JP4550811B2 - パピローマウイルスのインヒビター - Google Patents
パピローマウイルスのインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP4550811B2 JP4550811B2 JP2006515579A JP2006515579A JP4550811B2 JP 4550811 B2 JP4550811 B2 JP 4550811B2 JP 2006515579 A JP2006515579 A JP 2006515579A JP 2006515579 A JP2006515579 A JP 2006515579A JP 4550811 B2 JP4550811 B2 JP 4550811B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- aryl
- heteroaryl
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 title description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 84
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 38
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 17
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 31
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- VLOSMMYKJUSPOU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-piperidin-1-ylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1C#N VLOSMMYKJUSPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YIMKCKGQXHUKRX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(2-methyl-6-piperidin-1-ylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=C(C)C=CC=C1N1CCCCC1 YIMKCKGQXHUKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCVAUWSZIFXJIQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-6-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C2CCCCC2)=C1C#N YCVAUWSZIFXJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UPVDTLMYDVLKFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-piperidin-1-ylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1C=O UPVDTLMYDVLKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000388186 Deltapapillomavirus 4 Species 0.000 description 5
- 241000701828 Human papillomavirus type 11 Species 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- CFPSLVINOPEXIG-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-6-piperidin-1-ylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C=1C(C)=CC=CC=1N1CCCCC1 CFPSLVINOPEXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- MXHJFKREKDVVAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(CC(O)=O)C=C1OC MXHJFKREKDVVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXSPKEYEGFNZAC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=C(Br)C=C1S(N)(=O)=O QXSPKEYEGFNZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPCFKGJKMKENGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycarbonylnaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C(CC(O)=O)C2=C1 MPCFKGJKMKENGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRQCIKCEBVYRCP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-phenoxypiperidin-1-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCC(CC2)OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N WRQCIKCEBVYRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFCMDGWGTVBVCG-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-6-thiophen-3-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=C(N2CCCCC2)C=CC=C1C=1C=CSC=1 KFCMDGWGTVBVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRMHNFAGKGIQNZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-4-[[(2-methyl-6-piperidin-1-ylphenyl)-phenylmethyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2C)N2CCCCC2)=C1Cl VRMHNFAGKGIQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012287 DNA Binding Assay Methods 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710125507 Integrase/recombinase Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPGFKSSFNUDGEO-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-6-piperidin-1-ylphenyl)-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCC2)C=CC=1C(N)C=1C(C)=CC=CC=1N1CCCCC1 WPGFKSSFNUDGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKEVWRQPNUKITQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-piperidin-1-ylbenzonitrile Chemical compound CCC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1C#N SKEVWRQPNUKITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 101710185720 Putative ethidium bromide resistance protein Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 3
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- LHNVKRSDQCCHEK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC LHNVKRSDQCCHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFIKFFKIHJWNMP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC KFIKFFKIHJWNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMABIQIPGVQEEX-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 SMABIQIPGVQEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQTXKFAOECJJFM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylaniline Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=C1N CQTXKFAOECJJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYIVIQQYIFBUOT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=C1C(N)=O PYIVIQQYIFBUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCMGOJLPHXXIIO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=C1S(N)(=O)=O PCMGOJLPHXXIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSRUIYBQNPWQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=C1C(O)=O JQSRUIYBQNPWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241000701646 Kappapapillomavirus 2 Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004711 1,1-dimethylethylthio group Chemical group CC(C)(S*)C 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=N1 PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYPXEFZKBSKZTL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)-(2-methyl-6-piperidin-1-ylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1C)N1CCCCC1)NC(=O)CC1=CC(OC)=C(S(N)(=O)=O)C=C1Br SYPXEFZKBSKZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWQHJNUHQEGTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C#N WQWQHJNUHQEGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAACTMVXBNSPJA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-iodobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(I)=C1C#N FAACTMVXBNSPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039636 3-isopropylmalate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDOJANAPDOMRC-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1C(O)=O QRDOJANAPDOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 4-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLKMYNYJZZJTD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C)=C(Br)C=C1N BVLKMYNYJZZJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 101150029662 E1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150082674 E2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150005585 E3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150070004 E8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000201835 Froelichia floridana Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000742658 Human papillomavirus type 1 Regulatory protein E2 Proteins 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 102000016600 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108050006182 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 101150075239 L1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150027802 L2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010023849 Laryngeal papilloma Diseases 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710157639 Minor capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710136297 Protein VP2 Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000009000 laryngeal papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ALYQFGBPEGLBLW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC ALYQFGBPEGLBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQFMWHELJHNFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(C)C=C1OC DIQFMWHELJHNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DWVCPSQPTSNMRX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CS1 DWVCPSQPTSNMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007856 photoaffinity label Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068585 podofilox Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIYXPDSUCRWCW-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C YGIYXPDSUCRWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
（発明の分野）
本発明は、パピローマウイルス（PV）感染、特にヒトパピローマウイルス（HPV）感染の治療又は予防のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物及びパピローマウイルス感染の治療又は予防におけるこれら化合物の使用方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、ウイルスDNA複製の開始の際にE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を妨げることによって、パピローマウイルスDNA複製を阻害するための化合物、組成物及び方法を提供する。
本発明は、パピローマウイルス（PV）感染、特にヒトパピローマウイルス（HPV）感染の治療又は予防のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物及びパピローマウイルス感染の治療又は予防におけるこれら化合物の使用方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、ウイルスDNA複製の開始の際にE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を妨げることによって、パピローマウイルスDNA複製を阻害するための化合物、組成物及び方法を提供する。
（発明の背景）
パピローマウイルスは、上皮の過剰増殖傷害を誘発する非エンベロープ型DNAウイルスである。パピローマウイルスは、天然に蔓延しており、高等脊椎動物で同定されている。ウイルスは、とりわけヒト、ウシ、ウサギ、ウマ、及びイヌから特徴づけされている。最初のパピローマウイルスは、1933年にワタオウサギパピローマウイルス（CRPV）として記述された。それ以来、ワタオウサギのみならずウシパピローマウイルス１型（BPV-1）がパピローマウイルスに関する研究の実験プロトタイプとして役立っている。ほとんどの動物パピローマウイルスは純粋な上皮増殖傷害と関連しており、動物の多くの傷害は皮膚を冒す。ヒトでは、75種を超えるパピローマウイルスが同定されており、それらは感染部位によって目録が作られている：皮膚上皮及び粘膜上皮（口及び生殖器の粘膜）。皮膚関連疾患として、扁平いぼ、足底いぼ等が挙げられる。粘膜関連疾患として、咽頭パピローマ及び肛門生殖器疾患（例えば子宮頚癌）が挙げられる。
肛門生殖器に関係する25を超えるHPVの型があり、これらは“低リスク”及び“高リスク”型に分類されている。低リスク型として6型HPV及び11型HPVが挙げられ、尖圭コンジローマ（生殖器いぼ）及び低グレードの扁平上皮内傷害（SIL）のようなのほとんど良性の傷害が含まれる。米国では、性活動集団の１％が生殖器いぼを有し、その90％がHPV-6及びHPV-11に起因している。
高リスク型は高グレードSIL、子宮頚癌及び肛門癌に関連し、最も頻繁には16、18、31、33、35、45、52及び58型HPVが挙げられる。低グレードSILから高グレードSILへの進行は、低リスク型HPVを含む傷害に比べて高リスクHPV-16及びHPV-18を含む傷害でずっと高頻度である。さらに、子宮頚癌では４つの型（16、18、31及び45型）のHPVだけが頻繁に検出される。毎年世界中で頚部の侵襲性癌の約500,000の新しい事例がある。
パピローマウイルスは、上皮の過剰増殖傷害を誘発する非エンベロープ型DNAウイルスである。パピローマウイルスは、天然に蔓延しており、高等脊椎動物で同定されている。ウイルスは、とりわけヒト、ウシ、ウサギ、ウマ、及びイヌから特徴づけされている。最初のパピローマウイルスは、1933年にワタオウサギパピローマウイルス（CRPV）として記述された。それ以来、ワタオウサギのみならずウシパピローマウイルス１型（BPV-1）がパピローマウイルスに関する研究の実験プロトタイプとして役立っている。ほとんどの動物パピローマウイルスは純粋な上皮増殖傷害と関連しており、動物の多くの傷害は皮膚を冒す。ヒトでは、75種を超えるパピローマウイルスが同定されており、それらは感染部位によって目録が作られている：皮膚上皮及び粘膜上皮（口及び生殖器の粘膜）。皮膚関連疾患として、扁平いぼ、足底いぼ等が挙げられる。粘膜関連疾患として、咽頭パピローマ及び肛門生殖器疾患（例えば子宮頚癌）が挙げられる。
肛門生殖器に関係する25を超えるHPVの型があり、これらは“低リスク”及び“高リスク”型に分類されている。低リスク型として6型HPV及び11型HPVが挙げられ、尖圭コンジローマ（生殖器いぼ）及び低グレードの扁平上皮内傷害（SIL）のようなのほとんど良性の傷害が含まれる。米国では、性活動集団の１％が生殖器いぼを有し、その90％がHPV-6及びHPV-11に起因している。
高リスク型は高グレードSIL、子宮頚癌及び肛門癌に関連し、最も頻繁には16、18、31、33、35、45、52及び58型HPVが挙げられる。低グレードSILから高グレードSILへの進行は、低リスク型HPVを含む傷害に比べて高リスクHPV-16及びHPV-18を含む傷害でずっと高頻度である。さらに、子宮頚癌では４つの型（16、18、31及び45型）のHPVだけが頻繁に検出される。毎年世界中で頚部の侵襲性癌の約500,000の新しい事例がある。
生殖器いぼの治療として、寒冷療法、CO2レーザー、電気手術、又は外科的切除術が挙げられる。トリクロロ酢酸（TCA）、ポドフィリン又はポドフィロックス(podofilox)のような細胞毒性薬も使用することができる。インターフェロン又はイミキモッド(imiquimod)のような免疫調節療法も利用可能である。これら治療はすべてのウイルス粒子を除去するのに完全には有効ではなく、かかる費用が高いか、又は治療に関連した不快な副作用がある。実際、再発性いぼはすべての現在の療法に共通するので、HPV感染の商業的に入手可能な有効な抗ウィルス治療は現在ない。
HPV感染を治療するための現在の方法が無効であることは、該感染を制御又は排除するための新しい手段を同定する必要性を実証している。近年、抗ウィルス化合物、特に感染の開始時にウイルス複製を妨害できる化合物の発見に労力が向けられている。
PVのライフサイクルはケラチノサイト分化に密接につながっている。感染は基底上皮内の組織分裂の部位で起こると考えられる。正常細胞と異なり、細胞が垂直分化を受けるにつれて細胞のDNA複製機構が維持される。感染細胞は進行性分化を受けるので、順次、最後に分化されるケラチノサイト内の最後の後期遺伝子発現とビリオン構築及びウイルス粒子の放出と共にウイルスゲノムコピー数及びウイルス遺伝子発現が増える。
HPV感染を治療するための現在の方法が無効であることは、該感染を制御又は排除するための新しい手段を同定する必要性を実証している。近年、抗ウィルス化合物、特に感染の開始時にウイルス複製を妨害できる化合物の発見に労力が向けられている。
PVのライフサイクルはケラチノサイト分化に密接につながっている。感染は基底上皮内の組織分裂の部位で起こると考えられる。正常細胞と異なり、細胞が垂直分化を受けるにつれて細胞のDNA複製機構が維持される。感染細胞は進行性分化を受けるので、順次、最後に分化されるケラチノサイト内の最後の後期遺伝子発現とビリオン構築及びウイルス粒子の放出と共にウイルスゲノムコピー数及びウイルス遺伝子発現が増える。
各パピローマウイルスのコーディング鎖は、約10種の命名された翻訳のオープンリーディングフレーム（ORF）を含み、ゲノム内のそれらの位置に基づいて初期ORF又は後期ORFとして分類されている。E1〜E8がウイルス複製サイクルの初期に発現され、２つの後期遺伝子（L1及びL2）がそれぞれキ主要キャプシドタンパク質及びマイナーキャプシドタンパク質をコードする。ウイルスDNA複製でE1及びE2遺伝子産物が作用し、宿主細胞増殖に関連してE5、E6及びE7が発現される。L1及びL2遺伝子産物はビリオン構造に関与する。E3及びE8遺伝子産物の機能は今のところ不明である。
HPVの研究は、タンパク質E1及びE2だけが、宿主のDNA複製機構に加えてウイルスDNAのインビトロ及びインビボ複製に必要な２種のウイルスタンパク質であることを示した。この要求は、ウシパピローマウイルス１型（BPV-1）の要求と同様である。確かに、ウイルスの種及び型に関係なく、すべてのパピローマウイルス（PV）のE1及びE2タンパク質と複製起点配列との間には高度の類似性がある。BPV-1の研究から発する証拠は、E1がウイルスDNA複製に必要なATPアーゼ及びヘリカーゼ活性を所有することを示した。
HPVの研究は、タンパク質E1及びE2だけが、宿主のDNA複製機構に加えてウイルスDNAのインビトロ及びインビボ複製に必要な２種のウイルスタンパク質であることを示した。この要求は、ウシパピローマウイルス１型（BPV-1）の要求と同様である。確かに、ウイルスの種及び型に関係なく、すべてのパピローマウイルス（PV）のE1及びE2タンパク質と複製起点配列との間には高度の類似性がある。BPV-1の研究から発する証拠は、E1がウイルスDNA複製に必要なATPアーゼ及びヘリカーゼ活性を所有することを示した。
E2タンパク質は、E1タンパク質に結合して複合体を形成し、それが複製起点配列に特異的に結合し(Mohr et al., 1990, Science 250:1694-1699)、ウイルスDNA複製に必須の相互作用をする転写活性体である。E2は、E1のBPV複製起点への結合を促進すると考えられている(Seo et al., 1993b, Proc. Natl. Acad. Sci., 90:2865-2869)。HPVでは、Liuらは、E2が複製起点へのE1の結合を安定化すると示唆した(1995, J. Biol. Chem., 270(45):27283-27291)。
従って、この疾患を妨げるためにはウイルスDNA複製を妨げるであろう化学エンティティーが望まれ、新規かつ特異的な抗-PV、特に抗-HPV治療の開発が高いプライオリティーを残している。
2002年6月27日公開のWO 02/50082は、新規なインダンジオン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物及びパピローマウイルス感染の治療でこれら化合物を使用する方法を開示している。
2001年2月1日公開のWO 01/07027（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）は、フラビウイルス、ポックスウイル及びパポバウイルスを含むウイルスヘリカーゼの阻害で使うためのピリミジンを主成分とするインヒビター及びその類似体を開示している。
1999年11月4日に公開されたWO 99/55663（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）は、ヒトパピローマウイルス複製を含むIMDH媒介プロセスを媒介するために有用なイノシン-5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ酵素活性のインヒビターとして置換アリール化合物及びその誘導体を開示している。
先行技術は、パピローマウイルスDNA複製のインヒビターとして本発明の化合物を教示していない。
従って、この疾患を妨げるためにはウイルスDNA複製を妨げるであろう化学エンティティーが望まれ、新規かつ特異的な抗-PV、特に抗-HPV治療の開発が高いプライオリティーを残している。
2002年6月27日公開のWO 02/50082は、新規なインダンジオン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物及びパピローマウイルス感染の治療でこれら化合物を使用する方法を開示している。
2001年2月1日公開のWO 01/07027（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）は、フラビウイルス、ポックスウイル及びパポバウイルスを含むウイルスヘリカーゼの阻害で使うためのピリミジンを主成分とするインヒビター及びその類似体を開示している。
1999年11月4日に公開されたWO 99/55663（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）は、ヒトパピローマウイルス複製を含むIMDH媒介プロセスを媒介するために有用なイノシン-5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ酵素活性のインヒビターとして置換アリール化合物及びその誘導体を開示している。
先行技術は、パピローマウイルスDNA複製のインヒビターとして本発明の化合物を教示していない。
本発明の化合物に関連する構造は以下の特許文献に記載されている：NeurosearchのWO 97/45400、WO 98/47879、及びWO 00/24707；WO 00/71508；WO 00/71507；Cor TherapeuticsのWO 00/71509及びWO 00/71493；SmithKline BeechamのWO 97/49286、WO 00/76501、及びWO 00/69435；Mitsui ChemicalsのEP 0 974 576；Bayer AGのWO 97/24328及びWO 01/02350；University of CaliforniaのWO 94/06280；Merck Sharpe & DohmeのWO 95/11880；及びSynthelaboのFR 2 763 590；US 5,312,924、US 5,216,167；Dr. Karl ThomaeのGB 2 124 220及びGB 2 090 834；BASF AGのUS 4,943,315、WO 01/90079及びGB 2 289 893；Kyowa Hakko Kogya Co.のJP 09 087237；Hoechst Schering AgrEvoのCA 2,191,757；Ono PharmaceuticalのEP 0 656 349及びEP 0 588 655；及びMerck & Co.のEP 0 528 586。これら文献は何もこのような関連化合物がパピローマウイルス感染の治療又は予防で役立ちうることを教示していない。
従って、本発明は、パピローマウイルス複製を阻害する新規な化合物、組成物及び方法を提供する。さらに詳細には、本発明の化合物及び組成物は、ウイルス複製サイクル中のE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を妨害する。
従って、本発明は、パピローマウイルス複製を阻害する新規な化合物、組成物及び方法を提供する。さらに詳細には、本発明の化合物及び組成物は、ウイルス複製サイクル中のE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を妨害する。
（発明の概要）
第１局面では、本発明は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルを提供する。
第１局面では、本発明は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルを提供する。
（式中、Ｒ1はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員ヘテロ環であり；
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上のフリーな位置の一方又は両方がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール又はヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、下記式：
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上のフリーな位置の一方又は両方がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール又はヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、下記式：
（式中、Ｒ5はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ9、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでなく、かつＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえない。）
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ9、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでなく、かつＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえない。）
少なくとも１つの“検出可能標識”、“アフィニティータグ”又は“光反応性基”が連結している、上述したとおりの式(Ｉ)の化合物はこの発明の範囲に包含される。
第２局面では、本発明は、上記式(Ｉ)の化合物の、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造での使用を提供する。
第２局面では、本発明は、上記式(Ｉ)の化合物の、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造での使用を提供する。
第３局面では、本発明は、下記式(II)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルの、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造での使用を提供する。
（式中、Ｒ11はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員ヘテロ環であり；
Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、ＣＲ12及びＮから独立的に選択され、ここで、
各Ｒ12は、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ｒ13は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロ環は、任意にＲ15で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ15はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、若しくはジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり；
或いはＲ13はＯＲ16、ＳＲ16、ＮＨＲ16又はＮ(Ｒ16)2であり、ここで、
Ｒ16は、各場合、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；かつ
Ｒ14はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、ここで、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環は、任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ14は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
或いはＲ14はＣＨ2ＣＯＯＲ17又はＣＨ2ＣＯＮＨＲ17であり、ここで、
Ｒ17は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール又はヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロ環は任意にさらにアリール又はヘテロアリール（両方とも任意に１〜４個のＲ11で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
ＷはＮＨ又はＣＨ2であり；
ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｔはアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは任意に、以下の基：１〜３個のＲ11、ヒドロキシル又はスルフヒドリルで置換されていてもよく；かつ
Ｒ18はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ19、ＣＯＮＨＲ19、ＳＯ2ＮＨＲ19、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ19、ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ19、トリアゾリル又はテトラゾリルであり；ここで、
Ｒ19はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである。）
Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、ＣＲ12及びＮから独立的に選択され、ここで、
各Ｒ12は、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ｒ13は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロ環は、任意にＲ15で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ15はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、若しくはジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり；
或いはＲ13はＯＲ16、ＳＲ16、ＮＨＲ16又はＮ(Ｒ16)2であり、ここで、
Ｒ16は、各場合、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；かつ
Ｒ14はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、ここで、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環は、任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ14は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
或いはＲ14はＣＨ2ＣＯＯＲ17又はＣＨ2ＣＯＮＨＲ17であり、ここで、
Ｒ17は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール又はヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロ環は任意にさらにアリール又はヘテロアリール（両方とも任意に１〜４個のＲ11で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
ＷはＮＨ又はＣＨ2であり；
ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｔはアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは任意に、以下の基：１〜３個のＲ11、ヒドロキシル又はスルフヒドリルで置換されていてもよく；かつ
Ｒ18はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ19、ＣＯＮＨＲ19、ＳＯ2ＮＨＲ19、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ19、ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ19、トリアゾリル又はテトラゾリルであり；ここで、
Ｒ19はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである。）
好ましい実施態様では、パピローマウイルスはヒトパピローマウイルスである。さらに好ましい実施態様では、ヒトパピローマウイルスは低リスク型のヒトパピローマウイルス、好ましくは６型又は11型ヒトパピローマウイルスを含む。
第４局面では、本発明は、治療的に有効かつ許容量の式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
第５局面では、本発明は、パピローマウイルス感染の治療又は予防で使う医薬組成物であって、治療的に有効かつ許容しうる量の式(Ｉ)又は式(II)の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
第６局面では、本発明は、抗-パピローマウイルスのウイルス的に有効量の式(Ｉ)の化合物、又は式(II)の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と共に含んでなる抗-パピローマウイルス医薬組成物を提供する。
第７局面では、本発明は、パピローマウイルスの複製を阻害するための、式(Ｉ)の化合物又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第４局面では、本発明は、治療的に有効かつ許容量の式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
第５局面では、本発明は、パピローマウイルス感染の治療又は予防で使う医薬組成物であって、治療的に有効かつ許容しうる量の式(Ｉ)又は式(II)の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
第６局面では、本発明は、抗-パピローマウイルスのウイルス的に有効量の式(Ｉ)の化合物、又は式(II)の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体と共に含んでなる抗-パピローマウイルス医薬組成物を提供する。
第７局面では、本発明は、パピローマウイルスの複製を阻害するための、式(Ｉ)の化合物又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第８局面では、本発明は、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防での、式(Ｉ)の化合物又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第９局面では、本発明は、ヒトパピローマウイルスに感染した哺乳類でウイルスDNA複製を阻害するため、ヒトパピローマウイルスE2タンパク質のE2転写活性化ドメインに結合して、このE2タンパク質のヒトパピローマウイルスE1タンパク質への結合を阻害するための式(Ｉ)又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第10局面では、本発明は、ヒトパピローマウイルスに感染した哺乳類でウイルスDNA複製を阻害するため、ヒトパピローマウイルスのE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を阻害するための式(Ｉ)又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第11局面では、本発明は、哺乳類のヒトパピローマウイルス感染を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類に、抗-パピローマウイルスのウイルス的に有効かつ許容しうる量の式(Ｉ)若しくは式(II)の化合物、又は該化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
第９局面では、本発明は、ヒトパピローマウイルスに感染した哺乳類でウイルスDNA複製を阻害するため、ヒトパピローマウイルスE2タンパク質のE2転写活性化ドメインに結合して、このE2タンパク質のヒトパピローマウイルスE1タンパク質への結合を阻害するための式(Ｉ)又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第10局面では、本発明は、ヒトパピローマウイルスに感染した哺乳類でウイルスDNA複製を阻害するため、ヒトパピローマウイルスのE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を阻害するための式(Ｉ)又は式(II)の化合物の使用を提供する。
第11局面では、本発明は、哺乳類のヒトパピローマウイルス感染を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類に、抗-パピローマウイルスのウイルス的に有効かつ許容しうる量の式(Ｉ)若しくは式(II)の化合物、又は該化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
第12局面では、本発明は、パピローマウイルスの複製を阻害する方法であって、前記ウイルスを、抗-ピローマウイルスのウイルス的に有効かつ許容しうる量の式(Ｉ)の化合物又は式(II)の化合物にさらし、それによってヒトパピローマウイルスのE1-E2タンパク質-タンパク質相互作用を阻害することを含む方法を提供する。
第13局面では、本発明は、パピローマウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルス感染した細胞を、抗-ピローマウイルスのウイルス的に有効かつ許容しうる量の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物及び式(II)の化合物にさらすことを含む方法を提供する。
第14局面では、本発明は、包装した医薬品であって、式(Ｉ)又は式(II)の化合物を含有する医薬組成物と、投与計画を特定する注意書きとを含む、包装した医薬品を提供する。
第15局面では、本発明は、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防用の包装した医薬品であって、式(Ｉ)又は式(II)の化合物を含有する医薬組成物と、投与計画を特定する注意書きとを含む、包装した医薬品を提供する。
第16局面では、本発明は、パピローマウイルスを阻害するために有効な組成物を収容した包装材料を含み、かつ前記包装材料が、前記組成物を用いてパピローマウイルスによる感染を治療又は予防できることを表示するラベルを含む製品であって、前記組成物が式(Ｉ)の化合物又は式(II)の化合物を含む、前記製品を提供する。
第13局面では、本発明は、パピローマウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルス感染した細胞を、抗-ピローマウイルスのウイルス的に有効かつ許容しうる量の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物及び式(II)の化合物にさらすことを含む方法を提供する。
第14局面では、本発明は、包装した医薬品であって、式(Ｉ)又は式(II)の化合物を含有する医薬組成物と、投与計画を特定する注意書きとを含む、包装した医薬品を提供する。
第15局面では、本発明は、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防用の包装した医薬品であって、式(Ｉ)又は式(II)の化合物を含有する医薬組成物と、投与計画を特定する注意書きとを含む、包装した医薬品を提供する。
第16局面では、本発明は、パピローマウイルスを阻害するために有効な組成物を収容した包装材料を含み、かつ前記包装材料が、前記組成物を用いてパピローマウイルスによる感染を治療又は予防できることを表示するラベルを含む製品であって、前記組成物が式(Ｉ)の化合物又は式(II)の化合物を含む、前記製品を提供する。
（好ましい実施態様の詳細な説明）
（定義）
別に定義しない限り、本明細書で用いる科学用語、技術用語及び学名は、この発明が属する技術の当業者に一般的に理解されるのと同一の意味を有するが、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
本明細書では、用語“オイトマー(eutomer)”は、高活性、すなわち最高の生物学的効力を有する１対のエナンチオマー由来のエナンチオマーを意味する。
本明細書では、用語“ディストマー(distomer)”は、低活性又は効力がない１対のエナンチオマー由来のエナンチオマーを意味する。
本明細書では、用語“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロゲン基を意味する。
本明細書では、用語“ヒドロキシル”は-ＯＨ基を意味する。
本明細書では、用語“スルフヒドリル”は、-ＳＨ基を意味する。
（定義）
別に定義しない限り、本明細書で用いる科学用語、技術用語及び学名は、この発明が属する技術の当業者に一般的に理解されるのと同一の意味を有するが、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
本明細書では、用語“オイトマー(eutomer)”は、高活性、すなわち最高の生物学的効力を有する１対のエナンチオマー由来のエナンチオマーを意味する。
本明細書では、用語“ディストマー(distomer)”は、低活性又は効力がない１対のエナンチオマー由来のエナンチオマーを意味する。
本明細書では、用語“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロゲン基を意味する。
本明細書では、用語“ヒドロキシル”は-ＯＨ基を意味する。
本明細書では、用語“スルフヒドリル”は、-ＳＨ基を意味する。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ1-n)アルキル”は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書でが、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ3-n)シクロアルキル”は、３〜ｎ個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素基を意味する。用語“(Ｃ3-7)シクロアルキル”として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“(Ｃ1-n)アルコキシ”又は“Ｏ-(Ｃ1-n)アルキル”は、酸素原子で連結された１〜ｎ個の炭素原子を含有する直鎖アルキル又は酸素原子で連結された３〜ｎ個の炭素原子を含有する分岐鎖アルキル基を意味する。(Ｃ1-6)アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ(ＣＨ3Ｏ-)、エトキシ(ＣＨ3ＣＨ2Ｏ-)、プロポキシ(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-)、1-メチルエトキシ((ＣＨ3)2ＣＨＯ-)、ブトキシ(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-)及び1,1-ジメチルエトキシ((ＣＨ3)3ＣＯ-)が挙げられる。最後の基は一般的にtert-ブトキシとして知られる。
(Ｃ1-n)アルコキシ基が１個以上の置換基、例えば、アリール又はヘテロアリール置換基で置換される場合、前記置換基は、アルコキシ基のアルキル部分に結合する。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)ハロアルキル”は、１〜ｎ個の炭素原子を含有するアルキル基であって、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する（例えば、トリフルオロメチル）。
本明細書でが、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ3-n)シクロアルキル”は、３〜ｎ個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素基を意味する。用語“(Ｃ3-7)シクロアルキル”として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“(Ｃ1-n)アルコキシ”又は“Ｏ-(Ｃ1-n)アルキル”は、酸素原子で連結された１〜ｎ個の炭素原子を含有する直鎖アルキル又は酸素原子で連結された３〜ｎ個の炭素原子を含有する分岐鎖アルキル基を意味する。(Ｃ1-6)アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ(ＣＨ3Ｏ-)、エトキシ(ＣＨ3ＣＨ2Ｏ-)、プロポキシ(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-)、1-メチルエトキシ((ＣＨ3)2ＣＨＯ-)、ブトキシ(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-)及び1,1-ジメチルエトキシ((ＣＨ3)3ＣＯ-)が挙げられる。最後の基は一般的にtert-ブトキシとして知られる。
(Ｃ1-n)アルコキシ基が１個以上の置換基、例えば、アリール又はヘテロアリール置換基で置換される場合、前記置換基は、アルコキシ基のアルキル部分に結合する。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)ハロアルキル”は、１〜ｎ個の炭素原子を含有するアルキル基であって、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する（例えば、トリフルオロメチル）。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキルチオ”又は“Ｓ-(Ｃ1-n)アルキル”は、イオウ原子で連結された１〜ｎ個の炭素原子を含有する直鎖アルキル、又はイオウ原子で連結された３〜ｎ個の炭素原子を含有する分岐鎖アルキル基を意味する。(Ｃ1-n)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(ＣＨ3Ｓ-)、エチルチオ(ＣＨ3ＣＨ2Ｓ-)、プロピルチオ(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｓ-)、1-メチルエチルチオ((ＣＨ3)2ＣＨＳ-)、ブチルチオ(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ-)及び1,1-ジメチルエチルチオ((ＣＨ3)3ＣＳ-)が挙げられる。
本明細書では、用語“アミノ”は、式-ＮＨ2のアミノ基を意味する。本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキルアミノ”は、１〜ｎ個炭素原子を含有するアルキルアミノ基を意味し、限定するものではないが、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノが挙げられる。用語“ジ((Ｃ1-n)アルキル)アミノ”は、２つの同一の又は異なった(Ｃ1-n)アルキル置換基を有するアミノ基を意味し、限定するものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“アリール”は、任意に第２炭素環式環に縮合されていてもよい（前記炭素環式環は５〜７個の炭素原子を含み、かつ飽和、不飽和又は芳香族でよい）フェニル環を意味する。例えば、アリールとして、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、下記基が挙げられる。
本明細書では、用語“アミノ”は、式-ＮＨ2のアミノ基を意味する。本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキルアミノ”は、１〜ｎ個炭素原子を含有するアルキルアミノ基を意味し、限定するものではないが、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノが挙げられる。用語“ジ((Ｃ1-n)アルキル)アミノ”は、２つの同一の又は異なった(Ｃ1-n)アルキル置換基を有するアミノ基を意味し、限定するものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“アリール”は、任意に第２炭素環式環に縮合されていてもよい（前記炭素環式環は５〜７個の炭素原子を含み、かつ飽和、不飽和又は芳香族でよい）フェニル環を意味する。例えば、アリールとして、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、下記基が挙げられる。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“アリールオキシ”又は“Ｏ-アリール”は、酸素原子で連結された、上記定義どおりのアリールを意味する。アリールオキシの例として、限定するものではないが、フェノキシが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ1-n)アルキル-アリール”は、アルキル基（１〜ｎ個炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキルである）で連結された上記定義どおりのアリールを意味する。(Ｃ1-6)アルキル-アリールとして、限定するものではないが、ベンジル及びフェニルブチルが挙げられる。
本明細書では、用語“Het”又は“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する4-員〜7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）環系から水素の除去で誘導される一価基を意味する。任意に、ヘテロ環は、１又は２個の置換基；例えば、N-オキシド、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-3)アルキル-フェニル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、アミノ又は(Ｃ1-6)アルキルアミノを保持しうる。この場合も任意に、4-員〜7-員ヘテロ環が第２の環系（飽和又は不飽和（芳香族を含む）でよく、かつ炭素環式でよく、又は窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）に縮合していてもよい。このような第２の環系の例として、限定するものではないが、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）又は別のヘテロ環が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ1-n)アルキル-アリール”は、アルキル基（１〜ｎ個炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキルである）で連結された上記定義どおりのアリールを意味する。(Ｃ1-6)アルキル-アリールとして、限定するものではないが、ベンジル及びフェニルブチルが挙げられる。
本明細書では、用語“Het”又は“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する4-員〜7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）環系から水素の除去で誘導される一価基を意味する。任意に、ヘテロ環は、１又は２個の置換基；例えば、N-オキシド、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-3)アルキル-フェニル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、アミノ又は(Ｃ1-6)アルキルアミノを保持しうる。この場合も任意に、4-員〜7-員ヘテロ環が第２の環系（飽和又は不飽和（芳香族を含む）でよく、かつ炭素環式でよく、又は窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）に縮合していてもよい。このような第２の環系の例として、限定するものではないが、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）又は別のヘテロ環が挙げられる。
好適なヘテロ環及び任意に置換されているヘテロ環の例として、限定するものではないが、モルフォリン、チアジアゾール、キノリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、インドール、ベンズイミダゾール、1H-イミダゾール、1-メチル-1H-イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミノチアゾール、2-(メチルアミノ)チアゾール、ピペリジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピペラジン、1,4-ジオキサン、ピリジン、ピリジンN-オキシド、ピリミジン、2,4-ジヒドロキシピリミジン、2,4-ジメチルピリミジン、2,6-ジメチルピリジン、1-メチル-1H-テトラゾール、2-メチル-2H-テトラゾール、ベンゾオキサゾール及びチアゾロ[4,5-b]-ピリジンが挙げられる。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキル-ヘテロ環”は、上記定義どおりの(Ｃ1-n)アルキル鎖で連結された上記定義どおりのヘテロ環を意味する。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキル-ヘテロ環”は、上記定義どおりの(Ｃ1-n)アルキル鎖で連結された上記定義どおりのヘテロ環を意味する。
本明細書では、用語“ヘテロアリール”は、窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する5-員又は6-員の芳香族環系から水素の除去で誘導される一価基を意味する。任意に、ヘテロアリールは１又は２個の置換基；例えば、N-オキシド、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-3)アルキル-フェニル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、アミノ又は(Ｃ1-6)アルキルアミノを保持しうる。この場合も任意に、5-員又は6-員ヘテロアリールが第２の芳香族環系（炭素環式でよく、又は窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）に縮合していてもよい。このような第２の環系の例として、限定するものではないが、アリール（例えば、フェニル）又は別のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ヘテロアリールとして、限定するものではないが、インドール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、ピリジン及びピリミジンが挙げられる。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキル-ヘテロアリール”は、上記定義どおりの(Ｃ1-n)アルキル鎖で連結された上記定義どおりのヘテロアリールを意味する。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキル-ヘテロアリール”は、上記定義どおりの(Ｃ1-n)アルキル鎖で連結された上記定義どおりのヘテロアリールを意味する。
本明細書では、例えば下記式のように、環の中心から発するように結合を引き出す表現は、別に指定しない限り、その結合が、環上の、そうでなければ水素で置換されるであろういずれかのフリーな位置に結びつきうることを意味する。
このような結合は、環の置換基に連結されることもあり、又は別の構造上の置換基として環の連結を示すこともある。
本明細書では、用語“検出可能標識”は、本発明の化合物が標的、例えば、パピローマウイルスE2タンパク質の転写活性化ドメインと会合したとき、該標識により本化合物を直接又は間接的に認識できるように（該標識を検出、測定かつ定量できるように）、本化合物に連結しうるいずれの基をも意味する。このような“標識”の例として、限定するものではないが、蛍光標識、化学発光標識、比色分析標識、酵素マーカー、放射性同位体及びビオチンのようなアフィニティータグが挙げられる。このような標識は、周知の方法で化合物又はタンパク質に付着される。
本明細書では、用語“アフィニティータグ”は、リガンド（本発明の化合物に連結しうる）を意味し、受容体に対するその強力なアフィニティーを用いて該リガンドに結合しているエンティティーを溶液から抽出することができる。このようなリガンドの例として、限定するものではないが、ビオチン若しくはその誘導体、ヒスチジン、ポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特異的抗体で認識可能な定義済みエピトープが挙げられる。このようなアフィニティータグは、周知の方法で化合物に付着される。
本明細書では、用語“光反応性基”は、光による活性化によって、不活性基からフリーラジカルのような反応性種に変換される基を意味する。このような基は、例えば、光アフィニティー標識として使用することができる。このような例として、限定するものではないが、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられる。
本明細書では、用語“アフィニティータグ”は、リガンド（本発明の化合物に連結しうる）を意味し、受容体に対するその強力なアフィニティーを用いて該リガンドに結合しているエンティティーを溶液から抽出することができる。このようなリガンドの例として、限定するものではないが、ビオチン若しくはその誘導体、ヒスチジン、ポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特異的抗体で認識可能な定義済みエピトープが挙げられる。このようなアフィニティータグは、周知の方法で化合物に付着される。
本明細書では、用語“光反応性基”は、光による活性化によって、不活性基からフリーラジカルのような反応性種に変換される基を意味する。このような基は、例えば、光アフィニティー標識として使用することができる。このような例として、限定するものではないが、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられる。
本明細書では、用語“医薬的に許容しうる担体”は、無毒の一般的に不活性な、活性成分用媒体（該成分に有害な作用を及ぼさない）を意味する。
本明細書では、用語“有効量”は、抗ウィルス薬の予め定められた抗ウイルス量、すなわち、そのウイルスに対して生体内で十分有効であるその薬剤の量を意味する。
本明細書では、用語“治療”は、患者のパピローマウイルス感染を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス荷重を減らすために本発明の化合物若しくは組成物を投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体のウイルスへの暴露後であるが、病状が現れる前に本発明の化合物又は組成物を投与して病状の出現を妨げることを意味する。
本発明の化合物は、治療的に許容しうる塩の形態で得ることができる。本明細書では、用語“医薬的に許容しうる塩”は、医薬的に許容しうる塩基から誘導される当該塩を包含する。好適な塩基の例として、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+、Ｋ+、及びＣa++塩も本発明の範囲内であると考えられる（Pharmaceutical salts, Birge, Ｓ.M. et al., J. Pharm. Ｓci. (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
本明細書では、用語“有効量”は、抗ウィルス薬の予め定められた抗ウイルス量、すなわち、そのウイルスに対して生体内で十分有効であるその薬剤の量を意味する。
本明細書では、用語“治療”は、患者のパピローマウイルス感染を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス荷重を減らすために本発明の化合物若しくは組成物を投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体のウイルスへの暴露後であるが、病状が現れる前に本発明の化合物又は組成物を投与して病状の出現を妨げることを意味する。
本発明の化合物は、治療的に許容しうる塩の形態で得ることができる。本明細書では、用語“医薬的に許容しうる塩”は、医薬的に許容しうる塩基から誘導される当該塩を包含する。好適な塩基の例として、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+、Ｋ+、及びＣa++塩も本発明の範囲内であると考えられる（Pharmaceutical salts, Birge, Ｓ.M. et al., J. Pharm. Ｓci. (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“医薬的に許容しうるエステル”は、カルボキシル官能が下記アルコキシカルボニル官能で置換されている、化合物のエステルを意味する。
（式中、エステルのＲ成分は、アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル）；アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）；アシルオキシアルキル（例えばアセトキシメチル）；(Ｃ1-6)アルキル-アリール（例えばベンジル）；アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）；アリール（例えばフェニル）から選択され、任意に、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル又は(Ｃ1-4)アルコキシで置換されていてもよい。他の好適なプロドラッグエステルはDesign of prodrugs, Bundgaard, Ｈ. Ed. Elsevier (1985)で見出すことができる。このような医薬的に許容しうるエステルは、通常、哺乳類に注入されると生体内で加水分解されて式(Ｉ)の化合物の酸形態に変換される。
上述したエステルに関しては、別に特定しない限り、存在するいずれのアルキル成分も、有利には１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのアリール成分も、有利にはフェニル基を含む。
特に、エステルは、(Ｃ1-16)アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。
上述したエステルに関しては、別に特定しない限り、存在するいずれのアルキル成分も、有利には１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのアリール成分も、有利にはフェニル基を含む。
特に、エステルは、(Ｃ1-16)アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。
（好ましい実施態様）
（化合物）
選択的実施態様により、本発明は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルを提供する。
（化合物）
選択的実施態様により、本発明は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルを提供する。
（式中、Ｒ1はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員ヘテロ環であり；
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ6若しくはＣ10)アリール又はヘテロ環であり、すべて任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、若しくはジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールで置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ6若しくはＣ10)アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、すべて任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルコキシ-アリール又は(Ｃ1-6)アルコキシ-ヘテロアリールで置換されていてもよく；
或いは前記(Ｃ6)アリールは、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されており；
ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、下記式：
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ6若しくはＣ10)アリール又はヘテロ環であり、すべて任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、若しくはジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールで置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ6若しくはＣ10)アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、すべて任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルコキシ-アリール又は(Ｃ1-6)アルコキシ-ヘテロアリールで置換されていてもよく；
或いは前記(Ｃ6)アリールは、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されており；
ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、下記式：
（式中、Ｒ5はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでなく、かつＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえない。）
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでなく、かつＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえない。）
好ましい実施態様により、本発明は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルを提供する。
（式中、Ｒ1はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員ヘテロアリールであり；
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上の一方又は両方のフリーな位置がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ及びアリールオキシから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり； ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2又はＮＨであり；
Ｂは、下記式：
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上の一方又は両方のフリーな位置がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ及びアリールオキシから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり； ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2又はＮＨであり；
Ｂは、下記式：
（式中、Ｒ5はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでなく、かつＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえない。）
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでなく、かつＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえない。）
さらに好ましくは、本発明の化合物は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー、そのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルである。
（式中、Ｒ1はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノであり；
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上の一方又は両方のフリーな位置がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、Ｈ又はハロから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ及びアリールオキシから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり； ＺはＯであり；
ＹはＣＨ2又はＮＨであり；
Ｂは、下記式：
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上の一方又は両方のフリーな位置がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、Ｈ又はハロから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ及びアリールオキシから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり； ＺはＯであり；
ＹはＣＨ2又はＮＨであり；
Ｂは、下記式：
（式中、Ｒ5はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノであり；
Ｘ2はＮ又はＣＲ7であり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ又はＳＯ2ＮＨ2である）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでない。）
Ｘ2はＮ又はＣＲ7であり；
Ｒ6及びＲ7は独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノであり；或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
Ｘ3はＯ、Ｓ又はＮＲ8（Ｒ8はＨ又は(Ｃ1-6)アルキルである）であり；かつ
ＲcはＣＯＯＨ又はＳＯ2ＮＨ2である）
から選択され；
但し、Ｒ5とＲ6が両方とも一緒にＨであることはなく、Ｒ5又はＲ6がＨの場合、Ｒ1はＨでない。）
最も好ましくは、本発明の化合物は、下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー、そのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステルである。
（式中、Ｒ1は(Ｃ1-6)であり；
Ｘ1はＣＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、それぞれ任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル及びアリールオキシから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4はアリール、又はヘテロアリールであり、両方とも任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺはＯであり；
ＹはＣＨ2であり；
Ｂは下記式：
Ｘ1はＣＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、それぞれ任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル及びアリールオキシから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＡはＮＨＲ3又はＮ(Ｒ3)2であり、ここで、
各Ｒ3は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ4はアリール、又はヘテロアリールであり、両方とも任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺはＯであり；
ＹはＣＨ2であり；
Ｂは下記式：
（式中、Ｒ5は(Ｃ1-6)アルコキシであり；
Ｘ2はＣＲ7であり；
Ｒ6は(Ｃ1-6)アルキル、ハロ又は(Ｃ1-6)ハロアルキルであり、かつＲ7はＨであり；或いは、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよい）
である。）
Ｘ2はＣＲ7であり；
Ｒ6は(Ｃ1-6)アルキル、ハロ又は(Ｃ1-6)ハロアルキルであり、かつＲ7はＨであり；或いは、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよい）
である。）
或いは、式(Ｉ)の化合物に関し、さらに好ましくはＲ1はメチル又はエチルである。
或いは、さらに好ましくは、Ａは、シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル又はＮ(ＣＨ3)シクロヘキシルであり、前記シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル及び4-モルフォリニルは、任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい。
或いは、さらに好ましくは、Ａはシクロヘキシルである。
或いは、さらに好ましくは、Ａはフェニルでえる。
或いは、さらに好ましくは、Ａは1-ピペリジニル又は4-モルフォリニルであり、それぞれ任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい。
或いは、さらに好ましくは、ＡはＮ(Ｈ)シクロヘキシル又はＮ(ＣＨ3)シクロヘキシルである。
或いは、なおさらに好ましくは、Ａが、任意にハロ又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい1-ピペリジニルであり、かつＲ1が、Ｈ又は(Ｃ1-6)アルキルである。
或いは、さらに好ましくは、Ａは、シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル又はＮ(ＣＨ3)シクロヘキシルであり、前記シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル及び4-モルフォリニルは、任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい。
或いは、さらに好ましくは、Ａはシクロヘキシルである。
或いは、さらに好ましくは、Ａはフェニルでえる。
或いは、さらに好ましくは、Ａは1-ピペリジニル又は4-モルフォリニルであり、それぞれ任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい。
或いは、さらに好ましくは、ＡはＮ(Ｈ)シクロヘキシル又はＮ(ＣＨ3)シクロヘキシルである。
或いは、なおさらに好ましくは、Ａが、任意にハロ又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい1-ピペリジニルであり、かつＲ1が、Ｈ又は(Ｃ1-6)アルキルである。
或いは、なおさらに好ましくは、Ａが1-ピペリジニルであり、かつＲ1がＨ、ＣＨ3、又はエチルである。
或いは、さらに好ましくは、Ｒ4がチエニル、フラニル又はナフチルであり、任意に、メトキシ及び(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
或いは、さらに好ましくは、Ｒ4が、任意にメトキシ、ハロ、及びフェニルから独立的に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、又はＲ4が飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルである。
或いは、さらに好ましくは、Ｒ5がメトキシ又はエトキシである。
或いは、好ましくは、Ｒ6がアルキル又はハロである。或いは、なおさらに好ましくは、Ｒ6がハロである。
或いは、好ましくは、Ｘ2がＣＲ7であり、Ｒ7とＲ6が一緒に結合して不飽和6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ、及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成している。
或いはさらに好ましくは、Ｘ2がＣＲ7であり、Ｒ7とＲ6が一緒に結合してフェニル環を形成している。
或いは、さらに好ましくは、Ｒ4がチエニル、フラニル又はナフチルであり、任意に、メトキシ及び(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
或いは、さらに好ましくは、Ｒ4が、任意にメトキシ、ハロ、及びフェニルから独立的に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、又はＲ4が飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルである。
或いは、さらに好ましくは、Ｒ5がメトキシ又はエトキシである。
或いは、好ましくは、Ｒ6がアルキル又はハロである。或いは、なおさらに好ましくは、Ｒ6がハロである。
或いは、好ましくは、Ｘ2がＣＲ7であり、Ｒ7とＲ6が一緒に結合して不飽和6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ、及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成している。
或いはさらに好ましくは、Ｘ2がＣＲ7であり、Ｒ7とＲ6が一緒に結合してフェニル環を形成している。
或いは、好ましくは、本発明の化合物は式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｒ1がＨ、メチル、又はエチルであり；
Ｘ1とＸ2が両方ともＣＨであり；
フェニル環の一方又は両方のフリーな位置がＲ2で置換され、かつ各Ｒ2がＨ及びハロから独立的に選択され；
Ａがシクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル、又はＮ(ＣＨ3)シクロヘキシルであり、前記シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル及び4-モルフォリニルは、任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、又はアリールオキシで一又は二置換されていてもよく；
Ｒ4がアリール、又はヘテロアリールであり、両方とも任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4が、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺがＯであり；
ＹがＣＨ2又はＮＨであり；
Ｂが下記式：
Ｒ1がＨ、メチル、又はエチルであり；
Ｘ1とＸ2が両方ともＣＨであり；
フェニル環の一方又は両方のフリーな位置がＲ2で置換され、かつ各Ｒ2がＨ及びハロから独立的に選択され；
Ａがシクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル、4-モルフォリニル、Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル、又はＮ(ＣＨ3)シクロヘキシルであり、前記シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル及び4-モルフォリニルは、任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、又はアリールオキシで一又は二置換されていてもよく；
Ｒ4がアリール、又はヘテロアリールであり、両方とも任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4が、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺがＯであり；
ＹがＣＨ2又はＮＨであり；
Ｂが下記式：
（式中、
Ｒ5がメトキシ又はエトキシであり；
Ｒ6がハロであり；かつ
ＲcがＣＯＯＨである）である。
Ｒ5がメトキシ又はエトキシであり；
Ｒ6がハロであり；かつ
ＲcがＣＯＯＨである）である。
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｒ1がＨ又はメチルであり；
Ｘ1がＣＨであり；
Ｒ2がＨであり；
Ａが4-モルフォリニル、Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル、Ｎ(ＣＨ3)シクロヘキシル又は1-ピペリジニルであり、前記4-モルフォリニル及び1-ピペリジニルは、任意にMe若しくはフェノキシで置換され、又は任意にジェムナルに二フッ素化されていてもよく；
Ｒ4がチエニル、フラニル又はナフチルであり、任意に、メトキシ及び(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いはＲ4が１〜４個のメトキシ、ハロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよいフェニルであり、或いは
Ｒ4が、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺがＯであり；
ＹがＣＨ2であり；
Ｂが、下記式：
Ｒ1がＨ又はメチルであり；
Ｘ1がＣＨであり；
Ｒ2がＨであり；
Ａが4-モルフォリニル、Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル、Ｎ(ＣＨ3)シクロヘキシル又は1-ピペリジニルであり、前記4-モルフォリニル及び1-ピペリジニルは、任意にMe若しくはフェノキシで置換され、又は任意にジェムナルに二フッ素化されていてもよく；
Ｒ4がチエニル、フラニル又はナフチルであり、任意に、メトキシ及び(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いはＲ4が１〜４個のメトキシ、ハロ、又はフェニルで任意に置換されていてもよいフェニルであり、或いは
Ｒ4が、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり；
ＺがＯであり；
ＹがＣＨ2であり；
Ｂが、下記式：
（式中、Ｒ5がメトキシであり；
Ｘ2がＣＨであり；
Ｒ6がブロモであり；かつ
ＲcがＣＯＯＨである）
である。
或いは、好ましくは、本発明の化合物は、下記式(III)の化合物である。
Ｘ2がＣＨであり；
Ｒ6がブロモであり；かつ
ＲcがＣＯＯＨである）
である。
或いは、好ましくは、本発明の化合物は、下記式(III)の化合物である。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｒ4、Ｙ、Ｒ5、及びＲ6は、本明細書、特に下表１に示されるとおりである。）
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は下記式(IV)の化合物である。
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は下記式(IV)の化合物である。
（式中、Ｙ及びＲ6は、本明細書、特に下表２に示されるとおりであり、かつＲ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、及びＲ44は、それぞれ独立的に、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-Ｃ(ＣＨ3)3、-ＯＣＨ3、-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＳＣＨ3、-ＣＦ3、クロロ、フルオロ、フェニル、及び
から独立的に選択される。）
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は下記式(Ｖ)の化合物である。
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は下記式(Ｖ)の化合物である。
（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ4、Ｙ、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ2及びＲcは、本明細書、特に下表３に示されるとおりである。）
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は下記式(VI)の化合物である。
或いは、さらに好ましくは、本発明の化合物は下記式(VI)の化合物である。
（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ4、Ｚ、Ｙ、Ｘ3及びＲcは、本明細書、特に下表４に示されるとおりである。）
本発明の化合物は、立体異性体の混合物として合成されることがあり、この場合はそれぞれ単一の立体異性体に分離することができる。すべてのこのような立体異性体が本発明の範囲内にあるとして考慮される。
本発明の化合物は、立体異性体の混合物として合成されることがあり、この場合はそれぞれ単一の立体異性体に分離することができる。すべてのこのような立体異性体が本発明の範囲内にあるとして考慮される。
（特有の実施態様）
下表１〜４に示されるそれぞれ単一の化合物（そのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む）はこの発明の範囲内に包含される。
（抗-パピローマウイルス活性）
本発明の第２実施態様によれば、本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
この本発明の第２実施態様により、下記式(II)の好ましい化合物が提供される。
下表１〜４に示されるそれぞれ単一の化合物（そのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む）はこの発明の範囲内に包含される。
（抗-パピローマウイルス活性）
本発明の第２実施態様によれば、本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
この本発明の第２実施態様により、下記式(II)の好ましい化合物が提供される。
（式中、Ｒ11はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員ヘテロアリールであり；
Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、ＣＲ12及びＮから独立的に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ｒ13は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、及び5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環は、任意にＲ15で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ15は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、ＣＲ12及びＮから独立的に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ｒ13は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、及び5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環は、任意にＲ15で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ15は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールから独立的に選択され；
或いはＲ13は-ＯＲ16、ＳＲ16、ＮＨＲ16又はＮ(Ｒ16)2であり、ここで、
Ｒ16は、各場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ14はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールは、任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ16は、各場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ14はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールは、任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ14は飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり； ＷはＮＨであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
ＺはＯ又はＳであり；
Ｔはアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、又はヘテロアリールは、任意に、１〜３つの位置でＲ11、ヒドロキシル又はスルフヒドリルで置換されていてもよく；かつ
Ｒ18はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ19、ＣＯＮＨＲ19、ＳＯ2ＮＨＲ19又はテトラゾリルであり；ここで、Ｒ19はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである。）
好ましくは、式(II)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
ＺはＯ又はＳであり；
Ｔはアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、又はヘテロアリールは、任意に、１〜３つの位置でＲ11、ヒドロキシル又はスルフヒドリルで置換されていてもよく；かつ
Ｒ18はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ19、ＣＯＮＨＲ19、ＳＯ2ＮＨＲ19又はテトラゾリルであり；ここで、Ｒ19はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである。）
好ましくは、式(II)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
本発明のこの第２実施態様の好ましい局面により、哺乳類のパピローマウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造で、下記式(II)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマーが提供される。
（式中、Ｒ11はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員ヘテロアリールであり；
Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、ＣＲ12及びＮから独立的に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ｒ13は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環は、任意にＲ15で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ15は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、ＣＲ12及びＮから独立的に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ｒ13は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、又は5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環であり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環は、任意にＲ15で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ15は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールから独立的に選択され；
或いはＲ13は-ＯＲ16、ＳＲ16、ＮＨＲ16又はＮ(Ｒ16)2であり、ここで、
Ｒ16は、各場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ14はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールは、任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ16は、各場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立的に選択され；
Ｒ14はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールであり、前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールは、任意に、以下の基：
(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ14は、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもい）で縮合されたフェニルであり；
ＷはＮＨであり；
ＹがＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
ＺはＯ又はＳであり；
Ｔはアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、又はヘテロアリールは、任意に、１〜３つの位置でＲ11、ヒドロキシル又はスルフヒドリルで置換されていてもよく（但し、Ｔはピリミジンでない）；かつ
Ｒ18はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ19、ＣＯＮＨＲ19、ＳＯ2ＮＨＲ19又はテトラゾリルであり；ここで、Ｒ19はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである。）
ＷはＮＨであり；
ＹがＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
ＺはＯ又はＳであり；
Ｔはアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、又はヘテロアリールは、任意に、１〜３つの位置でＲ11、ヒドロキシル又はスルフヒドリルで置換されていてもよく（但し、Ｔはピリミジンでない）；かつ
Ｒ18はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ19、ＣＯＮＨＲ19、ＳＯ2ＮＨＲ19又はテトラゾリルであり；ここで、Ｒ19はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである。）
さらに好ましくは、式(Ｉ)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(III)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(IV)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(Ｖ)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(VI)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
ウイルスDNA複製に及ぼす本化合物の阻害効果を示す生化学的手順及び生物学的手順によって、本発明の化合物の抗ウィルス活性を実証することができる。
好ましくは、上述した本発明の化合物は、パピローマウイルス、好ましくはヒトパピローマウイルス（HPV）に対して阻害性である。さらに好ましくは、本化合物は、低リスク型又は高リスク型HPVに対して活性である。なおさらに好ましくは、本化合物は、低リスク型HPV（すなわち６型及び11型、特に11型HPV）に対して活性である。或いは、前記高リスク型は、16、18、31、33、35、45、52、及び58から成る群より選択され、好ましくは16型である。最も好ましくは、本発明の化合物は６型HPV及び11型HPV、さらに最も好ましくはHPV-11に向けられる。
或いは、さらに好ましくは、式(III)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(IV)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(Ｖ)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
或いは、さらに好ましくは、式(VI)の本発明の化合物は、パピローマウイルス感染、特にヒトパピローマウイルス感染の治療又は予防に有用である。
ウイルスDNA複製に及ぼす本化合物の阻害効果を示す生化学的手順及び生物学的手順によって、本発明の化合物の抗ウィルス活性を実証することができる。
好ましくは、上述した本発明の化合物は、パピローマウイルス、好ましくはヒトパピローマウイルス（HPV）に対して阻害性である。さらに好ましくは、本化合物は、低リスク型又は高リスク型HPVに対して活性である。なおさらに好ましくは、本化合物は、低リスク型HPV（すなわち６型及び11型、特に11型HPV）に対して活性である。或いは、前記高リスク型は、16、18、31、33、35、45、52、及び58から成る群より選択され、好ましくは16型である。最も好ましくは、本発明の化合物は６型HPV及び11型HPV、さらに最も好ましくはHPV-11に向けられる。
本発明の化合物の抗-パピローマウイルス活性を実証するための生化学的手順は、後述する実施例で記載される。この特定のアッセイは、試験化合物がHPV-11 DNA複製の活性を阻害する能力（IC50）を決定する。さらに具体的には、本明細書で述べるアッセイで、E1-E2-DNA複製起点相互作用を妨害し、それによってウイルスDNA複製の開始を阻害する試験化合物の能力に基づいて試験化合物の阻害活性を評価する。White et al., J. Biol. Chem. 2003, 278(29), p. 26765-26772に記載されているとおりのアッセイでこれら化合物を試験することによって、E1とE2との間のタンパク質-タンパク質相互作用がこれら化合物の特異的標的であることが分かった。
本発明の化合物又はその治療的に許容しうる塩の１つを抗ウィルス薬として利用する場合、哺乳類、例えばヒト、ウサギ又はマウスに、単独又は１種以上の医薬的に許容しうる担体を含む媒体中で（その比率は、化合物の溶解度や化学的性質、選択した投与経路及び標準的な生物学的プラクティスによって決まる）、経口投与、局所投与又は非経口投与することができる。
治療と称されようと又は予防と称されようと、本発明の化合物を用いて、出産前に本化合物を母親に投与することで、HPVの母親から赤ん坊への出生時伝達を防止することもできる。さらに詳細には、本発明の化合物を用いて赤ん坊の喉頭乳頭腫症を予防することができる。
本発明の化合物又はその治療的に許容しうる塩の１つを抗ウィルス薬として利用する場合、哺乳類、例えばヒト、ウサギ又はマウスに、単独又は１種以上の医薬的に許容しうる担体を含む媒体中で（その比率は、化合物の溶解度や化学的性質、選択した投与経路及び標準的な生物学的プラクティスによって決まる）、経口投与、局所投与又は非経口投与することができる。
治療と称されようと又は予防と称されようと、本発明の化合物を用いて、出産前に本化合物を母親に投与することで、HPVの母親から赤ん坊への出生時伝達を防止することもできる。さらに詳細には、本発明の化合物を用いて赤ん坊の喉頭乳頭腫症を予防することができる。
経口投与のためには、それぞれ所定量の活性成分（約１〜1000mgの範囲、或いは約25〜約1000mgの範囲）を薬学的に許容しうる担体中に含有するカプセル剤又は錠剤のような単位剤形で、本化合物又はその治療的に許容しうる塩を製剤化することができる。
局所投与のためには、0.1〜５％、好ましくは0.5〜５％の活性薬を含有する医薬的に許容しうる媒体中で本化合物を製剤化することができる。このような製剤は溶液、クリーム又はローションの形態でよい。
非経口投与では、医薬的に許容しうる媒体又は担体と併用して静脈内、皮下又は筋肉内注射で本発明の化合物を投与することができる。注射で投与するためには、緩衝液又は保存剤及び溶液を等張にするために十分な量の医薬的に許容しうる塩又はグルコースのような他の溶質も含有しうる無菌の水性媒体中の溶液で本化合物を使用することが好ましい。
上述した製剤に好適な媒体又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば、"Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995、又は"Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記載されている。
局所投与のためには、0.1〜５％、好ましくは0.5〜５％の活性薬を含有する医薬的に許容しうる媒体中で本化合物を製剤化することができる。このような製剤は溶液、クリーム又はローションの形態でよい。
非経口投与では、医薬的に許容しうる媒体又は担体と併用して静脈内、皮下又は筋肉内注射で本発明の化合物を投与することができる。注射で投与するためには、緩衝液又は保存剤及び溶液を等張にするために十分な量の医薬的に許容しうる塩又はグルコースのような他の溶質も含有しうる無菌の水性媒体中の溶液で本化合物を使用することが好ましい。
上述した製剤に好適な媒体又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば、"Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995、又は"Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記載されている。
本化合物の用量は、投与形態及び選択した特定の活性薬で変わる。さらに、用量は、治療中の特定の宿主によって変わる。一般的に、その状況下で最適効果に達するまで、少ない増量で治療を開始する。一般に、如何なる有害又は有毒な副作用も引き起こさずに通常抗ウィルス的に有効な効果を与える濃度レベルで本発明の化合物を投与することが最も望ましい。本発明の化合物の許容しうる量は、治療中の宿主に投与すると、そのような濃度レベルを生じさせるだろう。
経口投与では、１日約0.01〜約15mg/kg(体重)の範囲、好ましくは約0.05〜約10mg/kgの範囲で本化合物又はその治療的に許容しうる塩を投与することができる。或いは、１日約0.5〜約15mg/kg(体重)の範囲、好ましくは約0.5〜約５mg/kgの範囲で本化合物又はその治療的に許容しうる塩を投与することができる。
局所投与では、体の感染部位、例えば、皮膚、生殖器に適した製剤形態で、感染部位をカバーするのに十分な量で、本発明の化合物を投与することができる。治療は、例えば、傷害が治癒するまで４〜６時間毎、繰り返してよい。
非経口投与では、上述した変化が生じるが、１日約0.01mg〜約10mg/kg(体重)の用量で本発明の化合物を投与することができる。しかし、有効な結果を達成するためには、１日約0.05mg〜約５mg/kg(体重)の範囲の用量レベルを採用することが最も望ましい。或いは、１日約0.1mg〜約１mg/kg(体重)の用量、好ましくは１日約0.1mg〜約0.5mg/kg(体重)の用量で本発明の化合物を投与することができる。
経口投与では、１日約0.01〜約15mg/kg(体重)の範囲、好ましくは約0.05〜約10mg/kgの範囲で本化合物又はその治療的に許容しうる塩を投与することができる。或いは、１日約0.5〜約15mg/kg(体重)の範囲、好ましくは約0.5〜約５mg/kgの範囲で本化合物又はその治療的に許容しうる塩を投与することができる。
局所投与では、体の感染部位、例えば、皮膚、生殖器に適した製剤形態で、感染部位をカバーするのに十分な量で、本発明の化合物を投与することができる。治療は、例えば、傷害が治癒するまで４〜６時間毎、繰り返してよい。
非経口投与では、上述した変化が生じるが、１日約0.01mg〜約10mg/kg(体重)の用量で本発明の化合物を投与することができる。しかし、有効な結果を達成するためには、１日約0.05mg〜約５mg/kg(体重)の範囲の用量レベルを採用することが最も望ましい。或いは、１日約0.1mg〜約１mg/kg(体重)の用量、好ましくは１日約0.1mg〜約0.5mg/kg(体重)の用量で本発明の化合物を投与することができる。
本明細書で開示される製剤は、パピローマウイルス感染を治療又は予防するために有効かつ比較的安全な薬物であると示されるが、有益な結果を得るために他の薬物又は薬剤とのこれら製剤の同時投与の可能性も考慮される。このような他の薬物又は薬剤としてTCA、ポドフィリン、ポドフィロックス、インターフェロン又はイミキモッドが挙げられる。
上記抗ウィルス薬に加え、再発を回避するため寒冷療法後又は外科手術後に本発明の化合物を使用し、或いは物理的にいぼを除去するための他のいずれの治療と併用するこもできる。
上記抗ウィルス薬に加え、再発を回避するため寒冷療法後又は外科手術後に本発明の化合物を使用し、或いは物理的にいぼを除去するための他のいずれの治療と併用するこもできる。
（方法論及び合成）
当業者には、パピローマウイルス感染の治療又は予防で使うための本発明の化合物の調製の多くの方法論が容易に分かるだろう。
本発明の化合物は、ラセミ混合物として合成されることがあり、当業者には容易に分かるであろう種々の経路でその個々の立体異性体に分離することができる。
当業者には、パピローマウイルス感染の治療又は予防で使うための本発明の化合物の調製の多くの方法論が容易に分かるだろう。
本発明の化合物は、ラセミ混合物として合成されることがあり、当業者には容易に分かるであろう種々の経路でその個々の立体異性体に分離することができる。
一般に、本発明の化合物の左手側フラグメントは、下記式のようにＡ、Ｒ1及びＲ2基を有するニトリル又はアルデヒドとして調製されうる。
左手側フラグメントのＡ基は、典型的に、ハロ-置換芳香族環の求核置換によって左手側フラグメントの芳香族骨格上に導入される（下記実施例１参照）。
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4基を有するアミン中間体フラグメントは、当業者には容易に分かるであろう種々の経路で調製されうる。アミン中間体フラグメントの一般構造は下記式のとおりである。
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4基を有するアミン中間体フラグメントは、当業者には容易に分かるであろう種々の経路で調製されうる。アミン中間体フラグメントの一般構造は下記式のとおりである。
左手側フラグメントがニトリルの場合、アミン中間体フラグメントは、ニトリルへの求核攻撃によってＲ4基を導入して中間体イミン複合体を形成後、このイミン中間体の所望アミン生成物への還元によって調製されうる（下記実施例７参照）。左手側フラグメントがアルデヒドの場合、まずホスホリルイミンを生じさせ、引き続きＲ4基のリチウムアニオンと反応させてホスホリルアミン中間体を得ることによって中間体アミンフラグメントが生成されうる（下記実施例９参照）。
右手側フラグメントのアミン中間体へのカップリングは、当業者には容易に分かるであろう種々の経路で達成されうる。本発明が、ＹがＣＨ2である式(Ｉ)の化合物を包含する場合、下記式のようにアミン中間体が適切なカルボン酸にカップリングされる。
右手側フラグメントのアミン中間体へのカップリングは、当業者には容易に分かるであろう種々の経路で達成されうる。本発明が、ＹがＣＨ2である式(Ｉ)の化合物を包含する場合、下記式のようにアミン中間体が適切なカルボン酸にカップリングされる。
このようなカップリングは当業者には容易に分かるだろう。本発明が、ＹがＮＨである式(Ｉ)の化合物を包含する場合、尿素官能性は、当業者が容易には容易に分かるであろう種々の経路によるアミン中間体の適切な右手側アニリンフラグメントへのカップリングによって達成され、下記式のようなイソシアネート中間体経由が挙げられる。
（実施例）
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書で使用する略語又は記号として以下のものが挙げられる。
AcOH: 酢酸;
DEAD: ジエチル アゾジカルボキシレート;
DIAD: ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン;
DMSO: ジメチルスルホキシド;
DMF: ジメチルホルムアミド;
ES+ MS:エレクトロンスプレーポジティブモード質量分析;
Et: エチル;
EtOAc: 酢酸エチル;
Et2O: ジエチルエーテル;
HATU: [O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];
HMPA: ヘキサメチル ホスホラミド;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書で使用する略語又は記号として以下のものが挙げられる。
AcOH: 酢酸;
DEAD: ジエチル アゾジカルボキシレート;
DIAD: ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン;
DMSO: ジメチルスルホキシド;
DMF: ジメチルホルムアミド;
ES+ MS:エレクトロンスプレーポジティブモード質量分析;
Et: エチル;
EtOAc: 酢酸エチル;
Et2O: ジエチルエーテル;
HATU: [O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];
HMPA: ヘキサメチル ホスホラミド;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
i-Pr: イソプロピル;
LDA: リチウム ジイソプロピルアミド;
Me: メチル;
MeOH: メタノール;
MeCN: アセトニトリル;
Ph: フェニル;
RBF: 丸底フラスコ;
RT: 室温;
TBE: トリス-ボレート-EDTA;
t-Bu; tert-ブチル;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート;
TFA: トリフルオロ酢酸;
THF: テトラヒドロフラン;
TLC: 薄層クロマトグラフィー。
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
（インヒビターの左手側フラグメント）
実施例１：2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル(1b)の合成
LDA: リチウム ジイソプロピルアミド;
Me: メチル;
MeOH: メタノール;
MeCN: アセトニトリル;
Ph: フェニル;
RBF: 丸底フラスコ;
RT: 室温;
TBE: トリス-ボレート-EDTA;
t-Bu; tert-ブチル;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート;
TFA: トリフルオロ酢酸;
THF: テトラヒドロフラン;
TLC: 薄層クロマトグラフィー。
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
（インヒビターの左手側フラグメント）
実施例１：2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル(1b)の合成
2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル(1b)は、Grell, W. J. Med. Chem. 1998, 41, 5219に記載されている方法に従って調製した。2-クロロ-6-メチルベンゾニトリル(1a,8.5g)、ピペリジン(16.6mL,3当量)及びN-ホルミルピペリジン(12.5mL)の混合物をＮ2下、油浴内で150℃にて加熱した。4日の期間後、HPLCが出発原料の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をRTに冷ました後、100mLのEtOAcに溶かし、水、10% HCl、及びNaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、木炭で処理した。生成物を真空下濃縮して粗生成物(1b)を淡黄色油として得(12.01g)；Ｃ18逆相HPLCは220nmで88%の均質性を示した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc, 1:0→20:1→10:1)で精製して2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル(1b)を無色油として得、静置すると凝固した(収率約80%)。
実施例２：2-ピペリジン-1-イル-6-チオフェン-3-イルベンゾニトリル(2c)の合成
実施例２：2-ピペリジン-1-イル-6-チオフェン-3-イルベンゾニトリル(2c)の合成
2-フルオロ-6-ヨードベンゾニトリル(2a,1.5g,6.1mmol)、3-チオフェンホウ素酸(0.99g,7.7mmol)、LiCl(0.51g,12.0mol)、Na2CO3(1.6g,15.1mmol)、トルエン(10mL)、エタノール(10mL)及びH2O(7mL)の混合物を脱気し、アルゴン下で45分間撹拌しながら脱酸素した。Pd(Ph3P)4触媒(0.28g,0.24mmol)を加え、混合物を80℃に約15時間加熱した。反応混合物をRTに冷まし、残留物をH2O(40mL)とEtOAc(40mL)に分配した。水層をEtOAcで２回以上抽出して混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて化合物2bを得、実施例１で述べた手順でピペリジンと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋生成物2-ピペリジン-1-イル-6-チオフェン-3-イルベンゾニトリル(2c)(約1.2g,>収率98%)を得た。
実施例３：2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド(3c)の合成
実施例３：2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド(3c)の合成
乾燥DMF(160mL)中のアルデヒド3a(20g,161.1mmol)の溶液に、ピペリジン(19.1mL,193.4mmol,1.2当量)と炭酸カリウム(26.73g,193.4mmol,1.2当量)を連続的に加えた。この懸濁液を130℃で3時間加熱した。反応混合物を冷水中に注ぎ、クエン酸でpH 5まで酸性にした。水層を3回EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を水、飽和NaHCO3及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機抽出液をMgSO4上で乾燥させた後、ろ過かつ濃縮して所望の2-ピペリジノベンズアルデヒド3bを赤色油として単離した(28.23g,収率92%)。
-20℃に冷却した乾燥THF(110mL)中のN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンの溶液に、n-BuLi(27.3mL,ヘキサン中1.6M溶液,43.68mmol,1.0当量)を一滴ずつ加えた。15分後、THF(20mL)中の2-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド3b(8.0g,42.27mmol)の溶液を、温度を-20℃に維持しながらゆっくり加えた。さらに15分後、さらにn-BuLi(79.25mL,ヘキサン中1.6M溶液,126.8mmol,3.0当量)をゆっくり添加した。冷却装置で反応混合物を-20℃で90時間維持してから-78℃に冷却してヨウ化メチル(15.8mL,253.8mmol,6.0当量)を加えた。添加後、冷浴を除去し、反応混合物がRTに戻ったら、仕上げを行った。混合物をNH4Clの飽和冷却溶液に注ぎ、EtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して褐色油を得、溶出液として5% EtOAc-95%ヘキサンから成る混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド3cを淡黄色油として単離した(3.74g,収率43%)。
実施例４：2-メチル-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(4c)の合成
-20℃に冷却した乾燥THF(110mL)中のN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンの溶液に、n-BuLi(27.3mL,ヘキサン中1.6M溶液,43.68mmol,1.0当量)を一滴ずつ加えた。15分後、THF(20mL)中の2-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド3b(8.0g,42.27mmol)の溶液を、温度を-20℃に維持しながらゆっくり加えた。さらに15分後、さらにn-BuLi(79.25mL,ヘキサン中1.6M溶液,126.8mmol,3.0当量)をゆっくり添加した。冷却装置で反応混合物を-20℃で90時間維持してから-78℃に冷却してヨウ化メチル(15.8mL,253.8mmol,6.0当量)を加えた。添加後、冷浴を除去し、反応混合物がRTに戻ったら、仕上げを行った。混合物をNH4Clの飽和冷却溶液に注ぎ、EtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して褐色油を得、溶出液として5% EtOAc-95%ヘキサンから成る混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の2-メチル-6-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド3cを淡黄色油として単離した(3.74g,収率43%)。
実施例４：2-メチル-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(4c)の合成
ニトリル4a(1.25g,8.25mmol)と4-ヒドロキシピペリジン(2.50g,24.7mmol)の混合物をバイアル中180℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を0.1N HCl、次いでNaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。20%から100%のEtOAc(ヘキサン中)の溶剤勾配を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して純粋な所望の中間体アルコール4bを白色固体(1.44g)として得た。
上記アルコール中間体の試料(4b,153mg,0.71mmol)を無水THFに溶かし、その溶液を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(278mg,1.1mmol)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD,209μL,1.06mmol)を加え、混合物を０℃で10分撹拌後、フェノール(133mg,1.4mmol)を添加した。そして、氷浴を除去し、反応混合物をRTで一晩中撹拌した。真空下、まずTHF溶媒を蒸発させ、残留物を再びEtOAcに溶かし、H2O、1N NaOH、H2O及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。5%から20%のEtOAc(ヘキサン中)の溶剤勾配を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製混合物を精製して純粋な2-メチル-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル生成物4cを白色固体として単離した(180mg,収率87%)。
実施例５：2-シクロヘキシル-6-メチルベンゾニトリル(5b)の合成
上記アルコール中間体の試料(4b,153mg,0.71mmol)を無水THFに溶かし、その溶液を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(278mg,1.1mmol)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD,209μL,1.06mmol)を加え、混合物を０℃で10分撹拌後、フェノール(133mg,1.4mmol)を添加した。そして、氷浴を除去し、反応混合物をRTで一晩中撹拌した。真空下、まずTHF溶媒を蒸発させ、残留物を再びEtOAcに溶かし、H2O、1N NaOH、H2O及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。5%から20%のEtOAc(ヘキサン中)の溶剤勾配を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製混合物を精製して純粋な2-メチル-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル生成物4cを白色固体として単離した(180mg,収率87%)。
実施例５：2-シクロヘキシル-6-メチルベンゾニトリル(5b)の合成
2-シクロヘキシル-6-メチルベンゾニトリルは、G. Cahiez, F. Lepifre and P. Ramiandrasoa, Synthesis, 1999, No. 12, 2138-2144の方法に従って調製した。０℃の乾燥THF(5mL)中のニトリル5a(303.2mg,2.00mmol)とMnCl2四水和物(細かく粉砕,39.6mg,0.2mmol,0.1当量)の混合物に、グリニャール試薬シクロヘキシル臭化マグネシウム(4mL,THF中1.0M溶液,4.0mmol,2.0当量)をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌してからNH4Cl飽和水溶液を添加してクエンチした。水層をジエチルエーテル(3×)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を水と食塩水で連続的に洗浄した。MgSO4上で乾燥後、ろ過かつ濃縮して所望物質、2-シクロヘキシル-6-メチルベンゾニトリル5bを単離した(168mg)。
実施例６：2-エチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル(6b)の合成
実施例６：2-エチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル(6b)の合成
アルゴン-乾燥した、磁気撹拌棒、温度計及びアルゴン入口のあるセプタを備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、無水THF(20mL)とDIPEA(0.84mL,6mmol,1.2当量)を連続的に導入した。混合物を-30℃に冷却し、1.6Mのn-BuLi溶液(3.75mL,6mmol,1.2当量)を注射器で一滴ずつ加えた。30分間-30℃で撹拌後、元の位置に生じたLDA溶液を-76℃に冷却し、HMPA(1.3mL,7.5mmol,1.5当量)を添加後、THF(5mL)中の2-メチル-6-ピペリジニル-1-イルベンゾニトリル(6a,1.0g,5mmol)を加えると、反応混合物が暗色を呈した。反応を-76℃で2時間撹拌し、MeI(0.4mL,6.5mmol,1.3当量)を加えた。即座に暗褐色溶液がわずかに黄色くなり、アルキル化反応の完了を示した。反応をRTに戻し、NH4Cl飽和溶液(20mL)でクエンチし、生成物をジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製(ヘキサン中5%のEtOAcで溶出)して純粋な2-エチル-6-ピペリジン-1-イルベンゾニトリルを得た(6b,0.8 g,収率82%)。
（インヒビターのアミン中間体フラグメント）
実施例７：1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イル-フェニル)-1-フェニル-メチルアミン(7c)の合成
（インヒビターのアミン中間体フラグメント）
実施例７：1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イル-フェニル)-1-フェニル-メチルアミン(7c)の合成
乾燥THF(2mL)中のブロモベンゼン(118mg,0.75mmol)の溶液を-78℃に冷却、n-BuLi(ヘキサン中1.6M,0.375mL,0.6mmol)を加えた。反応混合物を30分間-78℃で撹拌してから、ニトリル1bの溶液(100mg,0.5mmol,1mLのTHF)を加え、-78℃でさらに5分以上撹拌を続けた。反応混合物をRTに戻し、撹拌を2時間続けた。飽和NH4Cl(1.5mL)及びNH4OH(1.5mL)を添加して反応をクエンチ後、30分撹拌した。有機層を分け、水層をEtOAcで再抽出し、混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下濃縮して粗製イミン中間体7bを得、精製せずに次工程で使用した。
この粗製イミン中間体7bをTHF(3mL)に溶かし、BH3 .SMe2(10M,100μL,1.0mmol)を加え、反応混合物を6時間加熱還流させた。減圧下で溶媒を除去し、粗製残留物を3mLの1N HClで酸性にし、EtOAcで洗浄した(2×10mL)。10N NaOHを添加して水層のpHを8〜10に調整し、生成物をEtOAc中に抽出した(2×10mL)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて淡黄色油を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで(ヘキサン-EtOAc 10:1→5:1、次いでCH2Cl2-MeOH 1:0→10:1の勾配を用いて)精製してラセミ混合物として7cを得た。収率は35〜70%で変化した。ES+ MS m/z: 281 (M+H)+
実施例８：1-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)メチルアミン(8c)の合成
この粗製イミン中間体7bをTHF(3mL)に溶かし、BH3 .SMe2(10M,100μL,1.0mmol)を加え、反応混合物を6時間加熱還流させた。減圧下で溶媒を除去し、粗製残留物を3mLの1N HClで酸性にし、EtOAcで洗浄した(2×10mL)。10N NaOHを添加して水層のpHを8〜10に調整し、生成物をEtOAc中に抽出した(2×10mL)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて淡黄色油を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで(ヘキサン-EtOAc 10:1→5:1、次いでCH2Cl2-MeOH 1:0→10:1の勾配を用いて)精製してラセミ混合物として7cを得た。収率は35〜70%で変化した。ES+ MS m/z: 281 (M+H)+
実施例８：1-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)メチルアミン(8c)の合成
撹拌棒と冷却器を備えた25mLの乾燥三つ口丸底フラスコにアルゴンを流した。トルエン(10mL)中のニトリル1b(0.33g,1.43mmol)の溶液を加え、いくらかのトルエンを蒸留して溶液の体積を約1/5に減らした。溶液をRTに戻し、グリニャール試薬4-メトキシフェニル-臭化マグネシウム(5.75mL,THF中0.5M)を加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、まずTHFを蒸留で除去後、約15時間撹拌しながら混合物を還流させた。反応をRTに戻し、BH3 .SMe2(1.0M,3mL)を加え、混合物を15時間加熱還流させた。減圧下で溶媒を除去し、10%のHCl水溶液を加え(20mL)、混合物を再び2.5時間加熱還流させた。反応混合物をまずジエチルエーテル(2×10mL)で抽出し、水層をNH4OHで中和し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。EtOAc層を無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでCH2Cl2中1〜2%のCH3OHを用いて精製してラセミ生成物1-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イル-フェニル)-メチルアミン8cを黄色油として得た(0.44g,収率90%)。
キラルHPLCを利用してエナンチオマー的に富化した試料を得た。２種のエナンチオマーの分離は、分取用スケールのHPLCで、ChiralCel ODカラム(2.00cm×25cm)、溶出溶媒として40%のCH3CN水溶液(0.06%のTFAを含有)を用い、流速7ml/分で行った。第１溶出アミンのエナンチオマーは、分析用キラルHPLCによる決定で98.8%のe.e.値を有しており、これを用いてHPVの効力のあるインヒビター（オイトマー）を合成した。第２溶出ピークに対応するエナンチオマーで合成される化合物は、HPVのインヒビターとして有意に活性が低かった（ディストマー）。
実施例９：1-(2-メチル-6-ピペリジニルフェニル)-1-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]メチルアミン(9d)
キラルHPLCを利用してエナンチオマー的に富化した試料を得た。２種のエナンチオマーの分離は、分取用スケールのHPLCで、ChiralCel ODカラム(2.00cm×25cm)、溶出溶媒として40%のCH3CN水溶液(0.06%のTFAを含有)を用い、流速7ml/分で行った。第１溶出アミンのエナンチオマーは、分析用キラルHPLCによる決定で98.8%のe.e.値を有しており、これを用いてHPVの効力のあるインヒビター（オイトマー）を合成した。第２溶出ピークに対応するエナンチオマーで合成される化合物は、HPVのインヒビターとして有意に活性が低かった（ディストマー）。
実施例９：1-(2-メチル-6-ピペリジニルフェニル)-1-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]メチルアミン(9d)
０℃で乾燥CH2Cl2(6mL)中のアルデヒド3c(1.17g,4.92mmol)、ジフェニルホスフィンアミド(1.068g,4.92mmol,1.0当量)、及びトリエチルアミン(2.07mL,14.84mmol,3.0当量)の溶液に、ジクロロメタン(2.68mL,2.68mmol)中の1.0M TiCl4溶液を一滴ずつ加えた。混合物を０℃で10分間撹拌してからRTで一晩中撹拌した。この不均一混合物ををCeliteのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をエーテルで２回処理し、各回に沈殿したトリエチルアンモニウム塩酸塩をろ過で除去した。濃縮後、所望のイミン9bが黄色油として単離された(1.532g,3.80mmol,収率77%)。所望イミンは、Ｃ-ＨとＰとの間の約32Hzのカップリング定数という特徴的な二重線を示した。
-78℃で乾燥THF(500μL)中の1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン(41.4μL,0.2mmol,2.0当量)にゆっくりn-BuLi(230μL,0.368mmol,1.8当量)を加えた。１時間後、THF(250μL)中の粗製イミン9b(40.2mg,0.10mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物をRTに戻し、この温度で15分間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を加え(600μL)、水層をEtOAc(3×)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗製の保護されたアミン9cを得た。この粗製中間体を無水メタノール(500μL)に溶かし、ジオキサン(500μL)中の4N HClを加えた。反応混合物をRTで一晩中撹拌し、濃縮乾固させて所望の1-(2-メチル-6-ピペリジニルフェニル)-1-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]メチルアミン9dの塩酸塩を得、さらに精製せずにインヒビターの合成で用いた。
（Ｘ2＝ＣＨのインヒビターの右手側フラグメント）
実施例10：5-ブロモ-4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチル(10d)の合成
-78℃で乾燥THF(500μL)中の1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン(41.4μL,0.2mmol,2.0当量)にゆっくりn-BuLi(230μL,0.368mmol,1.8当量)を加えた。１時間後、THF(250μL)中の粗製イミン9b(40.2mg,0.10mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物をRTに戻し、この温度で15分間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を加え(600μL)、水層をEtOAc(3×)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗製の保護されたアミン9cを得た。この粗製中間体を無水メタノール(500μL)に溶かし、ジオキサン(500μL)中の4N HClを加えた。反応混合物をRTで一晩中撹拌し、濃縮乾固させて所望の1-(2-メチル-6-ピペリジニルフェニル)-1-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]メチルアミン9dの塩酸塩を得、さらに精製せずにインヒビターの合成で用いた。
（Ｘ2＝ＣＨのインヒビターの右手側フラグメント）
実施例10：5-ブロモ-4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチル(10d)の合成
5-ブロモ-4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチルをWO 01/35900に記載されている方法で合成した。滴下ロート、冷却器及び磁気撹拌棒を備えた1Lの三つ口RBFを4-メチルサリチル酸10a(50g,0.33mol)、K2CO3(91.1g,0.66mol,2当量)及び乾燥アセトン(500mL)で充填した。この混合物を、硫酸ジメチル(112.3g,0.891mol,2.7当量)を一滴ずつ添加しながら加熱還流させた。反応混合物を約14時間(TLCが反応完了を示した)還流させた。無機塩をろ過し、THFろ液を減圧下でエバポレートして黄色油を得た。この残留物を400mLのMeOHに溶かし、濃NH4OH溶液(115mL)を加えた。結果混合物をRTで30分間撹拌した。蒸留してMeOHを除去し、残留物を水(500mL)で希釈し、油状生成物をジエチルエーテルで抽出した(3×300mL)。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下ジエチルエーテルを除去して純粋な2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル10bを黄色油として得た(57g,収率96%)。
アルゴン入口、温度計、磁気撹拌棒及びセプタムを備えた2Lの乾燥三つ口RBFをTHF(220mL)とジイソプロピルアミン(54.6mL,0.39mol,1.2当量)で充填した。結果混合物を-50℃に冷却し、2.5Mのn-BuLi溶液(156mL,0.39mol,1.2当量)をカニューレでゆっくり加えた。-50℃で30分の撹拌後、LDA生成溶液を-78℃に冷却し、HMPA(67.8mL,0.39mol,1.2当量)を添加後、温度を-78℃に維持しながらTHF(220mL)中の2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル10b(57g,0.32mol)の溶液を加えた。反応混合物を２時間以上-78℃で撹拌してから、100gのドライアイスとTHF(200mL)を含有するフラスコにカニューレで入れた。-78℃で30分の撹拌後、反応混合物を緩徐にRTに戻してから水中(1.5L)に注いだ。有機層を分離し、水層をさらにエーテル(3×1L)で抽出した。水層を10%のH2SO4溶液(150mL)で酸性にし、反応生成物をCH2Cl2(3×1.5L)中に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液EtOAc:ヘキサン 3:7)、次いでCH2Cl2:ヘキサン 1:1からの再結晶で精製して純粋な4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチル10cを得た(38.8g,収率54.7%)。
4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチル10c(12.7g,0.0567mol)を氷AcOH(100mL)に溶かし、内部温度を20〜25℃の間で維持維持しながら臭素(3.2mL,0.0624mol,1.1当量)を注射器で一滴ずつ加えた。RTで４時間の攪拌後、AcOHを蒸発させ、橙色油を２回トルエンと一緒に蒸発させて橙色固体を得た。この物質をCH2Cl2と摩砕し、いくらかの沈殿生成物をろ過で除去した。ろ液中に留まった残りの生成物を濃縮し、シリカゲルカラム上に装填し、EtOAc:ヘキサン(6:4比)中1%のAcOHで溶出した。生成物を２回目のクロマトグラフィー及びEtOAc:ヘキサンからの再結晶でさらに精製して純粋な5-ブロモ-4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチルを白色固体10dとして得た(総量9g,収率52%)。
実施例11：4-カルボキシメチルナフタレン-1-カルボン酸メチル(11c)の合成
4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチル10c(12.7g,0.0567mol)を氷AcOH(100mL)に溶かし、内部温度を20〜25℃の間で維持維持しながら臭素(3.2mL,0.0624mol,1.1当量)を注射器で一滴ずつ加えた。RTで４時間の攪拌後、AcOHを蒸発させ、橙色油を２回トルエンと一緒に蒸発させて橙色固体を得た。この物質をCH2Cl2と摩砕し、いくらかの沈殿生成物をろ過で除去した。ろ液中に留まった残りの生成物を濃縮し、シリカゲルカラム上に装填し、EtOAc:ヘキサン(6:4比)中1%のAcOHで溶出した。生成物を２回目のクロマトグラフィー及びEtOAc:ヘキサンからの再結晶でさらに精製して純粋な5-ブロモ-4-カルボキシメチル-2-メトキシ安息香酸メチルを白色固体10dとして得た(総量9g,収率52%)。
実施例11：4-カルボキシメチルナフタレン-1-カルボン酸メチル(11c)の合成
実施例12：(2-ブロモ-5-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)酢酸(12f)の合成
磁気撹拌棒、温度計及び滴下ロートを備えた250mlの三つ口RBFを2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル10b(10g,0.056mol)とAcOH(70mL)で充填した。この溶液に、反応温度を25℃未満に維持しながら臭素(3mL,0.06mol)を一滴ずつ加えた。臭素の添加が終了したら、反応混合物をRTで2時間撹拌してから600mLの冷却水中に注ぎ、Na2CO3でpHを8〜9に調整した。粗生成物をEt2Oで中間体し(3×300mL)、混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチルを橙色油として得、静置すると凝固した(14.3g,収率99%,1H NMRで90%を超える純度)。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル(11.64g,0.045mol)をEtOH:H2O(1:1比,150mL)の混合物に溶かし、NaOH(5.8g,0.145mol)を加え、反応混合物を30分間還流させた。蒸留で混合物からEtOH溶媒を除去すると、所望生成物がそのナトリウム塩として沈殿した。残留物をH2O(75mL)で希釈し、濃HClでpHを約2に調整した。ろ過で沈殿を集め、H2Oで洗浄し(3×50mL)、空気乾燥させて純粋な5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸12a(9g,収率82%)をベージュ色固体として得た。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸12a(9g,0.037mol)、塩化チオニル(5ml,0.069mol)及びベンゼン(90mL)の混合物を４時間加熱還流させてから減圧下で蒸発乾固させた。クロロアンヒドリド中間体の残渣を乾燥ベンゼン(40mL)に溶かし、150mLの濃水酸化アンモニウム溶液を含有する氷冷フラスコ内にゆっくり注いだ。反応混合物を１時間RTで撹拌し、沈殿した固形物質をろ過で集め、水(3×25mL)、ベンゼン(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥させて純粋な5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンズアミド12b(8.5g,収率95%)をベージュ色固体として得た。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸メチル(11.64g,0.045mol)をEtOH:H2O(1:1比,150mL)の混合物に溶かし、NaOH(5.8g,0.145mol)を加え、反応混合物を30分間還流させた。蒸留で混合物からEtOH溶媒を除去すると、所望生成物がそのナトリウム塩として沈殿した。残留物をH2O(75mL)で希釈し、濃HClでpHを約2に調整した。ろ過で沈殿を集め、H2Oで洗浄し(3×50mL)、空気乾燥させて純粋な5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸12a(9g,収率82%)をベージュ色固体として得た。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル安息香酸12a(9g,0.037mol)、塩化チオニル(5ml,0.069mol)及びベンゼン(90mL)の混合物を４時間加熱還流させてから減圧下で蒸発乾固させた。クロロアンヒドリド中間体の残渣を乾燥ベンゼン(40mL)に溶かし、150mLの濃水酸化アンモニウム溶液を含有する氷冷フラスコ内にゆっくり注いだ。反応混合物を１時間RTで撹拌し、沈殿した固形物質をろ過で集め、水(3×25mL)、ベンゼン(2×20mL)で洗浄し、空気乾燥させて純粋な5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンズアミド12b(8.5g,収率95%)をベージュ色固体として得た。
磁気撹拌棒、温度計、滴下ロート及び冷却器を備えた250mlの三つ口RBFを5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンズアミド12b(6g,24.6mmol)、無水MeOH(40mL)及びMeOH中25%のNaOMe溶液(21mL,98.4mmol)の混合物で充填した。このスラリーを５℃に冷却し、臭素(1.4mL,27.1mmol)を一滴ずつ加えると、発熱反応が起こり、曇った溶液が生成した。この反応混合物をRTで30分間撹拌してから１時間加熱還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を再びEtOH(50mL)に溶かし、KOH(5.5g,98.4mmol)を加えた。16時間混合物を還流させながら反応させ、中間体カルバミン酸メチルを加水分解した。この反応混合物をH2O(300mL)で希釈し、生成物をEt2O中に抽出した(3×100mL)。混ぜ合わせた有機層をシリカゲルのパッドに通してろ過し、蒸発乾固させて5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルアニリン12c(4.8g,収率90%)を1H NMRで純粋な明褐色固体として得た。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルアニリン塩酸塩[5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルアニリン(4.32g,20mmol)と濃HCl(20ml)の反応で生成]の懸濁液を０℃に冷却し、反応温度を５℃未満に保持しながらNaNO2の水溶液(1.224g,5mLのH2O中24mmol)をゆっくり加えた。ニトリルの添加完了後、反応混合物を30分間０℃で撹拌してから、AcOH(30mL)中の30% SO2、15mLのH2O中のCuCl2 .2H2O(5.13g,30mmol)の溶液及びベンゼン(20mL)を含有する前もって調製した混合物中に注いだ。反応混合物を緩徐に35℃に加熱すると、この時点で窒素の発生が観察された。ガスの発生が停止したとき、反応混合物を水(200mL)で希釈し、有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗製塩化スルホニル12dを褐色油として得た(約3g)。この中間体をヘキサン(20mL)に溶かし、濃NH4OH溶液(20mL)を加え、反応混合物をRTで一晩中激しく撹拌した。生じた褐色固体をろ過で集め、10%のKOH溶液(20mL)で処理した。ろ過で如何なる不溶性不純物をも除去し、ろ液を酸性にしてベージュ色の沈殿を得、ろ過し、水洗し、空気乾燥させて純粋生成物5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド12eを得た(0.586g,全体的な収率10.4%)。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルアニリン塩酸塩[5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルアニリン(4.32g,20mmol)と濃HCl(20ml)の反応で生成]の懸濁液を０℃に冷却し、反応温度を５℃未満に保持しながらNaNO2の水溶液(1.224g,5mLのH2O中24mmol)をゆっくり加えた。ニトリルの添加完了後、反応混合物を30分間０℃で撹拌してから、AcOH(30mL)中の30% SO2、15mLのH2O中のCuCl2 .2H2O(5.13g,30mmol)の溶液及びベンゼン(20mL)を含有する前もって調製した混合物中に注いだ。反応混合物を緩徐に35℃に加熱すると、この時点で窒素の発生が観察された。ガスの発生が停止したとき、反応混合物を水(200mL)で希釈し、有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗製塩化スルホニル12dを褐色油として得た(約3g)。この中間体をヘキサン(20mL)に溶かし、濃NH4OH溶液(20mL)を加え、反応混合物をRTで一晩中激しく撹拌した。生じた褐色固体をろ過で集め、10%のKOH溶液(20mL)で処理した。ろ過で如何なる不溶性不純物をも除去し、ろ液を酸性にしてベージュ色の沈殿を得、ろ過し、水洗し、空気乾燥させて純粋生成物5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド12eを得た(0.586g,全体的な収率10.4%)。
磁気撹拌棒、温度計及びAr入口のあるセプタムを備えた25mLの乾燥三つ口RBFを5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンゼン-スルホンアミド12e(0.586g,2.1mmol)、無水THF(5mL)及びHMPA(0.37mL,2.1mmol)で充填した。混合物を-75℃に冷却し、LDAの2.0M溶液(4.2mL,8.4mmol)を注射器で一滴ずつ加えた。反応混合物を-75℃で1.5時間撹拌してから、20gのドライアイスと5mLのTHFを含有するフラスコにカニューレで入れ、緩徐にRTに戻した。減圧下で溶媒を除去し、残留物にH2O(20mL)を加えた。この時点で、いくらかの未反応の出発原料が沈殿したのでろ過で除去した。ろ液を酸性にし、溶液をEtOAcで抽出した(3×20mL)。混ぜ合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をNaHCO3飽和水溶液(10mL)で処理し、不溶性物質をろ過で分離した。ろ液を濃HClで酸性にし、曇った溶液を再びEtOAc(3×5mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を約１mLに濃縮すると、生成物が結晶化し、ろ過で集めて純粋な(2-ブロモ-5-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)酢酸(20mg)12fを得た(収率約3%)。
（インヒビターの合成）
実施例13：2-(2-ブロモ-5-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-N-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)メチル]アセトアミド(301)
（インヒビターの合成）
実施例13：2-(2-ブロモ-5-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-N-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)メチル]アセトアミド(301)
THF(1mL)とDMF(0.3mL)の溶媒混合物中、実施例12の(2-ブロモ-5-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)酢酸2f(18mg,0.06mmol)、実施例８の1-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)メチルアミン8c(25.9mg,0.08mmol)、HATU(45.6mg,0.12mmol)及びDIPEA(0.06ml,0.3mmol)を含有する反応混合物をアルゴン下、RTで１時間撹拌した。混合物をEtOAc(7mL)で希釈し、有機層を1.0MのHCl水溶液(2mL)、飽和NaHCO3(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、最小量に濃縮し(約1mL)、分取TLCで精製し(溶出液 EtOAc:ヘキサン:AcOH 60:40:1)、31mgの半純粋な最終インヒビター(1H-NMRによる純度、約85%)を得た。Ｃ18逆相HPLCでさらに精製して、純粋インヒビター2-(2-ブロモ-5-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-N-[1-(4-メトキシフェニル)-1-(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)メチル]アセトアミド301(表３)を単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 325 K) δ：1.2-1.6 (m, 4H, ピペリジン環), 2.20 (s, 3H, -CH3), 2.5-2.8 m (2H, ピペリジン環), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.85 (s, 3H, -OCH3), 3.8-4.0 (m, 2H, -CO-CH2-), 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.36 (br s, NH)。
ES+ MS m/z: 616.2及び618.2 (M+H)+。
実施例14：5-クロロ-2-メトキシ-4-{3-[(2-メチル-6-ピペリジン-1-イル-フェニル)(フェニル)メチル]ウレイド}安息香酸(201)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 325 K) δ：1.2-1.6 (m, 4H, ピペリジン環), 2.20 (s, 3H, -CH3), 2.5-2.8 m (2H, ピペリジン環), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.85 (s, 3H, -OCH3), 3.8-4.0 (m, 2H, -CO-CH2-), 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.36 (br s, NH)。
ES+ MS m/z: 616.2及び618.2 (M+H)+。
実施例14：5-クロロ-2-メトキシ-4-{3-[(2-メチル-6-ピペリジン-1-イル-フェニル)(フェニル)メチル]ウレイド}安息香酸(201)
市販の酸から標準的なエステル化法で調製した4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチル14b(19.4mg,0.09mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶かし、０℃に冷却し、DIPEA(0.1mL,0.57mmol)とホスゲン(トルエン中20%,0.2mL,0.40mmol)を逐次添加した。反応混合物をRTで２時間撹拌してから減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)に溶かしてからDIPEA(0.1mL,0.57mmol)及び実施例７の中間体アミン7c(25mg,0.089mmol)で逐次処理した。反応混合物をRTで２時間撹拌してから真空下濃縮した。5% KHSO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、残留物をTHF(0.1mL)、メタノール(0.2mL)及び水(0.2mL)の混合物に溶かしてから10NのNaOH水溶液(0.1mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物をRTで一晩中撹拌してから濃縮乾固させた。残留物を氷酢酸に溶かし、逆相HPLCで精製して所望化合物5-クロロ-2-メトキシ-4-{3-[(2-メチル-6-ピペリジン-1-イルフェニル)(フェニル)メチル]ウレイド}安息香酸201(表２)をそのTFA塩として得た(23mg,収率48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 325 K) δ：1.5-1.7 (m, 4H, ピペリジン環), 2.02 (s, 3H, -CH3), 2.8-2.9 m (2H, ピペリジン環), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (2d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.29 (dd, J =7.6 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.70 (br, 〜1H, NH), 8.16 (s, 1H), 8.64 (br, 〜1H, NH)。
ES+ MS m/z: 509.3 (M+H)+
実施例15：HPV E1-E2相互作用インヒビター(105)の絶対配置の決定
1H NMR (400 MHz, DMSO, 325 K) δ：1.5-1.7 (m, 4H, ピペリジン環), 2.02 (s, 3H, -CH3), 2.8-2.9 m (2H, ピペリジン環), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (2d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.29 (dd, J =7.6 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.70 (br, 〜1H, NH), 8.16 (s, 1H), 8.64 (br, 〜1H, NH)。
ES+ MS m/z: 509.3 (M+H)+
実施例15：HPV E1-E2相互作用インヒビター(105)の絶対配置の決定
ラセミアミンフラグメント前駆体15(このアミンフラグメントは実施例１及び８で述べた方法と類似の方法で調製した)をその２種のエナンチオマー15aと15bにキラルHPLCで分離し、この２種のエナンチオマー的に富化したアミンを独立的に樟脳塩化スルホニルにカップリングさせて化合物15c及び15dを得；後の化合物がＸ線結晶学のための高品質の結晶を生成した。相関目的のため、２種のエナンチオマー的に富化した試料(15a及び15b)も右手側カルボン酸にカップリングさせて１種の効力のあるインヒビター(オイトマー15e)とディストマー(15f)を生成した。スルホンアミド15dのＸ線結晶学は、この化合物をこれまでは未知のキラル中心でのＲ-配置と割り当てた。同じアミン前駆体(15b)も用いてディストマー15fを調製した。対照的に、Ｓキラルアミン15aから調製したオイトマー15e(化合物105,表１)は、HPV 11 E1-E2 DNAアッセイで効力のあるインヒビターであることが分かった。
実施例16：E2-依存性E1 DNA結合アッセイ
E2-依存性E1 DNA結合アッセイのプロトコロルはWO 02/50082に詳述されている。
実施例17：SV40 Ｔ抗原-DNA結合アッセイ
SV40 Ｔ抗原-DNA結合アッセイのプロトコルはWO 02/50082に詳述されている。
実施例18：細胞ベースDNA複製アッセイ
細胞ベースDNA複製アッセイのプロトコルはWO 02/50082に詳述されている。
実施例19：化合物の表
下表１〜４に列挙したすべての化合物は、実施例16で言及したE1-E2 DNAアッセイで活性であり、HPV-11に対して20μM未満のIC50値を有することが分かった。
特定化合物は実施例17のSV40 TAgアッセイでも試験し、E1-E2 DNAアッセイにおけるよりも不活性又は低活性であることが分かり、これら化合物がパピローマウイルスに対して選択性である良い証拠を提示した。
さらに、少なくとも１種の化合物を実施例18のDNA複製細胞アッセイで試験した。得られた結果は、これら化合物がウイルスDNA複製を阻害できることを示す。
E2-依存性E1 DNA結合アッセイのプロトコロルはWO 02/50082に詳述されている。
実施例17：SV40 Ｔ抗原-DNA結合アッセイ
SV40 Ｔ抗原-DNA結合アッセイのプロトコルはWO 02/50082に詳述されている。
実施例18：細胞ベースDNA複製アッセイ
細胞ベースDNA複製アッセイのプロトコルはWO 02/50082に詳述されている。
実施例19：化合物の表
下表１〜４に列挙したすべての化合物は、実施例16で言及したE1-E2 DNAアッセイで活性であり、HPV-11に対して20μM未満のIC50値を有することが分かった。
特定化合物は実施例17のSV40 TAgアッセイでも試験し、E1-E2 DNAアッセイにおけるよりも不活性又は低活性であることが分かり、これら化合物がパピローマウイルスに対して選択性である良い証拠を提示した。
さらに、少なくとも１種の化合物を実施例18のDNA複製細胞アッセイで試験した。得られた結果は、これら化合物がウイルスDNA複製を阻害できることを示す。
Claims (9)
- 下記式(Ｉ)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはそのジアステレオイソマー、或いはそれらの医薬的に許容しうる塩又はエステル。
Ｘ1はＣＲ2又はＮであり；
フェニル環上のフリーな位置の一方又は両方がＲ2で置換されていてもよく、かつ各Ｒ2は、以下の基：Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノから独立的に選択され；
Ａは(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール又はヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、又はジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、Ｏ-アリール、Ｓ-アリール、ＮＨ-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、Ｓ-ヘテロアリール、ＮＨ-ヘテロアリール及び(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリールから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、(Ｃ1-6)アルキル-アリール又は(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロ環であり、それぞれ任意に、以下の基：(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1-6)アルキル-アリール、(Ｃ1-6)アルキル-ヘテロアリール、及び(Ｃ1-6)アルコキシ（前記(Ｃ1-6)アルコキシは任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）から独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
或いはＲ4は飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルであり； ＺはＯ又はＳであり；
ＹはＣＨ2、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、下記式：
Ｘ2はＣＲ7又はＮであり；
Ｒ6は(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；
Ｒ7はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-6)アルキル)アミノ、ヒドロキシル又はスルフヒドリルであり；
或いはＸ2がＣＲ7の場合、任意に、Ｒ6とＲ7が一緒に結合して飽和若しくは不飽和5-員又は6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成していてもよく；
ＲcはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ9、ＳＯ2ＮＨＲ9、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9、ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ9、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、
Ｒ9はＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル又はフェニルである）
から選択され；
但し、ＹがＮＨの場合、Ｒ6はヒドロキシル又はスルフヒドリルでありえず、
前記エステルは、（Ｃ1-16）アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも一個のハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルである。） - Ｒ1がメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａが、シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル又は4-モルフォリニルであり、前記シクロヘキシル、フェニル、1-ピペリジニル及び4-モルフォリニルは、任意に、(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、(Ｃ1-6)ハロアルキル又はフェノキシで一又は二置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｒ4が、チエニル、フラニル又はナフチルであり、任意に、メトキシ及び(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ4が、任意にメトキシ、ハロ、及びフェニルから独立的に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、又はＲ4が、飽和若しくは不飽和4-員〜6-員環（任意に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）で縮合されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ5がメトキシ又はエトキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ6がアルキル又はハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｘ2がＣＲ7であり、Ｒ7とＲ6が一緒に結合して不飽和6-員環（任意に、Ｓ、Ｏ及びＮから独立的に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
- 少なくとも１種の検出可能標識、アフィニティータグ又は光反応性基が連結されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47706403P | 2003-06-09 | 2003-06-09 | |
| PCT/CA2004/000839 WO2004108673A2 (en) | 2003-06-09 | 2004-06-07 | Inhibitors of papilloma virus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006527206A JP2006527206A (ja) | 2006-11-30 |
| JP4550811B2 true JP4550811B2 (ja) | 2010-09-22 |
Family
ID=33511835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006515579A Expired - Fee Related JP4550811B2 (ja) | 2003-06-09 | 2004-06-07 | パピローマウイルスのインヒビター |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7582766B2 (ja) |
| EP (1) | EP1636200A2 (ja) |
| JP (1) | JP4550811B2 (ja) |
| CA (1) | CA2526506A1 (ja) |
| CL (1) | CL2004001425A1 (ja) |
| PE (1) | PE20050630A1 (ja) |
| TW (1) | TW200508218A (ja) |
| UY (1) | UY28353A1 (ja) |
| WO (1) | WO2004108673A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2875805B1 (fr) * | 2004-09-27 | 2006-12-29 | Genfit S A | Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations |
| US7723299B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-05-25 | Forhumantech. Co., Ltd. | Methods for treating rheumatoid arthritis using a CTLA-4 fusion protein |
| FR2901273B1 (fr) * | 2006-05-19 | 2010-12-24 | Anaconda Pharma | Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2007139898A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Sangamo Biosciences, Inc. | Variant foki cleavage half-domains |
| FR2923825B1 (fr) * | 2007-11-20 | 2013-05-03 | Anaconda Pharma | Nouveaux inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US7981446B2 (en) * | 2007-11-26 | 2011-07-19 | Forhumantech. Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions and methods for delivering nucleic acids into cells |
| EP2525502A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | British Telecommunications Public Limited Company | Measurement method |
| PL2861582T3 (pl) | 2012-05-17 | 2016-11-30 | Sposób wytwarzania hydroksylowanych związków cyklopentylopirymidynowych | |
| LT2858989T (lt) | 2012-05-17 | 2020-08-10 | Genentech, Inc. | Akt inhibuojančio pirimidinil-ciklopentano junginio amorfinė forma, jo kompozicijos ir būdai |
| PL2861583T3 (pl) | 2012-05-17 | 2016-12-30 | Sposób wytwarzania hydroksylowanych związków cyklopentylopirymidyny | |
| SG11201407591PA (en) | 2012-05-17 | 2015-01-29 | Genentech Inc | Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof |
| ES2668477T3 (es) | 2012-05-17 | 2018-05-18 | Genentech, Inc. | Proceso de preparación de compuestos de aminoácidos |
| JO3719B1 (ar) | 2014-11-20 | 2021-01-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139 |
| WO2019009793A1 (en) * | 2017-07-04 | 2019-01-10 | Cavidi Ab | METHOD FOR ASSESSING THE SENSITIVITY OF A VIRUS TO TREATMENT BY MEASURING ENZYMA ACTIVITY AND SYSTEM THEREOF |
| CR20200464A (es) | 2018-03-08 | 2021-04-14 | Incyte Corp | Compuestos diólicos de aminopirazina como inhibidores de pi3k-y |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| EP4031552B1 (en) | 2019-09-16 | 2024-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225155A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3100575A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-09-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4735959A (en) * | 1981-01-10 | 1988-04-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them |
| SU1170969A3 (ru) | 1982-07-06 | 1985-07-30 | Др.Карл Томэ,Гмбх (Фирма) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей |
| DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5312924A (en) * | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| DE3723232A1 (de) | 1987-07-14 | 1989-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue n-oxido-alkylenamino-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5663357A (en) * | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| FR2763590B1 (fr) | 1997-05-22 | 2000-03-24 | Synthelabo | Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU3665199A (en) | 1998-04-29 | 1999-11-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
-
2004
- 2004-06-07 CA CA002526506A patent/CA2526506A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-07 PE PE2004000570A patent/PE20050630A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-07 JP JP2006515579A patent/JP4550811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-07 EP EP04737781A patent/EP1636200A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-07 WO PCT/CA2004/000839 patent/WO2004108673A2/en not_active Ceased
- 2004-06-07 US US10/862,264 patent/US7582766B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-08 CL CL200401425A patent/CL2004001425A1/es unknown
- 2004-06-08 TW TW093116438A patent/TW200508218A/zh unknown
- 2004-06-08 UY UY28353A patent/UY28353A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004108673A3 (en) | 2005-01-27 |
| US20050014791A1 (en) | 2005-01-20 |
| JP2006527206A (ja) | 2006-11-30 |
| WO2004108673A2 (en) | 2004-12-16 |
| CA2526506A1 (en) | 2004-12-16 |
| PE20050630A1 (es) | 2005-09-22 |
| UY28353A1 (es) | 2005-01-31 |
| CL2004001425A1 (es) | 2005-03-28 |
| TW200508218A (en) | 2005-03-01 |
| US7582766B2 (en) | 2009-09-01 |
| EP1636200A2 (en) | 2006-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4550811B2 (ja) | パピローマウイルスのインヒビター | |
| JP5583592B2 (ja) | Ｉｄｏ阻害剤 | |
| JP6479913B2 (ja) | ＩＲＥ−１αインヒビター | |
| JP5269085B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター | |
| JP2017524015A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン | |
| US6727239B1 (en) | Derivatives of 2-aminopyridines, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20120101091A1 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
| ES2782357T3 (es) | Inhibidores de IRE 1 alfa | |
| CA2871324A1 (en) | Substituted acyloxyamidines as hcv ns3/4a inhibitors | |
| JP2020519697A (ja) | インドリジン誘導体及びその医学的応用 | |
| US7807670B2 (en) | Inhibitors of papilloma virus | |
| JP4458745B2 (ja) | パピローマウイルス阻害剤 | |
| CN115872930B (zh) | N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用 | |
| CN112110944B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111233843B (zh) | 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115433256A (zh) | 一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPWO2006082822A1 (ja) | アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤 | |
| HK1169329B (en) | Ire-1 alpha inhibitors | |
| HK1169329A (en) | Ire-1 alpha inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090513 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090601 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090728 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090804 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091029 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100305 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100621 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100708 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130716 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |