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JP4377231B2 - 新規なカルバペネム化合物 - Google Patents

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JP4377231B2
JP4377231B2 JP2003542192A JP2003542192A JP4377231B2 JP 4377231 B2 JP4377231 B2 JP 4377231B2 JP 2003542192 A JP2003542192 A JP 2003542192A JP 2003542192 A JP2003542192 A JP 2003542192A JP 4377231 B2 JP4377231 B2 JP 4377231B2
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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Description

技術分野
本発明は、新規なカルバペネム化合物に関する。詳細には、母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位に、置換フェニルまたは置換チエニルが直接置換したカルバペネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
背景技術
これまで開発・上市されてきたカルバペネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しく、そのため、臨床上はいずれも注射剤として主に静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高く、臨床上の有用性は極めて高いものがある。とりわけ近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性に優れ、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていたが、現在までに上市されたものは皆無である。従来、経口投与が可能なカルバペネム化合物として研究・開発されたものとしては、例えば三環性カルバペネム化合物が開示されている（ＷＯ９２／０３４３７）。この化合物は炭素−炭素結合を介して縮環した側鎖部分をその構造的な特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化しているが、臨床の場での安全性などについてはいまだ不明である。それ以外には、例えば種々の１β−メチルカルバペネム化合物が知られている（特開平２−４９７８３、特開平８−５３４５３、ＷＯ９８／３４９３６、ＷＯ９９／５７１２１、特開平４−２７９５８８、特開平２−２２３５８７、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｍａｒ．１９９９、ｐ４６０−４６４）。これらはいずれも、化学的安定性ならびに生体内安定性の向上に寄与するとされる１β−メチル基ならびにスルフィド結合を介した側鎖部分を有することを構造的特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化している。とりわけ特開平２−４９７８３ならびに特開平８−５３４５３に記載された化合物については臨床試験が行われているが、安全性などについてはいまだ不明である。
一方で、側鎖構造として炭素−炭素結合を介したアリール環を有するカルバペネム化合物は１９８０年代から知られている（米国特許ＵＳ４７７５６６９、米国特許ＵＳ５２５８５０９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８３年、第３９巻、ｐ２５３１−２５４９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １９８７年、第３０巻、ｐ８７１−８８０）。これら化合物については、他にも多数の報告例があるものの、いずれも注射剤としての研究・開発が展開されているにとどまり、経口剤としての応用はなされていない。
発明の開示
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、カルバペネム化合物の母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位に直接置換フェニルまたは置換チエニルが導入された化合物が高い抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、２位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で２位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロペプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、
１． 式［１］：
Figure 0004377231
［式中、環Ｅはベンゼン環またはチオフェン環を表す。
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルまたは水酸基により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを表す。
Ａは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｒａ、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）を表す。
Ｒ０は水素原子または式［２］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して▲１▼水素原子、▲２▼置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、▲３▼置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、▲４▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲５▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲６▼置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を表すほか、
下記式［３］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、ｍは０または１を表し、Ｒ３ａは水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、または置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すが、Ｘが酸素原子でかつｍ＝１の場合に限ってＲ３ａはさらに加えて、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表すこともできる。ただし、ｔ＝０でかつｍ＝１の場合にはＲ３ａは水素原子以外の基を表す。）を表す。
Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Ｙは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５を表すか、または保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わす。ただし、アミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Ｙは環Ｅに複数置換することもできる。
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して▲１▼水素原子、▲２▼置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、▲３▼置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、▲４▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲５▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲６▼置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、Ｒ４とＲ５は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい。］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２． 生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式［４］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す。］で表される基である上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３． Ｒが、式［４］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびｎは上記２における意味と同義である。］で表される基である上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４． Ｒがピバロイルオキシメチルである上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５． Ｒが水素原子である上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６． Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである上記１〜５のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
７． Ｒ０が水素原子である上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
８． Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１における意味と同義である。］で表される基である上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
９． Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１における意味と同義である。］で表される基である上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１０． Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１における意味と同義である。］で表される基である上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１１． Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
［式中、ｍおよびＲ３ａは上記１における意味と同義である。］で表される基である上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１２． Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。］で表される基である上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１３． 式［１ｄ］：
Figure 0004377231
［式中、環Ｅはベンゼン環またはチオフェン環を表す。
Ａは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｒａ、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）を表す。
Ｒ０は水素原子または式［２］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して▲１▼水素原子、▲２▼置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、▲３▼置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、▲４▼置換されていてもよい、もしくはは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲５▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲６▼置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を表すほか、
下記式［３］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、ｍは０または１を表し、Ｒ３ａは水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、または環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すが、Ｘが酸素原子でかつｍ＝１の場合に限ってＲ３ａはさらに加えて、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表すこともできる。ただし、ｔ＝０でかつｍ＝１の場合にはＲ３ａは水素原子以外の基を表す。）を表す。
Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Ｙは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５を表すか、または保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを表わす。ただし、アミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Ｙは環Ｅに複数置換することもできる。
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して▲１▼水素原子、▲２▼置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、▲３▼置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、▲４▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲５▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲６▼置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、Ｒ４とＲ５は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい。］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１４． Ｒ０が水素原子である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１５． Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１６． Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１７． Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１８． Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
［式中、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
１９． Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は上記１２における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２０． Ｒが水素原子である上記１３〜１９のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２１． 環Ｅがベンゼン環、Ｒ０が水素原子である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２２． 環Ｅがベンゼン環、Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２３． 環Ｅがベンゼン環、Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２４． 環Ｅがベンゼン環、Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２５． 環Ｅがベンゼン環、Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
［式中、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２６． 環Ｅがベンゼン環、Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は上記１２における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２７． Ｒが水素原子である上記２１〜２６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２８． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗのいずれかは０でもう一方は０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、もしくは−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、Ｒ０が水素原子である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
２９． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗのいずれかは０でもう一方は０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、もしくは−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３０． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗのいずれかは０でもう一方は０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、もしくは−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３１． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗのいずれかは０でもう一方は０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、もしくは−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。）で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３２． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗのいずれかは０でもう一方は０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、もしくは−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
（式中、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。）で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３３． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗのいずれかは０でもう一方は０〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−ＣＲｂ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、もしくは−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲａ−Ｃ（−ＮＲｂＲｃ）＝Ｎ−（ＣＨ２）ｗ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｖおよびｗは前記と同じ意味を表し、Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は上記１２における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３４． Ｒが水素原子である上記２８〜３３のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３５． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０が水素原子である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３６． 環Ｅがベンゼン環、、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３７． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３８． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
３９． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
［式中、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４０． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は上記１２における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４１． Ｒが水素原子である上記３５〜４０のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４２． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が水素原子である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４３． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４４． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４５． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４６． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
［式中、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４７． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は上記１２における意味と同義である。］で表される基である上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４８． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｒ０が水素原子、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
４９． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｙが水素原子、Ｒ０が、式［２］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５０． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｙが水素原子、Ｒ０が、式［２ａ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１３における意味と同義である。］で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５１． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｙが水素原子、Ｒ０が、式［３］：
Figure 0004377231
［式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５２． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｙが水素原子、Ｒ０が、式［３ａ］：
Figure 0004377231
［式中、ｍおよびＲ３ａは上記１３における意味と同義である。］で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５３． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ｙが水素原子、Ｒ０が、式［３ｂ］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ´は上記１２における意味と同義である。］で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５４． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨ２で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５５． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨＭｅで表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５６． 環Ｅがベンゼン環、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＭｅ２で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５７． Ｙが水素原子である上記５４〜５６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５８． Ｒが水素原子である上記５４〜５７記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
５９． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨ２で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６０． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨＭｅで表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６１． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＭｅ２で表される基であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６２． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６３． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−あるいは−ＣＨ２−、Ｒ０がＣＯＮＨ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６４． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−あるいは−Ｏ−、Ｒ０がＣＯＮＨ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６５． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６６． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨＭｅ、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６７． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−あるいは−ＣＨ２−、Ｒ０がＣＯＮＨＭｅ、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６８． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−あるいは−Ｏ−、Ｒ０がＣＯＮＨＭｅ、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
６９． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＨＭｅ、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
７０． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＭｅ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
７１． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−（ＣＨ２）２−あるいは−ＣＨ２−、Ｒ０がＣＯＮＭｅ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
７２． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−あるいは−Ｏ−、Ｒ０がＣＯＮＭｅ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
７３． 環Ｅがベンゼン環、Ｒがピバロイルオキシメチル、Ａが−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−、Ｒ０がＣＯＮＭｅ２、Ｙが水素原子であり、ベンゼン環上でＡが７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記１３記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
７４． 上記１〜７３のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
７５． 上記１〜７３のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明の第１態様は、上記のカルバペネム化合物に関するものである。次に本明細書において言及される各種用語およびその好適な例について説明する。
Ｒ１における「Ｃ１−Ｃ３アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。好適なものとしてはエチルあるいはイソプロピルが挙げられる。
Ｒ１における「水酸基により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル」としては例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル等の炭素数１〜３のものが挙げられる。好適なものとしては１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルあるいは１−ヒドロキシ−１−メチルエチルが挙げられる。特に好適なものとしては１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
「環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール」としては例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、キナゾリル、イソキナゾリル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環が挙げられる。好適なものとしてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルあるいはトリアゾリルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルあるいはチアゾリルが挙げられる。
「環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル」としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ナフチルメチル、キナゾリルメチル、イソキナゾリルメチル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環と炭素数１〜３のアルキレン鎖との組み合わせから成るものが挙げられる。好適なものとしてはピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチルあるいはトリアゾリルメチルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチルあるいはチアゾリルメチルが挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」、「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」、「置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール」及び「置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル」の置換基としては、例えば水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｒ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記と同義である。）、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯＲ８（Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルを表わす。）等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシあるいはエトキシが挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしてはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルチオあるいはエチルチオが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルが挙げられる。好適なものとしてはアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜４のものが挙げられる。特に好適なものとしてはアセチルあるいはプロピオニルが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ」としては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシが挙げられる。好適なものとしてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜４のものが挙げられる。特に好適なものとしてはアセチルオキシあるいはプロピオニルオキシが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニルが挙げられる。好適なものとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜４のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシカルボニルあるいはエトキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３において好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ３ａにおける「３ないし７員のヘテロ環」ならびにＲ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に形成する場合の「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリンあるいはチオモルホリンが挙げられる。特に好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾリン、チアゾリジンあるいはモルホリンが挙げられる。
Ｒ３ａにおいて好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。
「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の置換基としては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ等が挙げられる。
「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式［４］：
Figure 0004377231
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびｎは前記と同義である。］で表される基が挙げられる。具体的には、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等が挙げられ、特に好適なものとしては、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、エチル等のＣ１−Ｃ６アルキル、およびメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル、さらに（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等を挙げることができ、特に好適なものとしては、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルを挙げることができる。
カルボキシルの保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等のＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル等のＣ２−Ｃ７アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチル等のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシメチル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチル等のＣ４−Ｃ１１１−アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等のＣ３−Ｃ７アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル、（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等が挙げられる。
水酸基の保護基、アミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換のＣ２−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されて水酸基および／またはアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル等が挙げられる。
環Ｅにおいて好適なものとしてはベンゼン環が挙げられる。
Ａにおいて好適なものとしてはｒが１〜２であるかもしくは、ｓおよび／またはｔが０であるものが挙げられる。特に好適なものとしては−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−あるいは−ＮＨ−が挙げられる。
Ｘにおける好適なものとしては酸素原子が挙げられる。
Ｙにおいて好適なものとしては水素原子、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、ハロゲン原子あるいはシアノが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第２の態様は、本発明のカルバペネム化合物を有効成分とする医薬に関する。
本発明のカルバペネム化合物は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたＤＨＰ−１に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
本発明のカルバペネム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼーＩ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
本発明のカルバペネム化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
本発明のカルバペネム化合物は種々の公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９，２５３１−２５４９（１９８３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，２８５３−２８５６（１９９０），ｉｂｉｄ．３４，３２１１−３２１４（１９９３）、ｉｂｉｄ．３６，４５６３−４５６６（１９９５）、特公平４−４０３５７等）により製造することができる。例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。
Figure 0004377231
［式中、環Ｅ、Ｒ１、Ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＹは前記と同じ意味を表し、Ｒ９はカルボキシル基の保護基を、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ炭素数１〜３のアルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数１〜３のアルキルを表し、Ｒ０ａおよびＲ０ｂはそれぞれ水酸基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、あるいはメルカプト基の保護基または式［２］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）を表すほか、
下記式［３］：
Figure 0004377231
（式中、Ｘ、ｍおよびＲ３ａは前記と同じ意味を表す）を表すこともできる。Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
工程１：化合物４の製法
化合物２と化合物３を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノクロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３６℃〜＋４０℃の範囲が好適である。
また、原料化合物３は公知方法（例えば、日本化学会編 新実験化学講座 第１４巻 有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１９７７）（丸善株式会社）７５１頁〜８７５頁や同会編 第４版 実験化学講座 第２１巻 有機合成［ＩＩＩ］アルデヒド・ケトン・キノン（１９９１）（丸善株式会社）１４９頁〜３５３頁に記載の方法に準じて製造することができる。）で得られる各種アセトフェノン誘導体またはアセチルチオフェン誘導体をエノールエーテル化することにより得られる。
工程２：化合物６の製法
化合物４と化合物５Ａとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当するヘミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は＋５０℃〜＋２００℃の範囲で行われるが、＋８０℃〜＋１５０℃の範囲が好適である。また、公知方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，７８８９−７８９４（１９９６）に記載の方法）に従って化合物４と化合物５Ｂとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるイミド体を引き続いて還元することにより相当するヘミアセタール体を得ることもできる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。イミド化に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。還元剤としては亜鉛が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と１，２−ジクロロエタン、酢酸とモノクロロベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。
得られたヘミアセタール体を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩化剤を使用して化合物６を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜４０℃の範囲が好適である。
工程３：化合物７の製法
化合物６をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でトリフェニルホスフィンを使用して化合物７を得る。反応温度は０℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、＋１０℃〜＋７０℃の範囲が好適である。
工程４：化合物８の製法
必要に応じてＲ１ａにおける水酸基の保護基ならびにＲ０ａにおける保護基の除去と引き続いての再保護反応を行う。保護基の除去ならびに導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。
工程５：化合物９の製法
化合物８の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で行ない化合物９を得る。
工程６：化合物１０の製法
化合物９のＲ０ｂにおける保護基を除去し、引き続いて必要に応じて公知の化学反応（アシル化、カルバメート化、ウレア化など）を行うことにより化合物１０を得る。保護基の除去方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。
工程７：カルバペネム化合物１（Ｒ＝水素原子）の製法
化合物９のＲ９におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またＲ１ｂが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。また、Ｒ０ｂが水酸基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、あるいはメルカプト基の保護基であった場合には引き続いて必要に応じて公知の化学反応（アシル化、カルバメート化、ウレア化など）を行うこともできる。
工程８：カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１（Ｒ＝水素原子）に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１（Ｒが水素原子である）またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下に化合物１１で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。また、Ｒ０ｂが水酸基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、あるいはメルカプト基の保護基であった場合には引き続いて必要に応じて公知の化学反応（アシル化、カルバメート化、ウレア化など）を行うこともできる。
以上の工程において、化合物５Ａまたは５Ｂの段階でＲ９が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用いて、各工程を経て、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
本発明のカルバペネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。
本発明のカルバペネム化合物には、式［１］：
Figure 0004377231
に示されるように、母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好適なものとして、５位の炭素原子がＲ配位である化合物（（５Ｒ，６Ｒ）または（５Ｒ，６Ｓ））を挙げることができ、さらに好適なものとしては、式［１ｂ］：
Figure 0004377231
で示される配位を示す化合物が挙げられる。
さらに、Ｒ１が１−ヒドロキシエチルの場合、式［１ｃ］：
Figure 0004377231
に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
３位側鎖のベンゼン環およびチオフェン環上の−Ａ−Ｒ０の置換位置に関しては、いずれの位置で置換された異性体であってもよい。ベンゼン環の場合、好適なものとしてはメタ位およびパラ位置換体を挙げることができる。
本発明のカルバペネム化合物の具体例として、例えば以下の例示化合物１〜７２に示した化合物を挙げることができる。
Figure 0004377231
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これら例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在、またそれ以外にも不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在するが、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ｍｅ：メチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ａｃ：アセチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＥＳ：トリエチルシリル基
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＴＲ：全反射吸収法
実施例１
本発明では、下記化合物から選択されるカルバペネム化合物が合成できる。
Figure 0004377231
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工程ａ）
４−ニトロベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３５８ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（４０５ｍｇ）とクロロトリメチルシラン（４３５ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を冷食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去して４−ニトロベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得られた４−ニトロベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートと２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（触媒量）にトルエン（５０ｍｌ）を加え、バス温１００℃にて２．５時間加熱攪拌した。さらにバス温１３０℃にて６．５時間加熱攪拌した後減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルから結晶化・濾取・洗浄後減圧下に乾燥して４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−３−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（９Ｈ，ｓ），０．２５（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１１−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４１（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程ｃ）
４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−３−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２０７ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下０．１規定塩酸（０．３ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。０．１規定炭酸水素ナトリウム水（０．３ｍｌ）を加えて中和した後、さらにｐＨ６の０．２５Ｍリン酸緩衝液（１０ｍｌ）とアセトニトリル（７ｍｌ）を加えた。亜鉛末（１．４９ｇ）を加えて、氷冷下に１時間さらに室温で１時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾別・水洗・クロロホルム洗浄した後、濾液と洗液を合わせて分液した。水層をクロロホルムで洗浄・分液（２回）した後水層中の有機溶媒を減圧下除去した。得られた水溶液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、水のみで溶出した分画を集め凍結乾燥することで（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９０−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと５．９Ｈｚ），４．０９−４．２７（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例３
Figure 0004377231
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１０６ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）溶液を氷冷し、ピバロイルオキシメチルヨーダイド（１２３ｍｇ）を加え同温度で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加えて分液し、有機層を冷食塩水洗浄（４回）後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３４（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．９０（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ）．
実施例４
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例１と同様にして、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．３０ｇ）の塩化メチレン（４６ｍｌ）溶液に室温で４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６０ｍｇ）とトリエチルアミン（２．２５ｇ）を加え、０℃に冷却して塩化トリエチルシリル（１．６７ｇ）を滴下した。室温に戻して１時間攪拌後、メタノール（３ｍｌ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、アリル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（３−｛［（トリエチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得られたアリル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（３−｛［（トリエチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートにトルエン（１００ｍｌ）を加え、バス温１３０℃にて２．５時間加熱攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−３−（３−｛［（トリエチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．４４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．５９−０．６８（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．９９（ｍ，１８Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１２−３．３２（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ）．
工程ｃ）
ＴＨＦ（７ｍｌ）と水（４ｍｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えてｐＨ２．２とした溶液に０℃で、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−３−（３−｛［（トリエチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｄ）
前項で得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートと２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２４２ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ）を加えた。３０分後にヘキサン（３ｍｌ）を加え、さらに３０分撹拌した。析出した沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、これを減圧乾燥して、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（２１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３，４０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例５
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０９−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例６
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０９−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例７
Figure 0004377231
実施例４で得た（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶かし、０℃で４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１４３ｍｇ）を加え、０℃で１時間攪拌後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を冷飽和食塩水で３回洗浄し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得た残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン）にて精製し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７６（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．３７（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３４２１（ｂｒｏａｄ），２９６８，２９２７，２８７７，１８１７，１７７０，１７３２，１７１８，１４３７，１３８７，１３３８，１２６７，１２２８，１１９０，１０３０，１００９，７６８，６９６ｃｍ−１
実施例８
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例４の工程ｂ）で得たアリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−３−（３−｛［（トリエチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（９１１ｍｇ）をＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶かし、０℃で水（６ｍｌ）と酢酸（３ｍｌ）を加え、３０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ００．５７−０．６７（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．９９（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．１３−３．３３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．７３（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３５２２（ｂｒｏａｄ），２９５６，２８７７，１７７９，１７２３，１２７２，１２０３，１００５，７４６ｃｍ−１
工程ｂ）
前項で得たアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｇ）とイソシアン酸メチル（２７６ｍｇ）を加え、一日攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６２（ｑ，２Ｈ ｘ ３，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ ｘ ３，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１３−３．３３（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．７２（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１６−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程ｃ）
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２８４ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６ｍｌ）を水（２ｍｌ）に溶かしたものを加え、２５分攪拌後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１８−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．７４（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１６−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ）．
工程ｄ）
実施例４の工程ｄ）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートより、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚと９．８Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚと８．５Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚと２．８Ｈｚ），４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例９
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例８で得た（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１８−３．３６（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３９６（ｂｒｏａｄ），２９７２，１７０１，１５２７，１２５９，１１８７，１１２０，１０９５，１０２２，９８０，７７５，６９８ｃｍ−１
実施例１０
Figure 0004377231
実施例２と同様にして合成した（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（４３ｍｇ）を原料に用い、実施例３と同様にして［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６−３．３３（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．７４−５．９１（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１１
Figure 0004377231
工程ａ）
４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−３−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（８．６ｍｌ）溶液に−７８℃で酢酸（５１ｍｇ）を加え、引続いて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（０．８６ｍｌ）を滴下した後、同温度で１５分攪拌した。炭酸水素ナトリウム（７２ｍｇ）を溶解した冷水と酢酸エチルの混合物中に反応液をあけて抽出・分液した。有機層を冷食塩水（３回）、冷水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得られた４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（触媒量）を加えて氷冷し、メチルイソシアネート（５７ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。氷冷下に２時間攪拌した後、室温まで昇温し、冷水と酢酸エチルの混合物中に反応液をあけて抽出・分液した。有機層を冷水（２回）、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８９と２．９１（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．１４−３．３６（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１６−５．４０（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程ｃ）
実施例２の工程ｃ）と同様にして４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと５．９Ｈｚ），４．１０−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例１２
Figure 0004377231
実施例３と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（５３ｍｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８９と２．９１（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．１７−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．７４−５．９０（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例１３
Figure 0004377231
実施例２の工程ｃ）と同様にして４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３４０ｍｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと５．９Ｈｚ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１４
Figure 0004377231
実施例３と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛〔（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（７８ｍｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０と２．９１（合わせて３Ｈ，それぞれｓ），３．１４−３．３６（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．７１−５．９１（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例１５
Figure 0004377231
工程ａ）
クロロトリメチルシランの代わりにクロロトリエチルシラン（３．２０ｇ）を用い実施例２の工程ａ）と同様にして、４−ニトロベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．９０ｇ）より４−ニトロベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（トリエチルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得られた４−ニトロベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（トリエチルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを用い、実施例２の工程ｂ）と同様にして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの後クロロホルム／アセトン）により精製し、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−３−｛４−［（トリエチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３９５ｍｇ、ほぼ等モル量のトリエチルシラノールとの混合物）を得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｃ）
４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−３−｛４−［（トリエチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３６７ｍｇ、ほぼ等モル量のトリエチルシラノールとの混合物）を用い、実施例１１の工程ａ）と同様にして得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．５５−０．６８（６Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３−３．３１（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．４３（３Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程ｄ）
前項で得られた４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ）を塩化メチレン（４．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下に触媒量もピリジンとトリクロロアセチルイソシアネート（１０６ｍｇ）を加え１時間攪拌した。冷水と酢酸エチルの混合物中に反応液をあけて抽出・分液した。有機層を冷水（２回）、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノール（１３．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にシリカゲル（２．７ｇ）を加え１．５時間攪拌した後、一晩冷蔵した。反応液をクロロホルムで希釈した後、シリカゲルを濾別、クロロホルム／メタノール（＝４／１）洗浄、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝９／１）により精製し、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（アミノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．５３−０．６９（６Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１１−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．４３（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程ｅ）
前項で得られた４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（アミノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（１．９ｍｌ）溶液に氷冷で酢酸（１１ｍｇ）を加え、引続いて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（０．１９ｍｌ）を滴下した後、同温度で４５分攪拌した。実施例１１の工程ａ）と同様に後処理して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝２／１）により精製し、４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（アミノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．８Ｈｚ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．４０（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
工程ｆ）
実施例２の工程ｃ）と同様にして４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（アミノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１ｍｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（アミノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．０Ｈｚ），４．１０−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１６
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例７で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９４ｍｇ）を用い、実施例１の工程ｂ）と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（２５ｍｇ）を得た。
工程ｂ）
工程ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）、酢酸（８μｌ）および水素化トリブチル錫（１４０μｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ）を室温で加え３０分撹拌した。反応混合物に０．１規定炭酸水素ナトリウム水（１０ｍｌ）を加え水層を分離した。有機層を水（２Ｘ５ｍｌ）で抽出した。水層を合わせて塩化メチレンで洗浄後水層中の有機溶媒を減圧下除去した。得られた水溶液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、水のみで溶出した分画を集め凍結乾燥することで（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚと１７．０Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚと１７．０Ｈｚ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚと５．８Ｈｚ），４．０７−４．１４（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３１５（ｂｒｏａｄ），２９５４，２９２４，１７４９，１５７６，１４５６，１３９６，１３７５，１２５９，１１３４，１０６８，８８１，８３３，７８５ｃｍ−１．
実施例１７
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例１０で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．６１ｇ）、ビストリメチルシリルアミド（０．３４ｍｌ）をトルエン／ジオキサン（１０ｍｌ／５ｍｌ）に溶かし、６時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製しアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（０．２４ｇ）を薄黄油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚと１８．１Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚと６．６Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．１４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
工程ｂ）
工程ａ）で得られた化合物（０．２４ｇ）をＴＨＦ／水（１２ｍｌ／３ｍｌ）に溶かし、氷冷下１規定塩酸を加えてｐＨ２．５にし１時間撹拌した。ここにｐＨ６．８６リン酸緩衝液（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３ Ｘ ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して黄色油状物（０．２４ｇ）を得た。このものとトリフェニルホスフィン（１３ｍｇ）および２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ）を加え１時間撹拌した。析出した固体を濾取し少量のＴＨＦで洗浄し、減圧乾燥して（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１８３ｍｇ）を薄黄固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚと１５．７Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚと１５．７Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．６Ｈｚ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３０９，２９３１，１７４９，１５７８，１５６０，１５０８，１３９６，１２５４，１２２１，１１５７，１１３０，１０７２，８０８，７８９，６６９ｃｍ−１．
実施例１８
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例１１で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．８３ｇ）を用い、実施例２の工程ａ）と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−（｛トリメチルシリル｝オキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
工程ａ）で得られた化合物を用い、実施例２の工程ｂ）と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚと１８．１Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．７Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚと１８．１Ｈｚ），４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４，６６−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．８１−５．９１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
工程ｃ）
工程ｂ）で得られた化合物（０．１４ｇ）を用い、実施例１７の工程ｂ）と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の粗生成物（０．１６ｇ）を得、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、水のみで溶出した分画を集め凍結乾燥することで目的物（０．０２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚと１５．６Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚと１５．６Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．６Ｈｚ），３．９５−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３２３，１７４３，１６５５，１５８１，１５６０，１３９４，１３４０，１３０４，１２５２，１２２１，１１３２，８０６，７８９ｃｍ−１．
実施例１９
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例１７で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚと１８．３Ｈｚ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２１（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３５６，２９７０，１７７４，１７５１，１６３７，１５５８，１４８１，１４５８，１４１４，１３３８，１２６５，１１９２，１１５３，１１２２，１０９５，１０２２，９９１，９７８，９４３，８１６，７５２，６６５ｃｍ−１．
実施例２０
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例１８で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚと１８．３Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚと６．１Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚと１８．３Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３６９，２９７２，１７６８，１７５１，１７２８，１６５５，１６０２，１５４１，１４８１，１４５８，１３３６，１２６９，１１９４，１１２２，１０９４，１０２２，９９１，９７８，７５０，６６７ｃｍ−１．
実施例２１
Figure 0004377231
実施例１６と同様にして、参考例１２で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−｛（１Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）オキシ］エチル｝−３−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−｛（１Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニル）オキシ］エチル｝−３−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１３−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと８．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚと９．４Ｈｚ），４．５５−４．７８（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１２−５．４２（５Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（２Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｓ）．
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．０Ｈｚ），４．１０−４．２７（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２９（４Ｈ，ｓ）．
実施例２２
Figure 0004377231
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１３ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５ｍｇ）ならびにピバロイルオキシメチルクロリド（１１ｍｇ）を加えた後、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加えて分液し、有機層を冷水洗浄（３回）ならびに冷食塩水洗浄（２回）後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（９．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５−３．３８（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．７４−５．９０（２Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｓ）．
実施例２３
Figure 0004377231
実施例１６と同様にして、参考例１４で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［５−（｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［５−（｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−［５−（｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２８−３．４６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ），４．６３−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．４９（ｍ，８Ｈ），５．８７−６．０３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚと２．７Ｈｚ），４．１３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３２６７（ｂｒｏａｄ），２９６８，１７３４，１５９３，１３８７，１３００，１２５４，１２２７，１１３２，１００７，８０２ｃｍ−１
実施例２４
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩（１０８ｍｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚと２．８Ｈｚ），３．３１−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３４０８（ｂｒｏａｄ），２９７２，１７５１，１２７１，１１８９，１０９３，１０２２，９８５，８０２ｃｍ−１
実施例２５
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ａ）およびｂ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１５−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．４０（ｍ，４Ｈ），５．８６−６．００（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，４Ｈ）
工程ｂ）、工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、実施例１６の工程ｂ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．４０（ｍ，４Ｈ），５．８４−５．９８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ）
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚと９．７Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚと８．６Ｈｚ），３．５３−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）
実施例２６
Figure 0004377231
実施例３と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例２７
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ａ）およびｂ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８２−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
工程ｂ）、工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキン酸を得た後、実施例４の工程ｄ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキンレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１８−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８３−５．９３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例２８
Figure 0004377231
実施例３と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例２９
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ａ）およびｂ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８２−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
工程ｂ）、工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いて、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、実施例４の工程ｄ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１４−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８０−５．９４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈと９．８Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚと８．５Ｈｚ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例３０
Figure 0004377231
実施例３と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（−２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）
実施例３１
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ａ）およびｂ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを用いて、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１８−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８０−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）
工程ｂ）、工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いて、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、実施例４の工程ｄ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２２−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ．１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）
実施例３２
Figure 0004377231
実施例３と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８１（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）
実施例３３
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例２６で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５２ｇ）を用い、実施例２の工程ａ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（｛トリメチルシリル｝オキシ）エチル］−２−（２−｛４−［（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得られた化合物を用い、実施例２の工程ｂ）と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（０．２１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚと１８．１Ｈｚ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．９Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚと１８．１Ｈｚ），４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．８２−５．９２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ）．
工程ｃ）
工程ｂ）で得られた化合物（０．０５ｇ）を用い、実施例１７の工程ｂ）と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の粗生成物（０．０１ｇ）を得、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、ＴＨＦ２〜８％で溶出した分画を集め凍結乾燥することで目的物（０．０１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４５９（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚと１５．６Ｈｚ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ ａｎｄ １５．６Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚと６．５Ｈｚ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３４８（ｂｒｏａｄ），１８１７，１７３６，１７１８，１５９１，１５１８，１３９４，１３０８，１２５２，１２２７，１１９６，１１３２，１０３８，１０１１，９８４，７６９ｃｍ−１．
実施例３４
Figure 0004377231
実施例１６と同様にして、参考例２７で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．７３（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．４０（ｍ，５Ｈ），５．８０−５．９８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３１７８（ｂｒｏａｄ），２９８１（ｂｒｏａｄ），１７７８，１７２０，１３３１，１２５７，１１８０，７４８，７２１ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４７１（Ｍ＋１）＋．
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，８．５Ｈｚ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３３６（ｂｒｏａｄ），２９６６，１７０９，１５８９，１３９２，１３３５，１０４９，７８７，６９８ｃｍ−１．
実施例３５
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例３４で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９７（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．１９−３．３６（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３４６０（ｂｒｏａｄ），３３６７（ｂｒｏａｄ），２９７４，１７１３，１３３１，１２６５，１１２２，１０９５，１０４９，１０２２，９８０，７８７，６９８ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４６１（Ｍ＋１）＋．
実施例３６
Figure 0004377231
実施例１６と同様にして、参考例２８で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１，８．６Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５７−４．７０（ｍ，４Ｈ），５．１１−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．３９（ｍ，３Ｈ），５．８３−６．０２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３７５（ｂｒｏａｄ），２９３９，１７７４，１７４３，１７２０，１６７０，１３７３，１３３５，１２５４，１１９２，１１３８，１１０７，９４５，７５２ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４５５（Ｍ＋１）＋．
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，７．８Ｈｚ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，８．５Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ），４．１６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１．７６Ｈ），４．７７（ｓ，０．２４Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，０．１２Ｈ），８．０８（ｓ，０．８８Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３２４８（ｂｒｏａｄ），２９７４，１７４３，１６５９，１５８５，１３８５，１３０８，１２４２，１２２３，１１３０，６７１ｃｍ−１．
実施例３７
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例３６で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８８（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５０（ｄ，１．７Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．７４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３６７（ｂｒｏａｄ），２９７４，２９３５，２８７３，１７７４，１７４７，１６６２，１２６９，１１２２，１０９５，１０２２，９９１，９８０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４４５（Ｍ＋１）＋．
実施例３８
Figure 0004377231
実施例１６と同様にして、参考例２９で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０−４．６６（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．９９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３２５１（ｂｒｏａｄ），２９４７，１７７８，１７４３，１７１６，１２５４，７４８，７２１ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４８５（Ｍ＋１）＋．
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３０２（ｂｒｏａｄ），２９６６，１７４７，１６９３，１５８９，１５５１，１３８９，１２６１ｃｍ−１．
実施例３９
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例３８で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１，８５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．１６−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６−７．３３（ｍ，４Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３９０（ｂｒｏａｄ），２９７４，１７０１，１５２７，１２６１，１１９２，１１２２，１０９５，１０２２，９９１，９８０，７７５ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例４０
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様にして、参考例３２で得たアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（３．３２ｇ）よりアリ（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．８０ｇ）を得た。得られた生成物は精製することなく、実施例２の工程ｂ）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−｛（１Ｒ）−１−［（−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２．８６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１０（ｓ，１Ｈ）
工程ｂ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（１．４３ｇ）よりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．４９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２４−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．８６−６．００（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ）
工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（０．４９ｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．３１−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
工程ｄ）
実施例３と同様にして、前項で得られた化合物（０．２２ｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２０−３．３７（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．１３（ｓ，１Ｈ）
実施例４１
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様にして、参考例３３で得たアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル１｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．１５ｇ）よりアリル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．１６ｇ）を得た。得られた生成物は精製することなく、実施例２の工程ｂ）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル］−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２．３５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．８０（ｍ，２Ｈ）
工程ｂ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（１．１８ｇ）よりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２０−３．１２（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２−７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．８９−８．９０（ｍ，２Ｈ）
工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（０．２５ｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル］−７ オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ）
工程ｄ）
実施例３と同様にして、前項で得られた化合物（０．１２ｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．０８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２３−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
実施例４２
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様にして、参考例３４で得たアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートよりアリ（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートを得た。得られた生成物は精製することなく、実施例２の工程ｂ）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ）フェニル）−６−｛（１Ｒ）−１−［（−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１２−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
工程ｂ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物よりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２４−３．３１（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．０９−１０．１３（ｍ，１Ｈ）
工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
工程ｄ）
実施例３と同様にして、前項で得られた化合物より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２−３．４８（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
実施例４３
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様にして、参考例３５で得たアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．６４ｇ）よりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．５９ｇ）を得た。得られた生成物は精製することなく、実施例２の工程ｂ）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２．６６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４５９（Ｍ＋１）
工程ｂ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（１．３３ｇ）よりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６８（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ）
工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（０．２９ｇ）より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
工程ｄ）
実施例３と同様にして、前項で得られた化合物（０．１５ｇ）より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１８−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ）
実施例４４
Figure 0004377231
実施例２６で得た［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸とジイソプロピルエチルアミンおよび塩化メチレンの混合物を０℃に冷却し、これにアセチルクロライドを滴下し撹拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈し、抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４５９（Ｍ＋１）
実施例４５
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様にして、参考例３８で得たアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートよりアリ（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートを得た。得られた生成物は精製することなく、実施例２の工程ｂ）と同様にして、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−３−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ）フェニル）−６−｛（１Ｒ）−１−［（−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）５０６（Ｍ＋１）
工程ｂ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物よりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２０−３．３８（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７８（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．０９（ｓ，１Ｈ）
工程ｃ）
実施例１７の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物より（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．３３−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．８１（ｓ，１Ｈ）
工程ｄ）
実施例３と同様にして、前項で得られた化合物より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４−３．４２（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２４（ｓ，１Ｈ）
実施例４６
Figure 0004377231
実施例２の工程ｂ）と同様の方法で、添加剤としてビストリメチルシリルアミドを添加し、参考例３９で得たアリル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．６２ｇ）よりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−３−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。これを用いて、実施例１７の工程ｂ）と同様の方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（５４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．３８（ｍ，２Ｈ）
実施例４７
Figure 0004377231
実施例４６で得た（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を用い、実施例３と同様にして［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）５２２（Ｍ＋１）
実施例４８
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様の方法で、添加剤としてビストリメチルシリルアミドを添加し、参考例４２で得たアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ）フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アセチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４７２（Ｍ＋１）
工程ｂ）
前項で得られた化合物を用いて、実施例１７の工程ｂ）と同様の方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）
実施例４９
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例４８で得た（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムを用いて、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１２−３．３８（ｍ，５Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，２Ｈ）４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ）
実施例５０
Figure 0004377231
工程ａ）
実施例２の工程ｂ）と同様にして、参考例４４で得たアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１６−３．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．７８（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．４４（ｍ，４Ｈ），５．８０−６．０６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）
工程ｂ）
実施例１７の工程ｂ）と同様に脱トリメチルシリルエーテル化して、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートよりアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１３−３．３８（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．７７（ｍ，４Ｈ），５．１２−５．４２（ｍ，４Ｈ），５．７４−６．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）
工程ｃ）
実施例１６の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物より（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ）
実施例５１
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例５０で得た（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１２−３．２８（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ）
実施例５２
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例１６で得た（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ）．
実施例５３
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例１１と同様にして、参考例６で得たアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートからアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得た化合物を用い、実施例２の工程ａ）と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−（｛トリメチルシリル｝オキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｃ）
前項で得た化合物を用い、実施例２の工程ｂ）と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。さらに実施例８の工程ｂ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１５．６Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１５．６Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，６．５Ｈｚ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０３，（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０７（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３３８（ｂｒ），２９７２，１７４３，１６４９，１５７０，１４８９，１３８９，１３４０，１３０８，１２４６，１２２３，１１３２，１０９２，１０３９，９９９，９７８，９５１，８８７，７８３，６９６ｃｍ−１．
実施例５４
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例５３で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１．１４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５，９．９Ｈｚ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
実施例５５
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例９で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．０５ｇ）、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液にニコチノイルクロライド塩酸塩（１．１９ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）懸濁液を室温で加え１０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水（１００ｍｌずつ３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５０ｇ、クロロホルム／メタノール＝９７：３〜９１：９）で精製し、アリル｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル］アゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
工程ｂ）
前項で得られた化合物を用い、実施例２の工程ａ）と同様にしてアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−（｛トリメチルシリル｝オキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程ｃ）
前項で得られた化合物を用い、実施例２の工程ｂ）と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−３−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。さらに実施例８の工程ｂ）と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，９．９Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，８．５Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．００（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，４．８，７．９Ｈｚ），８．２２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），９．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ），９．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３２６７，１７４７，１６４３，１５８９，１５４７，１４７７，１３９２，１３０８，１２４６，１２２３，１１５８，１１３０，１０９２，１０３０，９８７，９４５，８７９，８０２，７８７，７０６，６７５，６２１ｃｍ−１．
実施例５６
Figure 0004377231
実施例３と同様にして、実施例５５で得た（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚと１８．５Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚと６．６Ｈｚ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚと１８．５Ｈｚ），４．２１−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚと４．８Ｈｚと８．０Ｈｚ），８．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚと２．０Ｈｚ），８．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚと４．８Ｈｚ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
参考例１
Figure 0004377231
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニルアセテート（５．７５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェノキシ）シラン（約２０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３６ｍｌ）溶液に室温で沃化亜鉛（６．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え同温度で終夜反応した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を飽和食塩水（２回）、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘキサンから結晶化・濾取・洗浄後減圧下に乾燥して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（７．１６１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０７８（６Ｈ，ｓ），０．０８４（６Ｈ，ｓ），０．２２（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと５．４Ｈｚ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
参考例２
Figure 0004377231
工程ａ）
ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物（２．７３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、加熱還流下に共沸脱水した。一旦室温まで冷却した後、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（４．７８ｇ）を加えて溶解し、加熱還流下に共沸脱水した。原料の消失後減圧下に溶媒を留去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（１．６１ｇ）を加え−２０〜−３０℃に冷却した。同温度で塩化チオニル（１．７８ｇ）を滴下した。不溶物を濾別・乾燥ＴＨＦ洗浄した濾液をバス温３５℃以下で減圧下に濃縮した。残渣を乾燥１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５．７７ｇ）および２，６−ルチジン（２．３６ｇ）を加えバス温５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルおよび冷食塩水を加えて抽出・分液した。有機層を冷硫酸水素カリウム水溶液（２回）、冷食塩水、冷炭酸水素ナトリウム水、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、４−ニトロベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７．３１０ｇ）を得た。
工程ｂ）
４−ニトロベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．８９ｇ）と酢酸（２．４０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（１２ｍｌ）を滴下した後、バス温５０℃で７．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルおよび冷食塩水を加えて抽出・分液した。有機層を冷炭酸水素ナトリウム水、冷食塩水（３回）の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をジエチルエーテルから結晶化・濾取・洗浄後減圧下に乾燥して４−ニトロベンジル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．１６８ｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３（ｂｒｏａｄ），１７２７，１６０４，１２５６，７５０，７２０，６９２ｃｍ−１
参考例３
Figure 0004377231
参考例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェノキシ）シランの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝ベンジル）オキシ］シランを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，３．０Ｈｚ），４．２１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
参考例４
Figure 0004377231
参考例２と同様にして、ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３２４（ｂｒｏａｄ），１７６７，１７３８，１６７１，１４３９，１３７３，１２４５，１１２４，１１０７，１０８４，６９２ｃｍ−１
参考例５
Figure 0004377231
参考例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェノキシ）シランの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝ベンジル）カルバメートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝ベンジルカルバメートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚと５．３Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚと１７．８Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚと１７．８Ｈｚ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）．
参考例６
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例５で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝ベンジルカルバメート（４．７５ｇ）を用い、参考例２と同様にして、ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
工程ｂ）
工程ａ）で得られた化合物（１．０ｇ）を７０％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し室温で１時間撹拌した。０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８６，１０ｍｌ）を加え酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去してアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
参考例７
Figure 0004377231
参考例６で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．７ｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし４−ニトロフェニルメチルカルバメート（１９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加え１時間撹拌し、さらに４−ニトロフェニルメチルカルバメート（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加え１時間撹拌した。ここに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８６，１０ｍｌ）を加え酢酸エチル（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去した。残渣、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃でクロロギ酸アリル（０．０９５ｍｌ）を加え１４時間室温で反応した。ここに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８６，１０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜１０：１）で精製しアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを薄黄油状物（９４ｍｇ）として得た。
参考例８
Figure 0004377231
参考例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェノキシ）シランの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝ベンジル）カルバメートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝ベンジルカルバメート（５．５３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５（ｂｒ，９Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚと５．４Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚと１７．７Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚと１７．７Ｈｚ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ）．
参考例９
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例８で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝ベンジルカルバメート（１８．７ｇ）を用い、参考例２と同様にして、ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
工程ｂ）
工程ａ）で得られた化合物（２．０ｇ）を７０％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し室温で１夜反応した。飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムを加え中和しクロロホルム（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去してアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
参考例１０
Figure 0004377231
参考例９で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．８ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし４−ニトロフェニルメチルカルバメート（５６５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加え１夜反応し、さらにトリエチルアミン０．３４ｍｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．６８ｍｌ）、クロロトリメチルシラン（０．７４ｍｌ）を加え３時間撹拌した。ここに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８６，３０ｍｌ）を加え酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製しアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．７４ｇ）を得た。
参考例１１
Figure 0004377231
参考例９で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．７ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしトリメチルシリルイソシアネート（０．５７ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５：５〜１００：２０）で精製しアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
参考例１２
Figure 0004377231
工程ａ）
反応温度を氷冷で行った以外は参考例２の工程ｂ）と同様にしてアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
工程ｂ）
アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９００ｍｇ）とピリジン（触媒量）を塩化メチレン（７．５ｍｌ）に溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート（３４５ｍｇ）を加え氷冷下に１時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を５％硫酸水素カリウム水、水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をアセトニトリル（２１ｍｌ）に溶解し、氷冷下に三フッ化ホウ素エーテル錯体（５１９ｍｇ）を加え１５分攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣のうち９２／１００（重量比）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下に４−ジメチルアミノピリジン（４１０ｍｇ）およびクロロギ酸アリル（２７０ｍｇ）を加え３時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水を用いて水層を酸性にした後、抽出・分液した。有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（１０．５ｇ）を加え室温で３日間静置した。反応物にクロロホルム（１５０ｍｌ）を加え、シリカゲルを濾別し、クロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、次いで酢酸エチル／アセトン）により精製し、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（４０９ｍｇ）を得た。
参考例１３
Figure 0004377231
工程ａ）
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（４１．４４ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９２６ｍｇ）、エチレングリコール（２２６ｇ）およびトルエン（５００ｍｌ）の混合物を加熱還流下に１３時間、共沸脱水し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、褐色液体を得た。これをＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かし、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１９．２２ｇ）とＴＨＦ（７５０ｍｌ）の混合物へゆっくり滴下し、２時間後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）を加えた。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗（２回）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、［５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チエン−２−イル］メタノールを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程ｂ）
前項で得られた［５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チエン−２−イル］メタノールをＴＨＦ（２４０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ塩酸（４８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム（４．０４ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、１−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］エタノンを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程ｃ）
前項で得られた１−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］エタノンをＤＭＦ（８４ｍｌ）に溶かし、イミダゾール（２７．１１ｇ）を加え、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３０．０１ｇ）を滴下し、３０分後、氷水（２５０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］エタノン（４６．５３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
工程ｄ）
１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］エタノン（１９．７５ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１１．０８ｇ）を加え、−７８℃に冷却し、１Ｎ−リチウムヘキサメチルジシラザン（８７．６３ｍｌ）を滴下後、クロロトリメチルシラン（９．５２ｇ）を滴下して１時間攪拌した。この反応混合物にヘキサン（２００ｍｌ）を加え、これを水（３００ｍｌ）へ注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（５−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝チエン−２−イル）メトキシ］シランを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程ｅ）
前項で得られたｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（５−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝チエン−２−イル）メトキシ］シランと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニルアセテート（２０．９９ｇ）より、参考例３と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（１０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０６９（ｓ，３Ｈ），０．０７５（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ＋３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚと２．２Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚと１０．１Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚと３．３Ｈｚ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
参考例１４
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例４と同様にして、参考例１２で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（４．９２ｇ）よりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．９０ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：８５６（Ｍ＋１）．
工程ｂ）
前項で得たアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．９０ｇ）をアセトニトリル（５８ｍｌ）に溶かし、０℃で三フッ化ホウ素エーテル錯体（２．８９ｇ）を加え室温で２４時間攪拌し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８６，８７ｍｌ）を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程ｃ）
前項で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．９８ｇ）を加え、氷冷下、クロロギ酸アリル（２．４５ｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、クロロホルムと冷硫酸水素カリウム水溶液を加えて抽出・分液した。有機層を飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［５−（｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）チエン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．５６ｇ）を得た。
参考例１５
Figure 0004377231
参考例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェノキシ）シランの代わりにトリエチル［２−（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェニル）エトキシ］シランを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚと５．４Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚと１７．７Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚと１７．７Ｈｚ），３．９１（ｂｒｏａｄ ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚと６．５Ｈｚ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ）．
参考例１６
Figure 0004377231
参考例１５で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（３．０ｇ）と三塩化ルテニウム（７９ｍｇ）をアセトン（７７ｍｌ）に溶かし、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（３．３ｇ）の水（４０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分撹拌した。さらに過ヨウ素酸ナトリウム（０．６６ｇ）の水（４ｍｌ）溶液を加え３時間撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、アセトンを減圧除去し、水層（約５０ｍｌ）に飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去して（３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸（２．７２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，５．２Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚと１７．７Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚと１７．７Ｈｚ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ）．
参考例１７
Figure 0004377231
参考例１６で得られた（３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸（２．６２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ）および２．０Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（３．３ｍｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃で１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ）を加え６時間撹拌した。さらに１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ）および２．０Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（０．３３ｍｌ）を加え１夜反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して２−（３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．９６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．４Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚと１７．８Ｈｚ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚと１７．８Ｈｚ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ）．
参考例１８
Figure 0004377231
参考例１７で得られた２−（３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．９６ｇ）を用い、参考例２の工程ａ）と同様にして、ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．７３ｇ）を得た。
参考例１９
Figure 0004377231
参考例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェノキシ）シランの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［２−（４−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェニル）エトキシ］シランを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オン（１６．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８７−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚと１７．６Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚと１７．６Ｈｚ），３．８５−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ）．
参考例２０
Figure 0004377231
参考例１と同様にして、アリル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニルカルバメートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２５−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．９２−６．０１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例２１
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例９の工程ａ）と同様にして、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニルカルバメートを用いて、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８０５（Ｍ＋１）
工程ｂ）
参考例９の工程ｂ）と同様にして、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６９１（Ｍ＋１）
参考例２２
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例９の工程ａ）と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−｛２−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−２−オンを用いて、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８６５（Ｍ＋１）
参考例２３
Figure 0004377231
工程ａ）
アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２５．７ｇ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液に酢酸（２．９５ｍｌ）、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（２６ｍｌ）を加え２４時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１５．３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７５０（Ｍ＋１）
工程ｂ）
前項で得られた化合物（３ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、ジョーンズ試薬（３ｍｌ）を加えた。３０分後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し目的物（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸（３．１７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７６４（Ｍ＋１）
工程ｃ）
前項で得られた化合物（３．１７ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４ｍｌ）、塩化チオニル（０．３７ｍｌ）を加えた。１．５時間後、この反応液を４０％メチルアミン水溶液（３０ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合液に滴下した。この反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮しアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７７７（Ｍ＋１）
工程ｄ）
前項で得られた化合物を７０％トリフルオロ酢酸水溶液（４５ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製し、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．８２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６６３（Ｍ＋１）
参考例２４
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例２３の工程ｃ）と同様にして（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸よりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７６３（Ｍ＋１）
工程ｂ）
参考例２３の工程ｄ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６４９（Ｍ＋１）
参考例２５
Figure 0004377231
参考例２３の工程ｄ）と同様にしてアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチヂン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６６３（Ｍ＋１）
参考例２６
Figure 0004377231
参考例９で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．６ｇ）とトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）をＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶かし（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−ニトロフェニルカーボネート（０．４０ｇ）を０℃で加え、２時間撹拌した。さらに（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−ニトロフェニルカーボネート（０．８０ｇ）とトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え室温で３４時間反応した。反応混合物に飽和食塩水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）により精製しアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５２ｇ）を得た。
参考例２７
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例１２の工程ａ）と同様にしてアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．９７８ｇ）よりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．３５８ｇ，淡黄色アモルファス）を得、原料のアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．３０８ｇ）を回収した。
アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート
ＩＲ（ＡＴＲ）２９５３，２９２７，２８８５，２８５６，１７４３，１６８２，１６２０，１４３７，１３７１，１２５２，１１０３，８３３，７７５，６９０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８５１（Ｍ＋１）＋．
アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート
ＩＲ（ＡＴＲ）３４１７（ｂｒｏａｄ），２９５１，２９２７，１７４０，１６７８，１６２０，１４３９，１３７３，１２４２，１１０３，８３３，７７５，７５２，７１７，６９０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７３７（Ｍ＋１）＋．
工程ｂ）
アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．３４１ｇ）とピリジン（触媒量）を塩化メチレン（１１ｍｌ）に溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート（５１４ｍｇ）を加え氷冷下に１時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を冷５％硫酸水素カリウム水、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去しアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（淡黄色アモルファス）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）９２５．５（Ｍ＋１）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）２９５１，２９３１，１７９７，１７２４，１６０５，１４３９，１２４６，１１６９，１１０３，８２９，６９０ｃｍ−１．
工程ｃ）
工程ｂ）で得たアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを精製することなく、アセトニトリル（３１ｍｌ）に溶解し、氷冷下に三フッ化ホウ素エーテル錯体（５６８ｍｇ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去してアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（黄白色アモルファス）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８１１（Ｍ＋１）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）３２８６（ｂｒｏａｄ），１７９４，１７６７，１７２８，１５０８，１４３９，１２４６，１１６９，１１０３，１０４５，９９９，８２５，７４８，６９０，６６７ｃｍ−１．
工程ｄ）
工程ｃ）で得たアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（｛［（トリクロロアセチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを精製することなく、塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１．００ｇ）およびクロロギ酸アリル（９２１ｍｇ）を加え５日間攪拌した。反応液を氷水にあけてクロロホルムで希釈し、５％硫酸水素カリウム水を用いて水層を酸性にした後、抽出・分液した。有機層を食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール＝１００／１〜１００／４）により精製し、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５５３ｍｇ，黄褐色油状物）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７５０（Ｍ＋１）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）３３５９（ｂｒｏａｄ），２９７４，２９３９，１７３６，１６１６，１２５０，１１０３，１０５３，７５２，７１７，６９０ｃｍ−１．
参考例２８
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例９の工程ａ）で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１０．０６ｇ）と酢酸（５．７９ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）を滴下後、バス温４０℃で７時間加熱後、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび冷食塩水を加えて抽出・分液した。有機層を冷炭酸水素ナトリウム水、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２次いで酢酸エチルのみ）にて精製し、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７．１８５ｇ，褐色アモルファス）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３３４８（ｂｒｏａｄ），２９７８，１７３６，１７０９，１６８２，１６０８，１４３９，１３６５，１２５０，１１６５，１１０３，７５２，７１７，６９０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７２２（Ｍ＋１）＋．
工程ｂ）
工程ａ）で得られた化合物（７．１７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３．６４ｇ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液にクロロギ酸アリル（３．３６ｇ）を加え５日間攪拌後、。反応液を氷水にあけてクロロホルムで希釈し、５％硫酸水素カリウム水を用いて水層を酸性にした後、抽出・分液した。有機層を食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／５、次いで酢酸エチルのみ、次いで酢酸エチル／アセトン＝５００／１５〜５００／２０）にて精製し、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５．８６６ｇ，黄褐色アモルファス）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３３２９（ｂｒｏａｄ），２９８１，２９３５，１７４０，１７０９，１６８２，１６０８，１４３９，１３６５，１２５０，１１６５，１１０７，７５２，７１７，６９０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８０６（Ｍ＋１）＋．
工程ｃ）
工程ｂ）で得られた化合物（１．１０ｇ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、室温に戻して１時間攪拌後、トルエンを加えて減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水を加え、水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去してアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（黄色アモルファス）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）１７４３，１６７４，１１４２，１１０７ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７０６（Ｍ＋１）＋．
工程ｄ）
文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１０５８）記載の方法に準じて、工程ｃ）で得られた化合物（全量）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（ジエチルカルバモイル）−Ｎ−メトキシホルムアミド（３１０ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌後、減圧濃縮し、クロロホルムに溶かし、炭酸水素ナトリウム水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール＝１００／１〜１００／５）にて精製し、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−（２−｛４−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７２１ｍｇ，黄色アモルファス）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３２９８（ｂｒｏａｄ），３０５９，２９３５，１７４０，１６７８，１６０８，１４３９，１３７７，１４５０，１１０３，７５２，７１７，６９０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７３３（Ｍ＋１）＋．
参考例２９
Figure 0004377231
参考例２８の工程ｂ）で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．２５８ｇ）を参考例９ｘｘｘ１の工程ｃ）と同様の方法でアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートとし、これをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）を加えた後、クロロギ酸メチル（１５１ｍｇ）を加え、５時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２、次いで酢酸エチルのみ）にて精製し、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８０１ｍｇ，黄白色アモルファス）を得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）３３０５（ｂｒｏａｄ），３０５９，２９４２，１７４０，１２５０，１１０３，７５２，７１７，６９０ｃｍ−１．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７６４（Ｍ＋１）＋．
参考例３０
Figure 0004377231
工程ａ）
４−アセチルフェニルイソシアナート（２０．００ｇ）、ｔ−ブチルアルコール（３１．００ｇ）およびジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、これにトリエチルアミン（２０．４０ｇ）を滴下し６時間撹拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈し、抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、薄黄色粉末状残渣を得た。これにヘキサン１００ｍＬを加え、２０分間撹拌後、濾取・洗浄後減圧下にて乾燥してｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノアセトフェノン（２４．６１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）
工程ｂ）
前項で得られたｐ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノアセトフェノン（２３．２０ｇ）を塩化メチレン（１１６ｍＬ）に溶かし−１０℃から−１５℃に冷却した。これにトリエチルアミン（２０．９８ｇ）、トリフルオロメタンスルフォン酸トリメチルシリルエステル４３．８４ｇの順にゆっくりと滴下し同温度で１．５時間撹拌後、ヘキサンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、ｔｅｒｔ−ブチル トリメチルシリル（４−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェニル）カルバメート（３６．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ，９Ｈ），δ０．２４（ｓ，９Ｈ），δ１．４８（ｓ，９Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ
工程ｃ）
前項で得られた化合物（約９８．６０ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニルアセテート（２８．３４ｇ）の塩化メチレン溶液（７２７ｍＬ）に室温で沃化亜鉛（９．４４ｇ）を加え同温度で４時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈し、抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニルカルバメート（２４．６０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚと５．２Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚと１７．６Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚと１７．２Ｈｚ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
参考例３１
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例９の工程ａ）と同様にして、参考例３０の工程ｃ）で得たｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニルカルバメートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（３０．３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８２２（Ｍ＋１）
工程ｂ）
参考例９の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（３．０ｇ）よりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．５３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６０７（Ｍ＋１）
参考例３２
Figure 0004377231
参考例３１の工程ｂ）で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．５１ｇ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かし０℃に冷却した。これにニコチノイルクロライド塩酸塩（０．８５ｇ）のピリジン溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し同温度で１０分間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、アリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（３．３２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７１２（Ｍ＋１）
参考例３３
Figure 0004377231
参考例３２と同様にし、さらに反応温度を５０℃にして、参考例Ｈ２の工程ｂ）で得たアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートよりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛２−［４−（イソニコチノイルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル １｝−４−オキソアゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートを得た
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７１２（Ｍ＋１）
参考例３４
Figure 0004377231
参考例３２と同様にして、参考例３１の工程ｂ）で得たアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．５０ｇ）よりアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．６９ｇ）を得た
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７１２（Ｍ＋１）
参考例３５
Figure 0004377231
参考例３２と同様にして、参考例３１の工程ｂ）で得たアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートよりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（２−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートを得た
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６６５（Ｍ＋１）
参考例３６
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例３０の工程ａ）と同様にして、３−アセチルフェニルイソシアナート（２５．００ｇ）、ｔ−ブチルアルコール（３８．７５ｇ）よりｍ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノアセトフェノン（３３．７８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）
工程ｂ）
参考例３０の工程ｂ）と同様にして、前項で得られたｍ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノアセトフェノン３３．７８ｇよりｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリル（３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝フェニル）カルバメート（５５．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１７（ｓ，９Ｈ），δ０．２４（ｓ，９Ｈ），δ１．４８（ｓ，９Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
工程ｃ）
参考例３０の工程ｃ）と同様にして、前項で得られた化合物よりｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニルカルバメート（５２．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚと５．２Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚと１７．６Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚと１８．０Ｈｚ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
参考例３７
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例９の工程ａ）と同様にして、参考例３６で得たｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニルカルバメート（３４．４９ｇ）よりアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソエチル）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（４０．９０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８２２（Ｍ＋１）
工程ｂ）
参考例９の工程ｂ）と同様にして、前項で得られた化合物（１０．０ｇ）よりアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（８．０１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６０７（Ｍ＋１）
参考例３８
Figure 0004377231
参考例３２と同様にして、参考例３７の工程ｂ）で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートよりアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛３−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７１２（Ｍ＋１）
参考例３９
Figure 0004377231
参考例２３の工程ｂ）で得られた（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸（３．７６ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．４３ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液を濃縮した。これを塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．４３ｍｌ）、４，４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｇ）、４−アミノピリジン（０．９３ｇ）を加え４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、アリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）８４１（Ｍ＋１）
参考例４０
Figure 0004377231
参考例２３の工程ｄ）と実施例２の工程ａ）と同様にして、参考例３９で得られたアリル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）アゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．０ｇ）より、アリル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２−オキソ−２−｛４−［２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．７２ｇ）を得た。
参考例４１
Figure 0004377231
参考例３１の工程ｂ）で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートをジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾールを加えて１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．１３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７６３（Ｍ＋１）
参考例４２
Figure 0004377231
工程ａ）
参考例４１で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．９２ｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（２．４３ｇ）、エチルイソシアネート（０．８４ｇ）を加えて５０℃にて攪拌した。３０時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加え、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮しアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．０６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７９２（Ｍ＋１）
工程ｂ）
参考例２３の工程ｄ）と実施例２の工程ａ）と同様にして、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートより、アリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アセチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７５０（Ｍ＋１）
参考例４３
Figure 0004377231
参考例２の工程ｂ）と同様にして、参考例３７の工程ｂ）で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートよりアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）６７９（Ｍ＋１）
参考例４４
Figure 0004377231
参考例４３で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−アミノフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルフォスフォラニリデン）アセテート（２．２４ｇ）を塩化メチレンに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（２．０４ｇ）、クロロギ酸アリル（１．０６ｇ）を加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．６５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７６３（Ｍ＋１）
産業上の利用可能性
本発明によって、広範囲のグラム陽性菌、グラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、経口吸収性の高いβ−ラクタム薬剤を提供することができる。

Claims (3)

  1. 式［１ｄ］：
    Figure 0004377231
    ［式中、環Ｅはベンゼン環を表し、ベンゼン環上で−Ａ−Ｒ 0 の置換位置が７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位またはパラ位であり、
    Ａが−ＣＨ ２ Ｏ−を表し且つＲ 0 がＣＯＮＨＭｅを表すか、またはＡが−ＣＨ ２ ＮＨ−を表し且つＲ 0 がＣＯ ２ Ｍｅを表し、
    Ｒは水素原子、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ-1-エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、または（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルを表し、
    Ｙは水素原子を表す。］
    で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
  2. 下記の化合物から選択されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
    Figure 0004377231
  3. 下記の化合物から選択されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
    Figure 0004377231
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