JP4441175B2 - スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 - Google Patents
スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4441175B2 JP4441175B2 JP2002551969A JP2002551969A JP4441175B2 JP 4441175 B2 JP4441175 B2 JP 4441175B2 JP 2002551969 A JP2002551969 A JP 2002551969A JP 2002551969 A JP2002551969 A JP 2002551969A JP 4441175 B2 JP4441175 B2 JP 4441175B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydroxyl
- formula
- linear
- different
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 optionally Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 241001481833 Coryphaena hippurus Species 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one sulfuryl dichloride Chemical compound S(=O)(=O)(Cl)Cl.N=1N=NC(C=2C1N=CN2)=O FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=NO ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 2-o-[3-(butanoylamino)-1-ethoxy-1-oxobut-2-en-2-yl] 1-o-ethyl oxalate Chemical compound CCCC(=O)NC(C)=C(C(=O)OCC)OC(=O)C(=O)OCC VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*N1CCN(C)CC1 Chemical compound C*N1CCN(C)CC1 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQLQIMCKFDOHK-UHFFFAOYSA-N Stephanol Natural products CC(O)C1(O)CCC2(O)C3(O)CC=C4CC(O)CCC4(C)C3C(O)C(O)C12C JBQLQIMCKFDOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylformamide Chemical compound CCCCN(C=O)CCCC NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
本発明は、スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法に関する。
サイクリックグアノシン３',５'-モノホスフェート-代謝性ホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ ＰＤＥ)を阻害することができる化合物を、インポテンスの治療に使用しうることが知られている[例えば、欧州特許ＥＰ-Ｂ-０７０２５５５；K.Murray、Drugs、News & Perspectives 6 (1993)、150を参照]。
国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３において、スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンは、１またはそれ以上のサイクリックグアノシン３',５'-モノホスフェート-代謝性ホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ ＰＤＥ)の強力な阻害物質として記載されている。BeavoおよびReifsnyder(Trends in Pharmacol.Sci. 11、150-155、1990)の命名法によれば、これらのｃＧＭＰ ＰＤＥは、ホスホジエステラーゼのイソ酵素ＰＤＥ-Ｉ、ＰＤＨ-IIおよびＰＤＥ-Ｖである。
ＷＯ９９／２４４３３によれば、それに記載されているスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンは、以下の反応式(式中、Ｒ1〜Ｒ6は、ＷＯ９９／２４４３３に示される意味を有する)で示されるように、対応する２-エトキシフェニル置換されたイミダゾトリアジノンから、クロロスルホン酸との反応およびその後の適当なアミンとの反応によって製造される。
この方法においては、反応性の高いクロロスルホン酸を試薬として使用しなければならない。さらに、中間体として生成するイミダゾトリアジノンスルホニルクロリドは、加水分解に対して感受性であり、特にこの製造方法を工業スケールに転換する際に、小さくはない収率変動を導くことがある。
従って、本発明の目的は、従来技術から既知である上記方法の欠点が回避されるスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法を利用可能にすることであった。
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した方法により達成される。特に、請求項１に記載の本発明の方法においては、硫酸との反応によるスルホン酸の導入およびその後の塩化チオニルとの反応によって、クロロスルホン酸の使用が回避されている。さらに、塩化チオニルとの反応およびその後のアミンとの反応が、１容器(ワンポット)法で行われるので、加水分解に感受性であるイミダゾトリアジノンスルホニルクロリド中間体を単離する必要がない。このため、この中間体の部分的加水分解のゆえの収率変動を排除することができる。これらの利点の結果として、本発明の方法は、ＷＯ９９／２４４３３に記載された方法よりも、工業スケールで実施するのが簡単である。
本発明の方法は、式(Ｉ)：
[式中、
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル環、または、式：
(式中、Ｒ7は、水素、ホルミル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これが所望によりヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、あるいは、Ｃ3-8シクロアルキルである)
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルもしくはカルボキシルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、Ｎを介して結合したピペリジニルもしくはピロリジニルにより置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、上記の意味を有する]
で示される化合物を硫酸と反応させて、式(III)：
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、上記の意味を有する]
で示される化合物を調製し、次いで塩化チオニルと反応させ、こうして得た生成物を、不活性溶媒中インサイチュ（in situ）で、式(IV)：
[式中、Ｒ3およびＲ4は、上記の意味を有する]
で示されるアミンと反応させ、そして適切であれば、対応する塩、水和物またはＮ-オキシドが得られるように反応させることを特徴とする方法からなる。
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルもしくはカルボキシルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、Ｎを介して結合したピペリジニルもしくはピロリジニルにより置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
で示される化合物を硫酸と反応させて、式(III)：
で示される化合物を調製し、次いで塩化チオニルと反応させ、こうして得た生成物を、不活性溶媒中インサイチュ（in situ）で、式(IV)：
で示されるアミンと反応させ、そして適切であれば、対応する塩、水和物またはＮ-オキシドが得られるように反応させることを特徴とする方法からなる。
本発明の好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物において、
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
(式中、Ｒ7は、水素、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これが所望によりヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、Ｃ3-6シクロアルキルである)
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、所望により、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なってモノまたはジ置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、所望により、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なってモノまたはジ置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物において、
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
(式中、Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである)
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物において、
Ｒ1はメチルまたはエチルであり、
Ｒ2はｎ-プロピルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
(式中、Ｒ7は、水素、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである)
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はエトキシである。
Ｒ1はメチルまたはエチルであり、
Ｒ2はｎ-プロピルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はエトキシである。
本発明において、他に記すことがなければ、置換基は一般に以下の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」なる用語は、同義に用いる。
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキルを表す。挙げることができる例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」なる用語は、同義に用いる。
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキルを表す。挙げることができる例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
で示すことができる。ここでアルキル(Alkyl)は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニルである。
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を含む環式の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を含む環式の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
本発明の方法の個々の工程に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。
特に好ましくは、式(II)の化合物と硫酸との反応は無溶媒で行い、その後の１容器反応の塩化チオニルとの反応は無溶媒で行うのが好ましく、その後の式(IV)のアミンとの反応はキシレン中で行うのが好ましい。
本発明の方法の各工程の反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃の範囲内で行う。
本発明の方法の各工程は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
本発明の方法の各工程の反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃の範囲内で行う。
本発明の方法の各工程は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
本発明の方法の第１工程において、硫酸を、式(II)の化合物１モルに対し、それぞれの場合に過剰量で、例えば２〜２０倍過剰量で、好ましくは２〜１０倍過剰量で使用する。
本発明の方法の第２工程において、塩化チオニルを、式(III)の化合物１モルに対し、それぞれの場合に過剰量で、例えば２〜２０倍過剰量で、好ましくは５〜１５倍過剰量で使用する。
アミン(IV)は、式(III)の化合物１モルに対し、それぞれの場合に等モル量または過剰量で、例えば２〜１０倍過剰量で、好ましくは２〜５倍過剰量で使用する。
本発明の方法の第２工程において、塩化チオニルを、式(III)の化合物１モルに対し、それぞれの場合に過剰量で、例えば２〜２０倍過剰量で、好ましくは５〜１５倍過剰量で使用する。
アミン(IV)は、式(III)の化合物１モルに対し、それぞれの場合に等モル量または過剰量で、例えば２〜１０倍過剰量で、好ましくは２〜５倍過剰量で使用する。
式(III)の化合物と塩化チオニルとの反応は、触媒量の塩基の存在下に行うのが好ましい。ここで触媒量とは、反応物質と比較して顕著に過剰(例えば、少なくとも１０倍)の塩基を意味するものと解される。適当な塩基は、一般に、環式アミン、例えばピペリジン、ピリジン、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、またはＣ1-Ｃ4アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または好ましくはアミド、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドもしくはＮ,Ｎ-ジブチルホルムアミドである。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
式(II)で示される化合物は、ＷＯ９９／２４４３３に記載のように、式(Ｖ)：
[式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有し、
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである]
で示される化合物と、式(VI)：
[式中、Ｒ5およびＲ6は、上記の意味を有する]
で示される化合物とから製造することができる。
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである]
で示される化合物と、式(VI)：
で示される化合物とから製造することができる。
この反応は、ＷＯ９９／２４４３３に記載のように、２段階反応でエタノールおよびオキシ塩化リン／ジクロロエタンの系において、または本発明に従って好ましくは、２段階反応で１容器法としてメタノールおよびオキシ塩化リン／酢酸の系において、または特に好ましくは、メタノールおよび塩化アセチル／酢酸の系において行うことができる。
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノールもしくはｎ-ブタノール、または酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンもしくはピリジン、または酸、例えば酢酸が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。本発明によれば、第１工程にはアルコールが好ましく、メタノールが特に好ましい。また、第２工程には、ＷＯ９９／２４４３３に記載のようにジクロロエタンが好ましく、酢酸が特に好ましい。
この反応の反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃の範囲内で行う。
この反応は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
反応物質は、この反応において粗生成物として使用される。反応物質の構成に依存して、反応物質を等モル量で使用することができ、また、２つの反応物質の一方を過剰量で使用することができる。
この反応は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
反応物質は、この反応において粗生成物として使用される。反応物質の構成に依存して、反応物質を等モル量で使用することができ、また、２つの反応物質の一方を過剰量で使用することができる。
式(Ｖ)の化合物は、その一部が既知であり、ＷＯ９９／２４４３３に従って製造することができる。即ち、式(VII)：
[式中、Ｒ2は、上記の意味を有し、Ｔはハロゲン、好ましくは塩素である]
で示される化合物を、初めに式(VIII)：
[式中、Ｒ1は、上記の意味を有する]
で示される化合物との、適切であれば不活性溶媒中、適切であれば塩基および／またはトリメチルシリルクロリドの存在下での反応によって、式(IX)：
[式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する]
で示される化合物に変換し、最後に式(Ｘ)：
[式中、Ｌは、上記の意味を有する]
で示される化合物と、不活性溶媒中、適切であれば塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
で示される化合物を、初めに式(VIII)：
で示される化合物との、適切であれば不活性溶媒中、適切であれば塩基および／またはトリメチルシリルクロリドの存在下での反応によって、式(IX)：
で示される化合物に変換し、最後に式(Ｘ)：
で示される化合物と、不活性溶媒中、適切であれば塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
この方法の個々の工程に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。
第１工程、即ち、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応のためには、ジクロロメタン中での反応の実施または無溶媒での反応の実施が特に好ましい。反応を、塩基、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物の存在下に、特に好ましくは、溶媒として水酸化ナトリウム溶液において行う。
第２工程、即ち、式(IX)の化合物と式(Ｘ)の化合物との反応のためには、テトラヒドロフランとピリジンの混合物中での反応の実施が特に好ましい。
第２工程、即ち、式(IX)の化合物と式(Ｘ)の化合物との反応のためには、テトラヒドロフランとピリジンの混合物中での反応の実施が特に好ましい。
適当な塩基は、一般に、環式アミン、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはＣ1-Ｃ4アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
塩基は、一般に、反応物質に対して、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の量で使用する。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲内で行う。
塩基は、一般に、反応物質に対して、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の量で使用する。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲内で行う。
式(VII)、(VIII)および(Ｘ)の化合物は、自体既知であるか、または当業者に既知の方法によって、例えばＷＯ９９／２４４３３に記載の方法に従って製造することができる。
反応物質の構成に依存して、式(VII)および(VIII)の化合物を等モル量で使用するか、または、２つの反応物質の一方を過剰量で使用する。
反応物質の構成に依存して、式(IX)および(Ｘ)の化合物を等モル量で使用するか、または、２つの反応物質の一方を過剰量で使用する。式(Ｘ)の化合物を、１.５〜５倍過剰量で使用するのが好ましい。
反応物質の構成に依存して、式(VII)および(VIII)の化合物を等モル量で使用するか、または、２つの反応物質の一方を過剰量で使用する。
反応物質の構成に依存して、式(IX)および(Ｘ)の化合物を等モル量で使用するか、または、２つの反応物質の一方を過剰量で使用する。式(Ｘ)の化合物を、１.５〜５倍過剰量で使用するのが好ましい。
式(VI)の化合物は、種々の方法で製造することができる。例えば、これら化合物を、ＷＯ９９／２４４３３に従い、式(XI)：
[式中、Ｒ5およびＲ6は、上記の意味を有する]
で示される化合物を、塩化アンモニウムと、トルエン中およびヘキサン中のトリエチルアルミニウムの存在下、−２０℃〜室温の温度範囲において、好ましくは０℃および常圧において反応させ、得られたアミジンを、適切であればインサイチュでヒドラジン水和物と反応させることによって製造することができる。
で示される化合物を、塩化アンモニウムと、トルエン中およびヘキサン中のトリエチルアルミニウムの存在下、−２０℃〜室温の温度範囲において、好ましくは０℃および常圧において反応させ、得られたアミジンを、適切であればインサイチュでヒドラジン水和物と反応させることによって製造することができる。
式(XI)の化合物は、自体既知であるか、または常法に従って製造することができる。例えば、ＷＯ９９／２４４３３に従って、これら化合物を、対応するフェノール誘導体からエーテル化によって得ることができる。しかし、対応するベンズアミドを、不活性有機溶媒(例えばトルエン)において塩化チオニルと、例えば５０〜１００℃(好ましくは７０〜１００℃)に加熱しながら反応させて、式(XI)の化合物を得ることもできる。
しかし、別法によれば、式(VI)の化合物は、式(XI)の化合物を、不活性有機溶媒において塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式(XII)：
[式中、Ｒ5およびＲ6は、上記の意味を有する]
で示される化合物を生成させ、次いで有機溶媒において還元剤と反応させて、式(XIII)：
[式中、Ｒ5およびＲ6は、上記の意味を有する]
で示される化合物を生成させ、次いで、これをヒドラジン水和物と、適切であればインサイチュで反応させて、式(VI)の化合物を生成させることにより製造することもできる。
で示される化合物を生成させ、次いで有機溶媒において還元剤と反応させて、式(XIII)：
で示される化合物を生成させ、次いで、これをヒドラジン水和物と、適切であればインサイチュで反応させて、式(VI)の化合物を生成させることにより製造することもできる。
これらの反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンもしくはピリジン、または酢酸が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。
式(XII)の化合物を得るための式(XI)の化合物の反応は、イソプロパノール中で行うのが特に好ましい。式(XIII)の化合物を得るための式(XII)の化合物の反応は、酢酸中で行うのが特に好ましい。式(XIII)の化合物とヒドラジン水和物との反応は、メタノール中で行うのが特に好ましい。
これらの反応は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲内で行う。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲内で行う。
式(XII)の化合物を得るための式(XI)の化合物の反応は、塩基の存在下に行う。適当な塩基は、特に、環式アミン、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはＣ1-Ｃ4アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。トリエチルアミンが好ましい。塩基は、一般に、式(XI)の化合物１モルに対して、それぞれの場合に１〜４モルの量で使用する。
式(XIII)の化合物を得るための式(XII)の化合物の還元は、当業者に既知である条件のもと、この種の反応に普通である還元剤を使用して行うことができる。本発明によれば、酢酸中、触媒(例えば、パラジウム／炭素)の存在下での水素化が好ましい。
反応物質の組成に依存して、式(XI)の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩または式(XIII)の化合物とヒドラジン水和物を、等モル量で使用するか、あるいは、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドラジン水和物を過剰量で使用する。
本発明に係る化合物は、ｃＧＭＰ-代謝性ＰＤＥの阻害物質であり、既にＷＯ９９／２４４３３に記載されている。
以下に、限定のためのものではない好ましい実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量％である。
「1Ｈ-ＮＭＲスペクトル」は、BrukerからのＷＰ-２００ ＳＹ分光計を用いて室温で測定した。使用した溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを含有する重水素化ジメチルスルホキシドまたは重水素化クロロホルムであった(他に記すことがないとき)。
「ＭＳスペクトル」は、ＡＭＤからの分光計Ｍ４０およびＰＥ／ＳＣＩＥＸからのＡＰＩ１５０を用いて測定した。相対シグナル強度を示す(基本ピークに対する％で示す)。
「ＨＰＬＣ分析データ」は、Hewlett PackardからのＨＰ１０９０装置を用いて記録した。正確な条件は、それぞれの実施例に示す。
「1Ｈ-ＮＭＲスペクトル」は、BrukerからのＷＰ-２００ ＳＹ分光計を用いて室温で測定した。使用した溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを含有する重水素化ジメチルスルホキシドまたは重水素化クロロホルムであった(他に記すことがないとき)。
「ＭＳスペクトル」は、ＡＭＤからの分光計Ｍ４０およびＰＥ／ＳＣＩＥＸからのＡＰＩ１５０を用いて測定した。相対シグナル強度を示す(基本ピークに対する％で示す)。
「ＨＰＬＣ分析データ」は、Hewlett PackardからのＨＰ１０９０装置を用いて記録した。正確な条件は、それぞれの実施例に示す。
出発化合物
実施例Ｉ：２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの製造
Ｉａ）２-ブチリルアミノプロピオン酸の製造
水酸化ナトリウム水溶液中のＤ,Ｌ-アラニン(１００ｋｇ)の溶液を、塩化ブチリル(１１９ｋｇ)と冷間で反応させた。酢酸ブチルを添加した後、混合物を塩酸で酸性化し、有機相を分離し、水相を再抽出した。この有機相を、共沸蒸留によって乾燥した。結晶を単離し、酢酸ブチルで洗浄し、乾燥した。
収量：１３２.６ｋｇ(６８％)；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.８(ｔ、３Ｈ)、１.２５(ｄ、３Ｈ)、１.５(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、１Ｈ)、８.１(ｄ、ＮＨ)、１２.０-１２.７(ｓ、ＣＯＯＨ)；
ＭＳ：３３６(２Ｍ＋ＮＨ4、４０)、３１９(２Ｍ＋Ｈ、１５)、１７７(Ｍ＋ＮＨ4、１００)、１６０(Ｍ＋Ｈ、２０)。
実施例Ｉ：２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの製造
Ｉａ）２-ブチリルアミノプロピオン酸の製造
収量：１３２.６ｋｇ(６８％)；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.８(ｔ、３Ｈ)、１.２５(ｄ、３Ｈ)、１.５(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、１Ｈ)、８.１(ｄ、ＮＨ)、１２.０-１２.７(ｓ、ＣＯＯＨ)；
ＭＳ：３３６(２Ｍ＋ＮＨ4、４０)、３１９(２Ｍ＋Ｈ、１５)、１７７(Ｍ＋ＮＨ4、１００)、１６０(Ｍ＋Ｈ、２０)。
Ｉｂ）２-エトキシベンゾニトリルの製造
塩化チオニル(２６０ｋｇ)を、計量制御下に、トルエン中の２-エトキシベンズアミド(２５０ｋｇ)の懸濁液に８５〜９５℃で添加した。この反応混合物を加熱下に撹拌した。次いで、塩化チオニルおよびトルエンを真空下に留去した。生成物を、粗生成物として次の段階に使用した。
収量：２２８.５ｋｇ(粗生成物)；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.４５(ｔ、３Ｈ)、４.１５(ｑ、２Ｈ)、７.０(ｍ、２Ｈ、フェニル)、７.５(ｍ、２Ｈ、フェニル)；
ＭＳ：３１２(２Ｍ＋ＮＨ4、３５)、１６５(Ｍ＋ＮＨ4、１００)、１４７(５)。
収量：２２８.５ｋｇ(粗生成物)；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.４５(ｔ、３Ｈ)、４.１５(ｑ、２Ｈ)、７.０(ｍ、２Ｈ、フェニル)、７.５(ｍ、２Ｈ、フェニル)；
ＭＳ：３１２(２Ｍ＋ＮＨ4、３５)、１６５(Ｍ＋ＮＨ4、１００)、１４７(５)。
Ｉｃ）２-エトキシ-Ｎ-ヒドロキシベンズアミジンの製造
実施例Ｉｂの２-エトキシベンゾニトリル(粗生成物；１１１ｋｇ)を、イソプロパノール中でトリエチルアミン(１６４Ｌ)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(７３ｋｇ)と還流下に加熱した。この反応混合物を水で処理し、冷却した。結晶を単離し、洗浄し、湿った生成物として次の段階に使用した。
収量：９２.６ｋｇ(湿生成物)；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.３５(ｔ、３Ｈ)、４.１(ｑ、２Ｈ)、５.６(ｓ、２Ｈ)、６.９-７.４(４Ｈ、フェニル)、９.４(ｓ、１Ｈ、ＯＨ)；
ＭＳ：３６１(２Ｍ＋Ｈ、３０)、１９８(Ｍ＋ＮＨ4、３０)、１８１(Ｍ＋Ｈ、１００)。
収量：９２.６ｋｇ(湿生成物)；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.３５(ｔ、３Ｈ)、４.１(ｑ、２Ｈ)、５.６(ｓ、２Ｈ)、６.９-７.４(４Ｈ、フェニル)、９.４(ｓ、１Ｈ、ＯＨ)；
ＭＳ：３６１(２Ｍ＋Ｈ、３０)、１９８(Ｍ＋ＮＨ4、３０)、１８１(Ｍ＋Ｈ、１００)。
Ｉｄ）２-エトキシベンズアミジン塩酸塩の製造
実施例Ｉｃの２-エトキシ-Ｎ-ヒドロキシベンズアミジン(湿生成物；１３５ｋｇ)を、触媒としてパラジウム／炭素を用いて、酢酸中、５０〜６０℃において水素化した。後処理のために、水素化反応から触媒を除去し、塩酸で処理し、濃縮した。残留する酢酸および水を、トルエンとの共沸蒸留によって除去した。結晶を単離し、真空下に乾燥した。
収量：１３６.４ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.３５(ｔ、３Ｈ)、４.１５(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(ｍ、４Ｈ、フェニル)、９.１-９.４(２ｘｓ、３Ｈ)、１０.５-１０.７(ｓ、１Ｈ)；
ＭＳ：３２９(２Ｍ＋Ｈ、１０)、１６５(Ｍ＋Ｈ、１００)。
収量：１３６.４ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.３５(ｔ、３Ｈ)、４.１５(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(ｍ、４Ｈ、フェニル)、９.１-９.４(２ｘｓ、３Ｈ)、１０.５-１０.７(ｓ、１Ｈ)；
ＭＳ：３２９(２Ｍ＋Ｈ、１０)、１６５(Ｍ＋Ｈ、１００)。
Ｉｅ）２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの製造
実施例Ｉａの２-ブチリルアミノプロピオン酸(２３１ｋｇ)を、テトラヒドロフラン中、ピリジン(３４１ｋｇ)、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびクロロシュウ酸エチル(３９２ｋｇ)で処理し、還流下に加熱しながら撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、酢酸エチル相を濃縮した。この蒸留残留物をメタノールに取り、以下の溶液と反応させた。
実施例Ｉｄの２-エトキシベンズアミジン塩酸塩(１９２ｋｇ)を、メタノール中、ヒドラジン水和物(４７.５ｋｇ)で処理し、混合物を室温で撹拌した。この溶液を、上で製造した２-ブチリルアミノ-１-エトキシカルボニルプロペニル エチル オキサレートの溶液と混合した。こうして得た反応混合物を、還流下に加熱しながら撹拌した。メタノールを蒸留によって除去し、酢酸により置換した。
オプションＡ：
オキシ塩化リン(１３８.６ｋｇ)を添加し、加熱下に撹拌した。酢酸を真空下に留去した。この残留物を、水およびジクロロメタンまたは所望によりメチルイソブチルケトンで処理し、水酸化ナトリウム溶液を用いて中性にした。有機相を濃縮し、残留物をアセトンに溶解し、冷却により結晶化させた。この結晶を単離し、洗浄し、乾燥した。
オプションＢ：
塩化アセチル(少なくとも１９０ｋｇ)を添加し、加熱下に撹拌した。酢酸を真空下に留去した。この蒸留残留物をアセトンおよび水で処理し、水酸化ナトリウム溶液で中性にすることによって生成物を結晶化させた。この生成物を単離し、洗浄し、乾燥した。
収量：９０〜１６０ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｔ、２Ｈ)、４.３(ｑ、２Ｈ)、７.０-８.２(Ａｒ、４Ｈ)、１０.３(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１５１(４０)、１２１(１５)；
ＨＰＬＣ：Ｋromasil Ｃ-１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２３３ｎｍ、３０％アセトニトリル→８０％アセトニトリル(３０分)の直線勾配：９９面積％(Ｒt １９.１)。
オプションＡ：
オキシ塩化リン(１３８.６ｋｇ)を添加し、加熱下に撹拌した。酢酸を真空下に留去した。この残留物を、水およびジクロロメタンまたは所望によりメチルイソブチルケトンで処理し、水酸化ナトリウム溶液を用いて中性にした。有機相を濃縮し、残留物をアセトンに溶解し、冷却により結晶化させた。この結晶を単離し、洗浄し、乾燥した。
オプションＢ：
塩化アセチル(少なくとも１９０ｋｇ)を添加し、加熱下に撹拌した。酢酸を真空下に留去した。この蒸留残留物をアセトンおよび水で処理し、水酸化ナトリウム溶液で中性にすることによって生成物を結晶化させた。この生成物を単離し、洗浄し、乾燥した。
収量：９０〜１６０ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｔ、２Ｈ)、４.３(ｑ、２Ｈ)、７.０-８.２(Ａｒ、４Ｈ)、１０.３(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１５１(４０)、１２１(１５)；
ＨＰＬＣ：Ｋromasil Ｃ-１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２３３ｎｍ、３０％アセトニトリル→８０％アセトニトリル(３０分)の直線勾配：９９面積％(Ｒt １９.１)。
製造実施例
実施例１ａ：４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３,４-ジヒドロイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例Ｉｅの２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オン(１９４ｋｇ)を、濃硫酸(５０４ｋｇ)と反応させた。この反応混合物を水に添加し、冷却し、結晶を単離し、真空下に乾燥した。
収量：１９５.２ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９５(ｔ、３Ｈ)、１.３(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｓ、３Ｈ)、３.０５(ｔ、２Ｈ)、４.１(ｑ、２Ｈ)、７.１５(Ａｒ、１Ｈ)、７.７５(ｍ、２Ｈ)、１２.３(ＳＯ2ＯＨ)；
ＭＳ：３９３(Ｍ＋Ｈ、１００)、３６５(２５)、１５１(４０)；
ＨＰＬＣ：Ｘ-Ｔerra Ｃ-１８相、リン酸水溶液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、１０％アセトニトリル→９０％アセトニトリル(２０分)の直線勾配：９８面積％(Ｒt ９.２)。
実施例１ａ：４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３,４-ジヒドロイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)ベンゼンスルホン酸
収量：１９５.２ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９５(ｔ、３Ｈ)、１.３(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｓ、３Ｈ)、３.０５(ｔ、２Ｈ)、４.１(ｑ、２Ｈ)、７.１５(Ａｒ、１Ｈ)、７.７５(ｍ、２Ｈ)、１２.３(ＳＯ2ＯＨ)；
ＭＳ：３９３(Ｍ＋Ｈ、１００)、３６５(２５)、１５１(４０)；
ＨＰＬＣ：Ｘ-Ｔerra Ｃ-１８相、リン酸水溶液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、１０％アセトニトリル→９０％アセトニトリル(２０分)の直線勾配：９８面積％(Ｒt ９.２)。
実施例１ｂ：２-[２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-スルホニル)フェニル]-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オン
実施例１ａの４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３,４-ジヒドロイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)ベンゼンスルホン酸(２２.５ｋｇ)を、塩化チオニル(７４ｋｇ)およびジメチルホルムアミド(触媒量)と、ガスの発生が終わるまで反応させた。この反応混合物にキシレンを繰り返し添加し、塩化チオニルを留去した。Ｎ-エチルピペラジン(１５.１ｋｇ)をこの懸濁液に添加し、これを撹拌した。水を添加した後、これを塩酸によりｐＨ１に調節し、相を分離させた。水相をアセトンで処理し、水酸化ナトリウム溶液の添加によって中性にした。この混合物を冷却し、結晶を単離し、洗浄し、真空下に乾燥した。
収量：２６.１ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(２ｘｔ、６Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.４５(ｑ、２Ｈ)、２.５５(ｍ、４Ｈ)、２.６５(ｓ、３Ｈ)、３.０(ｔ、２Ｈ)、３.１(ｍ、４Ｈ)、４.３５(ｑ、２Ｈ)、７.１５(Ａｒ、１Ｈ)、７.９(Ａｒ、１Ｈ)、８.４(Ａｒ、１Ｈ)、９.８(ＣＯＮＨ)；
ＭＳ：４８９(Ｍ＋Ｈ、１００)、３４５(１０)、３１３(１０)、２８５(１０)、１１３(２０)；
ＨＰＬＣ：Ｘ-Ｔerra Ｃ-１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、２０％アセトニトリル→７５％アセトニトリル(２０分)の直線勾配：９８面積％(Ｒt １６.３)。
収量：２６.１ｋｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(２ｘｔ、６Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.４５(ｑ、２Ｈ)、２.５５(ｍ、４Ｈ)、２.６５(ｓ、３Ｈ)、３.０(ｔ、２Ｈ)、３.１(ｍ、４Ｈ)、４.３５(ｑ、２Ｈ)、７.１５(Ａｒ、１Ｈ)、７.９(Ａｒ、１Ｈ)、８.４(Ａｒ、１Ｈ)、９.８(ＣＯＮＨ)；
ＭＳ：４８９(Ｍ＋Ｈ、１００)、３４５(１０)、３１３(１０)、２８５(１０)、１１３(２０)；
ＨＰＬＣ：Ｘ-Ｔerra Ｃ-１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、２０％アセトニトリル→７５％アセトニトリル(２０分)の直線勾配：９８面積％(Ｒt １６.３)。
実施例１ｃ：２-[２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-スルホニル)フェニル]-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オン・塩酸塩・三水和物
実施例１ｂの２-[２-エトキシ-５-(４-エチルピペラジン-１-スルホニル)フェニル]-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オン(２２.５ｋｇ)を、加熱下に、５.１ｋｇの濃塩酸およびアセトン／水(１２：１ ｖ／ｖ)に溶解した。透明な溶液を、熱時濾過し、冷却および種結晶導入により結晶化させた。この結晶を単離し、洗浄し、約３０℃および約３００ｍバールの真空下に乾燥した。
収量：２５.４ｋｇ；
融点(ＤＳＣ)：１９２℃；
ＨＰＬＣ：Ｘ-Ｔerra Ｃ-１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、２０％アセトニトリル→７５％アセトニトリル(２０分)の直線勾配：９９面積％(Ｒt １６.３)。
収量：２５.４ｋｇ；
融点(ＤＳＣ)：１９２℃；
ＨＰＬＣ：Ｘ-Ｔerra Ｃ-１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、２０％アセトニトリル→７５％アセトニトリル(２０分)の直線勾配：９９面積％(Ｒt １６.３)。
Claims (5)
- 式(Ｉ)：
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルもしくはカルボキシルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環は、所望により、Ｎを介して結合したピペリジニルもしくはピロリジニルにより置換されており、
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
で示される化合物を硫酸と反応させて、式(III)：
で示される化合物を調製し、次いで塩化チオニルと反応させ、こうして得た生成物を、不活性溶媒中インサイチュ（in situ）で、式(IV)：
で示されるアミンと反応させ、そして適切であれば、対応する塩、水和物またはＮ-オキシドが得られるように反応させることを特徴とする方法。 - Ｒ1が、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2が、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4が、互いに同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環が、所望により、ヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、所望により、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なってモノまたはジ置換されており、
Ｒ5およびＲ6が、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - Ｒ1が、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2が、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4が、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環が、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、
Ｒ5およびＲ6が、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - Ｒ1がメチルまたはエチルであり、
Ｒ2がｎ-プロピルであり、
Ｒ3およびＲ4が、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ3およびＲ4の複素環が、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、または、ｇｅｍ形態でジ置換されており、
Ｒ5が水素であり、
Ｒ6がエトキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 式(II)で示される化合物を、式(Ｖ)：
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである]
で示される化合物と、式(VI)：
で示される化合物との、メタノールおよびオキシ塩化リン／酢酸またはメタノールおよび塩化アセチル／酢酸の系における２段階反応での反応によって製造する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004517849A JP2004517849A (ja) | 2004-06-17 |
| JP4441175B2 true JP4441175B2 (ja) | 2010-03-31 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002551969A Expired - Lifetime JP4441175B2 (ja) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 |
Country Status (42)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| WO2009030095A1 (fr) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires |
| EP2228370B1 (en) | 2007-12-28 | 2012-05-23 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof |
| EP2462127A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ303877B6 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| JP2021506986A (ja) | 2017-12-20 | 2021-02-22 | クラリア・ファルマ・ホールディング・アクチボラグ | バルデナフィルを含むフィルム配合物、その調製法、およびその使用 |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| CA2309332C (en) | 1997-11-12 | 2002-12-03 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de not_active Ceased
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4441175B2 (ja) | スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 | |
| JP7539451B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
| KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR100462929B1 (ko) | 농약성1-(할로아릴)헤테로시클릭화합물의제조방법 | |
| EP0537611B1 (en) | Process for the preparation of substituted N-(aryl)-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamides | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| CA2431821C (en) | Method for the production of 2-(2-ethoxyphenyl)-substituted imidazotriazinones | |
| CN105849115A (zh) | 制药方法和中间体 | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| KR100457473B1 (ko) | 테트라히드로이미다조퀴놀린아민의제조방법 | |
| EP1931639A2 (en) | Process | |
| JPS62192361A (ja) | ピラゾ−ル類とその製法 | |
| IL152040A (en) | 4 - triphenylphosphinylamino - 1h - imidazo [4,5-c] quinolines, their preparation and use as intermediates in processes for preparing 1h - imidazo [4,5-c] quinolin - 4 - amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050329 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050629 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070821 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070823 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071120 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071128 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071221 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080104 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090721 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090917 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090929 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20091022 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091117 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20091117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091222 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100108 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130115 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4441175 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130115 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140115 Year of fee payment: 4 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140115 Year of fee payment: 4 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |