JP4475685B2 - エプロサルタン・一水和物 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は医薬上活性な化合物、該化合物を含有する組成物、および哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における該化合物の使用方法に関する。さらに詳しくは、本発明は（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物、該化合物を含有する組成物、およびアンジオテンシンII（ＡII）受容体を遮断し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物の使用方法に関する。
発明の背景
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の化合物は、「エプロサルタン（eprosartan）」の名称で知られており、１９９３年２月９日付けで付与された米国特許第５１８５３５１号明細書（’３５１特許）の対象物である。この特許は実施例４１にて（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水形態の製法を開示している。加えて、’３５１特許は（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩を処方する慣用的方法を開示し、実施例１０８−１１１では特定の処方の製造を特に詳細に記載する。この化合物はアンジオテンシンII受容体を遮断することにおいて有用性を有し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療にて有用であると特許請求されている。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の一水和物が、二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に形成され、あるいは（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物を水と一緒に造粒し、５０℃で一夜貯蔵し、外界温度で一夜真空乾燥した場合に形成されることが見出された。
発明の要約
本発明は、特にアンジオテンシンII受容体の遮断が適応される疾患、例えば高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための医薬組成物における、（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の新規な一水和物を提供する。
発明の詳細な記載
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩は、無水形態にて存在することが知られている。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩、すなわち、エプロサルタンは米国特許第５１８５３５１号明細書にて特許請求されている。この化合物の製法および使用法を含め、そのすべての開示を出典明示により本明細書の一部とする。
エプロサルタンは無水物であり、単独では、外界温度および湿度ならびに促進条件（３０℃／７９％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ、６ヶ月までの期間）で安定している。この薬物はより高い湿度（典型的には９５％ＲＨまで）でも水分を取り込まない。しかし、無水形態の該化合物を、貯蔵する前に、外界温度または高温で密閉容器中にて加湿すれば、あるいはその乾燥粉末を相対湿度９８％またはそれ以上で外界温度またはより高い温度で８日間またはそれ以上の間貯蔵すれば、その無水形態は水和形態に変形する。薬物を加湿することで水和物を得る以前のケースでは、その水和形態は安定性に欠け、一般に、乾燥の間に無水形態に戻る。
本発明によれば、一水和形態の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩が、二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に、あるいは（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物を水と一緒に造粒し、５０℃で一夜貯蔵し、外界温度で一夜真空乾燥した場合に、生成されることが見出された。
本発明によれば、種々の賦形剤を用いて調製した二水和物は、真空乾燥の間に二水和物を一水和物に変形する容易性の点で違った挙動を示す。湿式顆粒を連続的真空乾燥に付せば、最初に形成された二水和物が一水和物に部分的ないし完全に変形する。例えば、可溶性澱粉、キサンタンガムおよびゼラチンなどの賦形剤を含む顆粒を形成させ、２４時間まで貯蔵した二水和物は、真空乾燥すると一水和形態に変形することが見出された。水と一緒に造粒し、５０℃で一夜貯蔵し、外界温度で一夜真空乾燥した、エプロサルタンもまた一水和物であることが見出された。しかしながら、真空乾燥の期間および強度に応じて、常に、一水和物、二水和物および無水和物の混合物が得られる可能性がある。
以下の２つの表は、無水物、一水和物および二水和物の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンおよびＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外線）分光データを示す。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物を他の医薬上活性な化合物と一緒に、例えば、物理的組み合わ、または連続的に投与することにより共同投与することができる。本発明の化合物および他の活性な化合物を医薬組成物に処方することが都合がよい。かくして、本発明はまた（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬上活性な化合物を有してなる医薬組成物に関する。（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物と組み合わせて医薬組成物中に配合することのできる化合物は、例えば、利尿剤、特にヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）などのチアジド利尿剤、フロセミド（furosemide）などのループ利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤、特にニフェジピン（nifedipine）などのジヒドロピリジンアンタゴニスト；プロプラノロール（propranolol）などのβ−アドレノセプター遮断剤；エナルキネン（enalkinen）などのレニン阻害剤；およびカプトプリル（captopril）またはエナラプリル（enalapril）などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。好ましくは、医薬組成物は、２００−４００ｍｇの（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物を、６．２５−２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと組み合わせて含有する。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用があるとは考えられない。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物は、アンジオテンシンII受容体の遮断が効果的である疾患の治療にて有用である。好ましくは、この化合物を、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療にて単独でまたはその第２の医薬上活性な化合物と組み合わせて使用する。加えて、（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物は、左心室肥大退行、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性、出血性ショック、梗塞形成の１次および２次予防、アテローム進行の予防およびアテロームの退行、血管形成術またはバイパス術後の再発狭窄症の予防、認識機能の改良、アンギナ、緑内障およびＣＮＳ障害、例えば、不安の治療にて有用である。
以下の実施例は本発明の例示である。これらの実施例は上記した本発明の範囲および下記の請求の範囲を限定するものでない。
次の実施例１−３において、「内成分」なる語は、無水形態の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩と一緒に造粒される成分を意味する。
実施例
実施例１−３
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物の調製
上記の表Ｉは、以下の実施例１−３にて用いる化合物Ａおよび賦形剤の配合量を重量／重量を基礎として示す。
実施例１
流動床式造粒機、ＵｎｉＧｌａｔｔに無水形態の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩および微細ラクトースを詰め、澱粉１５５１の水性懸濁液と一緒に均質化し、所望の流速で噴霧することで造粒し、湿った塊を、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ水分メーターを用いて測定し、１１０℃で試験して、ＬＯＤ（乾燥での重量喪失）が５．５−６．５％になるまで乾燥させた。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
実施例２
内成分を、Ｃｏｌｌｅｔｔｅボウル中、低細断設定で予備混合し、高細断設定で水（少しずつ分けて添加）を加えることにより４分間造粒工程に付す。ついで、顆粒を適当なスクリーンを通して粉砕し、ＬＯＤが５．５−６．５％になるまで乾燥する。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
実施例３
内成分を高剪断造粒機中で予備混合し、含水ラクトースを溶液にて添加しながら、高細断設定で造粒する。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
実施例４
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩二水和物の調製
エプロサルタン無水物を３．０Ｍメタンスルホン酸の水溶液に懸濁させた。その懸濁液を連続して攪拌し、６５−７０℃に加熱した。吸引により得られた濾液を７５℃に数分間維持し、溶液中に無水物が存在しないようにした。溶液をゆっくりと外界温度にまで冷却し、透明な無色結晶性薬物を濾過により収穫し、風乾した。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
本発明は、上記した具体例に限定されるものではなく、権利はその示された具体例および以下の請求の範囲となるすべての修飾にも保持されることを認識すべきである。
本発明は医薬上活性な化合物、該化合物を含有する組成物、および哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における該化合物の使用方法に関する。さらに詳しくは、本発明は（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物、該化合物を含有する組成物、およびアンジオテンシンII（ＡII）受容体を遮断し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物の使用方法に関する。
発明の背景
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の化合物は、「エプロサルタン（eprosartan）」の名称で知られており、１９９３年２月９日付けで付与された米国特許第５１８５３５１号明細書（’３５１特許）の対象物である。この特許は実施例４１にて（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水形態の製法を開示している。加えて、’３５１特許は（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩を処方する慣用的方法を開示し、実施例１０８−１１１では特定の処方の製造を特に詳細に記載する。この化合物はアンジオテンシンII受容体を遮断することにおいて有用性を有し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療にて有用であると特許請求されている。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の一水和物が、二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に形成され、あるいは（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物を水と一緒に造粒し、５０℃で一夜貯蔵し、外界温度で一夜真空乾燥した場合に形成されることが見出された。
発明の要約
本発明は、特にアンジオテンシンII受容体の遮断が適応される疾患、例えば高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための医薬組成物における、（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の新規な一水和物を提供する。
発明の詳細な記載
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩は、無水形態にて存在することが知られている。
エプロサルタンは無水物であり、単独では、外界温度および湿度ならびに促進条件（３０℃／７９％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ、６ヶ月までの期間）で安定している。この薬物はより高い湿度（典型的には９５％ＲＨまで）でも水分を取り込まない。しかし、無水形態の該化合物を、貯蔵する前に、外界温度または高温で密閉容器中にて加湿すれば、あるいはその乾燥粉末を相対湿度９８％またはそれ以上で外界温度またはより高い温度で８日間またはそれ以上の間貯蔵すれば、その無水形態は水和形態に変形する。薬物を加湿することで水和物を得る以前のケースでは、その水和形態は安定性に欠け、一般に、乾燥の間に無水形態に戻る。
本発明によれば、一水和形態の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩が、二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に、あるいは（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物を水と一緒に造粒し、５０℃で一夜貯蔵し、外界温度で一夜真空乾燥した場合に、生成されることが見出された。
本発明によれば、種々の賦形剤を用いて調製した二水和物は、真空乾燥の間に二水和物を一水和物に変形する容易性の点で違った挙動を示す。湿式顆粒を連続的真空乾燥に付せば、最初に形成された二水和物が一水和物に部分的ないし完全に変形する。例えば、可溶性澱粉、キサンタンガムおよびゼラチンなどの賦形剤を含む顆粒を形成させ、２４時間まで貯蔵した二水和物は、真空乾燥すると一水和形態に変形することが見出された。水と一緒に造粒し、５０℃で一夜貯蔵し、外界温度で一夜真空乾燥した、エプロサルタンもまた一水和物であることが見出された。しかしながら、真空乾燥の期間および強度に応じて、常に、一水和物、二水和物および無水和物の混合物が得られる可能性がある。
以下の２つの表は、無水物、一水和物および二水和物の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンおよびＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外線）分光データを示す。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用があるとは考えられない。
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物は、アンジオテンシンII受容体の遮断が効果的である疾患の治療にて有用である。好ましくは、この化合物を、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療にて単独でまたはその第２の医薬上活性な化合物と組み合わせて使用する。加えて、（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物は、左心室肥大退行、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性、出血性ショック、梗塞形成の１次および２次予防、アテローム進行の予防およびアテロームの退行、血管形成術またはバイパス術後の再発狭窄症の予防、認識機能の改良、アンギナ、緑内障およびＣＮＳ障害、例えば、不安の治療にて有用である。
以下の実施例は本発明の例示である。これらの実施例は上記した本発明の範囲および下記の請求の範囲を限定するものでない。
次の実施例１−３において、「内成分」なる語は、無水形態の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩と一緒に造粒される成分を意味する。
実施例
実施例１−３
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物の調製
実施例１
流動床式造粒機、ＵｎｉＧｌａｔｔに無水形態の（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩および微細ラクトースを詰め、澱粉１５５１の水性懸濁液と一緒に均質化し、所望の流速で噴霧することで造粒し、湿った塊を、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ水分メーターを用いて測定し、１１０℃で試験して、ＬＯＤ（乾燥での重量喪失）が５．５−６．５％になるまで乾燥させた。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
実施例２
内成分を、Ｃｏｌｌｅｔｔｅボウル中、低細断設定で予備混合し、高細断設定で水（少しずつ分けて添加）を加えることにより４分間造粒工程に付す。ついで、顆粒を適当なスクリーンを通して粉砕し、ＬＯＤが５．５−６．５％になるまで乾燥する。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
実施例３
内成分を高剪断造粒機中で予備混合し、含水ラクトースを溶液にて添加しながら、高細断設定で造粒する。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
実施例４
（Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩二水和物の調製
エプロサルタン無水物を３．０Ｍメタンスルホン酸の水溶液に懸濁させた。その懸濁液を連続して攪拌し、６５−７０℃に加熱した。吸引により得られた濾液を７５℃に数分間維持し、溶液中に無水物が存在しないようにした。溶液をゆっくりと外界温度にまで冷却し、透明な無色結晶性薬物を濾過により収穫し、風乾した。二水和形態のこの化合物を真空乾燥する間に一水和物が形成される。
本発明は、上記した具体例に限定されるものではなく、権利はその示された具体例および以下の請求の範囲となるすべての修飾にも保持されることを認識すべきである。
Claims (14)
- （Ｅ）-α-［２-n-ブチル-１-［（４-カルボキシフェニル）メチル］-１Ｈ-イミダゾール-５-イル］メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩・一水和物である化合物。
- 請求項１に記載の化合物、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬上活性な化合物を有してなる医薬組成物。
- 第２の医薬上活性な化合物が利尿剤である請求項２記載の医薬組成物。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項３記載の医薬組成物。
- 第２の医薬上活性な化合物がループ利尿剤である請求項２記載の医薬組成物。
- ループ利尿剤がフロセミドである請求項５記載の医薬組成物。
- 第２の医薬上活性な化合物がカルシウムチャネル遮断剤である請求項２記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである請求項７記載の医薬組成物。
- 第２の医薬上活性な化合物がβ−アドレノセプター遮断剤である請求項２記載の医薬組成物。
- β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである請求項９記載の医薬組成物。
- 第２の医薬上活性な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である請求項２記載の医薬組成物。
- アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項１１記載の医薬組成物。
- 第２の医薬上活性な化合物がレニン阻害剤である請求項２記載の医薬組成物。
- レニン阻害剤がエナルキネンである請求項１３記載の医薬組成物。
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