JP4382085B2 - ５−フェニルチアゾール誘導体およびｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、有機化合物、その製造および医薬品としてのその使用に関する。

第一の局面にて、本発明は、式Ｉ

［式中、Ｒ^１は、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、５員または６員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−ＮＲ^６Ｒ^７、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、要すればカルボキシにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよく；
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたはハロであり；
Ｒ^３は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯＲ^１０または−ＳＯ_２Ｒ^１１、カルボキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル、−ＮＯ_２またはシアノであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、シアノ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、カルボキシ、アミノ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル、−ＮＲ^１２Ｒ^１３、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｒ^１４、−ＯＲ^１４または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）であり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^７は、要すればヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^８は、水素であるか、または要すればヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^９は、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^１１は、要すればハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^１２は、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、または要すればヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであるか、またはＲ^１２およびＲ^１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または不飽和ヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）を形成しており；および、
Ｒ^１４は、要すればヒドロキシまたは−ＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルである］
で示される、遊離型または塩形態の化合物を提供する。

本明細書に用いた用語は、以下の意味を有する：

本明細書に用いた「要すれば置換されていてよい」とは、その基が、その前に挙げたラジカルの任意の１個または任意の組合せにより、１箇所またはそれ以上の位置で置換されていてよいことを意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル」とは、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。

「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」とは、３から８個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの単環式基（その内のいずれも、１個またはそれ以上の、通常１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基により置換され得る）であるか、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルなどの二環式基である。

好ましくは、「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。

「Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ」とは、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得、好ましくは、それはフッ素または塩素である。

「Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子により置換された、上記のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素または塩素原子により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

「Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル」とは、炭素原子がカルボニル基と結合した上記のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ」とはそれぞれ、１個または２個の上記のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基（それは、同じかまたは異なっていてよい）により置換されたアミノを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノは、それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノである。

本明細書および特許請求の範囲にて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「包含」、または「含む」または「含んでいる」などの変形は、規定の整数値もしくは工程、または整数値もしくは工程の群を含むことを意味するが、すべての他の整数値もしくは工程、または整数値もしくは工程の群を除外するものではないことは理解されるであろう。

Ｒ^１は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。しかしながら、Ｒ^１は、好ましくは、芳香族性ヘテロ環、とりわけピラジン、ピリダジンまたはピリミジンである。ヘテロ環は、１個またはそれ以上の、例えば１個または２個の、特に要すればハロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ＮＲ^６Ｒ^７置換基により置換され得る。

ヘテロ環が、さらなる５員または６員のヘテロ環により置換される場合、この環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得るが、好ましくは、要すれば１個または２個のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基により置換されていてよい飽和環、とりわけピペラジンまたはモルホリノである。

Ｒ^１が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ環により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換される場合、この環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得るが、好ましくは、モルホリノまたはピペラジンである。

Ｒ^４またはＲ^５が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである場合、この環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得るが、好ましくはモルホリノである。

Ｒ^４またはＲ^５が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環である場合、この環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得るが、好ましくはイミダゾールまたはピペラジンであり、そして前記環は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、とりわけＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されている。

本発明の好ましい化合物には、式Ｉ
［式中、Ｒ^１が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、５員または６員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−ＮＲ^６Ｒ^７、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、要すればカルボキシにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよく；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯＲ^１０または−ＳＯ_２Ｒ^１１またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり；
Ｒ^４が、水素、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＲ^１２Ｒ^１３または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）であり；
Ｒ^５が、水素であり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^７が、要すればヒドロキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^８が、水素であるか、または要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^９が、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであり；
Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^１１が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^１２が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；および、
Ｒ^１３が、要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルである］
の遊離型または塩形態の化合物が含まれる。

さらに好ましい式Ｉの化合物には、
［式中、Ｒ^１が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、５員または６員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−ＮＲ^６Ｒ^７、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、要すればカルボキシにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよく；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯＲ^１０または−ＳＯ_２Ｒ^１１またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり；
Ｒ^４が、水素、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＲ^１２Ｒ^１３または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されていてよい）であり；
Ｒ^５が、水素であり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^７が、要すればヒドロキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^８が、水素または要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^９が、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル、またはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルであり；
Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^１１が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^１２が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；および、
Ｒ^１３が、要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルである］
の遊離型または塩形態のものが含まれる。

式Ｉで示される化合物の多くは、酸付加塩、具体的には、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などのハロゲン化水素酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸などの脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸などのジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸などの芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸などの芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、の酸付加塩、が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。

酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に、当業者に周知のような薬学的に許容される塩基と共に塩を形成することもできる；適当なかかる塩には、金属塩、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンなどのヘテロ環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。

化合物中に不斉炭素原子が存在するとき、化合物は、個々の光学活性異性体またはその混合物、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方、ならびに混合物、例えば、そのラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を包含する。

特定の好ましい式Ｉの化合物を、以下の実施例に記載する。

本発明は、他の局面にて、遊離型または塩形態の式Ｉの化合物を製造する方法であって、以下：
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の通りであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ

［式中、Ｒ^１は、上記の通りである］
で示される化合物と反応させる工程；

（Ｂ）式ＩＶ

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の通りであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物を、式Ｒ^１−ＮＨ_２の化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程；

（Ｃ）式Ｉ［式中、Ｒ^１が、窒素を含み、かつ要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５員または６員のヘテロ環であり、それは−ＮＲ^６Ｒ^７により置換されている］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ^１が、窒素を含み、かつ要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５員または６員ヘテロ環であり、それはハロで置換されている］の化合物を、式Ｖ

［式中、Ｒ^６およびＲ^７は、上記の通りである］
で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程；

（Ｄ）式Ｉ［式中、Ｒ^３が、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９である］の化合物を製造するために、式ＶＩ

［式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸは、上記の通りである］
で示される化合物を、式ＶＩＩ

［式中、Ｒ^８およびＲ^９は、上記の通りである］
で示されるアミンと反応させる工程；または、

（Ｅ）式Ｉ［式中、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方は、−ＮＲ^１２Ｒ^１３である］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の通りであり、Ｒ^３は、−ＳＯ_２Ｒ^１１または−ＳＯ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方は、ハロである］の化合物を、式ＶＩＩＩ

［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、上記の通りである］
で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程；または、

（Ｆ）式Ｉ［式中、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２が、上記の通りであり、Ｒ^３が、−ＳＯ_２Ｒ^１１または−ＳＯ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、ハロである］の化合物を、式ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−Ｗ［式中、Ｗは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環である］の化合物と、要すれば塩基の存在下に反応させる工程；および

（ｉｉ）得られた遊離型または塩形態の式Ｉの化合物を回収する工程、
を含む、方法を提供する。

工程（Ａ）を、アミノチアゾールを製造する既知の方法、または類似の方法を用いて、例えば、以下の実施例に記載のとおりに行うことができる。ハロゲンＸは、好ましくは、臭素またはヨウ素である。反応を、有機溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール、またはピリジン中で行うことができる。ハロゲンが、ヨウ素であり、溶媒が、ピリジンであるとき、式ＩＩの化合物は、インサイチュウで形成される。反応温度は、室温から溶媒の還流温度であってよいが、約４０℃〜６０℃から溶媒の還流温度が都合良い。

工程（Ｂ）を、ハロゲン化ヘテロアリールと第一級または第二級アミンを反応させる既知の方法、または類似の方法を用いて、例えば、以下の実施例に記載のとおりに行うことができる。ハロゲンＸは、好ましくは、塩素または臭素である。反応を、有機溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド中で行うことができ、そしてアルカリ金属塩の存在下で行うとき、アルカリ金属塩は、好ましくは、炭酸セシウムである。反応温度は、室温から溶媒の還流温度であってよいが、約１１０℃から１３０℃が都合良い。

工程（Ｃ）を、ハロゲン化ヘテロアリールと第一級または第二級アミンを反応させる既知の方法、または類似の方法を用いて、例えば、以下の実施例に記載のとおりに行うことができる。反応を、そのまま(neat)で行うことができるが、アルカリ金属塩の存在下で行うとき、その塩は、好ましくは炭酸セシウムである。反応温度は、５０℃から２００℃であってよいが、約９０℃から１１０℃が都合良い。

工程（Ｄ）を、塩化スルホニルとアミンを反応させる既知の方法、または類似の方法を用いて、例えば、以下の実施例に記載のとおりに行うことができる。反応を、有機溶媒、例えば、ジオキサン中で行うことができる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度であってよいが、室温が都合良い。

工程（Ｅ）を、ハロゲン化アリールとアミンを反応させる既知の方法を用いて行うことができる。反応を、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、好ましくは、塩基（好ましくは、炭酸セシウム）の存在下で行うことができる。反応温度は、１００℃から１５０℃が都合よい。

工程（Ｆ）を、ハロゲン化アリールとアルコールを反応させる既知の方法を用いて行うことができる。反応を、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、好ましくは、塩基（好ましくは、炭酸セシウム）の存在下で行うことができる。反応温度は、１００℃から１５０℃が都合よい。

式ＩＩの化合物を、式ＩＸ

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の通りである］
で示される化合物と、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を、ケトンのアルファハロゲン化の既知の方法を用いて反応させることにより製造することができる。

式ＩＩＩの化合物を、例えば以下の実施例に記載のとおり、式Ｒ^１−ＮＨ_２［Ｒ^１が、上記の通りである］の化合物と、ベンゾイルイソチオシアネートを反応させ、得られた産物を、例えば水素によりベンゾイル基を置換するような、加水分解することにより製造することができる。ベンゾイルイソチオシアネートとの反応を、有機溶媒、例えばエタノールなどのアルコール中で行うことができる。適当な反応温度は、室温から溶媒の還流温度であり、３５から４５℃が都合良い。加水分解を、高温、例えば６０℃〜８０℃から還流温度で行うことができ、還流温度で行うのが都合良い。

式ＩＶの化合物を、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールへ変換するための既知の反応、例えばヘテロアリールアミンをジアゾ化し、続いて、対応するハロゲノ酸とのハロゲン化銅（ＩＩ）水溶液へジアゾニウム塩と共に添加するか（サンドマイヤー反応）、またはM. P. Doyle,B. Siegfried,J. F. Dellaria,Jr.,Journal of Organic Chemistry、42、1977、p 2426に記載のとおり、無水銅（ＩＩ）塩の存在下でのヘテロアリールアミンと亜硝酸アルキルでの処理により、アミノチアゾール化合物から製造することができる。式Ｖの化合物は、市販されているか、または既知の方法により製造可能である。

式ＶＩの化合物を、式Ｉ［Ｒ^３が、ニトロである］の化合物から、アリールニトロ置換化合物をその対応するアリール塩化スルホニルへ変換するための既知の方法、例えば、例えば１０％パラジウム／炭素の存在下にて水素を用いたアニリンへの第一の水素化、その後、亜硝酸との第二の反応によりジアゾ化合物を得、そしてＳＯ_２／酢酸／ＣｕＣｌ_２／Ｈ_２Ｏとの最後の反応により、製造することができる。第一の工程を、有機溶媒、例えば酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物中で行うことができる。好適な反応温度は、室温から溶媒の還流温度であるが、室温が都合良い。

式ＶＩＩの化合物は、市販されているか、または既知の方法により製造可能である。

式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、または既知の方法により製造可能である。

式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９である］の化合物を、ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造することができる。

式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９である］の化合物を、式ＩＸ［Ｒ^３が、水素であり、Ｒ^４が、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシまたは塩素である］の化合物と、クロロスルホン酸を反応させ、次に実施例に記載のとおりアミンまたはアンモニアと処理することにより製造することができる。

式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９である］の化合物を、式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＮＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５が、水素である］の化合物から、亜硝酸との反応によりジアゾ化合物を得、その後、例えばE. E. Gilbert,Synthesis 1969,1−10に記載の方法により塩化銅存在下で二酸化硫黄と反応させ、式ＩＸ［Ｒ^３が、メタＳＯ_２Ｃｌであり、Ｒ^４およびＲ^５が、水素である］の対応する塩化スルホニルを得ることによっても、製造することができる。その後、これを、実施例に記載のとおりアンモニアまたはアミンと処理する。

式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＮＨ_２であり、Ｒ^２が、メチルであり、Ｒ^４およびＲ^５が、水素である］の化合物を、式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＮＯ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５が水素である］の化合物から、有機溶媒、例えば酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物中で、例えば１０％パラジウム／炭素の存在下に水素を用いた水素化により製造することができる。

式ＩＸ［Ｒ^３が、−ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^４が、フッ化物または−トリフルオロメチルであり、Ｒ^５が、水素である］の化合物を、式Ｘ［Ｒ^４が、ＦであるかまたはＣＦ_３である］の化合物から、例えばR.V. Heinzelman,Org. Synth.,1963,IV,573に記載の、既知の方法により製造することができる。

式Ｘ［Ｒ^４は、塩素である］の化合物を、国際特許出願番号ＷＯ ０１／４９６６０ Ａ１に記載のとおりにして製造することができる。

式Ｘ［Ｒ^４は、フッ素またはトリフルオロメチルである］の化合物を、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、メタンスルホン酸のナトリウム塩と反応させることにより、式ＸＩ［Ｒ^４が、フッ素またはトリフルオロメチルである］の市販されている化合物から製造することができる。反応温度は、室温から１００℃であり得るが、約７０℃が都合良い。

式ＸＩの化合物は、市販されているか、または既知の方法により製造可能のどちらかである。

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらは、リン酸化されたシグナル伝達産物の生成に関与するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３キナーゼ）酵素、とりわけγ異性体（ｐ１１０γ）の阻害を示す。式Ｉの化合物の阻害特性を、以下の試験方法にて実証することができる：

グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と融合したヒトＰＩ３Ｋγの異なるフラグメントのバキュロウイルス発現については、Stoyanova,S.,Bulgarelli−Leva,G.,Kirsch,C.,Hanck,T.,Klinger,R.,Wetzker,R.,Wymann,M.P. (1997) Lipid− and protein kinase activities of G protein−coupled PI 3−kinase g： structure−activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J.,324:489に既報である。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８−１１０２を、導入ベクターｐＡｃＧ２Ｔ（Pharmingen）のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローニングし、ＰＩ３Ｋγの初めの３７残基を欠いたＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを作製する。組換えタンパク質を発現するために、Ｓｆ９（スポドプテラ・フルギペルダ９）昆虫細胞を、血清含有ＴＮＭＦＨ培地（Sigma）１ｍｌに対して３×１０^５から３×１０^６細胞の間の密度で常に維持する。２×１０^６の密度のＳｆ９細胞に、７２時間の間に感染の多重度（m.o.i.）が１においてヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスを感染させる。感染した細胞を、４℃にて１４００ｇで４分間の遠心により集め、細胞ペレットを、−８０℃で凍らせる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞の両方を、ウェルに等量にする。Ｓｆ９細胞（１×１０^９）を、１００ｍｌの冷（４℃）溶解緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１％トライトンＸ−１００、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤）に再懸濁する。細胞を、３０分間氷上でインキュベートし、その後、４℃にて１５０００ｇで２０分間遠心する。上清試料の精製を、ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）アガロースゲルビーズ結合グルタチオン（Amersham Pharmacia Biotech）を用いた親和性クロマトグラフィーにより、４℃で行う。５０：１の細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂比で用いる。最初に、ＧＳＴ樹脂を前もって洗浄してエタノール保存液を除去し、その後、溶解緩衝液で平衡化する。細胞溶解物（上清）を加え（通常、５０ｍｌチューブ中、１ｍｌのＧＳＴ樹脂に５０ｍｌの溶解物）、４℃で２−３時間、ミキサーにてゆっくりと回転させる。結合していない試料を、ＤＥＮＬＥＹ（商標）遠心機を用いて、４℃にて１０００ｇで５分間の遠心により集める。結合した物質を含む１ｍｌのＧＳＴ樹脂を、１５ｍｌ ＦＡＬＣＯＮ（登録商標）遠心チューブに移し、洗浄および溶出を続けて行う。第一に、一連の３回の洗浄（穏やかな倒置による混合）を、１５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液Ａ（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１％トライトンＸ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ）で、４℃にて１０００ｇで５分間の遠心により分離して行う。最後の一回の洗浄工程を、１５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液Ｂ（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＤＴＴ）で行い、その後、４℃にて１０００ｇで５分間遠心する。洗浄したＧＳＴ樹脂を、最後に、１ｍｌの氷冷溶出緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ 還元グルタチオン、２ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＦ、５０％ エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤）で４回、４℃にて１０００ｇで５分間の遠心により分離して、溶出する。試料をアリコートに分け、−２０℃で保存する。

アデノシン三リン酸の末端のリン酸のホスファチジルイノシトールへの転移を測定して、インビトロでのキナーゼ分析を行う。キナーゼ反応を、シンチレーション近接アッセイとして白色の９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。それぞれのウェルには、５％ジメチルスルホキシド中１０μｌの試験化合物、および２０μｌの分析混合物（４０ｍＭ トリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１５μｇ／ｍｌ ホスファチジルイノシトール、１２．５μＭ アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１μＣｉ ［^３３Ｐ］ＡＴＰ）が含まれる。反応を、２０μｌの酵素混合物（組み換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含む、４０ｍＭ トリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ）の添加により開始する。プレートを、室温で６０分間インキュベートし、反応を、１５０μｌのＷＧＡ−ビーズ停止溶液（４０ｍＭ トリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１．３ｍＭ エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、２．６μＭ ＡＴＰおよび０．５ｍｇの小麦胚芽凝集素（Wheat Germ Agglutinin）−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences））を各ウェルに添加し止める。プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心し、その後、シンチレーションカウンターを用いて１分間測定する。全活性を、１０μｌの５％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の添加により測定し、非特異的活性を、試験化合物の代わりに１０μｌの５０ｍＭ ＥＤＴＡを添加して測定する。

以下の実施例の化合物は、上記の分析にて０．６０μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害を考慮して、遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物（以下「本発明の薬剤」と称する）は、Ｐｉ３キナーゼ酵素の活性化を介する状態、具体的には炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。

故に、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、結果として、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、再形成または疾患の進行の低下をもたらす。本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽い喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および微生物の感染後に誘発される喘息を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学的関心事の確立された患者分類であり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の被験者の処置が包含されるとも解される。（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）

喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を限定するまたは途中で止めるための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症薬（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張薬の必要性が減ることによっても明らかである。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある被験者に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬の投与から、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作に特徴付けられる。

本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性の気管支炎またはそれに関連する呼吸困難を含む気道または肺の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性の、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。

それらの抗炎症活性、特に、好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼす過剰好酸球増加症を含む気道の好酸球関連疾患（例えば、肺組織の病的な好酸球性の浸潤に関係する）、ならびに、例えば、レフラー症候群の結果としてかまたは付随した気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生生物（特に、後生動物）感染症（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、薬剤反応により起こる気道に生じる好酸球性肉芽腫および好酸球関連疾患の処置に有用である。

本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。

本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）を含む自己免疫反応が関係するかまたは自己免疫性成分または原因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼球突出症、グレーブス症、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾燥性角結膜炎および春季乾燥性角結膜炎、間質性肺炎線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ症候群を含む、ネフローゼ症候群を有するかまたは有しない）の処置、に有用であり得る。

本発明の薬剤で処置の可能な他の疾患または状態には、敗血性ショック、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、癌などの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、卒中、肥満症、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再かん流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症などの網膜症、および緑内障などの眼内圧上昇または眼房水の分泌により特徴付けられる状態、が含まれる。

炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果を、動物モデル、例えば気道炎症または他の炎症性状態のマウスまたはラットモデルにて実証可能であり、例えば、Szarka et al,J. Immunol. Methods (1997) 202:49−57; Renzi et al,Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932−939；Tsuyuki et al.,J. Clin. Invest. (1995) 96:2924−2931;およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1−8に記載のとおりである。

本発明の薬剤はまた、抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬などの他の薬剤成分との組合せにおける使用のための共治療薬として有用であり、具体的には、上記などの閉塞性または炎症性気道疾患の処置にて、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。従って、本発明には、上記の本発明の薬剤と、抗炎症性薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬剤成分物質の組合せであり、同じまたは異なる医薬組成物中に該本発明の薬剤および該薬剤成分が存在するものが含まれる。かかる抗炎症性薬剤には、ステロイド、具体的には、ブデソニドなどのグルココルチステロイド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ciclesonide）またはフランカルボン酸モメタゾンおよびＷＯ ０２００６７９、ＷＯ ０２８８１６７、ＷＯ ０２１２２６６ならびにＷＯ ０２１００８７９に記載の化合物、ＵＳ５４５１７００に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカスト（montelukast）およびザフィルルカスト（zafirlukast）などのＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン（cabergoline）などのドーパミン受容体アゴニスト、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］−スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンならびにその薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）の塩酸塩−AstraZeneca）、およびＡｒｉｆｌｏ（登録商標）（GlaxoSmithKline）などのＰＤＥ４阻害剤、ロフルミラスト（Roflumilast）（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering−Plough）、アロフィリン（Arofylline）（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）およびＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびＷＯ ９８／１８７９６ならびにＷＯ ０３／３９５４４に記載のもの、が含まれる。

かかる気管支拡張薬には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム（ipratropium bromide）、臭化オキシトロピウムおよびチオトロピウム塩だけでなく、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０５２８５、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０３／５３９６６、ＥＰ ４２４０２１、ＵＳ ５１７１７４４、ＵＳ ３７１４３５７およびＷＯ ０３／３３４９５に記載のもの、およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および、とりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩などのベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、およびＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ ００／７５１１４（引用により本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離型または塩形態または溶媒和物の形態）であり、好ましくは、その実施例の化合物、とりわけ式

で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、も含まれる。共治療用の抗ヒスタミン薬剤物質には、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩が含まれる。本発明の薬剤およびステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せは、例えば、ＣＯＰＤまたは、具体的には喘息の処置にて用いられ得る。本発明の薬剤および抗コリン性薬剤または抗ムスカリン性薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せは、例えば、喘息の処置または、具体的には、ＣＯＰＤの処置にて用いられ得る。

本発明の薬剤と抗炎症薬の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０のアンタゴニスト、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、具体的には、シェリング・プラウ（Schering−plough）のアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−塩化アミニウム（ＴＡＫ−７７０）などの武田（Takeda）のアンタゴニスト、およびＵＳ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ００／６６５５９（特に、請求項９）に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。

本発明の薬剤は、適した経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に；例えば、静脈内で非経腸的に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置にて、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置にて、経鼻的に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置にて、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置にて経直腸的に、投与され得る。

本発明はまた、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、塩形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、上記の抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬などの共治療薬を含み得る。かかる組成物は、通常の希釈剤または賦形剤、および製剤技術にて周知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。

局所投与のための剤形は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の微粒子剤形または乾燥粉末剤形が含まれ得る。

前記組成物がエアロゾル剤形を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして１種またはそれ以上の、エタノール（重量で２０％まで）などの当業者に周知の共溶媒、および／または１種またはそれ以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、および／または１種またはそれ以上の、ラクトースなどの充填剤、を含み得る。前記組成物が乾燥粉末剤型を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースなどの希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による産物の性能の低下に対する保護を助ける化合物を含む。前記組成物がネブライザー形態を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー（それは界面活性剤であり得る）中に、溶解されたかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。

本発明の実施に用いられる本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与の方法に依存して変わる。一般に、経口投与についての適した日用量は、０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

実施例
式ＸＩＩ

でも示される式Ｉの化合物を、以下の表１に示し、その製造方法を以下に記載する。表には、質量スペクトルデータも示す。実施例は、遊離型である。

（特定の実施例の製造）
実施例１
４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
１ａ）ピラジン−２−イル−チオウレア：
アミノピラジン（２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そしてベンゾイルイソチオシアネート（２．８２ｍｌ）を滴下する。混合物を１０分間撹拌しながら８０℃まで加熱し、その後、室温まで冷ましておく。溶媒を、真空除去し、生じた固体を１Ｍ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に溶解し、そして１時間加熱還流する。生じた懸濁物をろ過し、そして固体を水および少量の冷エタノールで洗浄する。固体を真空で乾燥し、表題化合物を得る。融点、２３９−２３９．５℃。ＭＨ^＋（ＡＰ＋）：１３８（Ｍ^＋−ＮＨ_３）．

用いた他のチオ尿素は、市販されているか、または適した出発アミンから同様の方法で製造される。

１ｂ）４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
臭素（０．０１７ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中、４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造した）（０．０８７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴下する。３０分後、溶媒を除去し、そして粗産物をエタノール（４．０ｍｌ）に溶解する。ピラジン−２−イル−チオ尿素（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌した反応混合物を６０℃で３時間加熱する。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルでトリチュレートし、表題化合物を淡橙色固体として得る（０．０４０ｇ）。ＭＨ^＋（ＡＰ＋）：

実施例２
４−［２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造した）（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（７０ｍｌ）に０℃で溶解し、そして臭素（０．１２１ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去する。６−クロロ−ピラジン−２−イル−チオ尿素（０．３５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、上記臭化物のエタノール溶液（０．５４６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に加え、その溶液を６０℃で４時間加熱する。反応混合物を冷まし、溶媒を真空下で除去し、表題化合物（０．６３ｇ）を得る。ＭＨ^＋（ＥＳ＋）：３８２．１、３８４．２（３：１）

実施例３から１２
これらの化合物、すなわち、
４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（６−エトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［４−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−［２−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、および４−［２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、実施例２の方法により、４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造した）および適当なチオ尿素から製造する。

実施例１３
４−［４−メチル−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２．Ｈ．−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−［２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（２）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１４７ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら８０℃で１８時間加熱する。反応混合物を、トルエン（２×２０ｍｌ）と共沸し、その後酢酸エチルに溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、次に塩水（５０ｍｌ）で洗浄する。乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、混合物をろ過し、溶媒を除去し、茶色固体を得る。ＣＨ_２Ｃｌ_２の添加により、表題化合物（０．０１３ｇ）を得る。

実施例１４から１７
これらの化合物、すなわち、４−［４−メチル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−｛４−メチル−２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミドおよび４−｛２−［６−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、４−［２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２）および適当なアミンから、実施例１１の方法にて製造する。

実施例１８
４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルホンアミド
１８ａ）Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド：
４−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造した）（０．０８７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、メチルアミンで処理し、表題化合物を得る。

１８ｂ）４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルホンアミド：
４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１）の製造について記載の方法と同様の方法で、Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１８ａ）および（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−チオ尿素を用いて、表題化合物を得る。

実施例１９から２１
これらの化合物、すなわち、Ｎ−メチル−４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよびＮ−シクロプロピル−４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、４−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１６）を用いた類似の方法により、４−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造した）から、適当なアミンおよびチオ尿素を用いて製造する。

実施例２２
２−メトキシ−５−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン（２．５ｍｌ）中、２−メトキシ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（S. Sakuraiら、Chem. Pharm. Bull.40(6) 1443−1451 (1992)）（０．ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−イル−チオ尿素（０．１９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、６０℃で２０時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣に水を加え、沈殿を集めてエタノールから再結晶化し、表題化合物（０．１０３ｇ）を得る。融点、３７８．２℃。

実施例２３
２−クロロ−４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
２３ａ）１−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン：
Ｎ−クロロスクシンアミド（１．７９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中、１−（４−アミノ−フェニル）−プロパン−２−オン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加える。１時間後、反応が完了する。溶媒を除去し、表題化合物を得る。

２３ｂ）２−クロロ−４−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル：
濃塩酸（４ｍｌ）を、酢酸中、１−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（２３ａ）（２．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（８０ｍｌ）に０℃でゆっくりと加える。亜硝酸ナトリウム（０．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の水溶液（４．０ｍｌ）を、滴下する。２０分後、上記試薬溶液（ＳＯ_２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ_２／Ｈ_２Ｏ）（１００ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温まで温めておき、そして１時間撹拌する。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、そして溶媒を除去し、表題化合物（３．５ｇ）を得、それを次の反応に粗産物のままで用いる。

試薬ＳＯ _２ ／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ _２ ／Ｈ _２ Ｏの調製：
E. E. Gilbert,Synthesis 1969,1−10,p6に記載の方法により、室温でよく撹拌した氷酢酸（１００ｍｌ）を、ＳＯ_２ガスによりバブリング処理する。飽和溶液に達すると（約１０ｇ／１００ｍｌ）、溶液を、塩化銅（ＩＩ）（４ｇ）の水溶液（５ｍｌ）で処理する。得られた混合物を、静置して、緑色溶液を得る。

２３ｃ）２−クロロ−４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド：
アンモニア水溶液（５ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、粗塩化スルホニル（２３ｂ）（０．７０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に℃で加える。２時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去し、油を得る。シリカ上でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで抽出し、表題化合物（０．１５４ｇ）を得る。

２３ｄ）４−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド：
臭素（０．０２２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中、ケトン（２３ｃ）（０．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（１５ｍｌ）に加える。３０分後、溶媒を除去し、茶色油を得る（０．２ｇ）。

２３ｅ）２−クロロ−４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
ピラジン−２−イル−チオ尿素（実施例１ａ）（０．０４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中、４−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。溶液を６０℃で３時間加熱する。混合物をろ過し、沈殿を除き、それをメタノールで洗浄し乾燥する（０．０５５ｇ）。

実施例２４
２−クロロ−４−［４−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３−ピリジルチオ尿素（０．０４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中、４−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例２３ｄ）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。溶液を、６０℃で３時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を得る（０．０２０ｇ）。

実施例２５
４−［４−メチル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
２５ａ）４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン：
Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（J. Liebscher,E. Mitzner,Synthesis,1985,(4),p 414に記載の方法により製造）（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）および７Ｍ 塩酸（５０ｍｌ）溶液を、４時間、撹拌しながら加熱還流する。室温で４日間放置後、表題化合物の塩酸塩（８．１５ｇ）を、黄色結晶として沈殿させ、それをろ過により取り、乾燥する。表題化合物（遊離塩基）を、水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチル水溶液間に分配することにより得る。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして溶媒を除去し、橙色固体を得る（６．５８ｇ）。1N nmr (CDCl₃): 2.38 (4H、s、Me)、5.02 (2H、br s、NH₂)、7.45 (2H、d)、8.20 (2H、d)

２５ｂ）２−クロロ−４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール：
亜硝酸イソアミル（３．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中、無水塩化銅（ＩＩ）（２．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物／溶液に加える。その後、４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（２５ａ）（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、３０分かけて加える。得られたスラリーを、室温で１時間撹拌し、その後、７０℃で３０分間加熱する。室温まで冷ました後、ブランク溶液を、４Ｍ 塩酸（２００ｍｌ）に注ぐ。産物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして溶媒を除去し、表題化合物を橙色粉末として得る（３．１３ｇ）。ＭＨ^＋ （ＴＯＦ、ＥＳ＋）：２５５．０

２５ｃ）４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン：
インジウム粉末（０．６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール（２５ｂ）（０．２０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に加える。混合物を、９０分間、撹拌しながら加熱還流する。冷めたとき、混合物を、２Ｍ 塩酸水溶液で希釈して産物を溶解し、混合物を、セライトに通してろ過する。ろ過物を、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に合わせ、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、溶媒を除去し、表題化合物を黄色固体として得る（０．１７ｇ）。

２５ｄ）４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルアミン（２５ｃ）から開始し、次に、１−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例２３ａ）から２−クロロ−４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例２３ｃ）を製造する方法記載の２工程により、表題化合物が得られる。

２５ｅ）４−［４−メチル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
炭酸セシウム（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２５ｄ）（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（２ｍｌ）に加える。混合物を、１８時間、１１０℃で撹拌しながら加熱する。さらに５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（０．０５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加後、加熱を、１３０℃でさらに８時間継続する。溶媒を除去し、産物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで抽出し、橙色固体を得る。酢酸エチル−メタノールでトリチュレートし、表題化合物を黄色固体として得る（０．００８１ｇ）。

実施例２６
４−［４−メチル−２−（１．Ｈ．−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例２５ｄ）から４−［４−メチル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２５ｅ）を製造するための方法にて、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、１．Ｈ．−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンに置き換え、表題化合物を得る。

実施例２７
［５−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン
２７ａ）１−メチルスルファニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン：
ニトロエタン（１７ｍｌ、２３６ｍｍｏｌ）中、４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．６６６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、５時間、加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次に、塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を除去し、表題化合物を黄色固体として得、それを次の工程にて粗産物のまま使用する。

２７ｂ）１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
水（２０ｍｌ）中、粗１−メチルスルファニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（２７ａ）（２８．８ｍｍｏｌ）鉄くず（６．２５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）および塩化第二鉄六水和物（０．１５５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、加熱還流する。濃塩酸（１０ｍｌ）を、２時間かけて加え、還流を４時間継続する。室温で１８時間後、反応物を水およびクロロホルムで希釈する。混合物を、セライトに通してろ過し、有機抽出物を分離する。水性抽出物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で抽出し、表題化合物を得る（２．６５ｇ）。

２７ｃ）［４−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン：
１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロパン−２−オン（２７ｂ）およびピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を用い、４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１ｂ）の製造方法と類似の方法にて、表題化合物を得る。

２７ｄ）［５−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン：
過酸化水素溶液（２７％水溶液）（３５ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍｌ）中、［４−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（２７ｃ）（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に加える。３０分後、反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１０にする。産物を、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして溶媒を除去し、表題化合物を橙色固体として得る（０．０３ｇ）。

実施例２８
［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン
オキソン（oxone）（過酸化カリウムモノ硫酸）（０．４１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、アセトン−水（９：１）中、［４−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（２７ｃ）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。室温で２時間後、固体沈殿を、ろ過により取る。固体をメタノールに溶解し、ろ過し、オキソンを除去し、そして溶媒をろ過物から除去し、表題化合物を黄色固体として得る（０．０２２ｇ）。

実施例２９
（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミン
表題化合物を、６−ピラジン−２−イル−チオ尿素を６−クロロ−ピラジン−２−イル−チオ尿素に換える以外は、実施例２８と同様の経路で製造する。

実施例３０
［５−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
表題化合物を、４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドから［４−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（２７ｃ）の製造方法と類似の一連の反応に従い、３−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（ＷＯ ０１／４９６６０ Ａ１に記載のとおり製造）および３−ピリジルチオ尿素から開始して製造する。

実施例３１
［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン：
３１ａ）４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
４−クロロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥ＤＭＳＯに溶解する。撹拌した反応混合物を、１００℃で１７時間加熱し、その後、水（５０ｍｌ）に注ぐ。白色沈殿を、ろ過により取り、真空下で乾燥し、表題化合物を得る（２．２ｇ）。

３１ｂ）１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
表題化合物を、４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（３１ａ）に置き換えて、実施例２７ａおよび２７ｂに記載の方法により製造する。

３１ｃ）６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミン：
表題化合物を、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（３１ｂ）および（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−チオ尿素から、実施例２に記載の一連の反応にて製造する。

３１ｄ）［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン：
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミン（３１ｃ）（０．０７０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６０％出力（１８０Ｗ）にて１０時間、マイクロ波(PROLABO SYNTHEWAVE s402^ＴＭ）中で加熱する。溶媒を除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−メタノール（９：１）で抽出し、表題化合物を黄色固体として得る（０．０９６ｇ）。

式ＸＩＩでもあるさらなる式Ｉの化合物を以下の表２に示し、その製造方法を以下に記載する。表には、質量スペクトルデータも示す。実施例は、遊離型である。

特定の実施例の製造
実施例３２
［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
３２ａ）２−クロロ−５−（２−オキソプロピル）−塩化ベンゼンスルホニル：
−１０℃に冷ましたクロロスルホン酸（２５ｍｌ、過剰量）を、４−クロロフェニルアセトン（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）に滴下する。温度を、添加の間、０℃以下に維持する。その後、反応混合物を、一晩、室温まで温める。反応混合物を、慎重に氷上に注ぐ（１５００ｍｌ）。氷が融解したら、水相をジクロロメタンで抽出する（３×２５０ｍｌ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。

３２ｂ）１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
水（１０ｍｌ）中、亜硫酸ナトリウム（０．５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．３４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７０℃で、２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（３２ａ）（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を加える。１時間後、反応混合物を濃縮し、スルフィン酸塩中間体を得る。スルフィン酸塩中間体（０．４７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）に、ヨードメタン（０．１２ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加える。４０℃で１時間後、反応混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で抽出し、その後、真空下に一晩おき、表題化合物を得る。

３２ｃ）［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン：
１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（３２ｂ）（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を、混合物が半分凍る温度である１０℃まで冷却する。臭素（０．０４５ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、０．８等量）を、ゆっくり加え、混合物を、半凍結状態でさらに１５分間攪拌する。その後、混合物を、室温まで温め、溶媒を除去し、開始物質および１−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オンを含む茶色油を得る。この物質を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解する。（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオ尿素（０．１８３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、一度に加える。混合物を、６０℃で３０分間撹拌し、その後、冷却するとすぐに産物が結晶化する。ろ過を行い、表題化合物を白色固体として得る。

実施例３３
２−クロロ−５−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３３ａ）２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド：
２−クロロ−５−（２−オキソプロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（３２ａ）（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジオキサン（５０ｍｌ）に溶解する。炭酸ナトリウム（７．５ｍｌ、２Ｍ 溶液、２等量）を加え、次に、アンモニアのジオキサン溶液（３７．５ｍｌ、０．５Ｍ）を加える。３０分後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次に、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。ろ過後、溶媒を除去し、産物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で抽出し、表題化合物を得る。

３３ｂ）５−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド：
室温にて、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３３ａ）（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ポリマー支持ピリジン臭化水素ペルブロミド（pyridine hydrobromide perbromide）（２．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、撹拌する。その後、反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１：４の酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を得る。

３３ｃ）２−クロロ−５−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）（０．０７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、５−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（３３ｂ）（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で加える。反応混合物を７０℃で２時間加熱する。得られた沈殿をろ過により取り、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。

実施例３４
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例３３と同様の方法で、本方法のアンモニアをエタノールアミンに置き換えて製造する。

実施例３５
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３５ａ）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素：
１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、ベンゾイルイソチオシアネート（１９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で加える。溶液を、１００℃で３０分間温め、冷却し、水（１０００ｍｌ）に注ぐ。１−ベンゾイル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素の黄色懸濁物を、ろ過により取り、水で洗浄する。この物質を、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）に溶解し、溶液を３０分間加熱還流する。室温まで冷却後、溶液を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ４にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を、ろ過により取り、ジクロロメタンから再結晶化して得る。

３５ｂ）２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、実施例３４と類似の方法により、本方法のピラジン−２−イル−チオ尿素を（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）に置き換えて製造する。

実施例３６
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３６ａ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素：
本物質を、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）を製造するための方法により、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから製造する。

３６ｂ）２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、実施例３４と類似の方法により、本方法のピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３６ａ）に置き換えて製造する。

実施例３７
２−クロロ−５−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
３７ａ）（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素：
本物質を、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）の製造方法により、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから製造する。

３７ｂ）２−クロロ−５−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、本方法のピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３７ａ）に置き換えて、実施例３４と同様の方法により製造する。

実施例３８
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
３８ａ）チアゾール−２−イル−チオ尿素：
アミノチアゾール（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、ＦＭＯＣイソチアシアン酸塩（２．９２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加える。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。沈殿した固体物質をろ過により取り、２０％ピペリジンを含むメタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解する。室温で１８時間撹拌後、混合物をろ過し、溶媒をろ過物から除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×４０ｍｌ）で洗浄する。その後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）で抽出する。水性抽出物を、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、産物を酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして溶媒を除去し、表題化合物を白色固体として得る。

３８ｂ）２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、本方法のピラジン−２−イル−チオ尿素をチアゾール−２−イル−チオ尿素（３８ａ）に置き換えて、実施例３４と類似の方法により製造する。

実施例３９
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］− ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を（５−メチル−チアゾール−２−イル）−チオ尿素に置き換えて、実施例３４に記載の方法により製造する。このチオ尿素を、チアゾール−２−チオ尿素（３８ａ）と類似の方法により製造する。

実施例４０
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、本方法のエタノールアミンを２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールに置き換えて、実施例３５と同様の方法により製造する。

実施例４１
２−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、本方法のエタノールアミンをＮ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンに置き換えて、実施例３５と同様の方法により製造する。

実施例４２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼン−スルホンアミド
４２ａ）１−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン：
室温にて、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、３−ニトロフェニルアセトン（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ポリマー支持ピリジン臭化水素ペルブロミド（７．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌しておく。その後、反応混合物をろ過し、溶媒を真空で除去する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１：４の酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を得る。

４２ｂ）［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン：
表題化合物を、本方法の５−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（３３ｂ）を１−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（４２ａ）で置き換えて、３３ｃを製造するための方法と同様の方法により製造する。

４２ｃ）３−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−塩化ベンゼンスルホニル：
［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（４２ｂ）（１．０７９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／ＴＨＦ（５／１、２４０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で室温にて撹拌する。その後、溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）で処理する。反応混合物を、窒素で３回パージし、一晩水素雰囲気下に置く。その後、混合物をセライトに通してろ過し、触媒を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を真空除去し、［５−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（０．３５１ｇ、３６％）を得る。
ＭＨ^＋ （ＥＳＭＳ）：２８３．５

濃硫酸（１ｍｌ）を、１０℃で、酢酸（２０ｍｌ）中、［５−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン（０．３５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり加える。亜硝酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍｌ）を滴下する。１０分後、０℃で、試薬溶液（ＳＯ_２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ_２／Ｈ_２Ｏ）（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。混合物を、水（１００ｍｌ）で溶解し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去して、表題化合物（０．２５１ｇ、５５％）を得、それを、次の反応に粗物質のまま用いる。

４２ｄ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
３−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−塩化ベンゼンスルホニル（４２ｃ）（０．２５１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解する。溶液を、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理し、次に、エタノールアミン（０．１２５ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を加わえる。反応混合物を一晩撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣を水（１０ｍｌ）／酢酸エチル（３０ｍｌ）に入れ、超音波分解する。前記相を分離し、その後、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を得、それをｐｒｅｐ ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る（０．０３８ｇ、１４％）。

実施例４３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４３ａ）２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド：
この物質を、２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３３ａ）を製造するための方法と同様の方法により、本方法のアンモニアをエタノールアミンで置き換えて、２−クロロ−５−（２−オキソプロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（３２ａ）から製造する。

４３ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド：
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（４３ｂ）（１．２２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）を、１０％パラジウム／炭素（１ｇ）の存在下で室温にて５時間、水素雰囲気下で撹拌する。セライトに通してろ過し、溶媒を除去し、表題化合物を得、それを、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で抽出する。

４３ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼン−スルホンアミド（３３ａ）を２−クロロ−５−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（３３ｃ）に変換する、２段階方法（臭素化、チアゾール形成）に従い、最終工程におけるピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）に置き換えて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（４３ｂ）から製造する。

実施例４４
３−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、最終工程にてエタノールアミンの代わりにアンモニアを用いて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例４２）と類似の方法により製造する。

実施例４５および４６
これらの実施例の化合物、すなわち、３−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび３−［２−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、適当なアミンおよびチオ尿素を用いて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例４３）に記載の方法により製造する。実施例４６に用いたチオ尿素を、チアゾール−２−イル−チオ尿素 実施例（３８ａ）と類似の方法により製造する。

実施例４７から５８
これらの実施例の化合物、すなわち４−［４−メチル−２−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−メチル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−メチル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび４−［２−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、実施例１に記載の方法に従い、適当なアミンおよびチオ尿素を用いて、４−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造）から、連続した３工程にて製造する。実施例４７、４８、５０、５１および５３に用いたチオ尿素を、チアゾール−２−イル−チオ尿素（実施例３８ａ）について記載のＦＭＯＣ方法を用いて、適したアミノヘテロ環から製造する。実施例４９および５２にて用いたチオ尿素を、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）について記載のように製造する。
実施例５４、５５、５６、５７および５８にて用いたチオ尿素の製造を、これらの実施例それぞれについて記載する。

実施例５４
４−｛４−メチル−２−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
５４ａ）５−（２−クロロ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン：
チオセミカルバジド（１０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、３−クロロプロピオン酸（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液に少しずつ添加する。混合物を、７５℃で１時間撹拌しながら加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を、水にゆっくりと加え、得られた溶液を、アンモニア水溶液の添加によりｐＨ７にする。表記産物が黄色固体として沈殿し、それをろ過により取り、乾燥する。

５４ｂ）５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン：
５−（２−クロロ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（５４ａ）（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）の混合物を、８０℃でトルエン中にて撹拌しながら加熱する。トリエチルアミン（２．１３ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加後、さらに４時間、加熱し続ける。溶媒を除去し、残渣を、水（ｐＨ１３）とｎ−ブタノール間に分ける。有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして固体を取り、表題化合物を黄色固体として得る。

５４ｃ）［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−チオ尿素：
表題化合物を、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）に記載の方法に従い、５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（５４ｂ）から製造する。

５４ｄ）４−｛４−メチル−２−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド：
表題化合物を、アンモニアおよび［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−チオ尿素（５４ｃ）を用いて、４−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造）から製造する。

実施例５５
４−｛２−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例５４に記載の方法に従い、上記方法におけるモルホリンをジメチルアミンに置き換えて、製造する。

実施例５６
３−｛５−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロピオン酸
５６ａ）３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル：
３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、チオセミカルバジド（４．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴下する。室温で１８時間撹拌後、沈殿した産物をろ過により取り、ジエチルエーテルで洗浄する。この産物（７．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、０℃にてトルエン（３０ｍｌ）に懸濁し、そしてメタンスルホン酸（３．３７ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を、撹拌した反応液に滴下する。反応液を７０℃にて３時間加熱し、その後、減圧で濃縮する。メタノール（３０ｍｌ）を添加し、次に、アンモニア水溶液を撹拌しながら溶液が塩基性になるまでゆっくりと添加する。沈殿する表題化合物をろ過により取り、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出する。

５６ｂ）３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸：
エトキシカルボニルイソチオシアネート（０．６５６ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５６ａ）の撹拌懸濁液に滴下する。反応を、室温にて１８時間行う。溶媒を除去後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、撹拌した混合物を３時間加熱還流する。溶液を、室温まで冷まし、６Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３にする。沈殿する表題化合物をろ過により取り、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥する。

５６ｃ）３−｛５−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロピオン酸：
表題化合物を、実施例１の方法に従い、スルホンアミドを製造するためにアンモニアを用いて、３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸（５６ｂ）および４−（２−オキソ−プロピル）−塩化ベンゼンスルホニル（欧州特許出願番号ＥＰ ９１７４９ Ａ２に記載のとおり製造）から製造する。

実施例５７
３−｛５−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、３−｛５−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロピオン酸（５６ｃ）の製造における最終工程中に副成分として得る。これは、反応の間に生成する無水ＨＢｒの存在下における還流にてエタノール中に（５６ｃ）の形成を伴う。

実施例５８
｛５−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−酢酸
表題化合物を、最初の工程における３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルに換えてメチル塩化マロニルを用いて、３−｛５−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロピオン酸 実施例（４６）を製造する方法と類似の方法により製造する。

実施例５９
［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン
５９ａ）４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド：
メタンスルフィン酸ナトリウム塩（６．６５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、そして混合物を、７５℃で加熱する。２時間後、反応液を冷まし、氷水（３００ｍｌ）に注ぐ。沈殿を、ろ過により集め、水で洗浄し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解する。有機抽出物を、水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を除去し、表題化合物を白色固体として得る。

５９ｂ）１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン：
４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（実施例５００１ａ）（１２ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（２７．５ｍｌ、３８０ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．２２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴン下で１８時間加熱還流する。混合物を濃縮し、油を得、それをジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、次に塩水（２００ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去して、産物を赤色油として得る。これを、次の工程に直ちに用いる。

５９ｃ）１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オン：
酢酸（１００ｍｌ）中、１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５９ｂ）（１４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を、酢酸（１００ｍｌ）中、鉄粉（２７．６ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに６０℃でゆっくりと加える。その後、反応物を１００℃で２時間撹拌し、その後、冷まし、氷水（３００ｍｌ）に注ぐ。セライトに通してろ過後、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を分離し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、次に塩水（５００ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、赤色油を得る。シリカ上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を白色固体として得る。

５９ｄ）［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン：
１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例５９ｃ）（０．６０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を１０℃まで冷却し、その時点で、混合物を半凍結する。臭素（０．０８８ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、半凍結の状態でさらに３０分撹拌する。その後、混合物を室温まで温めておき、溶媒を除去し、茶色油を得る。この物質をエタノールに溶解し、ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を一度に加える。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、その後冷ますとすぐに、表題の産物が沈殿し、ろ過により取る。

実施例６０
［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３４０２ａ）に置き換えて、実施例５０と類似の方法により製造する。

実施例６１
３−｛５−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロピオン酸
表題化合物を、ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸（５６ｂ）に置き換えて、実施例５９と類似の方法により製造する。

実施例６２
４−｛５−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を４−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−シクロヘキサン−カルボン酸に置き換えて、実施例５９と類似の方法により製造する。このチオ尿素は、最初の工程における４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルに換えて、３−（５−チオウレイド−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオン酸（５６ｂ）と同様の方法にて製造する。

実施例６３
［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン
６３ａ）５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン：
臭素（２．１ｍｌ、４１，５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。１８時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）の間に分配する。有機抽出物を分離し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥する。溶媒を除去して表題化合物を得る。

６３ｂ）５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン：
１−メチルピペラジン（０．７４２ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）およびブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（６３ａ）（０．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１５ｍｌ）混合物を、６時間加熱還流する。室温まで冷ました後、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルおよびメタノールでトリチュレートし、所望の化合物をピンク色固体として得る。

６３ｃ）［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−チオ尿素：
エトキシカルボニルイソチオシアネート（０．３４６ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（６３ｂ）（０．５９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に滴下する。反応物を７時間９０℃で加熱し、次に、溶媒を除去する。残渣を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８０ｍｌ）中で３０分間加熱還流する。室温まで冷ました後、溶液を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて中和し、表題産物をろ過により取り、真空下で乾燥する。

６３ｄ）［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン：
表題化合物を、ピラジン−２−イル−チオ尿素（１ａ）を［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−チオ尿素（６３ｃ）に置き換えて、実施例５９と類似の方法により製造する。

実施例６４
［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン
表題化合物を、モルホリンを１−メチル−ピペラジンに換えて、実施例６３と類似の方法により製造する。

実施例６５
（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミン
表題化合物を、１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オン（５９ｃ）および６−クロロ−ピラジン−２−イル−チオ尿素から製造する。

実施例６６
［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン
表題化合物を、（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミン（６５）および１−メチルピペラジンから、実施例１３に記載の方法により製造する。

実施例６７
［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミン
表題化合物を、４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドを１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−２−オン（５９ｃ）に置き換えて、実施例５４と類似の方法により製造する。

実施例６８
［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
６８ａ）３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２２．６５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。混合物を、６５−７０℃で５時間加熱し、その後、氷水（５００ｍｌ）に注ぐ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、クロロホルム（４００ｍｌ）に溶解する。有機抽出物を、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。

６８ｂ）２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン：
３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（実施例６８ａ）（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（５８ｍｌ、８１１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．２９ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴン下で１８時間加熱還流する（１１５^ＯＣ）。混合物を濃縮し、油を得、それをクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、そして水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次に塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去し、産物を橙色油として得る。これを、次の工程に直ちに用いる。

６８ｃ）１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
氷酢酸（１５０ｍｌ）中、新たに調製した２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（実施例６８ｂ）（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１５０ｍｌ）中、鉄粉（４６ｇ、８３３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに６０℃で、１５×１０ｍｌに分けてゆっくり加える。反応混合物を１００℃でさらに２時間加熱し、室温まで冷まし、氷水（６００ｍｌ）に注ぐ。混合物をセライトに通してろ過し、鉄残渣を除去し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄する。有機相を取り、水溶液を、さらなるＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過および濃縮し、赤色溶液とする。表題産物を、静置しこの溶液から結晶化する。

６８ｄ）［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン：
１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（６８ｃ）（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を１０℃まで冷まし、その時点で、混合物を半凍結する。臭素（０．９ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を、３０分かけてゆっくり加え、混合物を、さらに１５分、半凍結の状態で撹拌する。その後、混合物を室温まで温め、溶媒を除去し、赤色油を得る。エタノール（７０ｍｌ）および（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）（３．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で３０分間加熱する。溶液を室温で冷まし、産物を結晶化する。ろ過により、表題化合物を得る。

実施例６９
［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題の物質を、実施例６８と類似の方法により、この方法の（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３５ａ）を（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオ尿素（３６ａ）に置き換えて製造する。

実施例７０
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミン
クロロホルム（０．５ｍｌ）中、臭素（０．０１２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中、［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（６９）（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下する。室温で１時間撹拌後、表題化合物の臭化水素酸塩が沈殿する。これをろ過により取り、エーテルで洗浄する。

実施例７１
｛５−［４−メタンスルホニル−３−（２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン臭化水素酸塩（６８ｄ）（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−プロピルアミダゾール（０．５０８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１４０℃で６時間加熱する。室温まで冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物を分離し、粗産物をシリカに吸着する。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−エタノール（１：１）で抽出し、表題化合物を得る。

実施例７２から８１
これらの実施例の化合物、すなわち、［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−メタンスルホニル−５−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン、｛５−［４−メタンスルホニル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピラジン−２−イル−アミン、｛５−［４−メタンスルホニル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピラジン−２−イル−アミン、｛５−［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピラジン−２−イル−アミン、｛５−［３−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピラジン−２−イル−アミン、（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−｛５−［４−メタン−スルホニル−３−（２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミンおよび｛５−［４−メタンスルホニル−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンをそれぞれ、適当なアミンまたはアルコールおよびフッ化フェニル−アミノチアゾールから、実施例７１に記載の方法に従い、１００から１５０℃の反応温度を用いて製造する。これらの実施例に用いたフッ化フェニル−アミノ−チアゾールを、１−（３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例６８ｃ）および適当なチオ尿素から、実施例６８ｄに記載の方法に従い製造する。

実施例８２から８４
これらの実施例の化合物、すなわち、４−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−安息香酸、４−［４−メチル−２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−安息香酸および４−［４−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−安息香酸を、４−（２−オキソ−プロピル）安息香酸および適当なアミノチアゾールから、実施例６５に記載の臭素化−チアゾールを形成する方法に従い製造する。

Claims (5)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、５員または６員のヘテロ環であり、
   その環は、要すればハロ；要すれば−ＮＲ^６Ｒ^７、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；−ＮＲ^６Ｒ^７ ；要すればカルボキシにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル；または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよく；
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；またはハロであり；
   Ｒ^３は、ヒドロキシ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル；−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９ ；−ＳＯＲ^１０ ；または−ＳＯ_２Ｒ^１１ ；カルボキシ；アミノカルボニル；ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル；−ＮＯ_２ ；またはシアノであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ；ハロ；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；シアノ；−ＳＯ_２ＮＨ_２ ；カルボキシ；アミノ；アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル；−ＮＲ^１２Ｒ^１３ ；カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；Ｒ^１４ ；−ＯＲ^１４ ；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）であり；
   Ｒ^６は、水素；またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^７は、要すればヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^８は、水素であるか；または要すればヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ環（要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい環）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素；要すればヒドロキシにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル；またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであり；
   Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^１１は、要すればハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^１２は、水素；またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；または要すればヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであるか；またはＲ^１２およびＲ^１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または不飽和ヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）を形成しており；そして
   Ｒ^１４は、要すればヒドロキシまたは−ＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルである］
   で示される、遊離型または塩形態の化合物。
2. Ｒ^１が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、５員または６員のヘテロ環であり、
   その環は、要すればハロ；要すれば−ＮＲ^６Ｒ^７、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；−ＮＲ^６Ｒ^７ ；要すればカルボキシにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル；または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよく；
   Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル；−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９ ；−ＳＯＲ^１０ ；または−ＳＯ_２Ｒ^１１ ；またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり；
   Ｒ^４が、水素；要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ；ハロ；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；−ＳＯ_２ＮＨ_２ ；−ＮＲ^１２Ｒ^１３ ；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）であり；
   Ｒ^５が、水素であり；
   Ｒ^６が、水素；またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^７が、要すればヒドロキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^８が、水素であるか；または要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^９が、水素；要すればヒドロキシにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル；またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルであり；
   Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^１１が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^１２が、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；および、
   Ｒ^１３が、要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルである、
   遊離型または塩形態の請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、５員または６員のヘテロ環であり、
   その環は、要すればハロ；要すれば−ＮＲ^６Ｒ^７、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル；Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ；−ＮＲ^６Ｒ^７ ；要すればカルボキシにより置換されていてよいＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル；または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよく；
   Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル；−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９ ；−ＳＯＲ^１０ ；または−ＳＯ_２Ｒ^１１ ；またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり；
   Ｒ^４が、水素；要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ；ハロ；ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；−ＳＯ_２ＮＨ_２ ；−ＮＲ^１２Ｒ^１３ ；または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されていてよい）であり；
   Ｒ^５が、水素であり；
   Ｒ^６が、水素；またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^７が、要すればヒドロキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環（その環は要すればＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されていてよい）により置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^８が、水素；または要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^９が、水素；要すればヒドロキシにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル；またはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルであり；
   Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^１１が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^１２が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり；および、
   Ｒ^１３が、要すればジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルである、
   遊離型または塩形態の請求項２記載の化合物。
4. 式ＸＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^１は、以下の表
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   に示した通りである］
   で示される化合物でもある、請求項１記載の化合物。
5. 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、以下の：
   （ｉ）（Ａ）式ＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、上記の通りであり、Ｘは、ハロゲンである］
   で示される化合物を、式ＩＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、上記の通りである］
   で示される化合物と反応させる工程；
   （Ｂ）式ＩＶ
   

   

   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の通りであり、Ｘは、ハロゲンである］
   で示される化合物を、式Ｒ^１−ＮＨ_２の化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程；
   （Ｃ）式Ｉ［式中、Ｒ^１が、窒素を含み、かつ要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５員または６員のヘテロ環であり、それは−ＮＲ^６Ｒ^７により置換されている］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ^１が、窒素を含み、かつ要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５員または６員のヘテロ環であり、それはハロで置換されている］の化合物を、式Ｖ
   

   

   ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は、上記の通りである］
   で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程；
   （Ｄ）式Ｉ［式中、Ｒ^３が、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９である］の化合物を製造するために、式ＶＩ
   

   

   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸは、上記の通りである］
   で示される化合物を、式ＶＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ^８およびＲ^９は、上記の通りである］
   で示されるアミンと反応させる工程；または、
   （Ｅ）式Ｉ［式中、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、−ＮＲ^１２Ｒ^１３である］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２が、上記の通りであり、Ｒ^３が、−ＳＯ_２Ｒ^１１または−ＳＯ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、ハロである］の化合物を、式ＶＩＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、上記の通りである］
   で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程；または、
   （Ｆ）式Ｉ［式中、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環により置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである］の化合物を製造するために、式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２が、上記の通りであり、Ｒ^３が、−ＳＯ_２Ｒ^１１または−ＳＯ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５の一方または両方が、ハロである］の化合物を、式ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−Ｗ［式中、Ｗは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環である］の化合物と、要すれば塩基の存在下に反応させる工程；および
   （ｉｉ）得られた遊離型または塩形態の式Ｉの化合物を回収する工程、
   を含む方法。