JP4531561B2 - ヒドロフルオロメチレンスルホニル基を含む誘導体の合成方法 - Google Patents

Description

本発明は、ヒドロフルオロメチレンスルホニル又はヒドロフルオロメチレンスルフィニル基を含む誘導体の新規の合成を主題とする。

より特定的には、本発明は、ジフルオロメタンスルフィン酸又はジフルオロメタンスルホン酸誘導体、特に酸そのもの、その塩及びその酸クロリドの合成を目標とする。

電子求引性基含有スルホン酸、特にスルホン酸官能基に結合した炭素がさらに少なくとも１個のフッ素をも有する電子求引性基含有スルホン酸は、第１に医薬又は農業用誘導体に特殊で独特な特性を与えることができるため、第２に電池、特に「リチウム」電池用の塩の構成成分としての働きをすることができるために、ますます有益な化合物とされてきている。

有益な物質の中でも、特にスルホニルハロゲン化物及びスルフィニルハロゲン化物を挙げるべきである。ハロゲン化物の中では、臭化物（これは比較的不安定である）、塩化物及びフッ化物を挙げることができる。

これらの化合物を製造するための方法は一般的に、時間がかかる上に困難なものであったり、比較的低収率のものであったり、特に費用のかかる操作条件や溶媒を用いることを必要とするものだったりする。

より特定的にジフルオロメタンスルホン酸（時としてジフル酸（diflic acid）とも称される）を参照した場合、その合成は文献にはあまり記載されておらず、比較的高価な溶媒を用いることを必要とし、そして大量の塩の形成を必要とする。

この理由で、本発明の１つの目的は、ヒドロフルオロメチレンスルホニル又はヒドロフルオロメチレンスルフィニル基を含む酸又は酸誘導体の合成方法であって、高価な溶媒や不安定な溶媒や使い難い溶媒の使用を回避することを可能にするものを提供することにある。

本発明の別の目的は、上記のタイプの反応であって良好な収率、特に高い転化収率（ＣＹ、即ち消費した出発物質の量に対する得られた目的物質の収率）、即ち６０％より高い、好ましくは７０％より高い転化収率を得ることを可能にするものを提供することにある。

本発明の別の目的は、酸塩、酸又は酸ハロゲン化物の生成を同様にうまくもたらすことができるように多目的性状である方法を提供することにある。

また、スルホン酸基に対応する酸を必須として得ることができるようにすることも望まれる。

本発明の別の目的は、スルフィン性状の誘導体を得ることができる方法を提供することにある。

これらの目的及び後に明らかになるであろうその他の目的は、以下に定義されるヒドロフルオロメタンスルホニル又はヒドロフルオロメタンスルフィニル基を含む誘導体の合成方法によって達成される。この合成方法は、少なくとも下記の工程：
（ａ）溶媒中で
・チオラート（即ちモノアルキル硫化物塩）｛このチオラートの対イオン（即ち分子の電気的中性をもたらすカチオン）は、非塩基性である（即ち１０^-2Ｎの濃度について１０より大きい、有利には１２より大きいｐＨ値においてのみ加水分解が起こるカチオンである）のが有利である｝と
・水素とフッ素と重質ハロゲン（これは塩素、臭素及びヨウ素から選択される）と電子求引性基（これはフッ素及びσ_pが少なくとも０．２、有利には少なくとも０．４であるものから選択される）とを有するｓｐ³混成炭素を示す化合物と
を縮合させる工程；
（ｂ）水性相の存在下における酸化、有利にはハロゲン化、好ましくは塩素化又は臭素化の工程；
を含み、
ここで、前記工程（ａ）の溶媒は、水不混和性溶媒、水性相及び水不混和性溶媒と水性相との２相組合せ物から選択され、前記水性相は水混和性非水性溶媒の重量のせいぜい１／３を占め、
［当量で表わしたチオラートの量］対［モル数で表わした水の量］の比はせいぜい５０とする。

水混和性非水性溶媒を含む水性相を用いる場合、この溶媒は塩基過敏性でない、即ち塩基が存在することによって分解されないのが好ましい。特に、可溶性エステル及びアミドはできる限り避けるべきである。「水混和性」という表現は、その溶媒が水と任意の割合で混和性であることを意味するものとする。水不混和性溶媒は、水中での溶解度がせいぜい１０重量％であるものから選択される、即ち水が標準的な温度及び圧力条件下においてその水不混和性溶媒を多くとも１０％溶解させることができるだけであるのが有利である。水不混和性溶媒としては、塩素化芳香族誘導体及びある種のエーテルを用いることができる。

前記不混和性溶媒の水中における溶解度は、せいぜい５重量％、好ましくはせいぜい２重量％であるのが好ましい。

不混和性溶媒の中では、随意に置換された芳香族誘導体、特にモノ−、ジ−又はトリクロロベンゼンのようなハロ芳香族誘導体を特に挙げることができる。

アニソールも他のフェノールエーテルと同様に有利であり得る。しかしながら、酸素や脂肪族性状の芳香族環水素による活性化が第２工程を妨害することがある。その場合には前記の「ハロゲン化」工程の前に溶媒を除去しておくのが得策である。

しかしながら、本発明に従えば、混和性有機溶媒を殆ど含まない又は好ましくは全く含まない水性相（しかし溶解した塩、特に水溶性塩基を含むことはできる）を溶媒として用いるのが好ましい。

本発明の重要な点は、収率を最大限にするためには、少量の水を使用するのが非常に好ましいということである。かくして、［当量で表わしたチオラートの量］対［モル数で表わした水の量］の比がせいぜい３０、有利にはせいぜい２０であるのが好ましい。

チオラートの量は、２個のスルフィド官能基又は２個のチオラート官能基を含む化合物を用いる場合を考慮に入れるために、当量で表わされる。たしかに経済的にそんなに有利なわけではないが、複数のチオール官能基を含む化合物を用いることだって構想可能だからである。本発明に従えば、水の量は、有意の相を形成させるのに足りるだけ多くするのが好ましい。かくして、［当量で表わした硫化アルキルの量］対［モル数で表わした（塩基性相中の）水の量］の比は、少なくとも０．５、有利には少なくとも１、好ましくは少なくとも１．５とする。

本発明に従えば、前記水性相が非水性溶媒の重量のせいぜい１／４、好ましくはせいぜい１／１０を占めるのが好ましい。

また、［Ｈ₂Ｏ］／（［Ｈ₂Ｏ］＋［水混和性溶媒］）のモル比は、少なくとも０．９、有利には少なくとも０．９５であるのが好ましい。最後に、水性相中の塩基の濃度は水性相１ｋｇ当たりに０．５当量に制限するのが好ましい。

工程（ａ）の基剤の内の１つを構成するカチオン性チオラートは、硫化物Ｒ−ＳＨをＲ−Ｓ^-より強い塩基に作用させることによってその場で調製することができる。

塩基（特にＯＨ^-）の濃度を規定するに当たっては、過剰分の塩基のみを対象とし、かくしてチオラート調製の際に消費される塩基の量は考慮に入れない。

チオラートは、一般式Ｒ−Ｓ−Ｍと書くことができ、ここで、Ｍは金属、又はＯＨ^-アニオンとの組合せとして強塩基（即ち、結合した酸が少なくとも１０、有利には少なくとも１２、好ましくは少なくとも１４のｐＫ_aを示す塩基）を構成するカチオンに相当する。

本発明は、場合によっては、特に水不混和性有機溶媒を含む有機相が存在する場合には、相間移動剤を存在させることができ、この相間移動剤は当業者によく知られており、特にオニウム及びイニウムから、クラウンエーテルから、又はクリプタンドエーテル、例えばＴＤＡ１（Ｎ[ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂]₃Ｎ）から選択することができる。本発明に従えば、水性相中に少量（チオールをチオラートに中和するのに必要な量に対して少し過剰の量）の塩基を用いて操作するのが好ましく、この量（過剰分）は前記チオラート（Ｒ−Ｓ−Ｍ）の量の少なくとも５％、有利には少なくとも１０％であるのが有利である。

しかしながら、工程（ａ）の水性媒体に含ませる塩基の量（過剰分）は、前記チオラートの量に対して多くとも１倍、好ましくは多くともその５０％、より一層好ましくは多くとも３０％とするのが好ましい。

本発明に従えば、第３級アルキル又はベンジル若しくはアリル性のアルキルを有する硫化物を用いるのが望ましいことがわかった。

この硫黄に結合した炭素の活性化は、工程（ｂ）において実施される炭素−硫黄の開裂を促進することを可能にする。しかしながら、アリル系の基は厄介な副反応及び重合をもたらしやすいので、アルキル誘導体は第３級又はベンジル性のものに限定されるのが好ましい。

水混和性極性有機溶媒に対する制限はまた、［用いた場合の混和性極性溶媒のモルで表わした量］対［硫化物及び随意としての塩基の共カチオンの当量で表わした合計量］のモル比が有利にはせいぜい１、好ましくはせいぜい１／２、より一層好ましくはせいぜい１／１０にすると示すことによって表わすこともできる。

合成されるべき有利な化合物の中では、式（Ｉ）及び（IV'）のヒドロフルオロメチレン基化合物を挙げることができる。

この式中、ＥＷＧは電子求引性基であり、フッ素及びハーメット定数σ_p値が少なくとも０．２、有利には少なくとも０．４であるものから選択され、
Ξはハロゲン（有利には塩素及び臭素から選択されるハロゲン）又は酸素（それ自体水素若しくは負電荷を有する）のいずれかを表わす。

この工程の反応は、次のように書くことができる：

（ここで、Ｘ基は同一であっても異なっていてもよく、塩素、フッ素又はヨウ素から選択される重質ハロゲンを表わす。）

上記の式中、Ｒはアルキル、即ちアルコールからＯＨ官能基が取り除かれたものを表わす。

工程（ｂ）の好ましい具体例を構成するハロゲン化反応は、下記の１つ以上の反応式によって表わすことができる。

この反応においては、Ξ₂で表わされるハロゲンが硫黄を酸化してアルキル基をハロゲン化アルキルＲ−Ξの形で放出させ、３つの酸Ｈ−Ξを放出させる。この反応は、スルフィン酸誘導体をもたらす。この反応式中のこのスルフィン酸誘導体は、スルフィン酸自体である。一方で、価値のある反応成分を構成することができるIV'の中間誘導体を回収することができ、一方で、ハロゲンの量が制限されるのでなければ、反応をこの段階で停止させずに、スルフィン酸をスルホン酸誘導体に酸化させる。この誘導体は、次の反応：

に従ってハロゲン化スルホニルであることもでき、また、この反応は操作条件に応じて次の反応：

に従ってスルホン酸又はその塩をもたらすこともできる。

本発明に従えば、操作条件を適宜選択することによって、ハロゲン化スルホニルが得られる方向に反応を最適化することもでき、また、スルホン酸又はその塩が得られる方向に反応を最適化することもできるということを示すことができた。

かくして、酸ハロゲン化物を得ることが望まれる場合には、水性相中に溶解した解離塩を｛有利には（アニオンとして）１Ｎ（好ましくは２Ｎ）の濃度に到達し且つ／又は該濃度を越えるのに充分な量で｝存在させた下で工程（ｂ）を実施するのが望ましい。このアニオンは、ハライド（ハロゲンアニオン）、好ましくは所望の酸ハロゲン化物に対応するハライドであるのが有利である。これは所望の酸ハロゲン化物が酸クロリド及び塩化スルホニルである場合に特に真実である。用いたハロゲンのものより高い原子列からのハライドを用いる場合には、もちろん、生成するハロゲン化スルホニルは、媒体中に存在するハライドの中で最も高い列からのものに対応するものである。

酸ハロゲン化物の生成を促進する別の特徴は、ｐＨを４〜９の範囲、有利には５〜８の範囲に維持するということである。これら２つの操作条件は競合するものではないので、それらを組み合わせることができ、かくして４〜９の範囲のｐＨにおいて塩含有溶液を用いることによって良好な結果を得ることができる。

上に特定した塩含有溶液は、少なくとも１Ｎ、好ましくは少なくとも２Ｎのハライド濃度のアルカリ金属ハロゲン化物（臭化物及び好ましくは塩化物であり、ヨウ化物ではない）の溶液であるのが好ましい。

スルホン酸の生成を促進することが望まれる場合には、酸のｐＨ値、即ちせいぜい２、好ましくはせいぜい１、好ましくは０付近のｐＨ値にし、そして塩含有媒体中で塩素化や加水分解を実施するのを避けるのが好ましい。かくして、媒体中の塩濃度が１Ｎより高くなるのを回避するのが賢明である。また、塩含有率を下げるためには、一般的に工程（ａ）の際に形成されるスルフィド相から水性相を分離することも望ましい。このスルフィド相が形成しなかった場合には、スルフィドを回収するために液液又は固液抽出を実施し、溶媒を追い払い、次いで水性相中でスルフィド相を処理して硫黄とこの硫黄に結合したアルキルの炭素原子との間の開裂をもたらすのが望ましい。

本発明の利点の１つは、ハロゲン化物（臭化物及び好ましくは塩化物）の合成を、媒体を変更することなく単一工程で、工程（ａ）において濃厚水性媒体中で反応を実施し、混和性又は不混和性溶媒を随意に除去した後に再び水性媒体を用いて工程（ｂ）に記載したようにスルフィニル又はスルホニル基の生成を伴った開裂を行うことによって、実施することができるということである。

反応温度は、５０℃〜１１０℃の範囲にするのが有利であり、６０〜９０℃の範囲にするのが好ましい。

圧力は比較的高いものである。水素とフッ素と重質ハロゲンとを有するｓｐ³混成炭素を示す化合物は往々にして揮発性が高く（ＥＷＧがフッ素である場合のように）、この化合物及び冷却剤として用いられるＲ−２２の名称の化合物（即ちクロロジフルオロメタン）は非常に揮発性が高く、このことは液相中（特に水性相中）に最小限のこれらの化合物を保つために高い圧力をもたらすからである。

本発明の有利な態様に従えば、前記の反応式中のＥＷＧによって表わされるもののような電子求引性基は、高度にフッ素化された基である。有利には、ＥＷＧ（電子求引性基）（より特定的にはＲｆ）の総炭素数は１〜１５の範囲、好ましくは１〜１０の範囲である。

かくして、電子求引性基はフッ素及びＲｆ基から選択されるのが有利である。用語「Ｒｆ」とは、次式の基を意味するものとする：
ＥＷＧ'−(ＣＸ₂)_p−
（ここで、Ｘ基は同一であっても異なっていてもよく、塩素、フッ素又は式Ｃ_nＦ_2n+1の基を表わし、ここで、ｎはせいぜい５、好ましくはせいぜい２の整数であり、但し、Ｘ基の少なくとも１つはフッ素であるものとし、硫黄に結合した炭素がフッ素を有するのが有利であり；
ｐはせいぜい２の整数を表わし；
ＥＷＧ'は電子求引性基（即ちσ_pが０より大きい、有利には０．１より大きい、好ましくは０．２より大きい）（その随意としての官能基は反応条件下で不活性なものである）を表わし、有利にはフッ素又は式Ｃ_nＦ_2n+1のペルフッ素化残基であり、ここで、ｎはせいぜい８、有利にはせいぜい５の整数である）。

すでに挙げたように、本発明の好ましい用途の内の１つは、電子求引性基がフッ素である場合に相当するものであり、これは前記化合物がＲ−２２、即ちクロロジフルオロメタンである場合を意味する。

第１工程の工程（ａ）においては、最小限の量の水を存在させるのが望ましく、この最小限の量は、以下に定義されるものであることができる。媒体が過度に極性になって水素とフッ素と重質ハロゲンとを有するｓｐ³混成炭素を含む物質の溶解性の邪魔をするのを防止するためには、［モルで表わした水］対［当量で表わした存在するカチオン（より正確には存在するカチオン群の合計）］の比を少なくとも４、有利には少なくとも６、好ましくは少なくとも８にする。

水性相中に存在するカチオン（群）は一価カチオンであるのが有利である。これらのカチオンは、第４級ホスホニウム、第４級アンモニウム及びアルカリ金属カチオンから選択されるのが好ましく、後者であるのが有利であり、後者の中でもナトリウムに対応するカチオン及びカリウムに対応するカチオンであるのがより一層好ましい。

満足できる反応速度を得るためには、工程（ａ）において温度を少なくとも８０℃にするのが好ましい。

反応の際に、生成したハロゲン化物Ｒ−Ξが回収され、これは次いで出発物質、即ちアルキル及びカチオンの混合硫化物を再生成させるためにアルカリ金属硫化物の作用に付される。

以下、非限定的な実施例によって本発明を例示する。

例１：ベンジルジフルオロメチルスルフィドの合成

水中の４０重量％水酸化ナトリウム１当量を６０℃においてベンジルメルカプタン１当量及びＲ−２２（１．１モル当量）と１時間混合した。５００ミリリットルハステロイ（Hastelloy）反応器中で６０℃において自生圧力下で試験を実施する。この圧力は３．５バールだった。同じ条件下で実施した２回の試験について、¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる定量測定によって７５％の化学収率が得られた。

例２：ベンジルメルカプタンからのベンジルジフルオロメチルスルフィドの合成の各種パラメーターの変化

上に記載した手順を、時間を変更し、大過剰のＲ−２２（クロロジフルオロメタン）を漸次導入しながら、繰り返した。この反応は、大気圧下で４時間実施した。

操作条件の詳細を下記の表に各種の収率と共に示す。ＤＣは転化度を意味する。これは、懸案物質の反応の間に消費した量対出発時の量の比である。この場合、この収率は最初に装填したベンジルメルカプタンに対して計算される。ＲＹは反応収率、即ち懸案出発物質に対する目的物質の量の比であり、ＣＹは転化収率、即ち得られた目的物質の量÷消費した懸案物質の量である。

実施した各種試験を以下の表にまとめる。

ＴＣＢ＝１，２，４−トリクロロベンゼン
ＢＴ＝ベンジルチオール、即ちベンジルメルカプタン
ＢＤＦＳ＝ベンジルジフルオロメチルスルフィド
ＰＴＣ＝相間移動触媒（＝相間移動剤）

例３：比較例：水の役割

相中に存在する水１ｋｇ当たりにベンジルメルカプタンが５モルとなるように水の量を有意に増加させて、試験２ｋの条件を繰り返した。得られた結果は、収率の劇的な低下、即ち１５％程度の収率を示した。

例４：塩素化試験

反応器に水７５ｇを装填し、次いでジフルオロメチルチオベンジル２６．１ｇを添加する。

この反応媒体は２相であり、無色だった。この混合物を１０℃に冷却し、これに塩素（３２ｇ）をゆっくり導入する。

非常に高い発熱性にも拘らず温度を１０℃に保つために、ジャケット設定温度を−５℃に調節する。

発熱が止まって反応媒体が黄色っぽくなり始めた時に塩素の導入を停止する。

塩素は３時間導入された（正確には３１．６ｇ）。

この３時間の終わりに、反応媒体を周囲温度に戻し、窒素によるフラッシングを実施し、撹拌を停止する。静置しておくと２つの相が直ちに分離した。水性相は清澄で無色だった。有機相は清澄で黄色だった。

有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、焼結ガラス漏斗を通して濾過する。

液相３７．６ｇが回収され、そのガスクロマトグラフィーによる分析は、ジフルオロメタンスルホニルクロリドの化学収率８２％を示した。

蒸留後に、９９％より高い純度のジフルオロメタンスルホニルクロリド１４．３ｇが得られた。沸点６６℃／３００ミリバール。

Claims (15)

1. 次の工程：
   （ａ）溶媒中で
   ・アルキル及びカチオンの硫化物（チオラート）と
   ・式ＣＨＸＦ₂（ここで、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素から選択される重質ハロゲンである）の化合物と
   を縮合させる工程；
   （ｂ）水性相の存在下における酸化工程；
   を含み、
   前記アルキルが第３級アルキル又はベンジル性状のアルアルキルであり、
   前記工程（ａ）の溶媒が、水不混和性溶媒、水性相及び水不混和性溶媒と水性相との２相組合せ物から選択され、前記水性相が水混和性非水性溶媒の重量のせいぜい１／３を占め；
   ［当量で表わしたアルキル硫化物の量］対［モル数で表わした水の量］の比をせいぜい５０とする、
   ジフルオロメタンスルフィン酸若しくはジフルオロメタンスルホン酸又はそのハロゲン化物の合成方法。
2. 前記水不混和性溶剤がモノ−、ジ−又はトリクロロベンゼンから選択されるハロ芳香族誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記工程（ｂ）が水性相の存在下におけるハロゲン化であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ハロゲン化が塩素化又は臭素化であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
5. 工程（ａ）の水性媒体に、結合した酸のｐＫ_aが少なくとも１０である強塩基を追加的に含ませ、当量で表わしたその量を前記チオラート（Ｒ−Ｓ−Ｍ）の量の少なくとも５％にすることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記の追加の強塩基の量が前記チオラート（Ｒ−Ｓ−Ｍ）の量のせいぜい１倍に等しい量であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 工程（ａ）において［用いた場合の極性溶媒のモル数で表わした量］対［硫化物及び用いた場合の塩基の共カチオンの当量で表わした合計量］の比をせいぜい１にすることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. Ｒｆの総炭素数が１〜１５の範囲であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 前記Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. ［モルで表わした水の量］対［当量で表わしたカチオンの量］の比を少なくとも４にすることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 前記カチオンが一価のものであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記カチオンがホスホニウム、第４級アンモニウム及びアルカリ金属から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記工程（ｂ）を、酸ハロゲン化物を得ることが望まれる場合には反応混合物中に溶解した解離塩の存在下で又はｐＨを４〜９の範囲に保つことによって実施し、そして酸を得ることが望まれる場合には塩含量が少ない強酸媒体中で実施することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
14. 温度を少なくとも８０℃にすることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. ハロゲン化物Ｒ−Ξをアルキル硫化物を再生成させるために用いることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。