストラジオールが中間層内およびコア内に、約０．０８〜０．５重量％、約０．０９〜０．２０重量％、約０．０９〜０．１８重量％または約０．０９〜０．１５重量％で存在する。

本発明の１つの実施形態では、エトノゲストレルが約６〜８０重量％で中間層内に存在する。他の実施形態では、エトノゲストレルは、約６〜７０重量％、約１０〜５３重量％、約１０〜３０重量％、約１０〜１５重量％、または約１０〜１２重量％で中間層内に存在する。

本発明は、
（ｉ）担持した（薬物を加えた）均一ポリマーのコア顆粒および担持した（薬物を加えた）均一ポリマーの中間層顆粒を作製すること、および
（ｉｉ）ポリマースキン顆粒とともにコア顆粒および中間層顆粒を同時押出しすること
により、３層の薬物送達システムを形成することによる本発明の３層の薬物送達システムの製造方法をさらに提供する。

担持した（薬物を加えた）均一ポリマーのコア顆粒および担持した（薬物を加えた）均一ポリマーの中間層顆粒の作製は、
（ａ）ポリマーを粉砕するステップ、
（ｂ）粉砕したポリマーを中間層内に担持される活性化合物と乾燥粉末混合するステップ、
（ｃ）粉砕したポリマーをコア内に担持される活性化合物と乾燥粉末混合するステップ、
（ｄ）ステップ（ｂ）および（ｃ）において得られた粉末混合物を混合押出しするステップ、
（ｅ）得られた封入済みポリマーストランドを顆粒に切断することにより、コア顆粒および中間層顆粒を得るステップ、
（ｆ）潤滑油を用いてコア顆粒および中間層顆粒の両方を潤滑するステップ
を含む。この場合、ステップ（ｂ）とステップ（ｃ）は交換することが可能である。

本発明は以下の実施例においてさらに記載されるが、請求される本発明の範囲限定を意図するものでは決してない。

（実施例１）３層リングの調製
８つの３層繊維を調製した（Ａ１〜Ａ４およびＢ１〜Ｂ４）。繊維を単一の毛細管（４．１ｍｍ）から３．５ｍｍ（Ｂｘ）および４．０ｍｍ（Ａｘ）に伸展させた。

ポリマー中に活性成分であるエトノゲストレル（ステロイドＡ）およびエチニルエストラジオール（ステロイドＢ）を均一に混合するために、２つの後続する混合ステップを実施した。第１のステップでは、微粉化した活性化合物とポリマー粉末とともに乾燥粉末混合を実施した。これらの微粉化した化合物を６０分間で約２６ｒｐｍの一定の回転速度を有するＲｈｏｎｒａｄ（バレルフープ（Ｂａｒｒｅｌ−ｈｏｏｐ）方式）を用いてステンレス鋼ドラム中でポリマー粉末と混合させた。コア（ポリマー粉末および微粉化したエチニルエストラジオール）および中間層（ポリマー粉末、微粉化したエチニルエストラジオールおよび微粉化したエトノゲストレル）の両方においてポリマーと活性化合物を混合させることによりこの第１の粉末混合ステップを実施した。続いて均一化された粉末混合物を、２５ｍｍ共回転型二重スクリュー式混合押出機（ＢｅｒｚｔｏｒｆｆＺＥ２５）を用いて混合押出を行い、得られた薬物を加えたポリマーストランドをシーア（Ｓｃｈｅｅｒ）造粒機を用いて顆粒に切断した。この処理によってバッチコア顆粒およびバッチ中間層顆粒を作製した。粒化後、次の処理ステップ（同時押出）を円滑に実施するために、これらのバッチをステアリン酸マグネシウムによって潤滑した。同時押出処理を用いて３層繊維を製造するのに用いた課粒バッチ組成について下記表２に示す。

３層同時押出
３層同時押出を意図して、ＥＸ１０、Ｆｏｕｒｎｅ（１０ｍｍ）押出機と組み合わせてＰｌａｓｔｉｃＭａｓｃｈｉｎｅｎｂａｕ同時押出機（１５／１８ｍｍ）を用いた。１８ｍｍおよび１５ｍｍのＰｌａｓｔｉｃＭａｓｃｈｉｎｅｎｂａｕ押出機はコア層および中間層をそれぞれ処理し、１０ｍｍＦｏｕｒｎｅ押出機を用いることによりスキン（外層）を処理した。（各層の体積流量率（メルトフロー）を制御するために）３つの押出機を、３つの独立した回転ポンプを備える３つのコンパートメント回転ブロック（Ａｎｋｕｔｅｃ、ドイツ）と接続した。３つのメルトフローをスピナレット内で結合させることにより、３層を備えた繊維を得た。４．１ｍｍの毛細管を用いた。１１０℃の押出温度ですべての繊維の押出を行った。

回転速度を調整することにより３．５ｍｍもしくは４．０ｍｍのいずれかの所望の繊維直径を得て、回転ポンプの調節によってスキンおよび中間層における所望の層厚を得た。適切な回転速度および回転ポンプの設定を用いることにより、３層の繊維の変形のそれぞれを作製した（全部で２×４の変形、Ａ１〜Ａ４およびＢ１〜Ｂ４）。各変形の３層同時押出を行って約２０分後、３層繊維をステンレス鋼リール上で３０分間収集した。レーザーマイクロメータを用いて繊維外径をオンラインで継続測定して記録した。同３０分の開始時と終了時に、繊維直径、中間層厚、スキン厚を測定して記録した。

繊維Ａ３に対して１．０ｍ／分、繊維Ｂ３に対して１．３ｍ／分で処理された変形３を例外として、変形Ａに対して３ｍ／分、変形Ｂに対して３．９ｍ／分の押出速度で封入済み繊維を処理した。

繊維寸法処理後に、１０個の組立リングに関し、繊維寸法（外径、中間層厚およびスキン厚）を直接測定した。レーザー式厚さ計（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって外径を測定した。顕微鏡（Ｊｅｎａ）を用いて中間層厚およびスキン厚を測定した。封入済みバッチに対する結果を表３および表４に示す。

コアおよび中間層内の活性成分の濃度は、すべてのリング（１０．３％ＥＮＧ、中間層内０．０９２％ＥＥおよびコア内０．０９５％ＥＥ）と同じである。中間層およびコアのそれぞれに対する０．０９２％および０．０９５％の濃度は、（実際には）一致するものと考えられた。

インビトロ放出速度
インビトロ放出に対する結果について、表５、図１〜図４および図６〜図１３に示す。図１および図２は、試験さた各種リングの１種の試料由来のエトノゲストレルの放出速度を示す。図３および図４は、試験された各種リングの１種の試料由来のエチニルエストラジオールの放出速度を示す。さらに図６〜図１３は、試験された各種リングの１種の試料由来のエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールの放出速度を示す（Ａ１〜Ａ４およびＢ１〜Ｂ４）。表５では、放出速度が試験された各種リングの６種の試料から算出される。

１日目および２１日目の放出速度は、６個のリングの各結果における範囲として示されれる（最小値および最大値が与えられる）。

２〜２１日目における１日平均の放出は、２日目から２１日目（同日を含む）までの平均放出速度を示す。示された値は６個のリングの平均である。

組立
４ｍｍバッチ（Ａｘ）を１５７ｍｍの断片に切断し、ＴＷＩ単一溶接ユニット上で１３０℃の接着温度および１５秒の接着時間で接着させた。

３．５ｍｍ繊維を１５７ｍｍの断片に切断し、両端を互いに接着させた（ロクタイト、４０６型および７７０型；ｃａｔｎｒ．４０６２１および７７０１２）。

したがって、５０〜３００μｍの種々の層を備える新規の３層リング設計について処理したところ、付随するスキン厚および中間層厚のばらつきはわずかであった。

（実施例２）物理的安定性
標準保存温度（最大３０℃）でのＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）の保存安定性には、腟リングのスキン表面上におけるステロイド結晶の形成に起因して限界があることから、オンセット放出の亢進いわゆるバースト放出が引き起こされ、それによって物理的安定性が低下する。閉じたアルミニウムホイルラミネート製サシェにおいて、本発明のリングの８個のバッチのバースト放出（１日目の放出）を３０℃／７５％Ｒ．Ｈ．でのゼロ時間および１２、１８および２４か月の保存後に試験した（ＷＯ９９／３０９７６）。該閉じたアルミニウムホイルラミネート製サシェにおいて、３個の代表的ヌバリング（登録商標）バッチのバースト放出を３０℃／７５％Ｒ．Ｈ．でのゼロ時間および１２、１８および２４か月の保存後にさらに試験した。ゼロ時間での放出速度を１バッチ当たり１２個のリングを解析することによって判定し、１２、１８および２４か月後の放出速度を１バッチ当たり６個のリングを解析することによって判定した。これらの解析結果を表４、表５および表６に示す。すべての３個のヌバリング（登録商標）バッチのバースト放出が３０℃で既に１２か月後の保存時に亢進することは明らかである。変形Ａ３を除き、本発明のリングのすべての７個のバッチは、３０℃での保存後、一定もしくはより低度のバースト放出を示す。バッチＡ３からのリングについて視覚的検査を行ったところ、バースト放出の亢進はリング表面上でのステロイド結晶の形成に起因しないことが判明した。さらに、バッチＡ３のバースト放出の亢進がリング表面上での結晶形成に起因しないという事実についても、低ＲＳＤ（相対標準偏差）値によって示唆される個々の試験結果間に認められる小さな差異によって示す。

（実施例３）米国特許第４，２９２，９６５号に記載のリングに対して改良された３層リング
本実施例は、米国特許第４，２９２，９６５号に記載の３層リングと比較して主題の改良された３層リングの利点について示す。

米国特許第４，２９２，９６５号では、２種類のステロイドが中間層に収められ、コア内にはいずれのステロイドも存在しない。

改良された３層リングの最も重要な特質は、２種類以上のステロイドの放出速度がそれぞれ個別に調節でき、リングは室温条件で物理的安定性を維持しつつこの放出速度をより長期間持続する能力があるということである。本実施例は、米国特許第４，２９２，９６５号に記載された薬物を加えていないコアを有するリング設計より優れた封入済みコアをさらに備える改良された３層リングの利点を示す。

中間層内に２種類以上の結晶形態のステロイドを担持させ、独立した放出を備えることは不可能である。１つのコンパートメントから２種類（または３種類以上）のステロイドの放出速度を調節するためには、結晶相にあるステロイド１種類のみが存在でき、それ以外が溶解相に存在する必要がある。ステロイドＡの一部が結晶相で存在する場合には、結晶格子内のステロイドは溶解したステロイドとともに動的平衡状態にあることになる。ステロイドＡの濃度は予め決められているため、ステロイドＡの放出速度は適正にスキン厚を選択することによってのみ調節できる。スキン厚が既にステロイドＡの放出速度を調節するための手段として用いられるという事実を考慮すると、第２成分のステロイドＢの放出速度は、唯一適切な濃度の選択によって調整できる。ステロイドＢは溶解形態でのみ存在することから、リザーバー（コア）の容量を増加させることによって（膜全体にわたって同じ濃度勾配を維持する一方で）リング内のさらなるステロイドを組み込み可能である。したがって、リザーバーの容量はリング内に担持可能な溶解したステロイドＢの量を決定する。

本発明のリングＡ２（実施例１参照）において、中間層およびコアリザーバーの容量は以下のように算出できる。リングＡ２の繊維寸法は、長さが約１５．７ｃｍ、直径が約４．０ｍｍ、中間層厚が約６０μｍ、スキン厚が約８０μｍであり、中間層およびコアの容量は大体Ｖ_ｉｎｔ＝０．１１ｍｌおよびＶ_ｃｏｒｅ＝１．７１ｍｌである。コアと中間層の濃度はいずれもほぼ１ｇ／ｍｌであることから、コアと中間層の質量はそれぞれ約１．７１ｇと約０．１１ｇである。コアおよび中間層におけるＥＥ濃度は約０．０９５モル％であることから、コアは約１６２０μｇのＥＥを含有し中間層は約１０６μｇのＥＥを含有する。したがって、薬物を加えていないコアを有するリングと比較すると、この特殊な場合（Ａ２）では、約１５倍を超えるＥＥが改良された３層設計内に担持できる。

リングＡ２からのＥＥの放出を時間の関数として図３に示し、同放出の利用によるコアにＥＥを担持させる利点が図示できる。準定常状態の放出（２〜２１日目における放出）は１５〜１０ｕｇ／日であり、中間層単独の含量（１０６μｇ）は、数日を超える期間にわたりほぼ一定の放出速度を持続するには不十分であると思われる。７日に満たない間に中間層ではほぼ完全になくなり、放出速度は数日後に既に格段に低下すると考えられる。

さらに、米国特許第４，２９２，９６５号などの場合のリング設計では、コアへの内部拡散に起因して非平衡状態が得られる結果、中間層におけるＥＥ濃度が低下し、不安定な放出プロファイルを有する医薬品ができることにつながる。しかしながら、コアに中間層の場合と濃度が等しいＥＥを担持する場合には、所望の平衡状態が得られる。

内部拡散（逆拡散とも呼ばれる）に起因するこの非定常状態の挙動は、米国特許第４，２９２，９６５号に記載された３層設計に固有のものであるが、この改良された３層設計はこれらの望ましくない効果を除去する。

（実施例４）さらなる３層リングの調製
さらに、２０種類の３層の繊維を調製した（Ｅ〜Ｘ）。繊維の変形の寸法は、４ｍｍ（Ｅ〜Ｖ）、３ｍｍ（変形Ｗ）および５ｍｍ（変形Ｘ）であった。すべての繊維を単一の毛細管（３．６ｍｍ）から織った。

以下の微小な変化を有する実施例１における記載と本質的に同じ方法を用い、数種類のコアと中間層の顆粒（それぞれＣ１〜Ｃ４とＤ１〜Ｄ２）を調製した。すなわち、６０分間、約４７ｒｐｍの一定速度で、Ｒｈｏｎｒａｄ（バレルフープ方式）を用いてステンレス鋼ドラム内で顆粒Ｃ４、Ｄ１およびＤ２を混合した。

３層同時押出
３層繊維を作製するのにトリコ製押出機Ｆｏｕｒｎｅ（２５／１８／１８ｍｍ）を使用した。２５ｍｍ押出機によってコア層を処理する一方、２台の１８ｍｍ押出機によって中間層およびスキン（外層）をそれぞれ処理した。（各層の体積流量率（メルトフロー）を制御するために）３台の押出機を、３つの別々の回転ポンプを備える３つのコンパートメント回転ブロックと接続した。３つのメルトフローをスピナレット内で結合させることにより、３層を有する繊維を得た。３．６ｍｍの毛細管を用いた。１１０℃の押出温度ですべての繊維の押出を行った。

回転速度を調整することにより３ｍｍ、４ｍｍもしくは５ｍｍの所望の繊維直径を得た。回転ポンプの調節によってスキンおよび中間層における所望の層厚を得た。適切な回転速度および回転ポンプの設定を用いて、３層の繊維の変形のそれぞれを作製した（全部で２０個の変形、Ｅ〜Ｘ）。各変形を３層同時押出して約２０分後、３層繊維を１２０分間ステンレス鋼リール上で収集した。レーザーマイクロメータを用いて繊維外径をオンラインで継続的に測定して記録した。同１２０分の開始時と終了時に、繊維直径、中間層厚、スキン厚を測定して記録した。わずか３０分間で変形ＷおよびＸを収集した。変形Ｅ〜Ｖについて２．００ｍ／分、変形Ｗについて３．５９ｍ／分、および変形Ｘについて１．２８ｍ／分の押出速度で、封入済み繊維を処理した。

繊維寸法
３層同時押出による押出中、４つの試料の繊維断片由来の各繊維の変形について中間層厚およびスキン厚の繊維寸法を測定した。３層同時押出により押出された繊維について処理中に、６つの試料の繊維断片由来の各繊維の変形用に対して外径を測定した。レーザー式厚さ計（ツムバッハ（Ｚｕｍｂａｃｈ））を用いて外径を測定した。顕微鏡（イェナ（Ｊｅｎａ））を用いて中間層およびスキン厚を測定した。封入済みバッチに対する結果を表１１、表１２および表１３に示す。

インビトロ放出速度
すべての繊維（Ｅ〜Ｗ）のエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールの放出速度を示す表１４および図１４〜２１に、インビトロ放出速度についての結果を示す。

１日目および２１日目の放出速度は、６個のリングの各結果における範囲として示される（最小値および最大値が与えられる）。

組立
４ｍｍ繊維（Ｅ〜Ｖ）を１５７ｍｍの断片に切断し、ＣＣＭ（ＣｅｎｔｒｕｍｖｏｏｒＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｅｅｎＭｅｃｈａｔｒｏｎｉｃａ、オランダ）組立ユニット上で１３０℃の接着温度および１７秒の接着時間で接着させた。繊維ＷおよびＸを手動で１５７ｍｍに切断し、ロクタイト接着剤（４０６型および７７０型；ｃａｔｎｒ．４０６２１および７７０１２）を用いて繊維両端を互いに接着させた。

すべての４．０ｍｍバッチについてのエトノゲストレル（ＥＮＧ）のインビトロ放出速度のグラフである。すべての３．５ｍｍバッチについてのエトノゲストレルのインビトロ放出速度のグラフである。すべての４．０ｍｍバッチについてのエチニルエストラジオール（ＥＥ）のインビトロ放出速度のグラフである。すべての３．５ｍｍバッチについてのエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。本発明の腟リングの模式図である。１個のＡ１リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＡ２リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＡ３リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＡ４リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＢ１リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＢ２リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＢ３リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。１個のＢ４リングからのエトノゲストレルおよびエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩについてのエトノゲストレルのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＷおよびＸについてのエトノゲストレルのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱについてのエトノゲストレルのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＶについてのエトノゲストレルのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩについてのエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＷおよびＸについてのエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱについてのエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。繊維の変形Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＵおよびＶについてのエチニルエストラジオールのインビトロ放出速度のグラフである。

Claims

（ｉ）薬物を担持した熱可塑性ポリマーコアと、（ｉｉ）薬物を担持した熱可塑性ポリマー中間層と、（ｉｉｉ）中間層を被覆する薬物を加えていない熱可塑性ポリマースキンとからなる少なくとも１つのコンパートメントを含み、前記中間層は（ａ）第１の薬剤活性化合物の結晶および（ｂ）溶解形態の第２の薬剤活性化合物を担持し、および前記コアは溶解形態の第２の化合物を担持している薬物送達システム。
１８〜３０℃で物理的に安定である請求項１に記載の薬物送達システム。
コア内の第２の化合物が中間層と同じ濃度で存在する請求項１に記載の薬物送達システム。
送達システムがリング形状であり、腟への投与を目的とすることを特徴とする請求項１に記載の薬物送達システム。
第１の活性化合物がステロイドであり、第２の活性化合物がステロイドである請求項１に記載の薬物送達システム。
第１の活性ステロイドがプロゲストゲンである請求項５に記載の薬物送達システム。
第２の活性ステロイドがエストロゲンである請求項５に記載の薬物送達システム。
エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項７に記載の薬物送達システム。
プロゲストゲンがエトノゲストレルである請求項６に記載の薬物送達システム。
第１の活性化合物がエトノゲストレルであり、第２の活性化合物がエチニルエストラジオールである請求項１に記載の薬物送達システム。
少なくともスキンが、場合によってコアおよび中間層も、熱可塑性ポリマーとしてエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の薬物送達システム。
コアおよび中間層が、熱可塑性ポリマーとして同じ等級のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むことを特徴とする請求項１１に記載の薬物送達システム。
コアおよび中間層が、熱可塑性ポリマーとして異なる等級のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むことを特徴とする請求項１１に記載の薬物送達システム。
コアが第１の化合物をさらに加えて担持していることを特徴とする請求項１に記載の薬物送達システム。
エチニルエストラジオールが０．０５〜１．５重量％で中間層中におよびコア中に存在する請求項８に記載の薬物送達システム。
エチニルエストラジオールが０．０８〜０．５重量％で中間層中におよびコア中に存在する請求項１５に記載の薬物送達システム。
エチニルエストラジオールが０．０９〜０．１８重量％で中間層中におよびコア中に存在する請求項１６に記載の薬物送達システム。
エチニルエストラジオールが０．０９〜０．１５重量％で中間層中におよびコア中に存在する請求項１７に記載の薬物送達システム。
エチニルエストラジオールが０．０９〜０．２０重量％で中間層中におよびコア中に存在する請求項１６に記載の薬物送達システム。
エトノゲストレルが６〜８０重量％で中間層中に存在する請求項９に記載の薬物送達システム。
エトノゲストレルが６〜７０重量％で中間層中に存在する請求項２０に記載の薬物送達システム。
エトノゲストレルが１０〜５３重量％で中間層中に存在する請求項２１に記載の薬物送達システム。
エトノゲストレルが１０〜３０重量％で中間層中に存在する請求項２２に記載の薬物送達システム。
エトノゲストレルが１０〜１５重量％で中間層中に存在する請求項２３に記載の薬物送達システム。
エトノゲストレルが１０〜１２重量％で中間層中に存在する請求項２４に記載の薬物送達システム。
図５に記載のＲ_１／Ｒ_２比が１．００７５〜２．００００であり、およびＲ_２／Ｒ_３比が１．００７５〜２．００００である請求項１に記載の薬物送達システム。
図５に記載のＲ_１／Ｒ_２比が１．０１００〜１．５０００であり、およびＲ_２／Ｒ_３比が１．０２００〜１．５０００である請求項２６に記載の薬物送達システム。
図５に記載のＲ_１／Ｒ_２比が１．０３００〜１．３０００であり、およびＲ_２／Ｒ_３比が１．０２００〜１．５０００である請求項２７に記載の薬物送達システム。
図５に記載のＲ_１／Ｒ_２比が１．０４００〜１．１８００であり、およびＲ_２／Ｒ_３比が１．０２００〜１．０５００である請求項２８に記載の薬物送達システム。
図５に記載のＲ_１／Ｒ_２比が１．０３００〜１．２０００であり、およびＲ_２／Ｒ_３比が１．０１００〜１．０９００である請求項１に記載の薬物送達システム。
中間層が抗微生物薬をさらに加えて含有することを特徴とする請求項５から３０に記載の薬物送達システム。
コアが抗微生物薬をさらに加えて含有することを特徴とする請求項５から３０に記載の薬物送達システム。
前記薬物送達システムがデバイスに含まれ、前記デバイスが２つのコンパートメントを含有することを特徴とする請求項１から３２のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
第２のコンパートメントが抗微生物薬を含有する請求項３３に記載の薬物送達システム。
抗微生物薬がマンデル酸縮合ポリマーである請求項３１から３４に記載の薬物送達システム。
請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬物送達システムを含んだ避妊用デバイスであって、
女性の腟管内に配置され、かつ少なくとも２１日間腟管内に保持されるように構成されていることを特徴とする、デバイス。
請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬物送達システムを含んだ避妊用デバイスであって、
女性の腟管内に配置され、少なくとも２１日間腟管内に保持され、かつ月経を許す適切な１週間の間に取り出せるように構成されていることを特徴とする、デバイス。
請求項３１から３５のいずれか一項に記載の薬物送達システムを含んだ、避妊用ならびに性行為感染症の治療もしくは予防用のデバイスであって、
女性の腟管内に配置され、かつ少なくとも２１日間腟管内に保持されるように構成されていることを特徴とする、デバイス。
請求項３１から３５のいずれか一項に記載の薬物送達システムを含んだ、避妊用ならびに性行為感染症の治療もしくは予防用のデバイスであって、
女性の腟管内に配置され、少なくとも２１日間腟管内に保持され、かつ月経を許す適切な１週間の間に取り出せるように構成されていることを特徴とする、デバイス。
避妊キットを製造するための請求項１から３０に記載の薬物送達システムの使用。
ホルモン補充療法用薬物を製造するための請求項１から３０に記載の薬物送達システムの使用。
避妊を施し、かつ性行為感染症を治療または予防するための合剤を製造するための請求項３１から３５に記載の薬物送達システムの使用。
疾患がＡＩＤＳである請求項４２に記載の使用。
疾患がヘルペスである請求項４２に記載の使用。
疾患がクラミジアである請求項４２に記載の使用。
疾患が淋病である請求項４２に記載の使用。
（ｉ）担持した均一ポリマーのコア顆粒および担持した均一ポリマーの中間層顆粒を作製するステップと、（ｉｉ）コア顆粒および中間層顆粒をポリマースキン顆粒とともに同時押出することにより３層の薬物送達システムを形成するステップとを含む請求項１に記載の３層の薬物送達システムを作製する方法。
ステップ（ｉ）が、
（ａ）ポリマーを粉砕するステップと、
（ｂ）粉砕したポリマーを中間層内に担持される活性化合物と乾燥粉末混合するステップと、
（ｃ）粉砕したポリマーをコア内に担持される活性化合物と乾燥粉末混合するステップと、
（ｄ）ステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）において得られた粉末混合物を混合押出するステップと、
（ｅ）得られた封入済みポリマーストランドを顆粒に切断することにより、コア顆粒および中間層顆粒を得るステップと、
（ｆ）潤滑油を用いてコア顆粒と中間層顆粒の両方を潤滑するステップと
を含み、ステップ（ｂ）とステップ（ｃ）を交換することが可能である請求項４７に記載の方法。
（ｉ）薬物を担持した熱可塑性ポリマーコアと、（ｉｉ）薬物を担持した熱可塑性ポリマー中間層と、（ｉｉｉ）中間層を被覆する薬物を加えていない熱可塑性ポリマースキンとからなる少なくとも１つのコンパートメントを含み、中間層が第１の薬剤活性化合物の結晶を担持し、およびコアが溶解形態の第２の薬剤活性化合物を担持している薬物送達システム。