JP4342437B2 - 興奮性アミノ酸のプロドラッグ - Google Patents
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Description
本発明は、合成興奮性アミノ酸プロドラッグ（式Ｉの化合物）およびその製造方法を提供する。本発明はさらに、神経障害および精神障害の処置のための、式Ｉの化合物の使用方法、ならびに該化合物を含む医薬組成物に関する。
（発明の背景）
神経または精神障害、例えば不安障害の処置は、代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の選択的活性化に関連している。例えば、（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸は、１９９７年１１月１８日に発行された米国特許番号5,688,826（’８２６特許）において、活性なｍＧｌｕＲ２受容体アゴニストとして開示されている。さらに、（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸は、１９９９年９月２８日に発行された米国特許番号5,958,960（’９６０特許）にて、活性なｍＧｌｕＲ２受容体アゴニストとして開示されている。
神経または精神障害、例えば不安障害の処置は、代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の選択的活性化に関連している。例えば、（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸は、１９９７年１１月１８日に発行された米国特許番号5,688,826（’８２６特許）において、活性なｍＧｌｕＲ２受容体アゴニストとして開示されている。さらに、（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸は、１９９９年９月２８日に発行された米国特許番号5,958,960（’９６０特許）にて、活性なｍＧｌｕＲ２受容体アゴニストとして開示されている。
本発明は、ｍＧｌｕＲ２受容体アゴニスト化合物のプロドラッグ型を提供し、該プロドラッグは、それぞれの親化合物のインビボ効力を増強し、親化合物の経口暴露をより高める。本発明化合物は、先に開示されているｍＧｌｕＲ２受容体アゴニストの安全性および有効性を維持しつつ、経口バイオアベイラビリティーを増大させるための最善のアプローチである。
合成興奮性アミノ酸プロドラッグおよびその製造方法は、PCT出願番号PCT/US01/45866およびPCT/US02/00488に開示されている。
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ
［式中、
ＡはＨ−（Ｑ）ｐ−であり、
Ｑはそれぞれ、アミノアシル基から独立して選択され、
ｐは、１から１０までの整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、フルオロ、Ｘ’ＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＣＮ、ＰＯ３Ｒ６ ２、ヒドロキシもしくはＮＯ２であり、そしてＲ４は水素であり、またはＲ３およびＲ４はそれぞれフルオロであり、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ７もしくは＝ＣＲ８Ｒ９であり、またはＲ３もしくはＲ４のうち一方はアミノであり、他方はカルボキシルであり、またはＲ３は、Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ５ａ、（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ６ａ ２、ＮＨＣＯＮＨＲ５ｂもしくはＮＨＳＯ２Ｒ５ｃであり、そしてＲ４は水素であり、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ５ｂ、＝ＣＨＰＯ３Ｒ６ａ ２もしくは＝ＣＨＣＮであり、
Ｘ’は、結合、ＣＨ２またはＣＯであり、
ｍは、１から３までの整数であり、
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、置換されていることもある（１〜６Ｃ）アルキル基、置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルケニル基、置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルキニル基、置換されていることもある芳香族基、置換されていることもあるヘテロ芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、または１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基であり、
Ｒ６およびＲ６ａは独立して、水素または（１〜６Ｃ）アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素またはフルオロであり、および
Ｒ１１は、水素、フルオロまたはヒドロキシである］
で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
本発明は、式Ｉ
ＡはＨ−（Ｑ）ｐ−であり、
Ｑはそれぞれ、アミノアシル基から独立して選択され、
ｐは、１から１０までの整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、フルオロ、Ｘ’ＯＲ５、ＳＯ３Ｈ、テトラゾール−５−イル、ＣＮ、ＰＯ３Ｒ６ ２、ヒドロキシもしくはＮＯ２であり、そしてＲ４は水素であり、またはＲ３およびＲ４はそれぞれフルオロであり、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ７もしくは＝ＣＲ８Ｒ９であり、またはＲ３もしくはＲ４のうち一方はアミノであり、他方はカルボキシルであり、またはＲ３は、Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ５ａ、（ＣＨ２）ｍＰＯ３Ｒ６ａ ２、ＮＨＣＯＮＨＲ５ｂもしくはＮＨＳＯ２Ｒ５ｃであり、そしてＲ４は水素であり、またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝ＣＨＣＯＯＲ５ｂ、＝ＣＨＰＯ３Ｒ６ａ ２もしくは＝ＣＨＣＮであり、
Ｘ’は、結合、ＣＨ２またはＣＯであり、
ｍは、１から３までの整数であり、
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、置換されていることもある（１〜６Ｃ）アルキル基、置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルケニル基、置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルキニル基、置換されていることもある芳香族基、置換されていることもあるヘテロ芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、または１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基であり、
Ｒ６およびＲ６ａは独立して、水素または（１〜６Ｃ）アルキル基であり、
Ｒ１０は、水素またはフルオロであり、および
Ｒ１１は、水素、フルオロまたはヒドロキシである］
で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、置換基が上に定義されている式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を提供するが、但し、該化合物は、ＸがＣＲ３Ｒ４（ここに、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は水素である）であり、ｐが１であり、およびＱがＬ−アラニルである化合物ではない。
本発明はまた、ＡがＨ−（Ｑ）ｐ−であり、Ｑがそれぞれ、アミノアシル基から独立して選択され、ｐが、１から３までの整数であり、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、フルオロもしくはヒドロキシであり、そしてＲ４が水素であり、またはＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏであり、Ｒ１０が、水素またはフルオロであり、およびＲ１１が、水素、フルオロまたはヒドロキシである、式Ｉの化合物または製薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ＡがＨ−（Ｑ）ｐ−であり、ＱがＬ−アラニルであり、ｐが１であり、ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１０が水素であり、およびＲ１１が水素である、式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物は、少なくとも４つの不斉炭素原子を含むと理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性形態を含み、’８２６特許に開示されている化合物、例えば１ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ−４−アミノ−（２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−４，６−ジカルボン酸のプロドラッグ形態のような個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を含む。
本発明のさらなる側面は、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。
本発明のさらなる側面は、患者におけるｃＡＭＰ関連代謝型グルタミン酸受容体に作用する方法であって、興奮性アミノ酸神経伝達の調節を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、患者におけるｃＡＭＰ関連代謝型グルタミン酸受容体に作用する医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、有効な量の式ＩＩの化合物を投与する方法であって、興奮性アミノ酸神経伝達の調節を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、有効な量の式ＩＩの化合物を投与する医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、患者における神経障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、患者における神経障害を処置する医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、患者における精神障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、患者における精神障害を処置する医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
式Ｉの化合物は、構造的に類似しているヘテロ環式化合物を製造するための化学分野において知られているものと類似する製法または本明細書に記載の新規製法により製造することができる。上に定義されている式Ｉの化合物の製造に有用な製法および中間体を、次の手順により説明する（ここに、特に明記されなければ、一般的な基の意味は本明細書に定義のとおりである）。
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、式（ｉｉ）：
で示される化合物を式ＩＩＩ
ＰｇＮ−Ａ− （ＩＩＩ）
［式中、ＰｇＮは窒素保護基であり、Ａは上に定義されている］
で示される、対応するアミノアシルによりアシル化し、
次いで、上記いずれかの手順について、官能基が保護基を用いて保護されているとき、保護基を除去し、
次いで、上記いずれかの手順について、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩が必要であるとき、そのような式Ｉの化合物の塩基性形態を製薬的に許容される対イオンを与える酸と反応させ、または酸性部分を有する式Ｉの化合物については、そのような式Ｉの化合物の酸性形態を製薬的に許容されるカチオンを与える塩基と反応させ、または式Ｉの双性イオン化合物については、そのような式Ｉの化合物の酸付加塩形態もしくは塩基付加塩形態を中和し、または他のいずれかの従来手順による方法を提供する。
ＰｇＮ−Ａ− （ＩＩＩ）
［式中、ＰｇＮは窒素保護基であり、Ａは上に定義されている］
で示される、対応するアミノアシルによりアシル化し、
次いで、上記いずれかの手順について、官能基が保護基を用いて保護されているとき、保護基を除去し、
次いで、上記いずれかの手順について、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩が必要であるとき、そのような式Ｉの化合物の塩基性形態を製薬的に許容される対イオンを与える酸と反応させ、または酸性部分を有する式Ｉの化合物については、そのような式Ｉの化合物の酸性形態を製薬的に許容されるカチオンを与える塩基と反応させ、または式Ｉの双性イオン化合物については、そのような式Ｉの化合物の酸付加塩形態もしくは塩基付加塩形態を中和し、または他のいずれかの従来手順による方法を提供する。
本発明はまた、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１０がフルオロであり、および他の変数が上に定義されている、式Ｉの化合物を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストである化合物の有用なプロドラッグであることが見出され、それゆえに本発明化合物は神経疾患のような中枢神経系の疾患、例えば神経変性疾患の処置に有用であり、抗精神病剤、抗不安剤、薬物離脱剤、抗鬱剤、抗痙攣剤、鎮痛剤および制吐剤として有用である。
本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストである化合物の有用なプロドラッグであることが見出され、それゆえに本発明化合物は神経疾患のような中枢神経系の疾患、例えば神経変性疾患の処置に有用であり、抗精神病剤、抗不安剤、薬物離脱剤、抗鬱剤、抗痙攣剤、鎮痛剤および制吐剤として有用である。
式Ｉの化合物は、少なくとも４つの不斉炭素原子を含み、３つはシクロプロパン環にあり、１つはアミノ酸基のα−炭素にあると理解されよう。従って、本発明化合物は、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ形態またはジアステレオマー混合物として存在し、そのような形態として単離することができる。
アミノ酸部分は、好ましくは、Ｄ−グリセロールアルデヒドと相対的な天然アミノ酸立体配置、すなわちＬ−立体配置を有する。
本発明は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩を含む。これらの塩は、分子の酸性または塩基性部分と結合して存在することができ、酸付加塩、第１級、第２級、第３級もしくは第４級アンモニウム塩、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩として存在することができる。一般に、酸付加塩は、酸と式Ｉの化合物との反応により製造することができる。あるいは、酸付加塩は、最後から二番目の化合物（保護されている中間体）を適切な当量の酸と反応させ、対応する塩形態を生成することにより製造してよく、該塩は、順に反応し、式Ｉの化合物または他の塩を生成することがある。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、一般に、所望の金属塩の水酸化物形態と式Ｉの化合物との反応により製造する。
いくつかの特定の塩は結晶形態であるため、一定の製剤学的利点を提供する。化合物の非結晶アモルファス形態は吸湿性をもつことがある。医薬化合物の結晶形態は好ましい固体特性を示すので、時にはより望ましい形態である。
そのような塩を形成するために一般に用いられる酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸もしくはリン酸、または有機カルボン酸のような有機酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、または有機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、メタン−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸が挙げられる。
製薬的に許容される塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製または他の製薬的に許容される酸付加塩の製造における中間体として使用でき、または同定、特性付けもしくは精製に有用である。
本発明において、式Ｉの化合物はその溶媒和物を含む。特に、式Ｉの化合物はその水和物を含む。
さらに、本発明は、国際出願番号PCT/JP99/03984、PCT/JP99/00324およびPCT/JP01/05550に開示されているフッ素化化合物のプロドラッグを包含する。国際公開番号WO/0012464、WO/9938839およびWO/0200605をそれぞれ参照。例えば、本発明は、１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、および１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸のプロドラッグを包含する。
種々の生理作用は、興奮性アミノ酸伝達の過度のまたは不適切な刺激により影響を受けることが示されている。本発明の式Ｉの化合物はこの状態を伴う哺乳動物において、例えば心臓バイパス外科手術および移植後の脳欠陥、脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、ならびに低血糖性神経損傷のような急性神経障害などの種々の神経障害を処置する能力を有すると考えられる。式Ｉの化合物は、種々の慢性的神経障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、眼球損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性および薬物誘発性パーキンソン病を処置する能力を有すると考えられる。本発明はまた、これらの障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与する方法を提供する。
本発明の式Ｉの化合物は、例えば筋肉痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、疼痛、月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、精神病（例えば統合失調症）、薬物耐性、薬物離脱、薬物中断および薬物渇望（例えばニコチン、麻酔剤、コカイン、ベンゾジアゼピン類およびエタノール）、不安および関連障害、嘔吐、脳浮腫、慢性疼痛、ならびに遅発性ジスキネジーなどのグルタミン酸機能不全を伴う患者における他の種々の神経障害を処置する。式Ｉの化合物はまた、抗鬱剤および鎮痛剤として有用である。それゆえ、本発明はまた、これらの障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与する方法を提供する。
次の定義は、本明細書に使用する種々の用語の意味および範囲を説明するものである。本明細書に使用する一般的な用語は、それらの通常の意味を有する。
用語「作用する」は、式ＩＩの化合物が興奮性アミノ酸受容体においてアゴニストとして振る舞うことを意味する。用語「興奮性アミノ酸受容体」は、代謝型グルタミン酸受容体、すなわちＧＴＰ結合タンパク質を介して細胞エフェクターに結合する受容体を意味する。用語「ｃＡＭＰ関連代謝型グルタミン酸受容体」は、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害に関与する代謝調節型受容体を意味する。
用語「神経障害」は、心臓バイパス外科手術および移植後の脳欠陥、脳虚血（例えば心停止に起因する脳梗塞）、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、周生期低酸素症、低血糖性神経損傷、眼球損傷および網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病などの、急性および慢性神経変性状態の両者を意味する。この用語はまた、例えば筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、薬物中断および薬物渇望（すなわち、麻酔剤、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、コカインまたはエタノール）、禁煙、嘔吐、脳浮腫、慢性疼痛、睡眠障害、痙攣、トゥーレット症候群、注意力欠如障害、ならびに遅発性ジスキネジーなどのグルタミン酸機能不全により引き起こされる他の神経状態を含む。
用語「精神障害」は、統合失調症、不安および関連障害（例えばパニック発作およびストレス関連心血管障害）、鬱病、双極性障害、精神病、強迫障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、ならびにパニック障害などの、急性および慢性精神状態の両者を意味する。
本明細書にて使用する用語「有効な量」は、患者への単回または複数回用量投与における化合物の量または用量を意味し、診断または処置下の患者に所望の効果を提供する。
有効な量は、当業者としての主治医により、既知の技術の使用により、および類似する環境下にて得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。投与される化合物の有効な量または用量を決定する際、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全身の健康、関与する特定の疾患、疾患の関与の程度または重篤度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の形態、投与される調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択される投与レジメ、併用薬の使用、ならびに他の関連する環境を含むが、これらに限定されない多くの因子が、主治医により考慮される。例えば、典型的な日用量は、約５ｍｇから約３００ｍｇまでの活性成分を含むことがある。化合物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、口腔または鼻腔内経路などの種々の経路により投与することができる。あるいは、化合物は、持続注入により投与してもよい。
本明細書にて使用する用語「患者」は、哺乳動物、例えばマウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
本明細書にて使用する用語「処置する」（または「処置」）は、結果として起こる症状の進行の禁制、阻止、制限、および減退、抑制、または転換を包含するその一般的に許容される意味を含む。そのようなものとして、本発明の方法は、治療的および予防的投与の両者を包含する。
本明細書にて使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「（１〜６Ｃ）アルキル」は、直鎖または分枝鎖基を意味する。（１〜６Ｃ）アルキル基のための意義の例としては、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルが挙げられる。用語「（２〜６Ｃ）アルケニル」としては、アリルのような（２〜４Ｃ）アルケニルが挙げられる。用語「（２〜６Ｃ）アルキニル」としては、プロピニルのような（２〜４Ｃ）アルケニルが挙げられる。
本明細書中の用語「置換されていることもある（１〜６Ｃ）アルキル基」、「置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルケニル基」および「置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルキニル基」に使用されている、用語「置換されていることもある」は、１つ以上、好ましくは、１〜３つの置換基が存在していることがあることを意味し、該置換基は、式Ｉの化合物中に存在するとき、式Ｉの化合物が代謝型グルタミン酸受容体機能を調節することを妨げない原子および基から選択される。
置換されていることもある（１〜６Ｃ）アルキル基、置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルケニル基または置換されていることもある（２〜６Ｃ）アルキニル基に存在することができる原子および基の例は、置換されていることもある芳香族基、置換されていることもあるヘテロ芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、１つもしくは２つの単環式芳香族基もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、および１つもしくは２つの単環式芳香族基もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基である。
用語「ヘテロ芳香族基」としては、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む芳香５〜６員環、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員環からなり、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜６員環と縮合している、芳香族二環式基が挙げられる。ヘテロ芳香族基の例は、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルである。
用語「芳香族基」としては、フェニルおよび多環式芳香族炭素環式環、例えばナフチルが挙げられる。
本明細書中の用語「置換されていることもあるヘテロ芳香族基」および「置換されていることもある芳香族基」に使用されている、用語「置換されていることもある」は、１つ以上の置換基が存在していることがあることを意味し、該置換基は、式Ｉの化合物中に存在するとき、式Ｉの化合物が代謝型グルタミン酸受容体機能を調節することを妨げない原子および基から選択される。
置換されていることもあるヘテロ芳香族基または置換されていることもある芳香族基に存在することができる原子および基の例は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、置換されていることもあるフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキルおよび（１〜６Ｃ）フルオロアルコキシである。特定の意義の例は、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ、カルボキシ、アセチルアミノ、メタンスルホニル、ニトロ、アセチル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メタンスルホニルアミノおよびトリフルオロメチルである。
置換されていることもある芳香族基のための意義の例は、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニルおよび４−カルボキシフェニルである。
用語「非芳香族炭素環式基」としては、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような（３−１０Ｃ）シクロアルキル基、ならびに１−アダマンチルまたは２−アダマンチル、１−デカリル、２−デカリル、４ａ−デカリル、ビシクロ［３，３，０］オクタ−１−イル、−２−イルまたは−３−イル、ビシクロ［４，３，０］ノナ−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−７−イル、ビシクロ［５，３，０］デカ−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−８−イルまたは−９−イル、およびビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは９−イルのような縮合している多環式基が挙げられる。
用語「非芳香族ヘテロ環式基」としては、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４〜７員環、例えばアゼチジン−１−イルまたは−２−イル、ピロリジン−１−イル、−２−イルまたは−３−イル、ピペリジン−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、オキセタン−２−イルまたは−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルまたは−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ヘキサヒドロオキセピン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、チエタン−２−イルまたは−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イルまたは−３−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ヘキサヒドロチエピン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ピペラジン−１−イルまたは−２−イル、モルホリン−１−イル、−２−イルまたは−３−イル、チオモルホリン−１−イル、−２−イルまたは−３−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、−２−イル、−４−イルまたは−５−イル、イミダゾリン−１−イル、−２−イルまたは−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、−２−イルまたは−４−イル、オキサゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イル、オキサゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イル、チアゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イル、あるいはチアゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イルが挙げられる。
用語「１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基」としては、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む芳香５〜６員環と縮合している（３−１０Ｃ）シクロアルキル基、例えばインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イルまたは−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル、−６−イル、−７−イルまたは８−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、−６−イル、−７−イルまたは８−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４−イル、−５−イル、−６−イルまたは−７−イル、ジベンゾ［２，３，６，７］シクロヘプタン−１−イルまたは−４−イル、ジベンゾ［２，３，６，７］シクロヘプタ−４−エン−１−イルまたは−４−イル、あるいは９−フルオレニルが挙げられる。
用語「１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基」としては、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む芳香５〜６員環と縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４〜７員環、例えば２，３−ジヒドロベンゾピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、キサンテン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イルまたは−１０−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、あるいはジベンゾチオピラン−４−イルが挙げられる。
本明細書にて使用し、「ＰｇＮ」で示される用語「窒素保護基」は、合成手順の間、望ましくない反応に対して窒素基を保護またはブロックするための基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は当業者によく知られているように、保護が必要な次の反応工程に用いられる状況に依存するであろう。一般的に用いられる窒素保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 第３版（John Wiley＆Sons, New York (1999)）に開示されている。好ましい窒素保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
本明細書にて使用し、「ＰｇＣ」で示される用語「カルボキシ保護基」は、反応が化合物の他の官能基上にて進行するように、カルボン酸基をブロックまたは保護するために一般に用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。特定の意義としては、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、メトキシメチル、トリメチルシリルなどが挙げられる。そのような基のさらなる例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第３版（John Wiley＆Sons, New York (1999)）中に見出すことができる。好ましいカルボキシ保護基は、メチルおよびエチルである。エステルは、分子の別の部分に作用しない従来の手順を用いることにより分解される。
用語「ヒドロキシル保護基」は、GreeneおよびWutsの第２章に記載されている型の有機化学分野における当業者により理解される基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、例えばエーテル基、置換エチルエーテル基、イソプロピルエーテル基、フェニルおよび置換フェニルエーテル基、ベンジルおよび置換ベンジルエーテル基、アルキルシリルエーテル基、エステル保護基などが挙げられる。用いるヒドロキシル保護基の種は、誘導体化されているヒドロキシル基が中間体分子の他の位置での次の反応の状況に安定である限り重大ではなく、その他のヒドロキシル保護基を含み、分子の残りを分裂せずに適切な時点にて選択的に除去することができる。
用語「アミノアシル」は、本明細書に定義する天然および非天然アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノアシルを意味する。天然アミノ酸は、側鎖の置換基に依存して中性、陽性または陰性であることがある。「中性アミノ酸」は、帯電していない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。典型的な中性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、グルタミンおよびアスパラギンが挙げられる。「陽性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的ｐＨにて陽性に帯電しているアミノ酸を意味する。典型的な陽性アミノ酸としては、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。「陰性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的ｐＨにて正味の負電荷を有するアミノ酸を意味する。典型的な陰性アミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。最も好ましいアミノ酸は、α−炭素においてＬ立体化学を有するα−アミノ酸である。典型的な天然α−アミノ酸は、バリン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
「非天然アミノ酸」は、核酸コドンのないアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の例としては、例えば上に示されている天然α−アミノ酸のＤ異性体；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、βＡｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、βＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａｌｌｅ（アロイソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、α−またはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）、Ｏ−メチルチロシン、フェニルグリシンなど；環状アミノ酸；Ｎα−アルキル化アミノ酸がＭｅＧｌｙ（Ｎα−メチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎα−エチルグリシン）およびＥｔＡｓｎ（Ｎα−エチルアスパラギン）ならびにα−炭素が２つの側鎖置換基を有するアミノ酸のようなＮα−（１−１０Ｃ）アルキルアミノ酸であるＮα−アルキル化アミノ酸が挙げられる。典型的な非天然α−アミノ酸としては、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシンおよびフェニルグリシンが挙げられる。本明細書にて使用する天然および非天然アミノ酸ならびにその残基の名前は、「Nomenclature and Symbolism for Amino Acid and Peptides (Recommendations, 1983)」European Journal of Biochemistry, 138, 9-37 (1984)に定められている生化学的命名法（JCBN）においてIUPAC-IUB合同委員会により提供される命名法に従う。本明細書および特許請求の範囲にて使用するアミノ酸およびその残基の名称および略語が記載されているものと異なる範囲において、異なる名称および略語は明白とされよう。
すべての式Ｉの化合物は、有用で活性なｍＧｌｕＲ２受容体アゴニストであるが、いくつかの化合物が好ましい。次の段落は、好ましいクラスを定義する。
Ａ） Ｑが、グリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、フェニルアラニル、チロシル、トリプトフィル、メチオニル、リジルまたはセリニルである。
Ｂ） Ｑがアラニルである。
Ｃ） Ｑがメチオニルである。
Ｄ） ｐが１である。
Ｅ） ｐが２である。
Ｆ） ＸがＳＯ２である。
Ｇ） ＸがＣＲ３Ｒ４である。
Ｈ） Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４が水素である。
Ｉ） Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素である。
Ｊ） Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏを示す。
Ｋ） Ｒ１０が水素である。
Ｌ） Ｒ１０がフルオロである。
Ｍ） Ｒ１１が水素である。
Ｎ） 化合物が遊離塩基である。
Ｏ） 化合物が塩である。
Ｐ） 化合物が塩酸塩である。
Ｑ） 化合物がメシレート塩である。
Ｒ） 化合物がエシレート塩である。
Ｓ） 化合物がトシレート塩である。
Ｂ） Ｑがアラニルである。
Ｃ） Ｑがメチオニルである。
Ｄ） ｐが１である。
Ｅ） ｐが２である。
Ｆ） ＸがＳＯ２である。
Ｇ） ＸがＣＲ３Ｒ４である。
Ｈ） Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４が水素である。
Ｉ） Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４が水素である。
Ｊ） Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏを示す。
Ｋ） Ｒ１０が水素である。
Ｌ） Ｒ１０がフルオロである。
Ｍ） Ｒ１１が水素である。
Ｎ） 化合物が遊離塩基である。
Ｏ） 化合物が塩である。
Ｐ） 化合物が塩酸塩である。
Ｑ） 化合物がメシレート塩である。
Ｒ） 化合物がエシレート塩である。
Ｓ） 化合物がトシレート塩である。
先の段落を組み合わせて、さらなる好ましいクラスの化合物を定義してもよい。
式Ｉの化合物は哺乳動物の障害の処置に有用であり、好ましい哺乳動物はヒトである。
式Ｉの化合物は哺乳動物の障害の処置に有用であり、好ましい哺乳動物はヒトである。
本発明の化合物は、種々の手順により製造することができ、そのうちのいくつかは以下の反応式に例示する。式Ｉの化合物を生成するために必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換部分の相対的不安定性に依存する。いくつかの置換基は、明瞭のために次の反応式中で消去されていることがあり、反応式の教示を限定することを何ら意図しない。当業者が十分理解するように、置換基Ｒ１５およびＲ１６は、所望のアミノアシルを形成するために適切な側鎖を示す。
商業的に入手不可能ならば、有機およびヘテロ環化学の標準的技術、すなわち既知の構造的に類似している化合物の合成に類似する技術から選択される手順、ならびに新規手順などの本製造例および実施例に記載されている手順により、次の反応式に必要な出発物質を製造することができる。
反応式１
反応式１
式Ｉの化合物は、上の反応式１に示されるように、酵素または加水分解工程を介して変換され、インビボにて式ＩＩの化合物を形成する。特に、式Ｉの化合物の結晶形態を、以下の反応式２に概略される経路により製造することができる。
反応式２
反応式２
ＴＨＦまたはＴＨＦ／水のような適切な溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基による式（ｉｉｉ）のジエステル保護ペプチジル化合物の加水分解により、式（ｉｖ）の二酸保護ペプチジル化合物を得る。式（ｉｖ）の化合物を、適切な溶媒中、適切な酸により脱保護することができる。そのような条件は、式Ｉの塩で示される二酸ペプチジル化合物の対応する酸塩をアモルファス固体または直接的に結晶固体（ここに、Ｘ’’は対応するアニオンを示す）として生成することができる。アモルファス固体の場合には、続く結晶化は、適切な溶媒により起こることがある。カルボン酸塩を、酢酸ナトリウムのような試薬によるカチオン種の導入により形成することができる。最後に、双性イオン化合物を、結晶塩化合物の適切な塩基との処理により得ることができる。
例えば、式（ｉｖ）の二酸保護ペプチジル化合物は、適切な溶媒中、塩酸ガスで処理したとき、アモルファス固体として脱保護された塩酸塩を提供する。次いでアモルファス塩酸化合物は、アセトンおよび水により結晶化され、結晶塩酸塩化合物を与えることができる。直接形成される結晶固体の場合には、反応混合物のろ過は、結晶塩を与えることができる。双性イオン化合物は、結晶塩酸塩化合物の水酸化ナトリウムとの処理により得られ、あるいは、メシレート塩化合物またはトシレート塩化合物の水酸化ナトリウムとの処理によってもまた該双性イオン化合物は得られるだろう。示された中間体を単離しない手順により、式Ｉの化合物を製造することがあることを当業者は十分理解するだろう。
反応式３
反応式３
式（ｉｉ）のジエステルは、式ＩＩＩの化合物により適切なカップリング剤を用いてアシル化され、式（ｉｉｉ）のジエステル保護ペプチジル化合物を与える。あるいは、この変換は、式ＩＩＩの化合物の酸塩化物を用いて達成することができる。
適切なペプチドカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルクロロホスフェート、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
反応式４
反応式４
上記反応式４において、式ＩＩの化合物である二酸を、適切なカルボキシ保護剤、例えば触媒量の塩酸または塩化チオニルおよびメタノールまたはエタノールにより処理し、対応する式（ｉｉ）のジエステル体を得る。あるいは、まず、式ＩＩの化合物を窒素保護剤、例えばＢＯＣ２Ｏにより処理し、式（ｉ）の窒素保護化合物を得ることができる。次に、式（ｉ）の化合物をカルボキシ保護剤、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下でのヨウ化メチル、次いで窒素脱保護剤、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸により処理し、式（ｉｉ）の化合物を得ることができる。
さらに、適切な保護剤がＸに応じて必要な場合があることを当業者は認識するだろう。例えば、ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がヒドロキシ、Ｒ４が水素である場合、上記反応式のいずれかを行う前に適切なヒドロキシル保護基が必要なことがあるのを当業者は十分理解するだろう。
式ＩＩの化合物は当分野において既知である。例えば、これらの化合物の製造は、米国特許番号5,688,826（’８２６特許）および5,958,960（’９６０特許）に見つけることができる。
この先に開示されている工程に対して、式ＩＩの化合物を合成する経路に種々の改善がなされている。改善には、硫黄およびアルコール酸化、ならびに以下に記載の種々の中間体の光学分割が含まれる。
最初の改善は、’８２６特許８欄、２２〜３４行目、および７欄３３欄の初め（式Ｖ）に記載されている、’８２６特許の式ＶＩＩの化合物
を酸化し、’８２６特許の式Ｖの化合物
を形成させる変換に関する。
当分野において既知の多くの酸化方法のうち、ＤＭＳＯとともに無水トリフルオロ酢酸または三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いることが好ましいものであることが見出されている。
第二には、’８２６特許８欄、３〜７行目および６欄、１行目の初め（式ＩＩＩ）中に引用される式ＩＩＩの化合物
［式中、Ｒ２はカルボキシル基を示す］
の分割に関し、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンおよびキニンが好ましいことが見出されている。（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンが特に好ましい。
の分割に関し、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンおよびキニンが好ましいことが見出されている。（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンが特に好ましい。
さらに、’８２６特許の式ＩＩＩの化合物のスルフィド（ここに、Ｘは硫黄である）を酸化し、’８２６特許の式ＩＩＩの化合物（ここに、Ｘはスルホニルである）が形成されるとき、’８２６特許８欄、３９〜５３行目に記載のように、塩基性水系および触媒と組み合わせて用いる過酸化水素が好ましいことが見出されている。
さらに次の実施例は、本発明化合物およびそれらの合成方法を説明する。本実施例は、いかなる観点によっても本発明の範囲を限定するものではなく、そのように理解されるべきではない。すべての実験は、乾燥窒素またはアルゴンの陽圧下にてなされる。すべての溶媒および試薬は、特に明記されなければ、商業的供給源から購入し、受け取って使用する。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用前にナトリウムまたはナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留することにより得ることができる。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、500MHzでのBruker Avance II bay-500、200MHzでのBruker Avance I bay-200または500MHzでのVarian Inova/Varian 300/Varian 400により得る。エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ）は、移動相としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム水溶液を用い、Agilent MSD/B機器により行う。遊離原子衝撃質量分析（ＦＡＢＭＳ）は、VG ZAB-2SE機器により行う。電界脱離質量分析（ＦＤＭＳ）は、VG 70SEまたはVarian MAT 731機器のいずれかを用いて行う。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計により測定する。Waters Prep 500 LCにおけるクロマトグラフィー分離は一般に、本文に示す溶媒の線形濃度勾配を用いて行う。反応は一般に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて完了についてモニターする。薄層クロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60 F254プレート, 5 cm X 10 cm, 厚さ0.25 mmを用いて行う。スポットは、ＵＶおよび化学的検出（プレートをモリブデン酸セリウムアンモニウム溶液［１０％硫酸水溶液５００ｍＬ中のモリブデン酸アンモニウム７５ｇおよび硫酸セリウム（ＩＶ）４ｇ］に浸した後、ホットプレート上で加熱する）の組合せを用いて検出する。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillら Still, KahnおよびMitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)に記載されているように行う。炭素、水素および窒素についての元素分析は、Control Equipment Corporation 440元素分析器により決定し、またはComplutense大学分析センター（Facultad de Farmacia, マドリッド, スペイン）により行う。融点は、Gallenkamp熱風浴融点装置またはBuchi融点装置のオープングラスキャピラリーにより決定し、校正しない。
本実施例に使用する略語、記号および用語は、次の意味を有する。
Ａｃ＝アセチル
Ａｎａｌ．＝元素分析
ＡＴＲ＝減衰全内部反射
ＢｎまたはＢｚｌ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｃａｌｃｄ＝計算値
Ｄ２Ｏ＝重水
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝１，２−ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ＝エレクトロスプレー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ＝高速原子衝撃（質量分析）
ＦＤＭＳ＝電界脱離質量スペクトル
ＦＴＩＲ＝フーリエ変換赤外分光分析
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＩＲ＝赤外スペクトル
Ｌ＝リットル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
Ｍｐ＝融点
ＭＴＢＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＣ−ＴＬＣ＝分取用遠心分離薄層クロマトグラフィー
Ｐｈ＝フェニル
ｐ．ｏ．＝経口投与
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ロッシェル塩＝酒石酸カリウムナトリウム
ｒｔ＝室温
ＳＭ＝出発物質
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｍｐ．＝温度
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ａｃ＝アセチル
Ａｎａｌ．＝元素分析
ＡＴＲ＝減衰全内部反射
ＢｎまたはＢｚｌ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｃａｌｃｄ＝計算値
Ｄ２Ｏ＝重水
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝１，２−ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ＝エレクトロスプレー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ＝高速原子衝撃（質量分析）
ＦＤＭＳ＝電界脱離質量スペクトル
ＦＴＩＲ＝フーリエ変換赤外分光分析
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＩＲ＝赤外スペクトル
Ｌ＝リットル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
Ｍｐ＝融点
ＭＴＢＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＣ−ＴＬＣ＝分取用遠心分離薄層クロマトグラフィー
Ｐｈ＝フェニル
ｐ．ｏ．＝経口投与
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ロッシェル塩＝酒石酸カリウムナトリウム
ｒｔ＝室温
ＳＭ＝出発物質
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｍｐ．＝温度
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
一般的手順Ａ
アミンとＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸のＥＤＣカップリング
出発アミノジアルキルエステル（反応式３、式ｉｉの化合物）１．０当量を窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中にて懸濁する。対応するＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸１．５〜２．０当量、ＥＤＣ１．５〜２．０当量、ＨＯＢｔ１．５〜２．０当量およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１〜０．２当量を続けて加える。特に明記されなければ、ＴＬＣにより完了と判断するまで反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および／または硫酸水素ナトリウム水溶液、ならびにブラインで続けて洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗製の残渣（式ｉｉｉの化合物）を適切な溶離液（典型的には酢酸エチル／ヘキサン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
アミンとＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸のＥＤＣカップリング
出発アミノジアルキルエステル（反応式３、式ｉｉの化合物）１．０当量を窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中にて懸濁する。対応するＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸１．５〜２．０当量、ＥＤＣ１．５〜２．０当量、ＨＯＢｔ１．５〜２．０当量およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１〜０．２当量を続けて加える。特に明記されなければ、ＴＬＣにより完了と判断するまで反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および／または硫酸水素ナトリウム水溶液、ならびにブラインで続けて洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗製の残渣（式ｉｉｉの化合物）を適切な溶離液（典型的には酢酸エチル／ヘキサン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
一般的手順Ｂ
アミンとＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸イソブチル無水物の無水物カップリング
対応するＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸１．５当量の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液に、−２０℃窒素雰囲気下にてＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１．５当量（ジクロロメタン１ｍＬ中）を加えた後、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）１．５当量（ジクロロメタン５ｍＬ中）を内部反応温度が−１５℃を超えない速度にて滴加する。得られた混合物を−２０℃にて３０分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩１．０当量の−２０℃ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、内部反応温度が−１５℃を超えない速度にて加える。添加完了後、冷却バスを除去し、ＴＬＣにより完了と判断するまで反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで続けて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗製の残渣を適切な溶離液（典型的にはヘキサン／酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
アミンとＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸イソブチル無水物の無水物カップリング
対応するＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アミノ酸１．５当量の乾燥ジクロロメタン１０ｍＬ溶液に、−２０℃窒素雰囲気下にてＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１．５当量（ジクロロメタン１ｍＬ中）を加えた後、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）１．５当量（ジクロロメタン５ｍＬ中）を内部反応温度が−１５℃を超えない速度にて滴加する。得られた混合物を−２０℃にて３０分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩１．０当量の−２０℃ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、内部反応温度が−１５℃を超えない速度にて加える。添加完了後、冷却バスを除去し、ＴＬＣにより完了と判断するまで反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで続けて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗製の残渣を適切な溶離液（典型的にはヘキサン／酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
一般的手順Ｃ
Ｎ−ＢＯＣおよびエステル保護基の連続的除去
対応するＮ−ＢＯＣジエステルペプチド誘導体（反応式２、式ｉｉｉの化合物）１．０当量をＴＨＦ／２．５Ｎ水酸化リチウム１０〜２０当量の１：１混液中、室温にて４時間にわたって撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を廃棄する。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し（抽出率を増強するために随時、水相に塩化ナトリウムを加える）、Ｎ−ＢＯＣジカルボン酸生成物（式ｉｖの化合物）を酢酸エチルで徹底的に抽出する。すべての有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、減圧乾燥し、所望のカルボン酸生成物を泡沫状固体として得る。酢酸エチルに溶解し、０℃まで冷却する。塩酸で飽和するまで反応混合物を無水塩酸ガスでパージする。得られた反応混合物を０℃にて４時間にわたって撹拌する。窒素雰囲気下ろ過することにより、または反応混合物を濃縮し、乾燥した後、酢酸エチルまたはジエチルエーテルで粉末化して濃縮し、白色粉状物を得ることにより、完全に脱保護されたペプチド誘導体（式Ｉの化合物）をその塩酸塩として単離する。場合により、残存する溶媒および過剰の塩酸を除去するために、生成物を水中にて再構成し、凍結させた後、凍結乾燥し、所望の塩酸塩生成物を得る。
Ｎ−ＢＯＣおよびエステル保護基の連続的除去
対応するＮ−ＢＯＣジエステルペプチド誘導体（反応式２、式ｉｉｉの化合物）１．０当量をＴＨＦ／２．５Ｎ水酸化リチウム１０〜２０当量の１：１混液中、室温にて４時間にわたって撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を廃棄する。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し（抽出率を増強するために随時、水相に塩化ナトリウムを加える）、Ｎ−ＢＯＣジカルボン酸生成物（式ｉｖの化合物）を酢酸エチルで徹底的に抽出する。すべての有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、減圧乾燥し、所望のカルボン酸生成物を泡沫状固体として得る。酢酸エチルに溶解し、０℃まで冷却する。塩酸で飽和するまで反応混合物を無水塩酸ガスでパージする。得られた反応混合物を０℃にて４時間にわたって撹拌する。窒素雰囲気下ろ過することにより、または反応混合物を濃縮し、乾燥した後、酢酸エチルまたはジエチルエーテルで粉末化して濃縮し、白色粉状物を得ることにより、完全に脱保護されたペプチド誘導体（式Ｉの化合物）をその塩酸塩として単離する。場合により、残存する溶媒および過剰の塩酸を除去するために、生成物を水中にて再構成し、凍結させた後、凍結乾燥し、所望の塩酸塩生成物を得る。
製造例１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸１０ｇ（４２．５ｍｍｏｌ、米国特許番号5,688,826）の２Ｂエタノール１００ｍＬスラリーに、室温にて塩化チオニル１５．５ｍＬ（２１２．６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加した後、エタノール４０ｍＬですすいだ。スラリーを加熱還流し、一晩撹拌した。濃縮したアリコートの500MHz 1H NMR (CD3OD) による分析により、出発物質および中間体モノエステルが完全に消費されたことが示された。得られた溶液を室温まで冷却した後、濃縮し、ゼラチン状残渣を得た。酢酸エチル５０ｍＬをゼラチン状物に加え、さらに濃縮し、固体を得た後、さらなる酢酸エチル９４ｍＬで希釈した。１５％炭酸ナトリウム水溶液７０ｍＬを手でかき混ぜながら混合物にゆっくり加えて徐々に溶解させ、最終ｐＨ７．９５を得た。得られた炭酸ナトリウム沈殿物をろ過した後、層を抽出した。水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、これを凝固させ、標記化合物を灰白色固体１１．７１ｇ（９５％収率）として得た。
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
再結晶
標記化合物２００ｍｇの酢酸エチル８００μＬ中の混合物を５６℃まで加熱し、このとき溶解が起こった。１５分間５６℃にて撹拌した後、ヘプタン１ｍＬを溶液に滴加した。加熱を止めた。溶液を５２℃まで冷却し、このとき沈殿が起こった。冷却し、さらにヘプタン６００μＬで希釈した後、スラリーを形成した。得られたスラリーを室温にて１時間撹拌した後、ろ過し、ヘプタン（２ｘ５００μＬ）で洗浄し、４５℃にて一晩乾燥し、標記化合物１４５ｍｇ（７３％回収率）を白色固体として得た。
mp 80-83℃.
[α]25 D -57.7°(c 1.04, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3Cl3) δ4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.81 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.46 (t, 1H, J = 4.0), 1.34 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3Cl3) δ171.68, 168.57, 63.26, 62.42, 59.96, 56.06, 43.78, 32.25, 22.49, 14.31, 14.25.
FTIR (ATR) 3364.15 (s), 1725.95 (s), 1304.91 (s), 1259.24 (s), 1200.84 (s), 1104.91 (s), 1022.99 (s), 896.45 (s), 851.21 (s) cm-1.
元素分析 C11H17NO6Sとして計算値: C, 45.35; H, 5.88; N, 4.81. 実測値: C, 45.02; H, 5.75; N, 4.82.
標記化合物２００ｍｇの酢酸エチル８００μＬ中の混合物を５６℃まで加熱し、このとき溶解が起こった。１５分間５６℃にて撹拌した後、ヘプタン１ｍＬを溶液に滴加した。加熱を止めた。溶液を５２℃まで冷却し、このとき沈殿が起こった。冷却し、さらにヘプタン６００μＬで希釈した後、スラリーを形成した。得られたスラリーを室温にて１時間撹拌した後、ろ過し、ヘプタン（２ｘ５００μＬ）で洗浄し、４５℃にて一晩乾燥し、標記化合物１４５ｍｇ（７３％回収率）を白色固体として得た。
mp 80-83℃.
[α]25 D -57.7°(c 1.04, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3Cl3) δ4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.81 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.46 (t, 1H, J = 4.0), 1.34 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3Cl3) δ171.68, 168.57, 63.26, 62.42, 59.96, 56.06, 43.78, 32.25, 22.49, 14.31, 14.25.
FTIR (ATR) 3364.15 (s), 1725.95 (s), 1304.91 (s), 1259.24 (s), 1200.84 (s), 1104.91 (s), 1022.99 (s), 896.45 (s), 851.21 (s) cm-1.
元素分析 C11H17NO6Sとして計算値: C, 45.35; H, 5.88; N, 4.81. 実測値: C, 45.02; H, 5.75; N, 4.82.
製造例２
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン４３．５２ｇ（２３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン２５．５ｍＬ（２３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４５７ｍＬ溶液に、−３０℃にて窒素雰囲気下、クロロギ酸イソブチル３０．４ｍＬ（２３４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。得られた薄いスラリーを−２５〜−３０℃にて３０分間撹拌し、このとき（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル６３．９０ｇ（２１９ｍｍｏｌ、製造例１）のジクロロメタン２１３ｍＬ溶液を、反応温度が−２５℃を超えないように、２５分にわたって加えた。添加完了後、冷却バスを除去し、常温にて６０分間撹拌し、このとき反応温度は１９℃に達し、色は淡橙色を呈した。反応物を１Ｎ塩酸３５０ｍＬで処理し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ３５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、白色泡沫状物１０５．２ｇ（１０４％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.62 (brs, 1H), 4.90 (brd, 1H, J = 7.1Hz), 4.34-4.10 (m, 6H), 3.39 (ddd, 1H, J = 7.2, 3.9, 1.0Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 7.1, 3.9Hz), 2.90 (brd, 1H, J = 14.9Hz), 2.43 (t, 1H, J = 4.1Hz), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 173.0, 168.6, 167.6, 80.9, 76.5, 63.3, 62.3, 59.9, 55.7, 42.8, 31.5, 28.2, 22.7, 16.6, 14.0, 13.9. MS (ES) m/z 461.0 [M-H]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.62 (brs, 1H), 4.90 (brd, 1H, J = 7.1Hz), 4.34-4.10 (m, 6H), 3.39 (ddd, 1H, J = 7.2, 3.9, 1.0Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 7.1, 3.9Hz), 2.90 (brd, 1H, J = 14.9Hz), 2.43 (t, 1H, J = 4.1Hz), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 173.0, 168.6, 167.6, 80.9, 76.5, 63.3, 62.3, 59.9, 55.7, 42.8, 31.5, 28.2, 22.7, 16.6, 14.0, 13.9. MS (ES) m/z 461.0 [M-H]-.
製造例３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１８１．４ｇ（３９２ｍｍｏｌ、理論値、製造例２）のＴＨＦ２９２ｍＬ溶液に、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム４９０ｍＬ（９８０ｍｍｏｌ）を加えた。二相混合物を室温にて１．２５時間激しく撹拌させ、このとき反応物は均一であった。混合物を酢酸エチル４９０ｍＬで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル４９０ｍＬで希釈し、混合物のｐＨを濃塩酸で１．５まで低下させた。層を分離し、水層を酢酸エチル２４５ｍＬで逆抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮し、標記化合物を白色泡沫状物１６７．９ｇ（１０５％）として得た。この物質を特性付けせずに実施例１および２に用いた。
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸
製造例４
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
塩化チオニル６．２ｍＬ（８５．０ｍｍｏｌ）を急速に撹拌している（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸１０．０ｇ（４２．５ｍｍｏｌ、米国特許番号5,688,826）のＭｅＯＨ１７０ｍＬ（５℃）懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、次いで４８時間還流下、昇温した。揮発物を減圧下除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬおよび酢酸エチル４００ｍＬで分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘそれぞれ４００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記化合物８．１０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）を７２％収率にて得た。
[α]23 D = -84°(c = 0.5, MeOH).
元素分析 C9H13NO6Sとして計算値: C, 41.06; H, 4.98; N, 5.32. 実測値: C, 40.94; H, 4.93; N, 5.30.
MS (ES) m/z 264.0 [M+H]+.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -84°(c = 0.5, MeOH).
元素分析 C9H13NO6Sとして計算値: C, 41.06; H, 4.98; N, 5.32. 実測値: C, 40.94; H, 4.93; N, 5.30.
MS (ES) m/z 264.0 [M+H]+.
製造例５
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−フェニルアラニンおよび（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。ＰＣ−ＴＬＣ、4 mm二酸化ケイ素ローター、（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。白色泡沫状物の収率０．８５ｇ（８８％、１．６７ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -35.2°(c = 0.45, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.86 (1H, d, J = 15.0Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.04 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 14.3), 4.30 (1H, app. q, J = 7.3), 4.96 (1H, bd, J = 6.6Hz), 6.96 (1H, bs), 7.22-7.36 (5H, m).
元素分析 C23H30N2O9S・0.1H2Oとして計算値: C, 53.92; H, 5.94; N, 5.47. 実測値: C, 53.62; H, 5.90; N, 5.28.
MS (ES) m/z 509.16 [M-H]-; 411.2 [M-Boc]+.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -35.2°(c = 0.45, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.86 (1H, d, J = 15.0Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.04 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 14.3), 4.30 (1H, app. q, J = 7.3), 4.96 (1H, bd, J = 6.6Hz), 6.96 (1H, bs), 7.22-7.36 (5H, m).
元素分析 C23H30N2O9S・0.1H2Oとして計算値: C, 53.92; H, 5.94; N, 5.47. 実測値: C, 53.62; H, 5.90; N, 5.28.
MS (ES) m/z 509.16 [M-H]-; 411.2 [M-Boc]+.
製造例６
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−イソロイシンおよび（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。ＰＣ−ＴＬＣ、4 mm二酸化ケイ素ローター、（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。白色泡沫状物の収率０．７５ｇ（８３％、１．５７ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -32.65°(c = 0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.10-1.18 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.42-1.52 (1H, m), 1.81-1.86 (1H, bm), 2.51 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.95 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.43 (3H, dd, J = 3.7, 7.0Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.82-3.90 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.19 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O9Sとして計算値: C, 50.41; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 50.32; H, 6.92; N, 5.76.
MS (ES) m/z 475.1 [M-H]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -32.65°(c = 0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.10-1.18 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.42-1.52 (1H, m), 1.81-1.86 (1H, bm), 2.51 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.95 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.43 (3H, dd, J = 3.7, 7.0Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.82-3.90 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.19 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O9Sとして計算値: C, 50.41; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 50.32; H, 6.92; N, 5.76.
MS (ES) m/z 475.1 [M-H]-.
製造例７
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−バリンおよび（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。ＰＣ−ＴＬＣ、4 mm二酸化ケイ素ローター、（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。白色泡沫状物の収率０．４１ｇ（４７％、０．８９ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -35.36°(c = 0.51, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.46 (9H, s), 2.06-2.13 (1H, m), 2.50 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.94 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.43 (1H, dd, J = 3.3, 6.6), 3.78 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.15 (1H, bs).
元素分析 C19H30N2O9Sとして計算値: C, 49.34; H, 6.54; N, 6.06. 実測値: C, 49.33; H, 6.44; N, 6.05.
MS (ES) m/z 461.2 [M-H]-
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -35.36°(c = 0.51, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.46 (9H, s), 2.06-2.13 (1H, m), 2.50 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.94 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.43 (1H, dd, J = 3.3, 6.6), 3.78 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.15 (1H, bs).
元素分析 C19H30N2O9Sとして計算値: C, 49.34; H, 6.54; N, 6.06. 実測値: C, 49.33; H, 6.44; N, 6.05.
MS (ES) m/z 461.2 [M-H]-
製造例８
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−ロイシン一水和物および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。ＰＣ−ＴＬＣ、4 mm二酸化ケイ素ローター、（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。白色泡沫状物の収率０．８５ｇ（９４％、１．７８ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -46.15°(c = 1.04, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, d, J = 6.2Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.47 (9H, s), 1.42-1.47 (1H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 2.46 (1H, t, J = 3.7Hz), 2.87 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.41 (1H, dd, J = 3.7, 7.0), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.43 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O9Sとして計算値: C, 50.41; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 50.30; H, 6.82; N, 5.75.
MS (ES) m/z 475.2 [M-H]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -46.15°(c = 1.04, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, d, J = 6.2Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.47 (9H, s), 1.42-1.47 (1H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 2.46 (1H, t, J = 3.7Hz), 2.87 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.41 (1H, dd, J = 3.7, 7.0), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.43 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O9Sとして計算値: C, 50.41; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 50.30; H, 6.82; N, 5.75.
MS (ES) m/z 475.2 [M-H]-.
製造例９
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ，６’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨおよび（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。ＰＣ−ＴＬＣ、4 mm二酸化ケイ素ローター、（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。白色泡沫状物の収率１．０４ｇ（９３％、１．７６ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -32.0°(c = 0.5, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.39-1.53 (3H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 4.4Hz), 2.98-3.20 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 3.7, 7.0Hz), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J = 7.7, 13.2Hz), 4.09-4.19 (1H, m), 4.71 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.13 (1H, bs), 7.59 (1H, bs).
元素分析 C25H41N3O11Sとして計算値: C, 50.75; H, 6.98; N, 7.10. 実測値: C, 50.36; H, 6.99; N, 6.87.
MS (ES) m/z 590.2 [M-H]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ，６’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -32.0°(c = 0.5, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.39-1.53 (3H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 4.4Hz), 2.98-3.20 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 3.7, 7.0Hz), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J = 7.7, 13.2Hz), 4.09-4.19 (1H, m), 4.71 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.13 (1H, bs), 7.59 (1H, bs).
元素分析 C25H41N3O11Sとして計算値: C, 50.75; H, 6.98; N, 7.10. 実測値: C, 50.36; H, 6.99; N, 6.87.
MS (ES) m/z 590.2 [M-H]-.
製造例１０
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−グルタミン（Ｔｒｔ）−ＯＨおよび（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。ＰＣ−ＴＬＣ、4 mm二酸化ケイ素ローター、（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。白色泡沫状物の収率０．５３ｇ（４８％、０．７２ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -8.0°(c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.83-1.88 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.16 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.60 (1H, d, J = 15.0Hz), 2.64-2.80 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.26 (1H, dd, J = 4.0, 7.0Hz), 3.47 (3H, s), 3.76-3.90 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.47 (1H, bs), 7.02 (1H, bs), 7.20-7.35 (15H, m), 8.68 (1H, bs).
元素分析 C38H43N3O10Sとして計算値: C, 62.20; H, 5.91; N, 5.73. 実測値: C, 61.83; H, 6.09; N, 5.57.
MS (ES) m/z 731.9 [M-H]-;
HRMS C38H43N3O10S [M+Na]+として計算値, 756.2567. 実測値, 756.2585.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -8.0°(c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.83-1.88 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.16 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.60 (1H, d, J = 15.0Hz), 2.64-2.80 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.26 (1H, dd, J = 4.0, 7.0Hz), 3.47 (3H, s), 3.76-3.90 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.47 (1H, bs), 7.02 (1H, bs), 7.20-7.35 (15H, m), 8.68 (1H, bs).
元素分析 C38H43N3O10Sとして計算値: C, 62.20; H, 5.91; N, 5.73. 実測値: C, 61.83; H, 6.09; N, 5.57.
MS (ES) m/z 731.9 [M-H]-;
HRMS C38H43N3O10S [M+Na]+として計算値, 756.2567. 実測値, 756.2585.
製造例１１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＢＯＣ−（Ｌ）−プロリン０．６１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ、製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．８７ｇ（９９．２％）を得た。
[α]23 D = -61.2 (c=0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 1.75-1.98 (3H, m), 2.35-2.5 (2H, m), 2.84 (1H, d, J=14.7Hz), 2.9-3.03 (1H, m), 3.25-3.4 (1H, m), 3.3-4.1 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14-4.31 (2H, m), 8.66 (1H, s).
MS (ES) m/z 459.2 [M-1]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -61.2 (c=0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 1.75-1.98 (3H, m), 2.35-2.5 (2H, m), 2.84 (1H, d, J=14.7Hz), 2.9-3.03 (1H, m), 3.25-3.4 (1H, m), 3.3-4.1 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14-4.31 (2H, m), 8.66 (1H, s).
MS (ES) m/z 459.2 [M-1]-.
製造例１２
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＢＯＣ−（Ｌ）−メチオニン０．７１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ、製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．８５ｇ（９０．５％）を得た。
[α]23 D = -20.4 (c=0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.69 (1H, s), 1.8-2.05 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 1.95-2.3 (3H, bs), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 2.48 (1H, t, J=4.0Hz), 2.58 (1H, bs), 2.92 (1H, d, J=14.7Hz), 3.01 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.42 (1H, dd, , J=3.7, 7.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.22-4.24 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=7.7Hz), 7.27 (1H, s).
MS (ES) m/z 493.1[M-1]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -20.4 (c=0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.69 (1H, s), 1.8-2.05 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 1.95-2.3 (3H, bs), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 2.48 (1H, t, J=4.0Hz), 2.58 (1H, bs), 2.92 (1H, d, J=14.7Hz), 3.01 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.42 (1H, dd, , J=3.7, 7.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.22-4.24 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=7.7Hz), 7.27 (1H, s).
MS (ES) m/z 493.1[M-1]-.
製造例１３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能なＢＯＣ−（Ｌ）−トリプトファン（ＢＯＣ）１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ、製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．７ｇ（５６．７％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.67 (9H, s), 2.37 (1H, bs), 2.86 (1H, d, J=15.0Hz), 2.88 (1H, t, J=4.4Hz), 3.15 (2H, d, J=6.6Hz), 3.39 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=14.7Hz), 4.37-4.44 (1H, m), 5.01 (1H, bd, J=8.1Hz), 7.11 (1H, bs), 7.25-7.59 (4H, m), 8.14 (1H, bd, J=8.4Hz).
[α]23 D = -19.6 (c=0.51, CHCl3).
元素分析 C30H39N3O11S・1.0 C4H8O2として計算値: C, 55.35; H, 6.42; N, 5.70. 実測値: C, 54.98; H, 6.09; N, 6.07.
HRMS C30H39N3O11Na1Sとして計算値, 672.2203. 実測値, 672.2180.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.67 (9H, s), 2.37 (1H, bs), 2.86 (1H, d, J=15.0Hz), 2.88 (1H, t, J=4.4Hz), 3.15 (2H, d, J=6.6Hz), 3.39 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=14.7Hz), 4.37-4.44 (1H, m), 5.01 (1H, bd, J=8.1Hz), 7.11 (1H, bs), 7.25-7.59 (4H, m), 8.14 (1H, bd, J=8.4Hz).
[α]23 D = -19.6 (c=0.51, CHCl3).
元素分析 C30H39N3O11S・1.0 C4H8O2として計算値: C, 55.35; H, 6.42; N, 5.70. 実測値: C, 54.98; H, 6.09; N, 6.07.
HRMS C30H39N3O11Na1Sとして計算値, 672.2203. 実測値, 672.2180.
製造例１４
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
商業的に入手可能な２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオン酸１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ、製造例４）を用いて一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．９４ｇ（７９．０％）を得た。
[α]23 D = +4 (c=1.00, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 2.88 (1H, d, J=14.7Hz), 2.98 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.04 (2H, d, J=7.3Hz), 3.38 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=14.3Hz), 4.22-4.29 (1H, app q, J=7.3Hz), 4.92 (1H, bd, J=7.7Hz), 7.07 (1H, bs), 7.1-7.26 (4H, m).
HRMS C28H38N2O12SNaとして計算値, 649.2043. 実測値, 649.2001.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = +4 (c=1.00, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 2.88 (1H, d, J=14.7Hz), 2.98 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.04 (2H, d, J=7.3Hz), 3.38 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=14.3Hz), 4.22-4.29 (1H, app q, J=7.3Hz), 4.92 (1H, bd, J=7.7Hz), 7.07 (1H, bs), 7.1-7.26 (4H, m).
HRMS C28H38N2O12SNaとして計算値, 649.2043. 実測値, 649.2001.
製造例１５
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（３’−アセトキシ−２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
３−アセトキシ−２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ、製造例４４）および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ、製造例４）を用い、ＤＭＡＰを用いずに、一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．１９ｇ（４８．２％）を得た。
[α]23 D = -24 (c=1.0, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.51 (1H, t, J=4.4Hz), 2.99-3.07 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.77(3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14-4.40 (4H, m), 5.29 (1H, bd, J=7.3Hz), 7.64 (1H, bs).
HRMS C19H28N2O11SNaとして計算値, 515.1312. 実測値, 515.1305.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（３’−アセトキシ−２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
[α]23 D = -24 (c=1.0, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.51 (1H, t, J=4.4Hz), 2.99-3.07 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.77(3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14-4.40 (4H, m), 5.29 (1H, bd, J=7.3Hz), 7.64 (1H, bs).
HRMS C19H28N2O11SNaとして計算値, 515.1312. 実測値, 515.1305.
製造例１６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１４．４５ｇ（７１．１２ｍｍｏｌ、米国特許番号5,958,960）の無水エタノール２０２ｍＬスラリーに、室温にて塩化チオニル２６ｍＬ（３５６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加した。スラリーを加熱還流し、３時間撹拌した。室温まで冷却し、一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を得た後、酢酸エチル１３６ｍＬで希釈し、１５分間手でかき混ぜながら最終ｐＨが１０となるように１０％炭酸ナトリウム水溶液３０６ｍＬで処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｘ１３６ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ１３６ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体１７．０７ｇ（９３％）を得た。
[α]23 D = +20.37°(c = 1.1, MeOH).
m.p. = 64-66℃.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.34-1.45 (1H, m), 1.85 (2H, bs), 2.17-2.21 (2H, m), 2.32-2.34 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J = 7.8, 14.1Hz), 4.24 (2H, dq, J = 1.5, 7.3Hz), 5.33-5.52 (1H, m).
元素分析 C12H18FNO4として計算値: C, 55.59; H, 7.00; N, 5.40. 実測値: C, 55.29; H, 6.75; N, 5.45.
MS (ES) m/z 実測値 260.3 [M+H]+.
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = +20.37°(c = 1.1, MeOH).
m.p. = 64-66℃.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.34-1.45 (1H, m), 1.85 (2H, bs), 2.17-2.21 (2H, m), 2.32-2.34 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J = 7.8, 14.1Hz), 4.24 (2H, dq, J = 1.5, 7.3Hz), 5.33-5.52 (1H, m).
元素分析 C12H18FNO4として計算値: C, 55.59; H, 7.00; N, 5.40. 実測値: C, 55.29; H, 6.75; N, 5.45.
MS (ES) m/z 実測値 260.3 [M+H]+.
製造例１７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン３８．６２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３９６ｍＬ溶液に、−２２℃窒素雰囲気下Ｎ−メチルモルホリン２２．４４ｍＬ（２０４ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸イソブチル２６．４８ｍＬ（２０４ｍｍｏｌ）を、反応温度が−１８℃を超えないように、１５分にわたって滴加した。得られた薄いスラリーを−２０℃にて３０分間撹拌し、このとき（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４９．４６ｇ（１９１ｍｍｏｌ、製造例１６）のジクロロメタン２４７ｍＬ溶液を、反応温度が−１６℃を超えないように、４０分にわたって加えた。添加完了後、反応物を冷却バスから取り出し、常温にて７０分間撹拌し、このとき反応温度は１５℃に達し、色は淡橙色を呈した。反応物を１Ｎ塩酸４０８ｍＬで処理し、５分間撹拌した後、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ４０８ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、白色泡沫状物８８．１６ｇを得た。
元素分析 C20H31FN2O7・0.1 CH2Cl2として計算値: C, 55.00; H, 7.16; N, 6.38. 実測値: C, 55.18; H, 7.18; N, 6.49.
MS (ES) m/z 431.3 [M+H]+, 331.2 [M+H-Boc]+.
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
元素分析 C20H31FN2O7・0.1 CH2Cl2として計算値: C, 55.00; H, 7.16; N, 6.38. 実測値: C, 55.18; H, 7.18; N, 6.49.
MS (ES) m/z 431.3 [M+H]+, 331.2 [M+H-Boc]+.
製造例１８
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル８８．１６ｇ（１９１ｍｍｏｌ、製造例１７）のＴＨＦ２３８ｍＬ溶液に、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム２３８ｍＬ（４７７ｍｍｏｌ）を加えた。二相混合物を室温にて２．５時間激しく撹拌し、このとき反応物は均一であった。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル２３８ｍＬで希釈し、次いで層を混合し、分離した。さらに、水層を水２３８ｍＬで希釈し、ろ過し、粒子状物質を除去した。溶液を濃塩酸４２．９ｍＬ（５１５ｍｍｏｌ）で３０分かけて処理し、次いで場合により、標記化合物で種晶添加し、１時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて４０時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体７２．２ｇとして得た。固体の一部６９．５ｇをアセトン４９０ｍＬで１時間撹拌し、濁った溶液を得、ろ過し、アセトン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、白色泡沫状物を得、これをさらに４５℃にて１６時間減圧乾燥し、標記化合物６１．８ｇ（８６％、１２％ｗｔ／ｗｔアセトンを修正）を得た。この物質を実施例１４〜１８に特性付けせずに用いた。
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
製造例１９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．５０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ、米国特許番号5958960）、ピリジン０．３６５ｍＬ（４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．５１３ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、無水酢酸０．５１４ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液５０ｍＬに注いだ。有機層を水５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体１．２９５ｇ（７５％）として得た。
LCMS: m/z 400 [M+H]+およびm/z 300 [M+H-CO2 tBu]+ 室温にて1.39分.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
LCMS: m/z 400 [M+H]+およびm/z 300 [M+H-CO2 tBu]+ 室温にて1.39分.
製造例２０
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．２５ｇ（３．１３ｍｍｏｌ、製造例１９）を９５％ＴＦＡ／ジクロロメタン６０ｍＬ溶液に溶解し、窒素雰囲気下室温にて５分間撹拌した。この後、ＴＦＡ／ジクロロメタンを減圧留去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウム１．００ｇ／ジクロロメタン５０ｍＬの懸濁液に溶解し、３０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、生成物を黄色油状物９１６ｍｇ（９８％）として得た。
LCMS: m/z 300 [M+H]+ 室温にて0.92分.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
LCMS: m/z 300 [M+H]+ 室温にて0.92分.
製造例２１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノプロピオニル］アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル０．８０ｇ（１．９４ｍｍｏｌ、製造例２０）およびＢＯＣ−Ｌ−Ａｌａ０．４７７ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５０ｍＬ懸濁液に、窒素雰囲気下、ＥＤＣ０．５１９ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．３１４ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ０．０２４ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０８ｍＬ（７．７６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。室温にて約１５分間撹拌した後、初めの白色懸濁物が完全に溶解した。反応物を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、１．０Ｎ塩酸水溶液（３ｘ２０ｍＬ）および飽和ブライン溶液４０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製のアミドを酢酸エチルおよびヘキサンの（４：１）混液を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体６３８ｍｇ（７５％）として得た。
1H NMR (CD3OD)＊: δ5.05 (1H, d, 5.7Hz), 4.09 (2H, q, 7.3Hz), 4.02 (2H, q, 7.3Hz), 4.01-3.94 (1H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.38 (1H, d, 14Hz), 2.10-2.03 (3H, m), 1.91 (3H, s), 1.78 (1H, dd, 5.9Hz, 16Hz), 1.59 (1H, br s), 1.34 (9H, s), 1.16 (6H, 2 x t, 7.3Hz);
＊注 ＮＭＲにより観察されない交換可能なプロトン＝２
LCMS: m/z 471 [M+H]+およびm/z 371 [M+H-CO2 tBu]+ 室温にて1.30分.
Rf 0.50 （８０％酢酸エチル：ヘプタン）.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノプロピオニル］アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
1H NMR (CD3OD)＊: δ5.05 (1H, d, 5.7Hz), 4.09 (2H, q, 7.3Hz), 4.02 (2H, q, 7.3Hz), 4.01-3.94 (1H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.38 (1H, d, 14Hz), 2.10-2.03 (3H, m), 1.91 (3H, s), 1.78 (1H, dd, 5.9Hz, 16Hz), 1.59 (1H, br s), 1.34 (9H, s), 1.16 (6H, 2 x t, 7.3Hz);
＊注 ＮＭＲにより観察されない交換可能なプロトン＝２
LCMS: m/z 471 [M+H]+およびm/z 371 [M+H-CO2 tBu]+ 室温にて1.30分.
Rf 0.50 （８０％酢酸エチル：ヘプタン）.
製造例２２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル５．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ、米国特許番号5958960）の酢酸エチル溶液を０℃まで冷却した。無水塩酸（ガス）を飽和するまで溶液中にバブリングさせ、０．５時間撹拌した。反応物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で分液した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物を炭酸カリウムで乾燥し、白色固体２．２ｇ（５９．７％）を得た。
[α]23 D = -30.8 (c=0.52, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7.33Hz), 1.36 (3H, t, 7.33Hz), 1.60 (1H, dd, J=5.87, 15.40Hz), 1.64 (1H, t, J=2.93Hz), 2.27 (2H, bs), 2.15-2.29 (3H, m), 3.93 (1H, bs), 4.13 (2H, q, J=6.97Hz), 4,27-4.36 (3H, m).
元素分析 C12H19NO5として計算値: C, 56.02; H, 7.44; N, 5.44. 実測値: C, 55.75; H, 7.36; N, 5.40.
MS (ES) m/z 258.1 [M+H]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -30.8 (c=0.52, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7.33Hz), 1.36 (3H, t, 7.33Hz), 1.60 (1H, dd, J=5.87, 15.40Hz), 1.64 (1H, t, J=2.93Hz), 2.27 (2H, bs), 2.15-2.29 (3H, m), 3.93 (1H, bs), 4.13 (2H, q, J=6.97Hz), 4,27-4.36 (3H, m).
元素分析 C12H19NO5として計算値: C, 56.02; H, 7.44; N, 5.44. 実測値: C, 55.75; H, 7.36; N, 5.40.
MS (ES) m/z 258.1 [M+H]+.
製造例２３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−グリシン４５８ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ，Aldrich）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ、製造例２２）を用いて一般的手順Ａにより製造した。ヘキサン／酢酸エチル５０／５０〜２０／８０の濃度勾配で溶出したシリカ３５ｇ上にて精製した。
収率： ５６０ｍｇ（７７％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 1.57 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.76 (1H, d, J=5.8Hz), 4.10-4.18 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.3Hz), 4.33 (1H, m), 5.10 (1H, bs), 6.86 (1H, bs).
元素分析 C19H30N2O8として計算値: C, 55.06; H, 7.30; N, 6.76. 実測値: C, 55.24; H, 7.50; N, 6.76.
MS (ES) m/z 415.2 [M+H]+, 437.2 [M+Na]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
収率： ５６０ｍｇ（７７％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 1.57 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.76 (1H, d, J=5.8Hz), 4.10-4.18 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.3Hz), 4.33 (1H, m), 5.10 (1H, bs), 6.86 (1H, bs).
元素分析 C19H30N2O8として計算値: C, 55.06; H, 7.30; N, 6.76. 実測値: C, 55.24; H, 7.50; N, 6.76.
MS (ES) m/z 415.2 [M+H]+, 437.2 [M+Na]+.
製造例２４
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−バリン５６９ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ，Sigma）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ、製造例２２）を用いて一般的手順Ａにより製造した。粗製物質をシリカ３５ｇ上にて精製し、ヘキサン／酢酸エチル７０／３０〜２０／８０の濃度勾配で溶出した。
収率： 白色泡沫状物６９４ｍｇ（８７％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.29 (6H, t, J=7.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.86 (1H, dd, J=6.3, 8.8Hz), 4.14 (2H, q, J=7.3Hz), 4.21-4.32 (4H, m), 5.00 (1H, d, J=8.3Hz), 6.63 (1H, s).
元素分析 C22H36N2O8として計算値: C, 57.88; H, 7.95; N, 6.14. 実測値: C, 57.87; H, 8.03; N, 6.12.
MS (ES) m/z 457.2 [M+H]+, 479.2 [M+Na]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
収率： 白色泡沫状物６９４ｍｇ（８７％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.29 (6H, t, J=7.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.86 (1H, dd, J=6.3, 8.8Hz), 4.14 (2H, q, J=7.3Hz), 4.21-4.32 (4H, m), 5.00 (1H, d, J=8.3Hz), 6.63 (1H, s).
元素分析 C22H36N2O8として計算値: C, 57.88; H, 7.95; N, 6.14. 実測値: C, 57.87; H, 8.03; N, 6.12.
MS (ES) m/z 457.2 [M+H]+, 479.2 [M+Na]+.
製造例２５
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン６０６ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ，Chemlog）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチル４５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ、製造例２２）を用いて一般的手順Ａにより製造した。粗製物質をシリカ３５ｇ上にて精製し、ヘキサン／酢酸エチル７０／３０〜２０／８０の濃度勾配で溶出した。
収率： 白色泡沫状物６８９ｍｇ（８４％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.96 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.45-1.73 (5H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.80 (1H, d, J=16.1Hz), 4.07-4.35 (7H, m), 4.81 (1H, bd), 6.86 (1H, bs).
元素分析 C23H38N2O8・0.1H2Oとして計算値: C, 58.48; H, 8.15; N, 5.93. 実測値: C, 58.22; H, 7.94; N, 5.92.
MS (ES) m/z 471.2 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
収率： 白色泡沫状物６８９ｍｇ（８４％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.96 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.45-1.73 (5H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.80 (1H, d, J=16.1Hz), 4.07-4.35 (7H, m), 4.81 (1H, bd), 6.86 (1H, bs).
元素分析 C23H38N2O8・0.1H2Oとして計算値: C, 58.48; H, 8.15; N, 5.93. 実測値: C, 58.22; H, 7.94; N, 5.92.
MS (ES) m/z 471.2 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
製造例２６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシン６０６ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ，Aldrich）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ、製造例２２）を用いて一般的手順Ａにより製造した。粗製物質をシリカ３５ｇ上にて精製し、ヘキサン／酢酸エチル７０／３０〜２０／８０の濃度勾配で溶出した。
収率： ７３１ｍｇ（８９％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (1H, m), 1.29 (6H, t, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.53 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 1.58 (1H, t, J=2.4Hz), 1.74 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.80 (1H, d, J=15.6Hz), 3.88 (1H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 4.12-4.32 (6H, m), 4.98 (1H, d, J=7.3Hz), 6.60 (1H, s).
元素分析 C23H38N2O8・0.2H2Oとして計算値: C, 58.25; H, 8.16; N, 5.91. 実測値: C, 58.17; H, 8.11; N, 5.91.
MS (ES) m/z 471.2 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
収率： ７３１ｍｇ（８９％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (1H, m), 1.29 (6H, t, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.53 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 1.58 (1H, t, J=2.4Hz), 1.74 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.80 (1H, d, J=15.6Hz), 3.88 (1H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 4.12-4.32 (6H, m), 4.98 (1H, d, J=7.3Hz), 6.60 (1H, s).
元素分析 C23H38N2O8・0.2H2Oとして計算値: C, 58.25; H, 8.16; N, 5.91. 実測値: C, 58.17; H, 8.11; N, 5.91.
MS (ES) m/z 471.2 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
製造例２７
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ４７４ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩４００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ、製造例２２において塩基による反応停止処理をせず）を用い、次の例外を伴って一般的手順Ａにより製造した。ＤＭＡＰを使用しない。トリエチルアミン１当量を加えた。粗製の物質をシリカ３５ｇ上にて精製し、酢酸エチルで溶出した。
収率： ５１７ｍｇ（８１％）
[α]23 D = -18.18 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=6.8Hz), 1.27 (1H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.59 (1H, t, J=3.4Hz), 1.62 (1H, dd, J=6.3, 16.1Hz), 2.21 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 2.73 (1H, d, J=15.6Hz), 3.78-3.91 (3H, m), 4.01-4.15 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=6.8Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz), 5.28 (1H, b), 6.87 (1H, bt, J=4.9Hz), 7.39 (1H, bs).
HRMS C21H34N3O9として計算値, 472.2295. 実測値, 472.2303.
HPLC: 16.755分. カラム: C18対称, 3.5um, 4.6X150 mm. λ= 230 nM. 流速: 1 mL/分. 濃度勾配: ２５分にわたって０．１％ＴＦＡを含む１０％〜５０％ＡＣＮ／水
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
収率： ５１７ｍｇ（８１％）
[α]23 D = -18.18 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=6.8Hz), 1.27 (1H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.59 (1H, t, J=3.4Hz), 1.62 (1H, dd, J=6.3, 16.1Hz), 2.21 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 2.73 (1H, d, J=15.6Hz), 3.78-3.91 (3H, m), 4.01-4.15 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=6.8Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz), 5.28 (1H, b), 6.87 (1H, bt, J=4.9Hz), 7.39 (1H, bs).
HRMS C21H34N3O9として計算値, 472.2295. 実測値, 472.2303.
HPLC: 16.755分. カラム: C18対称, 3.5um, 4.6X150 mm. λ= 230 nM. 流速: 1 mL/分. 濃度勾配: ２５分にわたって０．１％ＴＦＡを含む１０％〜５０％ＡＣＮ／水
製造例２８
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｌｙ５０２ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩４００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ、製造例２２において塩基による反応停止処理をせず）を用い、次の例外を伴って一般的手順Ａにより製造した。ＤＭＡＰを使用しない。トリエチルアミン１当量を加えた。粗製の物質を、酢酸エチルで溶出したシリカ３５ｇ上にて精製した。
収率： ５００ｍｇ（７６％）
[α]23 D = -31.37(c=0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=6.8Hz), 1.28 (3H, t, J=6.8Hz), 1.42 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.58 (1H, t, J=3.4Hz), 1.64 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 2.23 (1H, dd, J=3.4, 5.8Hz), 2.50 (1H, dd, J=2.9, 6.3Hz), 2.69 (1H, d, J=15.6Hz), ABq of doublets (2H, vA = 3.87, vB = 3.98 JAB=17.1Hz, Jd=6.3Hz), 3.92 (1H, m), 4.07-4.16 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=7.3Hz), 4.32 (1H, b), 5.08 (1H, b), 6.84 (1H, bt, J=4.88Hz), 7.14 (1H, bs).
HRMS C22H36N3O9として計算値, 486.2452. 実測値, 486.2451.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
収率： ５００ｍｇ（７６％）
[α]23 D = -31.37(c=0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=6.8Hz), 1.28 (3H, t, J=6.8Hz), 1.42 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.58 (1H, t, J=3.4Hz), 1.64 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 2.23 (1H, dd, J=3.4, 5.8Hz), 2.50 (1H, dd, J=2.9, 6.3Hz), 2.69 (1H, d, J=15.6Hz), ABq of doublets (2H, vA = 3.87, vB = 3.98 JAB=17.1Hz, Jd=6.3Hz), 3.92 (1H, m), 4.07-4.16 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=7.3Hz), 4.32 (1H, b), 5.08 (1H, b), 6.84 (1H, bt, J=4.88Hz), 7.14 (1H, bs).
HRMS C22H36N3O9として計算値, 486.2452. 実測値, 486.2451.
製造例２９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン７７２ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌｅｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４８０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌｅｓ、製造例２２）を用い、一般的手順Ａにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１）で流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質をさらに精製し、標記化合物８５２ｍｇ（８７％）を得た。
[α]23 D = -23.66 (c=0.93, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.22-1.30 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.59 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.70 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.06 (1H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.63 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.2, 13.9Hz), 4.08-4.33 (6H, m), 7.20-7.29 (5H, m).
MS 実測値 505.0 [M+H]+.
HRMS C26H36N2O8として計算値, 505.2550. 実測値, 505.2559.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -23.66 (c=0.93, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.22-1.30 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.59 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.70 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.06 (1H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.63 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.2, 13.9Hz), 4.08-4.33 (6H, m), 7.20-7.29 (5H, m).
MS 実測値 505.0 [M+H]+.
HRMS C26H36N2O8として計算値, 505.2550. 実測値, 505.2559.
製造例３０
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−グルタミン（トリチル）−ＯＨ１．４０ｇ（２．８６ｍｍｏｌｅｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４９０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌｅｓ、製造例２２）を用い、ＤＭＡＰを使用せずに一般的手順Ａにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルでフラッシュショートシリカゲルプラグに通し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物１．３ｇ（９４％）を得た。
[α]23 D = -21.28 (c=0.94, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.18-1.26 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.62-1.74 (3H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 2.54 (1H, m), 4.00-4.27 (6H, m), 7.18-7.30 (15H, m).
MS 実測値 728.2 [M+H]+.
HRMS C41H49N3O9として計算値, 728.3547. 実測値, 728.3533.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -21.28 (c=0.94, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.18-1.26 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.62-1.74 (3H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 2.54 (1H, m), 4.00-4.27 (6H, m), 7.18-7.30 (15H, m).
MS 実測値 728.2 [M+H]+.
HRMS C41H49N3O9として計算値, 728.3547. 実測値, 728.3533.
製造例３１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ，６’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−リジン（ＢＯＣ）−ＯＨ９１０ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌｅｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌｅｓ、製造例２２）を用い、反応混合物にＤＭＡＰを加えずに一般的手順Ａにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチルで流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質をさらに精製し、標記化合物８００ｍｇ（７８％）を得た。
[α]23 D = -30.19 (c=0.53, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.21-1.24 (6H, m), 1.26-1.77 (27H, m), 2.07 (1H, m), 2.42 (1H, d, J = 15.8Hz), 2.59 (1H, dd, J = 2.6, 5.5Hz), 3.03 (1H, t, J = 6.2Hz), 3.99 (1H, m), 4.07-4.28 (5H, m).
MS 実測値 586.1 [M+H]+.
HRMS C28H47N3O10として計算値, 586.3340. 実測値, 586.3348.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ，６’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -30.19 (c=0.53, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.21-1.24 (6H, m), 1.26-1.77 (27H, m), 2.07 (1H, m), 2.42 (1H, d, J = 15.8Hz), 2.59 (1H, dd, J = 2.6, 5.5Hz), 3.03 (1H, t, J = 6.2Hz), 3.99 (1H, m), 4.07-4.28 (5H, m).
MS 実測値 586.1 [M+H]+.
HRMS C28H47N3O10として計算値, 586.3340. 実測値, 586.3348.
製造例３２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（トリチル−カルバモイル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン（トリチル）−ＯＨ１．３５ｇ（２．８４ｍｍｏｌｅｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４７６ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌｅｓ、製造例２２）を用い、反応混合物にＤＭＡＰを加えずに一般的手順Ａにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチルで流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質をさらに精製し、標記化合物１．０７ｇ（８１％）を得た。
[α]23 D = -25.45 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.19-1.26 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.69 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.51-2.72 (3H, m), 4.02-4.21 (4H, m), 4.25 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.8, 8.8Hz), 7.18-7.30 (15H, m).
MS 実測値 714.1 [M+H]+.
HRMS C40H47N3O9として計算値, 714.3391. 実測値, 714.3380.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（トリチル−カルバモイル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -25.45 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.19-1.26 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.69 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.51-2.72 (3H, m), 4.02-4.21 (4H, m), 4.25 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.8, 8.8Hz), 7.18-7.30 (15H, m).
MS 実測値 714.1 [M+H]+.
HRMS C40H47N3O9として計算値, 714.3391. 実測値, 714.3380.
製造例３３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３’−イル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−トリプトファン（ＢＯＣ）−ＯＨ１．１８ｇ（２．９１ｍｍｏｌｅｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル５２０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌｅｓ、製造例２２）を用い、一般的手順Ａにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチルで流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質を精製し、標記化合物１．２ｇ（９２％）を得た。
[α]23 D = -12.5 (c=0.96, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.18-1.27 (6H, m), 1.34 (9H, s), 1.62 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.67 (9H, s), 1.74 (1H, dd, J = 5.9, 15.2Hz), 2.07 (1H, m), 2.46 (1H, d, J = 15.7Hz), 2.60 (1H, d, J = 2.9, 5.9Hz), 2.89 (1H, dd, J = 9.3, 15.0Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.9, 15.2Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.43 (1H, dd, J = 5.4, 9.3Hz), 7.26 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz).
MS 実測値 644.8 [M+H]+, 666.8 [M+Na]+.
HRMS C33H44N3O10として計算値, 666.3002. 実測値, 666.2988.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３’−イル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -12.5 (c=0.96, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.18-1.27 (6H, m), 1.34 (9H, s), 1.62 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.67 (9H, s), 1.74 (1H, dd, J = 5.9, 15.2Hz), 2.07 (1H, m), 2.46 (1H, d, J = 15.7Hz), 2.60 (1H, d, J = 2.9, 5.9Hz), 2.89 (1H, dd, J = 9.3, 15.0Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.9, 15.2Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.43 (1H, dd, J = 5.4, 9.3Hz), 7.26 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz).
MS 実測値 644.8 [M+H]+, 666.8 [M+Na]+.
HRMS C33H44N3O10として計算値, 666.3002. 実測値, 666.2988.
製造例３４
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−Ｌ−プロリンおよび（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例２２）を用い、一般的手順Ａにより製造した。粗製の物質を８０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出したＩＳＣＯ系のシリカ１１０ｇ上にて精製し、標記化合物６９９ｍｇ（８４％）を得た。
[α]23 D = -52.53 (c=0.99, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.26 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.62 (1H, m), 1.73(1H, dd, J= 5.4, 15.3Hz), 1.84 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.07 (4H, m), 2.41 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.50 (1H, m), 2.59 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.20 (1H, q, J= 7.4Hz), 4.27 (1H, d, J= 5.4Hz).
MS 実測値 454.9 [M+H]+, 476.8 [M+Na]+.
HRMS C22H34N2O8Naとして計算値, 477.2213. 実測値, 477.2210
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -52.53 (c=0.99, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.26 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.62 (1H, m), 1.73(1H, dd, J= 5.4, 15.3Hz), 1.84 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.07 (4H, m), 2.41 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.50 (1H, m), 2.59 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.20 (1H, q, J= 7.4Hz), 4.27 (1H, d, J= 5.4Hz).
MS 実測値 454.9 [M+H]+, 476.8 [M+Na]+.
HRMS C22H34N2O8Naとして計算値, 477.2213. 実測値, 477.2210
製造例３５
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオン酸および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例２２）を用い、一般的手順Ａにより標記化合物を製造した。粗製の物質を６０％酢酸エチル／ヘキサン〜９０％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配で溶出したＩＳＣＯ系のシリカ１１０ｇ上にて精製し、標記化合物１．０９ｇ（９１％）を得た。
[α]23 D = -12 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.25 (6H, m), 1.37 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.68 (1H, dd, J= 5.4, 15.3Hz), 2.06 (1H, m), 2.38 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.64 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J= 8.4, 13.9Hz), 3.05 (1H, dd, J= 5.4, 13.9Hz), 4.20 (6H, m), 7.04 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.4Hz).
MS 実測値 621.8 [M+H]+, 643.8 [M+Na]+.
HRMS C31H44N2O11Naとして計算値, 643.2843. 実測値, 643.2845.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -12 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.25 (6H, m), 1.37 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.68 (1H, dd, J= 5.4, 15.3Hz), 2.06 (1H, m), 2.38 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.64 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J= 8.4, 13.9Hz), 3.05 (1H, dd, J= 5.4, 13.9Hz), 4.20 (6H, m), 7.04 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.4Hz).
MS 実測値 621.8 [M+H]+, 643.8 [M+Na]+.
HRMS C31H44N2O11Naとして計算値, 643.2843. 実測値, 643.2845.
製造例３６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（ＢＯＣ−Ｌ−メチオニン）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例２２）を用い、一般的手順Ａにより標記化合物を製造した。粗製の物質を８０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出したＩＳＣＯ系のシリカ１１０ｇ上にて精製し、標記化合物１．０ｇ（９２％）を得た。
[α]23 D = -30 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.26 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.84 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.37 (1H, m), 2.49 (1H, m), 4.2 (6H, m).
MS 実測値 488.8 [M+H]+, 510.8 [M+Na]+.
HRMS C22H36N2O8SNaとして計算値, 511.2090. 実測値, 511.2071.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -30 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.26 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.84 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.37 (1H, m), 2.49 (1H, m), 4.2 (6H, m).
MS 実測値 488.8 [M+H]+, 510.8 [M+Na]+.
HRMS C22H36N2O8SNaとして計算値, 511.2090. 実測値, 511.2071.
製造例３７
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アラニンおよび（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例２２）を用い、一般的手順Ａにより製造した。反応混合物を一晩還流した。分取用HPLC, 1 X 500 g SiO2カラム, (１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。
白色泡沫状物の収率３．０ｇ（９０％、７．００ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -32.31°(c = 0.37, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.28 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.34 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.58 (2H, m), 1.64 (1H, s), 2.19 (1H, dd, J = 3.3, 6.2Hz), 2.40 (1H, dd, J = 2.9, 6.2Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.8Hz), 4.10-4.36 (6H, m), 4.92 (1H, bs), 6.94 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O8・0.1H2Oとして計算値: C, 55.83; H, 7.54; N, 6.51. 実測値: C, 55.57; H, 7.64; N, 6.44.
MS (ES) m/z 429.2 [M+H]+, 329.1 [M-Boc]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
白色泡沫状物の収率３．０ｇ（９０％、７．００ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -32.31°(c = 0.37, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.28 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.34 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.58 (2H, m), 1.64 (1H, s), 2.19 (1H, dd, J = 3.3, 6.2Hz), 2.40 (1H, dd, J = 2.9, 6.2Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.8Hz), 4.10-4.36 (6H, m), 4.92 (1H, bs), 6.94 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O8・0.1H2Oとして計算値: C, 55.83; H, 7.54; N, 6.51. 実測値: C, 55.57; H, 7.64; N, 6.44.
MS (ES) m/z 429.2 [M+H]+, 329.1 [M-Boc]+.
製造例３８
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル２．９５ｇ（６．８８ｍｍｏｌ、製造例３７）の酢酸エチル３０ｍＬ溶液に０℃にて、溶液が塩酸で飽和するまで、無水塩酸ガスをパージした。得られた反応混合物を０℃にて、ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した。反応混合物を３０分間窒素でパージし、過剰の塩酸ガスを除去した。得られた懸濁液を濃縮し、減圧乾燥し、所望のアミノ塩酸塩２．４７ｇ（９８％、６．７８ｍｍｏｌ）を得た。さらなる精製は必要としなかった。
[α]23 D = -28.0°(c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl) δ1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.61 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.76 (1H, dd, J = 5.9, 15.8Hz), 2.10 (1H, dd, J = 3.3, 5.9Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.60 (1H, dd, J = 2.9, 6.2Hz), 3.90 (1H, q, J = 7.0, 13.9Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.14-4.31 (3H, m).
元素分析 C15H24N2O6・HCl・0.7H2Oとして計算値: C, 47.73; H, 7.05; N, 7.42. 実測値: C, 47.96; H, 6.91; N, 7.04.
MS (ES) m/z 329.1 [M+H]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩
[α]23 D = -28.0°(c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl) δ1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.61 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.76 (1H, dd, J = 5.9, 15.8Hz), 2.10 (1H, dd, J = 3.3, 5.9Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.60 (1H, dd, J = 2.9, 6.2Hz), 3.90 (1H, q, J = 7.0, 13.9Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.14-4.31 (3H, m).
元素分析 C15H24N2O6・HCl・0.7H2Oとして計算値: C, 47.73; H, 7.05; N, 7.42. 実測値: C, 47.96; H, 6.91; N, 7.04.
MS (ES) m/z 329.1 [M+H]+.
製造例３９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩０．２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ、製造例３８）およびＢＯＣ−（Ｌ）−アラニン０．１６ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を用い、ＤＭＡＰを使用せずに一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．１３ｇ（４７．３％）を得た。
[α]23 D = -46.2 (c=0.52, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.37 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.44 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=3.0, 5.9Hz), 2.46 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.70 (1H, d, J=15.4Hz), 4.09-4.33 (7H, m), 4.48 (1H, app p, J=7.0Hz), 5.05 (1H, bd, J=6.6Hz), 6.79 (1H, bd, J=7.7Hz), 7.26 (1H, s).
HRMS C23H38N3O9として計算値, 500.2608. 実測値, 500.2598.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -46.2 (c=0.52, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.37 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.44 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=3.0, 5.9Hz), 2.46 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.70 (1H, d, J=15.4Hz), 4.09-4.33 (7H, m), 4.48 (1H, app p, J=7.0Hz), 5.05 (1H, bd, J=6.6Hz), 6.79 (1H, bd, J=7.7Hz), 7.26 (1H, s).
HRMS C23H38N3O9として計算値, 500.2608. 実測値, 500.2598.
製造例４０
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
ＢＯＣ−グリシン０．２９ｇ（１．６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ、製造例３８）を用い、ＤＭＡＰを使用せずに一般的手順Ａにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物０．１４ｇ（２６．２％）を得た。
[α]23 D = -14 (c=1.00, CDCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (3H, d, J=7.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.57-1.65 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=3.3, 5.9Hz), 2.44 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.74 (1H, d, J=15.8Hz) 3.70-3.86 (2H, m), 4.08-4.34 (6H, m), 4.56 (1H, app p, J=7.0Hz), 5.31 (1H, bs), 6.88 (1H, bd, J=7.0Hz), 7.50 (1H, s).
HRMS C22H36N3O9として計算値, 486.2452. 実測値, 486.2444.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -14 (c=1.00, CDCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (3H, d, J=7.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.57-1.65 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=3.3, 5.9Hz), 2.44 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.74 (1H, d, J=15.8Hz) 3.70-3.86 (2H, m), 4.08-4.34 (6H, m), 4.56 (1H, app p, J=7.0Hz), 5.31 (1H, bs), 6.88 (1H, bd, J=7.0Hz), 7.50 (1H, s).
HRMS C22H36N3O9として計算値, 486.2452. 実測値, 486.2444.
製造例４１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−ロイシン一水和物および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩０．２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ、製造例３８）を用い、一般的手順Ｂにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ, 4 mm二酸化ケイ素ローター, (１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製した。
白色泡沫状物の収率０．５４ｇ（６２％、１．００ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -61.2°(c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, d, J=6.2Hz), 0.94 (3H, d, J=6.2Hz), 1.25 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (1H, d, J=9.5Hz), 1.55-1.69 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.44 (1H, dd, J=2.9, 6.2Hz), 2.70 (1H, d, J=15.8Hz), 4.06 (1H, bs), 4.13 (4H, q, J=7.3Hz), 4.18-4.28 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=5.9Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 4.85 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J=7.3Hz), 6.97 (1H, bs).
元素分析 C26H43N3O9・0.1H2Oとして計算値: C, 57.46; H, 8.01; N, 7.73. 実測値: C, 57.18; H, 8.00; N, 7.64.
HRMS C26H43N3O9 [M+Na]+として計算値, 564.2897. 実測値, 564.2922.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
白色泡沫状物の収率０．５４ｇ（６２％、１．００ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -61.2°(c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, d, J=6.2Hz), 0.94 (3H, d, J=6.2Hz), 1.25 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (1H, d, J=9.5Hz), 1.55-1.69 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.44 (1H, dd, J=2.9, 6.2Hz), 2.70 (1H, d, J=15.8Hz), 4.06 (1H, bs), 4.13 (4H, q, J=7.3Hz), 4.18-4.28 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=5.9Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 4.85 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J=7.3Hz), 6.97 (1H, bs).
元素分析 C26H43N3O9・0.1H2Oとして計算値: C, 57.46; H, 8.01; N, 7.73. 実測値: C, 57.18; H, 8.00; N, 7.64.
HRMS C26H43N3O9 [M+Na]+として計算値, 564.2897. 実測値, 564.2922.
製造例４２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
商業的に入手可能なＮ−ＢＯＣ−（Ｌ）−バリンおよび（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩０．２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ、製造例３８）を用い、一般的手順Ｂにより製造した。ＰＣ−ＴＬＣ, 4 mm二酸化ケイ素ローター, (１０％酢酸エチル／ヘキサン〜６７％酢酸エチル）により精製した。
白色泡沫状物の収率０．３６ｇ（４３％、０．６８ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -65.5°(c = 0.58, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J=17.3Hz), 1.44 (9H, s), 1.54-1.61 (3H, m), 2.1２-2.20 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.70 (1H, d, J=15.4Hz), 3.90 (1H, t, J=6.6Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20-4.29 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=5.9Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, bs).
元素分析 C25H41N3O9・0.2CH2Cl2として計算値: C, 55.58; H, 7.66; N, 7.72. 実測値: C, 55.76; H, 7.27; N, 7.49.
MS (ES) m/z 528.3 [M+H]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
白色泡沫状物の収率０．３６ｇ（４３％、０．６８ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -65.5°(c = 0.58, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J=17.3Hz), 1.44 (9H, s), 1.54-1.61 (3H, m), 2.1２-2.20 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.70 (1H, d, J=15.4Hz), 3.90 (1H, t, J=6.6Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20-4.29 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=5.9Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, bs).
元素分析 C25H41N3O9・0.2CH2Cl2として計算値: C, 55.58; H, 7.66; N, 7.72. 実測値: C, 55.76; H, 7.27; N, 7.49.
MS (ES) m/z 528.3 [M+H]+.
製造例４３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩０．３０ｇ（０．８２ｍｍｏｌ、製造例３８）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を０℃にて、トリエチルアミン０．１６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル０．１０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を続けて加えて撹拌した。反応混合物を一晩撹拌しながら昇温した。反応混合物を酢酸エチル７００ｍＬで希釈し、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ＰＣ−ＴＬＣ, 4 mm二酸化ケイ素ローター, (１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製し、白色泡沫状物０．２４ｇ（７９％、０．６５ｍｍｏｌ）を得た。
[α]23 D = -48°(c = 0.5, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=7.0Hz), 1.55-1.62 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.19 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 2.40 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.77 (1H, d, J=15.8Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.21-4.31 (2H, m), 4.33 (1H, d, J=6.2Hz), 4.43-4.47 (1H, m), 6.13 (1H, bs), 7.06 (1H, bs).
元素分析 C17H26N2O7として計算値: C, 55.13; H, 7.08; N, 7.56. 実測値: C, 55.05; H, 7.12; N, 7.29.
HRMS C17H26N2O7 [M+Na]+として計算値, 393.1638. 実測値, 393.1644.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]23 D = -48°(c = 0.5, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=7.0Hz), 1.55-1.62 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.19 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 2.40 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.77 (1H, d, J=15.8Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.21-4.31 (2H, m), 4.33 (1H, d, J=6.2Hz), 4.43-4.47 (1H, m), 6.13 (1H, bs), 7.06 (1H, bs).
元素分析 C17H26N2O7として計算値: C, 55.13; H, 7.08; N, 7.56. 実測値: C, 55.05; H, 7.12; N, 7.29.
HRMS C17H26N2O7 [M+Na]+として計算値, 393.1638. 実測値, 393.1644.
製造例４４
３−アセトキシ−２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸
Ｎ−メチルモルホリン２．８ｇ（２７．２ｍｍｏｌｅｓ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート５．８ｇ（２５．２ｍｍｏｌｅｓ）をＯ−アセチル−Ｌ−セリン３．７ｇ（２５．２ｍｍｏｌｅｓ）の１：１ジオキサン：水溶液に加えた。反応物を２４時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを０〜１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．６ｇ（４１．７％）を得た。物質を製造例１５に特性付けせずに用いた。
３−アセトキシ−２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸
製造例４５
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
メチルマロン酸ｔ−ブチル１２９ｇ（０．７５ｍｏｌ）のＴＨＦ３８５ｍＬ溶液を水素化リチウム１４．９ｇ（１．８７５ｍｏｌ）のＴＨＦ９００ｍＬスラリーおよびＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）１５５ｇ（１．２ｍｏｌ）に、３０分にわたって温度を０〜５℃に維持しながら加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（９５％）１００ｇ（０．８ｍｏｌ、１．０８当量）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を５．５時間にわたって、温度を６３〜６７℃に維持しながら加えた。反応物を４時間６５℃にて撹拌した。反応混合物を水／ＭＴＢＥで反応停止処理し、１−（メトキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.57 (s, 2H, CH=CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 2.95 (s, 4H, 2CH2), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 1734 (C=O), 1646, 1268, 1149 cm-1.
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.57 (s, 2H, CH=CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 2.95 (s, 4H, 2CH2), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 1734 (C=O), 1646, 1268, 1149 cm-1.
１−（メトキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを含む反応溶液を１０〜１５℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム１．３Ｌ（１．３ｍｏｌ）の冷却した溶液（１０〜１５℃）に３０分にわたって加えた。反応溶液を２５℃にて２４時間撹拌し、ＧＣアッセイによりモニターした。加水分解反応が完了したとき、ＭＴＢＥ６４５ｍＬを反応混合物に加え、溶液を５分間撹拌した。層を安定させて分離した。有機層を廃棄した。１．５Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液１４７０ｍＬを加え、水層を酸性（ｐＨ２〜３）にした。ＭＴＢＥ１．３Ｌを加え、層を分離した。水層をＭＴＢＥ３８５ｍＬで抽出し、集めた有機層を５％塩化リチウム溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ヘプタン７８０ｍＬで希釈した。溶液を約５００ｍＬに濃縮し、得られたスラリーを１時間常温にて撹拌した。固体をろ過し、ヘプタン２５０ｍＬで洗浄し、３５℃にて減圧乾燥し、１−(カルボン酸）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを白色固体１０３．２９ｇ（６１％収率）として得た。
mp = 119℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ5.61 (s, 2H, CH=CH), 3.00 (s, 4H, 2CH2), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3).
IR: 3800-3000 (br, COOH), 1741 (CO2R), 1705 (CO2H), 1283), 1149 cm-1.
mp = 119℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ5.61 (s, 2H, CH=CH), 3.00 (s, 4H, 2CH2), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3).
IR: 3800-3000 (br, COOH), 1741 (CO2R), 1705 (CO2H), 1283), 1149 cm-1.
１−(カルボン酸）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エン５０ｇ（２３６ｍｍｏｌ）を７０：３０トルエン：ＭＴＢＥ８５０ｍＬに、窒素雰囲気下メカニカルスターラーを備えた１Ｌフラスコ中にて溶解した。温度を２３℃に維持しながら、塩化チオニル３３．６ｇ（２８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を撹拌した反応混合物に加えた。反応溶液を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン３２．２ｇ（３１８ｍｍｏｌ、１．３５当量）を３０分にわたって滴加した。反応混合物を２３℃まで昇温し、１時間撹拌した。温度を２０〜２５℃に維持しながら、反応混合物を脱イオン水６２５ｍＬに急速に滴加した。層を分離し、有機層を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液５００ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、１−(クロロカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを明黄色液体として単離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.61 (s, 2H, CH=CH), 3.04 (app q, J = 15.1Hz, 4H, 2CH2), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 1796 (COCl), 1743 (CO2R), 1274, 1233, 1158 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.61 (s, 2H, CH=CH), 3.04 (app q, J = 15.1Hz, 4H, 2CH2), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 1796 (COCl), 1743 (CO2R), 1274, 1233, 1158 cm-1.
硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．８１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の脱イオン水７００ｍＬ溶液をアジ化ナトリウム２０．１６ｇ（３１０ｍｍｏｌ）に加えた。１−(クロロカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを含むＭＴＢＥ／トルエン溶液をアジド溶液に４５分にわたって加えた。反応溶液のＧＣ分析により確認し、１−(クロロカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンが消費されるまで、反応混合物を３時間２３℃にて撹拌した。層を分離し、有機層を１Ｍ炭酸水素ナトリウム５４０ｍＬおよび脱イオン水（５４０ｍＬ、次いで２７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶液を減圧濃縮し、１−（アシルアジド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.58 (s, 2H, CH=CH), 2.96 (app t, J = 2.3Hz, 4H, 2CH2), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 2137 (CON3), 1720 (CO2R), 1246 (s, 1185, 1136 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.58 (s, 2H, CH=CH), 2.96 (app t, J = 2.3Hz, 4H, 2CH2), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 2137 (CON3), 1720 (CO2R), 1246 (s, 1185, 1136 cm-1.
１−（アシルアジド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンの溶液を１時間にわたってトルエン１１０ｍＬに９５℃にて加えた。このような条件下、窒素ガスの発生により添加速度が制御された。添加の間、ＭＴＢＥを反応物から蒸留により除去した。反応物を１時間９５℃にて撹拌し、２３℃まで一晩冷やした。溶媒を減圧濃縮し、１−（イソシアネート）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.67 (s, 2H, CH=CH), 3.01 (d, J = 15.6Hz, 2H), 2.61 (d, J = 15.6Hz, 2H), 1.50 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 2258 (-NCO), 1732 (-CO2R), 1157 cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.67 (s, 2H, CH=CH), 3.01 (d, J = 15.6Hz, 2H), 2.61 (d, J = 15.6Hz, 2H), 1.50 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 2258 (-NCO), 1732 (-CO2R), 1157 cm-1.
ｔ−ブタノール３５ｇ（４７１ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ）４７１ｍＬ（４７１ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下加えた。反応溶液を０〜５℃まで冷却し、１−（イソシアネート）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンを含むトルエン溶液を６０分にわたって、温度を０〜１０℃に維持しながら加えた。反応物を２３℃まで昇温し、２時間撹拌し、イソシアネート出発物質の消失についてＧＣによりアッセイした。反応混合物を脱イオン水１．２ＬおよびＭＴＢＥ１．２Ｌの混液に１５℃にて加えた。溶液を２０分間撹拌し、層を分離した。有機層を２０％ブライン溶液２５０ｍＬで洗浄し、層を分離した。有機層を移し替え、蒸留により濃縮し、約２５０ｍＬとした。ヘプタン５００ｍＬを加え、溶液を全容積２５０ｍＬに濃縮した。得られたスラリー溶液を０℃まで冷却し、２時間撹拌し、ろ過した。フィルターケーキを冷ヘプタン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エン３４．５４ｇ（１−(カルボン酸）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エンから５２％収率）を白色固体として得た。
m.p. 87-89℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.63 (s, 2H, CH=CH), 5.1 (bs, 1H, NH), 2.99 (d, J = 17.2Hz, 2H), 2.57 (d, J = 16.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ173.3, 154.9, 127.7, 81.1, 64.5, 44.8, 28.3, 27.8.
IR (KBr): 3451, 2981, 2932, 1712, 1489, 1369, 1154 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 284.2 (M++1, 56), 228.2 (73), 172.1 (97), 128.0 (100).
m.p. 87-89℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.63 (s, 2H, CH=CH), 5.1 (bs, 1H, NH), 2.99 (d, J = 17.2Hz, 2H), 2.57 (d, J = 16.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ173.3, 154.9, 127.7, 81.1, 64.5, 44.8, 28.3, 27.8.
IR (KBr): 3451, 2981, 2932, 1712, 1489, 1369, 1154 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 284.2 (M++1, 56), 228.2 (73), 172.1 (97), 128.0 (100).
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−３−エン２０．００ｇ（７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１００ｍＬ溶液を、硫酸水素テトラブチルアンモニウム４．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ、０．１７当量）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム水和物（ＭＭＰＡ）５２．４ｇ（４．７６％活性酸素＝２．１当量）および脱イオン水１００ｍＬの混合物に加えた。反応物をメカニカルスターラーで１９時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム１８ｇの脱イオン水１００Ｌ溶液を反応混合物に３０分にわたって加えた。混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、層を分離した。有機層を脱イオン水１００ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）および脱イオン水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を７５〜９０℃常圧にて、容積が４０ｍＬに達するまで蒸留した。溶液を７５℃まで冷却し、熱ヘプタン１２０ｍＬを加えた。溶液を６５℃まで冷却し、場合により、所望の生成物を種晶添加した。得られたスラリーを常温まで冷却した後、氷浴中にて１時間冷やした。生成物をろ過し、冷４：１ヘプタン：酢酸エチル８０ｍＬで洗浄した後、４０℃にて減圧乾燥し、標記化合物を白色固体１５．４５ｇ（７３％収率）として得た。化合物を２：１イソプロパノール：水で再結晶することによりさらに精製することができる。
m.p. 130-133℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.0 (bs, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.41 (d, J = 15.3Hz, 2H), 2.20 (d, J = 15.2Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ171.3, 154.3, 81.2, 79.5, 62.8, 57.0, 38.6, 28.3, 27.7.
IR (KBr): 3453, 2982, 2932, 1726, 1708, 1489, 1369, 1293, 1156, 840 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 300.3 (M++1, 65), 244.4 (68), 188.2 (100) 144.1 (99).
m.p. 130-133℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.0 (bs, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.41 (d, J = 15.3Hz, 2H), 2.20 (d, J = 15.2Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ171.3, 154.3, 81.2, 79.5, 62.8, 57.0, 38.6, 28.3, 27.7.
IR (KBr): 3453, 2982, 2932, 1726, 1708, 1489, 1369, 1293, 1156, 840 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 300.3 (M++1, 65), 244.4 (68), 188.2 (100) 144.1 (99).
製造例４６
（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジ（メチルベンジルアミノ）プロパン二塩酸塩
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（９８％ｅｅ）１２１ｇ（１ｍｏｌ）を１００℃まで窒素雰囲気下加熱した。ジブロモプロパン２５．４ｍＬ（５０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を７０分にわたって滴加した。混合物をさらに３時間加熱した後、８０℃まで冷却した。濃（５０％）水酸化ナトリウム溶液３０ｍＬを１０分にわたって滴加した。水３０ｍＬを加え、固体を溶解し、混合物を室温まで３０分にわたって冷却した。ＭＴＢＥ１００ｍＬを加えた。水１００ｍＬを加えることにより沈殿物を溶解し、層を分離した。有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮し、明黄色油状物１２６．０ｇを得た。油状物を７０℃（ヘッド温度）にて１２インチカラムを用いて減圧蒸留し、過剰の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを除去した。ポット残渣（粗製のジアミン６８ｇ）をｉ−ＰｒＯＨ１Ｌに、メカニカルスターラーを備えた２Ｌフラスコ中にて溶解した。濃塩酸（１２Ｍ）４５ｍＬ（５４０ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。さらにｉ−ＰｒＯＨ１００ｍＬを加え、粘稠なスラリーを徹底的に混合した。混合物を９０分間撹拌し、ろ過した。ケーキをｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、４０℃にて減圧乾燥し、標記化合物６４．３２ｇ（ジブロモプロパンに基づき７２％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ9.93 (bs, 2H), 9.47 (bs, 2H), 7.56 (d, J = 7.0Hz, 4H), 7.37 (m, 6H), 4.27 (m, 2H), 2.84 (m, 2H) 2.48 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7Hz, 6H).
（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジ（メチルベンジルアミノ）プロパン二塩酸塩
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ9.93 (bs, 2H), 9.47 (bs, 2H), 7.56 (d, J = 7.0Hz, 4H), 7.37 (m, 6H), 4.27 (m, 2H), 2.84 (m, 2H) 2.48 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7Hz, 6H).
製造例４７
（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−４−エン−３−オン
（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジ（メチルベンジルアミノ）プロパン二塩酸塩２４．６５ｇ（６９．３ｍｍｏｌ、製造例４６）を撹拌しながら水１５０ｍＬに溶解した。得られた溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液３５ｍＬ（１７５ｍｍｏｌ）、次いでＭＴＢＥ１５０ｍＬを加えた。１５分撹拌した後、層を分離し、水層をＭＴＢＥ１００ｍＬで抽出した。集めた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、１Ｒ，３Ｒ−ジ（メチルベンジルアミノ）プロパン１８．０６ｇ（９２％収率）を無色油状物として得た。
（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−４−エン−３−オン
オーバーヘッド（overhead）スターラーを備えた四ツ口フラスコ５００ｍＬ中にて、それぞれ３０ｍＬの乾燥ＭＴＢＥおよびＴＨＦに１Ｒ，３Ｒ−ジ（メチルベンジルアミノ）プロパン２０．５９ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、溶解させた。溶液を−４５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン）溶液５９ｍＬ（１４７ｍｍｏｌ）を１７分にわたって滴加した。明黄色溶液を２時間−４５℃にて撹拌した。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン１０．００ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５５ｍＬ溶液を２８分にわたって温度を−４０℃以下に保ちながら加えた。滴下漏斗をさらなるＴＨＦ５ｍＬですすいだ。反応混合物を１８時間−４５℃にて撹拌した後、４Ｎ硫酸水溶液７５ｍＬを滴加することによりクエンチした。冷却バスを酸添加完了後、除去した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ５０ｍＬで抽出した。集めた有機層をそれぞれ５０ｍＬの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製の578242を白色固体９．７８ｇとして得た。固体を熱ＭＴＢＥ３３ｍＬに溶解し、ヘプタン６６ｍＬを少しずつ加えた。撹拌した溶液を室温まで冷却した後、混合物を１時間０℃にて撹拌した。固体をろ過し、冷２：１ヘプタン：ＭＴＢＥ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、４時間３５℃にて減圧乾燥し、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシシクロペンタ−４−エン８．５２ｇ（８５％収率）を白色固体として得た。
m. p. 111-112℃.
キラルHPLCアッセイ: 99.7% ee.
[α]D = +114 (c 1, MeOH.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ6.1 (bs, 1H), 5.9 (bs, 1H), 5.55 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.44 (d, J = 10.5Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.5, 7.5Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.5Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
IR (KBr): 3413, 2983, 1703, 1491, 1370, 1309, 1255, 1155, 1055 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 300.3 (M++1, 15), 226.2 (29), 170.1 (100), 126.1 (89), 108.3 (20).
m. p. 111-112℃.
キラルHPLCアッセイ: 99.7% ee.
[α]D = +114 (c 1, MeOH.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ6.1 (bs, 1H), 5.9 (bs, 1H), 5.55 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.44 (d, J = 10.5Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.5, 7.5Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.5Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
IR (KBr): 3413, 2983, 1703, 1491, 1370, 1309, 1255, 1155, 1055 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 300.3 (M++1, 15), 226.2 (29), 170.1 (100), 126.1 (89), 108.3 (20).
２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（遊離基）（ＴＥＭＰＯ）０．８４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）および臭化カリウム０．６３ｇ（５．３ｍｍｏｌ、水２ｍＬ中）を（１Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシシクロペンタ−４−エン２０ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ２００ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム８．４ｇを含む次亜塩素酸ナトリウム（３．１４％）２４０ｇ（１００ｍｍｏｌ）溶液を、温度を５℃以下に保ちながら滴加した。反応物を１時間０℃にて撹拌し、室温まで昇温した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、ヨウ化カリウム２．２１ｇを含む１Ｎ塩酸溶液２００ｍＬ、次いで１０％亜硫酸ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、減圧乾燥した。粗生成物をＭＴＢＥ６０ｍＬに５０℃にて溶解し、ヘプタン２００ｍＬを１時間にわたって添加することにより結晶化させた。混合物を０℃まで２時間にわたって冷却した後、ろ過した。フィルターケーキを冷ヘプタン：ＭＴＢＥ（６５：３５）１００ｍＬで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物１６．９９ｇ（８９％収率）を白色固体として得た。
m.p. 116-18℃.
[α]D = +123 (c 1, MeOH).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.4 (bs, 1H), 6.32 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.6 (bs, 1H), 2.87 (d, J = 18.2Hz, 1H), 2.9 (d, J = 18.2Hz, 1H), 1.43 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3) δ206.1, 170.2, 160.8, 154.9, 136.1, 84.5, 66.1, 46.6, 28.9, 28.4.
IR (KBr): 3419, 2983, 1722, 1487, 1730, 1300, 1259, 1151, 1012 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 254.2 (M++1, 11), 242.3 (18), 228.2 (13), 186.1 (76), 143.2 (11), 242.3 (100).
m.p. 116-18℃.
[α]D = +123 (c 1, MeOH).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.4 (bs, 1H), 6.32 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.6 (bs, 1H), 2.87 (d, J = 18.2Hz, 1H), 2.9 (d, J = 18.2Hz, 1H), 1.43 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3) δ206.1, 170.2, 160.8, 154.9, 136.1, 84.5, 66.1, 46.6, 28.9, 28.4.
IR (KBr): 3419, 2983, 1722, 1487, 1730, 1300, 1259, 1151, 1012 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度％) 254.2 (M++1, 11), 242.3 (18), 228.2 (13), 186.1 (76), 143.2 (11), 242.3 (100).
製造例４８
臭化１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム
ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．４４Ｌ（１６．５２ｍｏｌｅ、１当量）をテトラヒドロチオフェン２．１９Ｌ（２４．８ｍｏｌｅ、１．５当量）のアセトン１１．３８Ｌ溶液に、２２Ｌフラスコ中３０〜６０分にわたって、温度を水浴を用いて１５〜２５℃に維持しながら加えた。反応物を２２時間撹拌し、サンプルを1H NMRによりアッセイし、反応の完了を確認した。沈殿物をろ過し、アセトン２Ｌで洗浄し、３日間２８〜３３℃にて減圧乾燥し、標記化合物４．３２８Ｋｇ（９２．５％収率）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO d-6) δ4.40 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.13 (M, 2H), 1.42 (s, 9H).
臭化１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム
1H NMR (500MHz, DMSO d-6) δ4.40 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.13 (M, 2H), 1.42 (s, 9H).
製造例４９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カリウムｔ−ブトキシド４２ｍＬ（４２ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５当量）を臭化１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム１１．９ｇ（４２ｍｍｏｌ、２．５当量、製造例４８）の０℃アセトニトリル３０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下１０分にわたって、温度を５℃以下に保ちながら加えた。乳濁溶液を１．５時間撹拌して冷却した。トリフルオロエタノール６．９ｇ（６９ｍｍｏｌ、４．１当量）を滴加した。（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−４−エン−３−オン５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ、製造例４７）およびトリフルオロエタノール１３．３ｇ（１３２ｍｍｏｌ、７．９当量）のアセトニトリル２０ｍＬ溶液を５分にわたって、温度を３〜５℃に維持しながら加えた。溶液を４．５時間０〜５℃にて撹拌した。ＭＴＢＥ１５５ｍＬおよび水８０ｍＬを冷反応混合物に加えた。層を分離し、有機層を水５０ｍＬ、次いで２０％ブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、常圧蒸留し、約３０ｍＬとした。ヘプタン１００ｍＬを加え、溶液を濃縮した。蒸留物の蒸気温度が９３℃に達するまで必要に応じてさらにヘプタンを加えた。ＴＨＦ６５ｍＬを加え、標記化合物の溶液を得た。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例５０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
飽和炭酸カリウム水溶液１．７Ｌを臭化１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム７５７ｇ（２．６７ｍｏｌ、製造例４８）の０℃ジクロロメタン２．２Ｌ溶液に、温度を１０℃以下に保ちながら加えた。二相混合物を１．５時間撹拌した後、５０％水酸化ナトリウム溶液２２３ｍＬを、温度を５℃以下に保ちながら滴加した。混合物を３時間撹拌し、ろ過した。塩をジクロロメタンですすいだ。層を分離し、水層をジクロロメタン６００ｍＬで抽出した。集めた有機層を固体炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム５３３．３ｇ（９８％収率）を淡黄色油状物として得た。冷蔵庫に貯蔵し、油状物を結晶化させ、灰白色固体を得た。
mp 48-50℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
飽和炭酸カリウム水溶液１．７Ｌを臭化１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム７５７ｇ（２．６７ｍｏｌ、製造例４８）の０℃ジクロロメタン２．２Ｌ溶液に、温度を１０℃以下に保ちながら加えた。二相混合物を１．５時間撹拌した後、５０％水酸化ナトリウム溶液２２３ｍＬを、温度を５℃以下に保ちながら滴加した。混合物を３時間撹拌し、ろ過した。塩をジクロロメタンですすいだ。層を分離し、水層をジクロロメタン６００ｍＬで抽出した。集めた有機層を固体炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮し、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム５３３．３ｇ（９８％収率）を淡黄色油状物として得た。冷蔵庫に貯蔵し、油状物を結晶化させ、灰白色固体を得た。
mp 48-50℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
トリフルオロエタノール４７４ｍＬ（６．５ｍｏｌ、１０当量）を（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタ−４−エン−３−オン１９４ｇ（６５３ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン６５０ｍＬ溶液に加えた。（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）テトラヒドロチオフェニウム３９６ｇ（１．９６ｍｏｌ）のジクロロメタン３２５ｍＬ溶液を４０分にわたって、温度を１０℃以下に保ちながら滴加した。１時間後氷浴を除去した。脱イオン水６８０ｍＬを加え、層を分離した。水層をジクロロメタン４００ｍＬで抽出した。集めた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、コハク色油状固体５８７ｇを得た。得られた固体をジクロロメタン４００ｍＬに溶解し、５：１：１ヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル：ジクロロメタンを溶離液として用いた１．６Ｋｇシリカゲルに通して溶出し、全溶出液１３．２Ｌを得た。この溶出液を濃縮し、白色固体３９８．７ｇを得た。固体を還流している７０：３０ヘキサン：ＭＴＢＥ３Ｌに溶解した。溶液を室温まで冷却した後、氷浴中にて１時間冷やした。固体をろ過し、冷溶媒（約７００ｍＬ）ですすぎ、３５℃にて減圧乾燥し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７３ｇ（６４％収率）を白色固体として得た。
mp 144-46℃.
[α]D = +30.5 (c 1, CHCl3).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.36 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 5.2, 3.2Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.7Hz, 1H), 2.23 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 18H).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ206.2, 171.2, 168.5, 155.3, 83.4, 82.7, 80.7, 61.2, 43.2, 36.0, 34.3 28.4, 28.2, 28.0, 25.3.
IR (CHCl3): 2982, 1744, 1719, 1485, 1394, 1309 cm-1.
MS (ES+) m/e (相対強度％) 412.2 (M++1, 79), 356.2 (50), 300.1 (97), 276.1 (68), 244.1 (100).
元素分析 C21H33NO7として計算値 (411.29): C, 61.30; H, 8.08; N, 3.40. 実測値: C, 61.32; H, 8.04; N, 3.51.
mp 144-46℃.
[α]D = +30.5 (c 1, CHCl3).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.36 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 5.2, 3.2Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.7Hz, 1H), 2.23 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 18H).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ206.2, 171.2, 168.5, 155.3, 83.4, 82.7, 80.7, 61.2, 43.2, 36.0, 34.3 28.4, 28.2, 28.0, 25.3.
IR (CHCl3): 2982, 1744, 1719, 1485, 1394, 1309 cm-1.
MS (ES+) m/e (相対強度％) 412.2 (M++1, 79), 356.2 (50), 300.1 (97), 276.1 (68), 244.1 (100).
元素分析 C21H33NO7として計算値 (411.29): C, 61.30; H, 8.08; N, 3.40. 実測値: C, 61.32; H, 8.04; N, 3.51.
製造例５１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例４９で得られた溶液を０℃まで窒素雰囲気下冷却し、水素化ホウ素トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウム（L-SelectrideTM、１Ｍ／ＴＨＦ、２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４５分間０℃にて撹拌した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３１ｍＬを、温度を８℃以下に保ちながら滴加した。３０％過酸化水素水７．１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）の水２０ｍＬ溶液を、温度を１５℃以下に保ちながら加えた。１０分間撹拌した後、ＭＴＢＥ２１０ｍＬおよび脱イオン水１００ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム溶液４０ｍＬおよび１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬで洗浄した。有機層を常圧蒸留により濃縮し、約９０ｍＬの容積を得た。蒸留を続け、ヘプタンを加えて一定の容積を維持した。蒸留物の蒸気温度が９３℃に達したとき、溶液を７０℃まで冷却し、ＴＨＦ７ｍＬを加えた。溶液を０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体をろ過し、冷ヘプタン１０ｍＬで洗浄し、５０℃にて減圧乾燥し、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．６８ｇ（６７％収率）を白色固体として得た。
m.p. 187-88℃.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ5.31(bs, 1H), 4.38 (d, JAB = 10.5Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.0, 6.0Hz, 1H), 2.68 (d, J = 15.3Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.58 (m, J = 15.2Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ175.2, 170.5, 155, 83.2, 81.3, 80.1, 73.7, 66.9, 43.1, 36.0, 34.4, 29.3, 28.3, 28.1, 27.4, 22.1.
IR (CHCl3): 3445, 2982, 1714, 1485, 1361 cm-1.
MS (ES+) m/e (相対強度％) 414.2 (M++1, 58), 358.1 (75), 302.1 (78), 246.0 (100).
[α]D = -28.6 (c 1, MeOH).
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
m.p. 187-88℃.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ5.31(bs, 1H), 4.38 (d, JAB = 10.5Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.0, 6.0Hz, 1H), 2.68 (d, J = 15.3Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.58 (m, J = 15.2Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ175.2, 170.5, 155, 83.2, 81.3, 80.1, 73.7, 66.9, 43.1, 36.0, 34.4, 29.3, 28.3, 28.1, 27.4, 22.1.
IR (CHCl3): 3445, 2982, 1714, 1485, 1361 cm-1.
MS (ES+) m/e (相対強度％) 414.2 (M++1, 58), 358.1 (75), 302.1 (78), 246.0 (100).
[α]D = -28.6 (c 1, MeOH).
製造例５２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５．００ｇ（６０．５ｍｍｏｌ、製造例５１）のジクロロメタン２３０ｍＬ溶液を、DeoxofluorTM１６．０５ｇ（７２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の−７８℃ジクロロメタン１０５ｍＬ溶液に２時間にわたって加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、さらにDeoxofluorTM１．６６ｇを加えた。溶液を３０分間撹拌し、−１０℃まで昇温させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０５ｍＬを２０分にわたって、５℃以下の温度を保ちながら滴加した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１６０ｍＬを加えることにより水層のｐＨを７に調節した。混合物を常温まで昇温させ、層を分離した。水層をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。集めた有機層をブライン２５０ｍＬで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘプタン７５ｍＬを粗生成物に加えた。すべての固体が溶解するまで、得られた混合物を５０℃まで加熱し、常温にて２４時間撹拌した。混合物を０℃まで氷浴中にて冷却し、ろ過した。生成物を冷ヘプタンですすぎ、減圧乾燥し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．２３ｇ（８０％収率）を白色固体として得た。
m.p. 140-143℃.
[α]D = + 20.6 (c 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ5.45 (dd, JH-F = 56, JH-H = 4.8Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.23 (bs, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ177.7, 170.5, 155.0, 94.4, 92.0, 82.2, 81.5, 80.2, 64.7, 37.7, 33.2, 29.7, 29.3, 28.3, 28.1, 27.8, 20.4.
MS (ES+) m/e (相対強度％) 416.2 (M++1, 66), 360.1 (67), 304.1 (100), 248.0 (60).
IR (CHCl3): 3444, 2981, 1715, 1485, 1369 cm-1.
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
m.p. 140-143℃.
[α]D = + 20.6 (c 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ5.45 (dd, JH-F = 56, JH-H = 4.8Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.23 (bs, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ177.7, 170.5, 155.0, 94.4, 92.0, 82.2, 81.5, 80.2, 64.7, 37.7, 33.2, 29.7, 29.3, 28.3, 28.1, 27.8, 20.4.
MS (ES+) m/e (相対強度％) 416.2 (M++1, 66), 360.1 (67), 304.1 (100), 248.0 (60).
IR (CHCl3): 3444, 2981, 1715, 1485, 1369 cm-1.
塩化チオニル２１．２９ｇ（１３．０５ｍＬ、０．１７９ｍｏｌｅ、５当量）を（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．８７ｇ（０．０３６ｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（無水、１４９ｍＬ）溶液に１０分にわたって冷却せずに滴加し、穏やかに還流している溶液を得た。溶液を一晩還流した。溶媒を反応物から減圧留去した。残渣を酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液７５ｍＬを５〜１０分にわたって撹拌しながら滴加した。層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、生成物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステルを減圧濃縮し、粘稠な液体を得、これを放置して凝固（１１．０２ｇ）させた。
Ｎ−メチルモルホリン２２．４４ｍＬ（２０４ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン３８．６２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３９６ｍＬ溶液に、−２２℃窒素雰囲気下にて加え、次いでクロロギ酸イソブチル２６．４８ｍＬ（２０４ｍｍｏｌ）を、反応温度が−１８℃を超えないように、１５分にわたって滴加した。得られた粘稠なスラリーを−２０℃にて３０分間撹拌した後、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４９．４６ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４７ｍＬ溶液に、反応温度が−１６℃を超えないように、４０分にわたって滴加した。反応物を冷却バスから取り出し、常温にて７０分間撹拌した。１Ｎ塩酸４０８ｍＬを加え、５分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ４０８ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、生成物（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステルを減圧濃縮し、白色泡沫状物８８．１６ｇを得た。
２Ｎ水酸化ナトリウム４６．７ｍＬ（９３．４ｍｍｏｌ）を粗製の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１７．５ｇ（理論値３７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４６．６ｍＬ溶液に室温にて加えた。二相混合物を室温にて均一になるまで激しく撹拌した後、さらに１時間（計３時間）撹拌した。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル４６ｍＬで希釈した後、１０分間混合し、層を分離した。分液フラスコ中にて、水９３ｍＬ、次いで濃塩酸８．４ｍＬ（１０１ｍｍｏｌ）を加えた。場合により、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の種結晶を酸溶液に加えた後、上記で得られた水層を加えた。穏やかに粘稠なスラリーが形成されるように、水層を最初はゆっくり加えた。このとき、添加速度（全添加時間４０分）を早めた。滴下漏斗を水１６ｍＬですすいだ。得られたスラリーを２時間撹拌し、ろ過し、水（２ｘ３２ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて一定質量まで減圧乾燥し、標記化合物１３．９ｇ（９９％）を白色固体として得た。
製造例５３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
塩化チオニル１５．５ｍＬ（２１２．６ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸１０ｇ（４２．５ｍｍｏｌ、米国特許番号5,688,826）の２Ｂエタノール１００ｍＬスラリーに、室温にて２０分にわたって滴加した後、エタノール４０ｍＬですすいだ。スラリーを加熱還流し、一晩撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮し、ゼラチン状残渣を得た。酢酸エチル５０ｍＬを残渣に加えた後、さらなる酢酸エチル９４ｍＬで希釈した。１５％炭酸ナトリウム水溶液７０ｍＬを混合物に手でかき混ぜながら徐々に溶解するようにゆっくり加え、最終ｐＨ７．９５を得た。ろ過し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として得、これを凝固させ、灰白色固体１１．７１ｇ（９５％収率）を得た。
m.p. 80-83℃.
[α]25 D -57.7 (c 1.04, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.81 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.46 (t, 1H, J = 4.0), 1.34 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3Cl3) δ171.68, 168.57, 63.26, 62.42, 59.96, 56.06, 43.78, 32.25, 22.49, 14.31, 14.25.
FTIR (ATR) 3364.15 (s), 1725.95 (s), 1304.91 (s), 1259.24 (s), 1200.84 (s), 1104.91 (s), 1022.99 (s), 896.45 (s), 851.21 (s) cm-1.
元素分析 C11H17NO6Sとして計算値: C, 45.35; H, 5.88; N, 4.81. 実測値: C, 45.02; H, 5.75; N, 4.82.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
m.p. 80-83℃.
[α]25 D -57.7 (c 1.04, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.81 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.46 (t, 1H, J = 4.0), 1.34 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3Cl3) δ171.68, 168.57, 63.26, 62.42, 59.96, 56.06, 43.78, 32.25, 22.49, 14.31, 14.25.
FTIR (ATR) 3364.15 (s), 1725.95 (s), 1304.91 (s), 1259.24 (s), 1200.84 (s), 1104.91 (s), 1022.99 (s), 896.45 (s), 851.21 (s) cm-1.
元素分析 C11H17NO6Sとして計算値: C, 45.35; H, 5.88; N, 4.81. 実測値: C, 45.02; H, 5.75; N, 4.82.
製造例５４
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ−メチルモルホリン１４．４ｍＬ（１３０．９ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ−Ｌ−メチオニン３２．６４ｇ（１３０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１１０ｍＬ透明溶液に、−２２℃窒素雰囲気下にて加えた後、クロロギ酸イソブチル１７ｍＬ（１３０．９ｍｍｏｌ）を７分にわたって滴加し、反応温度を−２２℃に維持した。添加完了後、得られた粘稠スラリーが形成された。−２２℃〜−２６℃にて３０分間撹拌した。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル３５．６５ｇ（１２２．４ｍｍｏｌ、製造例５３）のジクロロメタン１０７ｍＬ溶液を１５分間加えた後、ジクロロメタン３６ｍＬですすいだ。反応物を冷却バスから取り出し、室温にて７０分間撹拌した。５Ｎ塩酸５１ｍＬを溶液に加えた後、層を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ１０７ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ１０７ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物６５．８２ｇ（１０３％重量収率）を白色泡沫状物として得た。
[α]25 D -12.7 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 4.34-4.20 (m, 6H), 3.41 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H, J = 4.0), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ172.53, 169.03, 167.88, 156.00, 80.62, 63.45, 62.56, 60.20, 55.33, 52.78, 42.81, 31.52, 31.38, 30.12, 28.49, 22.69, 15.44, 14.23, 14.143.
FTIR (ATR) 3341.88 (w), 2979.38 (s), 1733.03 (s), 1674.92 (s), 1514.58 (s), 1315.80 (s), 1255.15 (s), 1161.47 (s), 1142.63 (s), 1025.68 (s), 854.85 (s), 763.53 (s) cm-1.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
[α]25 D -12.7 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 4.34-4.20 (m, 6H), 3.41 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H, J = 4.0), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ172.53, 169.03, 167.88, 156.00, 80.62, 63.45, 62.56, 60.20, 55.33, 52.78, 42.81, 31.52, 31.38, 30.12, 28.49, 22.69, 15.44, 14.23, 14.143.
FTIR (ATR) 3341.88 (w), 2979.38 (s), 1733.03 (s), 1674.92 (s), 1514.58 (s), 1315.80 (s), 1255.15 (s), 1161.47 (s), 1142.63 (s), 1025.68 (s), 854.85 (s), 763.53 (s) cm-1.
製造例５５
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸モノナトリウム塩
２Ｎ水酸化ナトリウム１４１ｍＬ（２８２ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル５８．９５ｇ（理論値１１２．８ｍｍｏｌ、製造例５４）のテトラヒドロフラン１４１ｍＬ溶液に、室温にて加えた。混合物を室温にて２分間激しく撹拌した。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１４１ｍＬで希釈した後、層を分離した。さらに水層を水１４１ｍＬで希釈し、濃塩酸を滴加し、ｐＨを４．４６まで低下させた。１０分間撹拌し、粘稠なスラリーを得た。より濃い塩酸をスラリーに滴加し、ｐＨを１．４とした（全濃塩酸の使用量１７ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）。２時間撹拌した後、スラリーをろ過した。ケーキを水（２ｘ１１８ｍＬ）で洗浄し、天秤に移す前に４５℃にて１時間減圧乾燥した。ケーキを再び４５℃にて１６時間減圧乾燥し、５８℃にて５時間減圧乾燥し、標記化合物５２．９６ｇ（９６％重量収率）を白色固体として得た。
mp (分解) 258℃.
[α]25 D -25.2 (c 1.03, H2O).
500MHz 1H NMR (D2O) δ4.07-4.01 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.11 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ174.45, 173.58, 172.80, 157.46, 81.71, 61.41, 55.04, 53.24, 42.29, 31.71, 30.85, 29.41, 27.79, 23.65, 14.41.
FTIR (ATR) 3287.62 (s), 1698.00 (s), 1528.91 (s), 1327.36 (s), 1283.74 (s), 1245.90 (s), 1174.81 (s), 1109.06 (s), 1053.05 (s), 874.27 (s), 808.95 (s) cm-1.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸モノナトリウム塩
２Ｎ水酸化ナトリウム１４１ｍＬ（２８２ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル５８．９５ｇ（理論値１１２．８ｍｍｏｌ、製造例５４）のテトラヒドロフラン１４１ｍＬ溶液に、室温にて加えた。混合物を室温にて２分間激しく撹拌した。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１４１ｍＬで希釈した後、層を分離した。さらに水層を水１４１ｍＬで希釈し、濃塩酸を滴加し、ｐＨを４．４６まで低下させた。１０分間撹拌し、粘稠なスラリーを得た。より濃い塩酸をスラリーに滴加し、ｐＨを１．４とした（全濃塩酸の使用量１７ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）。２時間撹拌した後、スラリーをろ過した。ケーキを水（２ｘ１１８ｍＬ）で洗浄し、天秤に移す前に４５℃にて１時間減圧乾燥した。ケーキを再び４５℃にて１６時間減圧乾燥し、５８℃にて５時間減圧乾燥し、標記化合物５２．９６ｇ（９６％重量収率）を白色固体として得た。
mp (分解) 258℃.
[α]25 D -25.2 (c 1.03, H2O).
500MHz 1H NMR (D2O) δ4.07-4.01 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.11 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ174.45, 173.58, 172.80, 157.46, 81.71, 61.41, 55.04, 53.24, 42.29, 31.71, 30.85, 29.41, 27.79, 23.65, 14.41.
FTIR (ATR) 3287.62 (s), 1698.00 (s), 1528.91 (s), 1327.36 (s), 1283.74 (s), 1245.90 (s), 1174.81 (s), 1109.06 (s), 1053.05 (s), 874.27 (s), 808.95 (s) cm-1.
製造例５６
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム３９７ｍＬ（７９５ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１６６．１５ｇ（３１８ｍｍｏｌ、製造例５４）のテトラヒドロフラン４８０ｍＬ溶液に、室温にて加えた。混合物を室温にて２分間激しく撹拌し、このとき反応物は均一になり、透明な淡黄色／緑色溶液を形成した。室温にてさらに２時間撹拌した。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８０ｍＬで希釈した後、層を分離した。水層を濃塩酸７１．５ｍＬ（８５８ｍｍｏｌ）の水９６０ｍＬ溶液に滴加した。酢酸エチル５００ｍＬ、次いで残りの水層を加え、乳液を得、さらに酢酸エチル４６０ｍＬで希釈した。乳液を４０分間撹拌し、ろ過し、水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液の層を分離し、水層を酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。集めた有機層をブライン７５ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物１２５．２６ｇ（８４％修正収率）を白色泡沫状物として得た。
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸
製造例５７
２−ブロモ−２−フルオロ−２−（３−オキソシクロペンチル）酢酸エチル
塩化トリエチルシリル８．４５ｍＬ（５０．４ｍｍｏｌ）を活性化した亜鉛２．９９ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル１００ｍＬ懸濁液に、−２０℃にて加え、混合物を５分間撹拌した。２，２−ジブロモ−２−フルオロ酢酸エチル８．０ｍＬ（５７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分間−２０℃にて撹拌した。２−シクロペンテン−１−オン１．８６ｍＬ（２２．９ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温までゆっくり上昇させながら、反応混合物を一晩撹拌した。１Ｎ塩酸１２５ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１５０ｍＬ）、水（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：８）を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物５．３６ｇ（８８％総収率）を無色油状物、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.34-1.41 (m, 6H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.04-2.68 (m, 11H), 3.12-3.31 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 4H).
２−ブロモ−２−フルオロ−２−（３−オキソシクロペンチル）酢酸エチル
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.34-1.41 (m, 6H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.04-2.68 (m, 11H), 3.12-3.31 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 4H).
亜鉛の活性化： 濃塩酸１０ｍＬを亜鉛粉末１００ｇの水９００ｍＬ懸濁液に加えた。混合物を２０分間室温にて撹拌した。水をデカンテーションし、残渣を水（３ｘ２５０ｍＬ）、アセトン（３ｘ１５０ｍＬ）およびエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。残渣を３５℃にて一晩減圧乾燥した。
製造例５８
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
エチルジイソプロピルアミン１３．０ｍＬ（７５．０ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−２−フルオロ−２−(３−オキソシクロペンチル）酢酸エチル２．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ、製造例５７）のＤＭＦ８ｍＬ溶液に０℃にて加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。１Ｎ塩酸２０ｍＬ溶液、水１５ｍＬおよび酢酸エチル７５ｍＬを加えた。有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．１７ｇ（８４％）を、トランス：シス５：１の異性体混合物として無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.33 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.19-2.34 (m, 3H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 2.71-2.76 (m, 1H), 4.29 (q, 2H, J= 7.1Hz).
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.33 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.19-2.34 (m, 3H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 2.71-2.76 (m, 1H), 4.29 (q, 2H, J= 7.1Hz).
製造例５９
（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ，６ＲＳ）−２−スピロ−５’−ヒダントイン−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル０．１ｇ（０．５４ｍｍｏｌ、製造例５８）および１Ｎ水酸化ナトリウム０．５５ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ１ｍＬ中にて１０分間氷冷しながら撹拌した。１Ｎ塩酸を混合物にｐＨ１になるまで加え、得られた混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣の混合物、炭酸アンモニウム０．３１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／水（１：１）２ｍＬ中のシアン化カリウム０．１１ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を６０℃にて一晩撹拌した。氷浴中にて冷却し、混合物を１Ｎ硫酸水素カリウムで処理することにより酸性化した。溶媒を減圧留去し、残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物はさらに精製せずに用いることができる。
（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ，６ＲＳ）−２−スピロ−５’−ヒダントイン−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
製造例６０
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ジエチル−２−（２’Ｒ-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ジエチル−２−（２’Ｒ-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
水酸化バリウム１．５９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−スピロ−５’−ヒダントイン−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（製造例５９）０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ溶液に加え、混合物を１０５℃にて一晩撹拌した。溶液をｐＨ１まで１Ｎ塩酸で０℃にて酸性化した後、減圧濃縮した。残渣を再溶解し、固体が完全に乾燥するまで、無水ＥｔＯＨで何回か減圧濃縮した。塩化チオニル０．３７ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ２０ｍＬに溶解させた残渣に０℃にて加えた後、混合物を５時間還流温度にて撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル２５ｍＬを加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ−ＤＭＦ（４：１）の混液２０ｍＬ、ＨＡＴＵ０．７３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ０．２６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−Ａｌａ０．３５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン２．７ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。ＤＣＭ１５ｍＬを加え、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．３３ｇ（５１％総収率）をジアステレオマー１：１混合物として無色油状物として得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−ジエチル−２−（２’Ｒ-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ジエチル−２−（２’Ｒ-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
ジアステレオマー混合物を次の分析手法を用いたキラルＨＰＬＣにより分離した：キラルパックAD 10m, 4.6 x 250mm; 溶離液: １０％ＩＰＡ／ヘキサン; 流速: 1.0mL/分; UV: 215nm. 異性体Ａ保持時間= 5.9分. 異性体Ｂ保持時間= 9.2分. 異性体Ａ： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，２’Ｒ）−ジエチル−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.23 (t, 1H, J = 7.1Hz) , 1.36 (s, 9H), 1.56-1.68 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 5H), 5.10 (bd, 1H, J= 6.6Hz), 7.11 (bs, 1H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3): 13.9, 14.0, 17.7, 24.9 (d, J = 1.0Hz), 28.1， 31.5 (d, J = 10.9Hz), 34.9 (d, J = 9.4Hz), 36.4 (d, J = 8.8Hz), 49.1， 61.5, 61.8, 67.4, 77.2, 81.5 (d, J = 242.6Hz), 155.4, 168.6 (d, J = 25.1Hz), 171.8および172.7ppm.
異性体Ｂ： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，２’Ｒ）−ジエチル−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.13 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.18 (t, 1H, J = 7.1Hz) , 1.31 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.20 (sd, 1H), 7.22 (bs, 1H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3): 13.7, 13.8, 18.0, 24.7, 28.0, 31.4 (d, J = 10.9Hz), 34.5 (d, J = 8.9Hz), 36.3 (d, J = 9.4Hz), 49.1， 61.4, 61.7, 67.3, 77.2, 81.4 (d, J = 242.6Hz), 155.2, 168.5 (d, J = 25.1Hz), 171.7および172.8 ppm.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.23 (t, 1H, J = 7.1Hz) , 1.36 (s, 9H), 1.56-1.68 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 5H), 5.10 (bd, 1H, J= 6.6Hz), 7.11 (bs, 1H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3): 13.9, 14.0, 17.7, 24.9 (d, J = 1.0Hz), 28.1， 31.5 (d, J = 10.9Hz), 34.9 (d, J = 9.4Hz), 36.4 (d, J = 8.8Hz), 49.1， 61.5, 61.8, 67.4, 77.2, 81.5 (d, J = 242.6Hz), 155.4, 168.6 (d, J = 25.1Hz), 171.8および172.7ppm.
異性体Ｂ： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，２’Ｒ）−ジエチル−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.13 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.18 (t, 1H, J = 7.1Hz) , 1.31 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.20 (sd, 1H), 7.22 (bs, 1H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3): 13.7, 13.8, 18.0, 24.7, 28.0, 31.4 (d, J = 10.9Hz), 34.5 (d, J = 8.9Hz), 36.3 (d, J = 9.4Hz), 49.1， 61.4, 61.7, 67.3, 77.2, 81.4 (d, J = 242.6Hz), 155.2, 168.5 (d, J = 25.1Hz), 171.7および172.8 ppm.
製造例６１
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
製造例６０の異性体Ａ３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸２ｍＬ溶液を一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄し、ＭｅＯＨ１ｍＬに溶解し、酸化プロピレン２ｍＬを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒をデカンテーションし、残渣をエーテルで洗浄し、アルゴン流で乾燥し、標記化合物１２ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。
[α]D = -25.0 (c=0.80 mg/mL, H2O).
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]D = -25.0 (c=0.80 mg/mL, H2O).
製造例６２
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
製造例６０の異性体Ｂの溶液で始め、標記化合物を実質的に製造例６１のように製造した。
[α]D = 21.7 (c=0.46 mg/mL, H2O).
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]D = 21.7 (c=0.46 mg/mL, H2O).
製造例６３
（６Ｓ）−４−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチル
５リットル三ツ口フラスコにスターラー、熱電対およびテフロン添加チューブを取り付け、窒素吸入口をチオフェン２０００ｍｌ（d = 1.05g/mL, ジアゾ酢酸エチルのチオフェン溶液を始めに２５．０ｍｏｌ加え、４５ｍｏｌに増加、これはジアゾ酢酸エチルの全添加量に基づき１７．１当量であり、ＥＤＡの効力は修正せず、修正したジアゾ酢酸エチルの効力に基づき１９．０当量）に充填した。これに窒素雰囲気下、Ｒｈ２（オクタノエート）４０．９６８ｇ（１．２４ｍｍｏｌｅｓ、ジアゾ酢酸エチルの質量に基づき効力を修正せずに０．０４７２ｍｏｌ％、純粋ジアゾ酢酸エチルのモル数に基づき０．０５２ｍｏｌｅ％, Johnson Mathey: Lot No. 059255001）を加えた。懸濁液を４６℃まで加熱し、４６℃にて１０分間撹拌し、溶解させ、緑色溶液とした。溶液に容積移送式ポンプにより、ジアゾ酢酸エチル３００ｇ（９０％純度、２．６３ｍｏｌｅｓ、純粋に２．３７ｍｏｌｅｓ、１．００当量、Aldrich: Lot No. 17603PI）のチオフェン１６００ｍＬ溶液を加えた。添加速度は全添加時間が８時間となる速度とし、遅い添加速度はマレイン酸エチルエステルおよびフマル酸エチルエステルの形成を抑制する。ジアゾ酢酸エチルが残存しなくなって（約３０分）、暗コハク色反応物３．９８５ｇを２３℃まで冷却した。反応混合物を分割し、より大きい部分（全３．９８５ｇ中の３．２４０ｇ＝８１．３％）を直接濃縮し、油状物を得た。粗生成物を薄膜蒸留装置（wiped film distillation apparatus）に１．５ｔｏｒｒ、２３℃にて通し、生成物を脱気し、残存するチオフェンを留去した。次いで生成物を１２０℃、１．３ｔｏｒｒにて蒸留した。標記化合物（淡黄色）を２つのフラクション１５５．０ｇおよび３２．２ｇに集めた。ＨＰＬＣによる分析は、２つの量についてそれぞれ７８％および７６％の効力を決定した。上記で得られた蒸留物の結晶化は、メタノール（蒸留物１ｇあたり２ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却することにより達成し、このとき溶液は、結晶の成長が観察されなければ場合により種晶添加した。いったん結晶の成長が開始されると、混合物をさらに−４５℃まで冷却し、２〜３時間攪拌し、ろ過し、冷（−４５℃）メタノール（蒸留物１ｇあたり１ｘ１ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を２４℃にて減圧乾燥し、標記化合物を白色〜灰白色固体として８０〜８５％回収率および＞９８％効力にて得た。
（６Ｓ）−４−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチル
製造例６４
（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
（６Ｓ）−４−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチル２２．２ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１３６ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下０℃にてボラン−ＴＨＦ錯体９８ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）を１５〜２０分にわたって加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、反応物を１５℃まで昇温させ、ＨＰＬＣにより完了するまで撹拌した（１．５〜２時間）。反応物を０℃まで冷却し、１０〜１５分にわたって前冷却した（０℃）１ＮｐＨ７緩衝液１１１ｍＬに、温度を０℃にて維持しながら移した。混合物に過ホウ素酸ナトリウム一水和物１５．６ｇ（１５７ｍｍｏｌ）を固体として５回に分けて、温度が２０℃以下を維持するように加えた。溶液を室温まで昇温し、１時間撹拌した後、水２２２ｍＬを加えた。２時間撹拌した後、過酸化物を水２４ｍＬに溶解したチオ硫酸ナトリウムペンタ水和物９．７ｇを加えた後、１０分間撹拌することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２ｘ２２２ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ２２２ｍＬ）、次いでブライン（１ｘ２２２ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、乾燥した。粗生成物を１，２−ジクロロエタン（粗製の油状物１ｇあたり１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（１５％酢酸エチル−ヘプタン中にスラリー化し、集めた粗製の油状物１ｇあたりシリカゲル４ｇ）に充填した。カラムを、生成物がＴＬＣにより確認されるまで、１５％酢酸エチル−ヘプタンで溶出し、このとき溶媒を５０％酢酸エチル−ヘプタンに切り替えた。標記化合物を含むすべてのフラクションを集め、減圧濃縮し、油状物を得た。総収率は、５５〜６５％の範囲であった。
（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
製造例６５
（６Ｓ）−４−オキソ−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
ジメチルスルホキシド３３．４ｍＬ（４７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１９４ｍＬ溶液に、−７０℃にて無水トリフルオロ酢酸３３．２ｍＬ（２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７３ｍＬ溶液を３０分にわたってゆっくり加えた（温度を−６６℃以下に維持した）。２０分間撹拌した後、（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル３４．１ｇ（１８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１９４ｍＬ溶液を６０分にわたって温度が−６０℃以下を維持するように加えた。１時間撹拌した後、反応物をトリエチルアミン７５．７ｍＬ（５４３ｍｍｏｌ）で３５分にわたって温度が−５０℃以下を維持するように処理した。反応物をさらに１時間撹拌し、このとき冷却バスを除去し、２Ｎ塩酸４００ｍＬを加えた。０℃まで昇温した後、層を分離し、有機層を２Ｎ塩酸（１ｘ３００ｍＬ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ６７０ｍＬ）および水（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、赤色油状物を得、これを放置して凝固させた。粗生成物をシリカゲルパッド（ジクロロメタンで集めた出発アルコール１ｇあたり２ｇ）に適用し、ジクロロメタン２００〜３００ｍＬで溶出した。生成物を含むすべてのフラクションを集め、濃縮し、標記化合物を橙／茶色固体として得た。典型的に修正された収率は８５〜９０％の範囲であった。
（６Ｓ）−４−オキソ−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
製造例６６
（６Ｓ，１１Ｓ）−８，１０−ジオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸
炭酸アンモニウム２．４６ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム０．８１７ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール１９．９ｍＬ中にて混合し、３０分間撹拌した。混合物を（６Ｓ）−４−オキソ−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル２．３９ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール１９．９ｍＬ溶液で処理し、反応物を３０℃まで加熱し、２３時間撹拌した。揮発物を留去し、残渣を２．７５Ｎ水酸化ナトリウム１３．１ｍＬに溶解し、１時間撹拌した。水１３．１ｍＬで希釈した後、ｐＨを濃塩酸で３．１まで低下させ、場合により（６Ｓ，１１Ｒ）−８，１０−ジオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸で種晶添加した。ｐＨを１．０まで低下させ、懸濁液を０℃まで冷却し、１．２５時間撹拌した。黄褐色固体を集め、冷水（２．３ｍＬおよび０．８ｍＬ）で洗浄し、一晩４０℃にて減圧乾燥し、（６Ｓ，１１Ｒ）−８，１０−ジオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸２．００ｇ（５５％修正純度）を得た。ろ液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、塩化ナトリウム１８ｇで処理した。１５分間撹拌した後、層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、スラリー（約５ｍＬ）を得、これに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍＬを加えた後、一晩撹拌した。固体を集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、４０℃にて２時間減圧乾燥し、標記化合物０．６４ｇ（１０％修正収率）をヒダントインの１：１ジアステレオマー混合物として得た。ヒダントインの二回目の収量を最初の収量と混合し、次の工程に用いた。
（６Ｓ，１１Ｓ）−８，１０−ジオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸
分割
ラセミ酸１５ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、ヒダントインのジアステレオマー比約６：１）のエタノール３００ｍＬおよび水７５ｍＬスラリーに、（Ｒ）−フェニルグリシノール９．０ｇ（６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃まで加熱し、溶解させた。暗色溶液をゆっくり冷却し、沈殿物を４０〜４５℃にて観察した。スラリーをさらに０℃まで冷却し、１〜１．５時間保った。固体を集め、４：１エタノール：水（１ｘ６０ｍＬ、０℃まで予め冷やす）で（撹拌しながら）洗浄し、６５℃にて１２〜２４時間減圧乾燥した。分割した塩の典型的な収率は、観測される＞９８％ｄｅおよび＞９８％ｅｅを伴った３７〜４５％の範囲であった。分割した塩は６倍容積（ｍＬ／ｇ）の水に溶解させた後、１．１当量の濃塩酸で処理した。スラリーを０℃まで冷却し、１時間撹拌した後、ろ過し、１倍容積の冷水ですすぎ、６０℃にて減圧乾燥した。標記化合物の典型的収率は、％ｄｅおよび％ｅｅ＞９９％を伴った＞９０％であった。
ラセミ酸１５ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、ヒダントインのジアステレオマー比約６：１）のエタノール３００ｍＬおよび水７５ｍＬスラリーに、（Ｒ）−フェニルグリシノール９．０ｇ（６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃まで加熱し、溶解させた。暗色溶液をゆっくり冷却し、沈殿物を４０〜４５℃にて観察した。スラリーをさらに０℃まで冷却し、１〜１．５時間保った。固体を集め、４：１エタノール：水（１ｘ６０ｍＬ、０℃まで予め冷やす）で（撹拌しながら）洗浄し、６５℃にて１２〜２４時間減圧乾燥した。分割した塩の典型的な収率は、観測される＞９８％ｄｅおよび＞９８％ｅｅを伴った３７〜４５％の範囲であった。分割した塩は６倍容積（ｍＬ／ｇ）の水に溶解させた後、１．１当量の濃塩酸で処理した。スラリーを０℃まで冷却し、１時間撹拌した後、ろ過し、１倍容積の冷水ですすぎ、６０℃にて減圧乾燥した。標記化合物の典型的収率は、％ｄｅおよび％ｅｅ＞９９％を伴った＞９０％であった。
製造例６７
（６Ｓ，１１Ｓ）−２，２，８，１０−テトラオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸
水６．８ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍＬおよびタングステン酸１８６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、（６Ｓ，１１Ｓ）−８，１０−ジオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸３．４ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃まで加熱し、３５％過酸化水素７．７ｍＬ（７４．５ｍｍｏｌ）でゆっくり６６分にわたって処理した。その後、反応物を４７〜４８℃にて５時間撹拌した後、０℃まで冷却し、薄いセライトパッド上でろ過し、冷水（１ｘ２ｍＬ）ですすいだ。ろ液を５０℃まで加熱し、濃塩酸で処理し、ｐＨ＝１．５とした。スラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌した。０℃まで冷却した後、スラリーをろ過し、冷水（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、５５℃にて一定質量まで減圧乾燥し、標記化合物３．１９ｇ（８２％）を白色固体として得た。
[α]25 D -48.6 (c, 1.19, 1N NaOH).
mp 275℃ (灰色), 295℃ (茶色).
500MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ13.15 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.85 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 7.0, 4.0Hz), 3.03 (d, 1H, J = 15.5Hz), 2.80 (dd, 1H, 7.0, 4.0Hz), 2.39 (t, 1H, J = 4.0Hz).
13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ174.39, 169.87, 156.35, 62.67, 52.59, 44.16, 31.69, 21.92;
FTIR (KBr) 3317 (s), 3250 (s), 3211 (s), 3086 (w), 1791 (s), 1742 (s), 1713 (s), 1327 (s), 1192 (s), 1140 (s) cm-1.
元素分析 C8H8N2O6Sとして計算値: C, 36.93; H, 3.10; N, 10.77. 実測値: C, 36.76; H, 3.07; N, 10.60.
（６Ｓ，１１Ｓ）−２，２，８，１０−テトラオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸
[α]25 D -48.6 (c, 1.19, 1N NaOH).
mp 275℃ (灰色), 295℃ (茶色).
500MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ13.15 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.85 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 7.0, 4.0Hz), 3.03 (d, 1H, J = 15.5Hz), 2.80 (dd, 1H, 7.0, 4.0Hz), 2.39 (t, 1H, J = 4.0Hz).
13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ174.39, 169.87, 156.35, 62.67, 52.59, 44.16, 31.69, 21.92;
FTIR (KBr) 3317 (s), 3250 (s), 3211 (s), 3086 (w), 1791 (s), 1742 (s), 1713 (s), 1327 (s), 1192 (s), 1140 (s) cm-1.
元素分析 C8H8N2O6Sとして計算値: C, 36.93; H, 3.10; N, 10.77. 実測値: C, 36.76; H, 3.07; N, 10.60.
製造例６８
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−（２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−４，６−ジカルボン酸
ステンレス製Ｐａｒｒ反応容器に、（６Ｓ，１１Ｓ）−２，２，８，１０−テトラオキソ−２−チアスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，５’−イミダゾリジン］−６−カルボン酸２．５０ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム２４．０ｍＬ（４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃まで加熱し、２１時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、活性炭１．２５ｇで処理した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を１７ｇまで濃縮し、水で希釈し、２４ｇの質量を得た。濃塩酸を用いてｐＨを６．５まで低下させ、混合物を６２℃まで加熱した。濃塩酸を用いてｐＨを２．５に低下させた後、結晶化が起こった。懸濁液を３０℃まで冷却した後、ｐＨを１．７に調節し、その温度を５℃まで低下させた。懸濁液をこの温度にて１８時間保った後、固体を集め、冷水（２ｘ２．９ｍＬ）で洗浄した。白色固体を４５℃にて減圧乾燥し、標記化合物１．８１ｇ（８０％）を得た。標記化合物を１０倍容積の水中にてスラリー化し、８５℃まで３〜４時間加熱し、室温まで冷却し、２〜３時間撹拌し、ろ過し、水（１ｘ１容積）で洗浄した。回収率は、＞９５％であった。
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−（２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン）−４，６−ジカルボン酸
製造例６９
（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
臭化（エトキシカルボニルメチル）ジメチルスルホニウム１３４ｇ（５８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４８６ｍＬ懸濁液に、室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン８７．４ｍＬ（５８５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴加した。１時間撹拌した後、黄色混合物を２−シクロペンテン−１−オン４０ｇ（４８７ｍｍｏｌ）で１０分にわたって処理した。混合物を一晩撹拌し、このときｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８０ｍＬを加えた後、１Ｎ塩酸（１ｘ２４０ｍＬ）で洗浄した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１ｘ２４０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを橙色固体８４．８ｇとして得た。粗製物質を蒸留（〜１３８℃、１０ｍｍＨｇ）により精製した後、凝固した蒸留物をヘプタン中にてスラリー化し、ろ過し、乾燥した。
（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
製造例７０
（±）（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
粗製の（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル３０．２ｇ（１８０ｍｍｏｌ、修正せず）のエタノール３０ｍＬ溶液に、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム８９ｍＬ（１７８ｍｍｏｌ）を加えた。８０分間撹拌した後、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１ｘ９０ｍＬ）で洗浄し、水層を濃塩酸１８ｍＬで処理し、ｐＨ＝１．０とした。混合物を塩化ナトリウム１５ｇで処理した後、酢酸エチル（３ｘ９０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物２３．８ｇ（９４％、修正せず）を灰白色固体として得た。
（±）（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
製造例７１
（＋）（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
粗製の（±）（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１１．９ｇ（８４．９ｍｍｏｌ、１００％効力と仮定）の６：１酢酸エチル：エタノール溶液に、還流温度にて（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン１８ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶解した後、混合物を冷やし、次いで場合により５２℃にて種晶添加した。室温まで冷却し、さらに１３．５時間攪拌した後、結晶を集め、６：１酢酸エチル：エタノール（２ｘ４８ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、分割した塩１０．８ｇ（３６％、７７％ｄｅ）を固体として得た。
（＋）（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
塩のｄｅを次のようにして製造した誘導体化されたメチルエステルのキラルＧＣ分析により決定した： 分割した塩１５０ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、１Ｎ硫酸（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、メタノール２ｍＬで希釈し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン１ｍＬで処理した。室温にて１５分間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、キラルＧＣ分析に適切なメチルエステルを得た。
ＧＣ条件: 30 m X 0.25 mm X 0.25 μ β-DEX 325 カラム, 140℃オーブン温度, 1 mL/分におけるヘリウムキャリアガス, 250℃でのFID検出, 1 μLスプリット1:100, ジクロロメタン中1mg/mLにおけるサンプル.
ＧＣ条件: 30 m X 0.25 mm X 0.25 μ β-DEX 325 カラム, 140℃オーブン温度, 1 mL/分におけるヘリウムキャリアガス, 250℃でのFID検出, 1 μLスプリット1:100, ジクロロメタン中1mg/mLにおけるサンプル.
製造例７２
（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩４６．３ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２００ｍＬ懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム１９８ｍＬ（１９８ｍｍｏｌ）を加えた。よく混合した後、層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸１８ｍＬ（２１１ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム１００ｇで処理した。混合物を３０分間撹拌した後、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。集めた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、分割した酸［（＋）（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸］１８．３ｇ（９９％）を白色固体として得た。
（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
次に、上記で得られた粗製の分割した酸生成物１０ｇ（７１ｍｍｏｌ）をエタノール４２ｍＬに溶解し、濃硫酸４ｍＬ（７１ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。混合物を４５℃まで加熱し、７５分間撹拌した。室温まで冷却した後、水４２ｍＬを酢酸エチル２０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム１２ｇとともに加えた。数分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル１１ｇ（９２％）を白色固体として得た。６：１／ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．５ｍＬ／基質質量）による結晶化により、キラルＧＣ分析により決定したように、標記化合物を約８０％収率および＞９８％ｅｅにて得た。
製造例７３
（６Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２−イルアセテート
酢酸イソプロペニル２．２６Ｌ中の（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル３８０．１ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）および硫酸（１８Ｍ、６．３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）混合物をDean-Stark装置を用いて２．５時間還流温度にて加熱し、このときＧＣ分析は、標記化合物対（６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルの９：１混合物を示した。溶媒９５０ｍＬを蒸留により１時間にわたって留去した後、ＧＣは生成物／出発物質比が１７：１であることを示した。さらに酢酸イソプロペニル９００ｍＬおよび濃硫酸３．１５ｍＬを加え、混合物を還流温度にてさらに１５時間攪拌し、このときＧＣは２７：１生成物／出発物質を示した。さらに溶媒１．３５Ｌを蒸留して除き、混合物を室温まで冷却した後、ＭＴＢＥ２Ｌ、水２５０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム６００ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層をブライン４００ｍＬで洗浄した。集めた水層をＭＴＢＥ４００ｍＬで抽出し、集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮し、暗赤／茶色油状物５４０ｇを得た。粗製の油状物を２つに等しく分け、フラッシュシリカゲルパッド（それぞれのバッチで７１３ｇ）に通してろ過し、１０：１／ヘプタン：酢酸エチルで溶出した。両方のプラグから生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、標記化合物を黄色油状物４６０ｇ（９７％；ＮＭＲにより溶媒を修正して９０％）として得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、分析的に純粋な標記化合物のサンプルを無色油状物として得た。
[α]25 D +185 (c 1.48, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ5.19-5.18 (m, 1H), 4.12 (q, 1H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ173.37, 169.01, 152.26, 111.56, 61.28, 32.47, 32.40, 29.72, 24.97, 21.67, 14.95.
FTIR (CHCl3) 3026 (m), 2985 (m), 1724 (s), 1272 (s), 1187 (s) cm-1.
ES HRMS C11H18NO4 [M+NH4]+として計算値 228.1236, 実測値 228.1252.
（６Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２−イルアセテート
[α]25 D +185 (c 1.48, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ5.19-5.18 (m, 1H), 4.12 (q, 1H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ173.37, 169.01, 152.26, 111.56, 61.28, 32.47, 32.40, 29.72, 24.97, 21.67, 14.95.
FTIR (CHCl3) 3026 (m), 2985 (m), 1724 (s), 1272 (s), 1187 (s) cm-1.
ES HRMS C11H18NO4 [M+NH4]+として計算値 228.1236, 実測値 228.1252.
製造例７４
（３Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−７−オキサ−５−オキソトリシクロ［４．１．０．０＜２，４＞］ヘプタン−３−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン２．０２Ｌ中の（６Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２−イルアセテート２１２．２ｇ（１．０１ｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン２５２．０ｇ（１．１１ｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、１７時間撹拌し、このときＧＣ分析により（６Ｓ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチルに完全に変換したことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ５６４ｍＬで希釈した。混合物を８℃まで冷却した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン３７７ｍＬ（２．５２ｍｏｌ）を３０分にわたって、反応温度が１０℃以下を維持するように加えた。次いで混合物を５℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０重量％／水）２１０ｍＬ（１．５１ｍｏｌ）を５０分にわたって、反応温度が９℃以下を維持するように加えた。混合物をさらに５０分間撹拌した後、反応物をろ過し、茶色ケーキをＭＴＢＥ（２ｘ８００ｍＬ）で洗浄した。よく混合した後、ろ液に１Ｎ塩酸１．２０Ｌを加え、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．２０Ｌ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１．２０Ｌおよびブライン６００ｍＬで続けて洗浄した。溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）した後、これを濃縮し、橙色泥状物を得、これをヘプタン２００ｍＬで希釈した。揮発物を留去し、橙色固体を得、これをヘプタン３５０ｍＬで粉末化し、ケーキをさらなるヘプタン（２ｘ１７５ｍＬ）で洗浄してろ過した。集めた固体を室温にて１７時間減圧乾燥し、標記化合物１３８．７ｇ（７５％）を茶−黄色固体として得た。ＭＴＢＥによる結晶化により、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +2.3 (c 1.20, CHCl3), +8.4°(c 1.28, アセトン); mp 129-130℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.16 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.99 (t, 1H, J = 2.5Hz), 3.24-3.23 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.21-2.19, (m, 1H), 2.08 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ201.19, 168.84, 62.42, 57.04, 51.25, 31.16, 30.54, 29.60, 14.79.
FTIR (KBr) 3087 (w), 3059 (w), 3051 (w), 3007 (w), 2993 (w), 2963 (w), 1753 (s), 1719 (s), 1273 9s), 1191 (s), 1009 (m), 848 (m) cm-1.
元素分析 C9H10O4として計算値: C, 59.34; H, 5.53. 実測値: C, 59.32; H, 5.43.
（３Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−７−オキサ−５−オキソトリシクロ［４．１．０．０＜２，４＞］ヘプタン−３−カルボン酸エチル
[α]25 D +2.3 (c 1.20, CHCl3), +8.4°(c 1.28, アセトン); mp 129-130℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.16 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.99 (t, 1H, J = 2.5Hz), 3.24-3.23 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.21-2.19, (m, 1H), 2.08 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ201.19, 168.84, 62.42, 57.04, 51.25, 31.16, 30.54, 29.60, 14.79.
FTIR (KBr) 3087 (w), 3059 (w), 3051 (w), 3007 (w), 2993 (w), 2963 (w), 1753 (s), 1719 (s), 1273 9s), 1191 (s), 1009 (m), 848 (m) cm-1.
元素分析 C9H10O4として計算値: C, 59.34; H, 5.53. 実測値: C, 59.32; H, 5.43.
製造例７５
（６Ｓ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチル
標記化合物を（３Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−７−オキサ−５−オキソトリシクロ［４．１．０．０＜２，４＞］ヘプタン−３−カルボン酸エチルの製造において典型的に系中にて使用したが、標記化合物の分析的に純粋なサンプルは、この化合物を含む反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を留去し、茶色固体を得ることにより得た。固体を酢酸エチル中にて再懸濁し、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜１：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物を得、これを熱酢酸エチルにより再結晶し、先の条件を用いて再びクロマトグラフィーを行い、標記化合物を白色固体として得た。
[α]25 D -268 (c 1.17, CHCl3).
mp 97-98℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.60 (ddd, 1H, J = 5.5, 2.5, 0.75Hz), 5.73 (dd, 1H, J = 5.0, 0.5Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 2.5Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ203.96, 168.61, 160.33, 130.29, 62.03, 46.53, 30.72, 29.62, 14.82.
FTIR (KBr) 3080 (m), 2996 (m), 1717 (s), 1695 (s), 1266 (s), 1291 (m), 1191 (s), 1179 (s) cm-1.
元素分析 C9H10O3として計算値: C, 65.05; H, 6.07. 実測値: C, 64.97; H, 6.01.
（６Ｓ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチル
[α]25 D -268 (c 1.17, CHCl3).
mp 97-98℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.60 (ddd, 1H, J = 5.5, 2.5, 0.75Hz), 5.73 (dd, 1H, J = 5.0, 0.5Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 2.5Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ203.96, 168.61, 160.33, 130.29, 62.03, 46.53, 30.72, 29.62, 14.82.
FTIR (KBr) 3080 (m), 2996 (m), 1717 (s), 1695 (s), 1266 (s), 1291 (m), 1191 (s), 1179 (s) cm-1.
元素分析 C9H10O3として計算値: C, 65.05; H, 6.07. 実測値: C, 64.97; H, 6.01.
製造例７６
（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
（３Ｓ，１Ｒ，６Ｒ）−７−オキサ−５−オキソトリシクロ［４．１．０．０＜２，４＞］ヘプタン−３−カルボン酸エチル３６．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）の撹拌しているアセトン６６７ｍＬ溶液を、酢酸ナトリウム３６．１ｇ（０．４４ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６５．８ｇ（０．４４ｍｏｌ）および酢酸２７．５ｍＬ（０．４８ｍｏｌ）で続けて処理した。混合物を３０℃にて１５時間撹拌した後、茶色固体を残してアセトンを減圧留去し、これを酢酸エチル３２３ｍＬおよび水３２３ｍＬで分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ３２３ｍＬ）で洗浄した。集めた有機物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液３６４ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３６４ｍＬで続けて洗浄した。それぞれの水性洗液を酢酸エチル３２３ｍＬで逆抽出した。集めた有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮し、赤茶色油状物を得、これをエタノール３００ｍＬに溶解した。揮発物を留去し、標記生成物を赤茶色油状物４１．８ｇ（１１４％）として得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：２〜２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーした後、熱ＭＴＢＥにより結晶化することにより、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +3.9 (c 1.39, CHCl3), +6.0°(c 1.69, MeOH).
mp 81-82℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.60 (br s, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 5.0, 4.0Hz), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H, J = 19.0, 5.5Hz), 2.24, (br d, 1H, J = 3.0Hz), 2.07 (d, 1H, J = 19.0Hz), 1.91 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ209.74, 170.07, 69.04, 62.32, 43.47, 36.89, 34.95, 26.14, 14.83.
FTIR (CHCl3) 3607 (w), 3447 (w), 3025 (m), 2985 (w), 1739 (s), 1728 (s), 1270 (s).1187 (s) cm-1.
元素分析 C9H12O4として計算値: C, 58.69; H, 6.57. 実測値: C, 58.48; H, 6.63.
（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
[α]25 D +3.9 (c 1.39, CHCl3), +6.0°(c 1.69, MeOH).
mp 81-82℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.60 (br s, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 5.0, 4.0Hz), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H, J = 19.0, 5.5Hz), 2.24, (br d, 1H, J = 3.0Hz), 2.07 (d, 1H, J = 19.0Hz), 1.91 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ209.74, 170.07, 69.04, 62.32, 43.47, 36.89, 34.95, 26.14, 14.83.
FTIR (CHCl3) 3607 (w), 3447 (w), 3025 (m), 2985 (w), 1739 (s), 1728 (s), 1270 (s).1187 (s) cm-1.
元素分析 C9H12O4として計算値: C, 58.69; H, 6.57. 実測値: C, 58.48; H, 6.63.
製造例７７
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル６８．２ｇ（エタノールの混入により６０．０ｇに修正、０．３２６ｍｏｌ）のエタノール３３２ｍＬおよび水３３２ｍＬの混液に、（Ｒ）−メチルベンジルアミン４６．３ｍＬ（０．３５９ｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム２０．８ｇ（０．４２４ｍｏｌ）を、温度が２０〜２５℃を維持するように加えた。次いで濃塩酸３５．３ｍＬ（０．４２４ｍｏｌ）を１０分にわたって、上記反応温度を維持しながら加えた。暗茶色混合物を１時間撹拌した後、場合によりこれを標記化合物で種晶添加し、結晶化を開始させた。懸濁液を１時間撹拌した後、水６６４ｍＬを加えた。懸濁液をさらに１．７５時間撹拌した後、標記化合物を黄褐色固体として集め、これを水３３２ｍＬで洗浄した。フィルター上の湿ケーキを通して２５分間空気を引いた後、物質を直接ニトリル加水分解に用いた（湿ケーキ重量１４５ｇ）。標記化合物は２５℃より高い温度における減圧乾燥中すばやく分解したが、少量のサンプルを室温における減圧乾燥により分解せずに得ることは可能であった。
[α]25 D +81.6 (c 1.18, CHCl3).
mp 70-72℃ (分解).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.39 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.26-7.16 (m, 3H), 4.31 (d, 1H, J = 5.0Hz), 4.22 (q, 1 H, J = 6.5Hz), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.33 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.01 (br t, 1H, J = 4.5Hz), 1.64 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0Hz), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.40-1.39 (m, 4H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ170.54, 144.85, 128.61, 127.45, 127.38, 121.88, 72.17, 61.02, 60.66, 56.57, 45.82, 36.70, 34.45, 25.83, 21.75, 14.22.
FTIR (KBr) 3568 (m), 3489 (m), 3285 (m), 2923 (m), 2228 (w), 1712 (s), 1298 (m).1197 (m) cm-1.
FAB HRMS C18H23N2O3 [M+H]+として計算値 315.1709, 実測値 315.1704.
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
[α]25 D +81.6 (c 1.18, CHCl3).
mp 70-72℃ (分解).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.39 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.26-7.16 (m, 3H), 4.31 (d, 1H, J = 5.0Hz), 4.22 (q, 1 H, J = 6.5Hz), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.33 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.01 (br t, 1H, J = 4.5Hz), 1.64 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0Hz), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.40-1.39 (m, 4H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ170.54, 144.85, 128.61, 127.45, 127.38, 121.88, 72.17, 61.02, 60.66, 56.57, 45.82, 36.70, 34.45, 25.83, 21.75, 14.22.
FTIR (KBr) 3568 (m), 3489 (m), 3285 (m), 2923 (m), 2228 (w), 1712 (s), 1298 (m).1197 (m) cm-1.
FAB HRMS C18H23N2O3 [M+H]+として計算値 315.1709, 実測値 315.1704.
製造例７８
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル湿ケーキ０．３２６ｍｍｏｌ（理論値）のＤＭＳＯ２２０ｍＬ溶液に、３０％過酸化水素４４．５ｍＬ（０．４２６ｍｏｌ）を、温度が２７℃以下を維持するようにゆっくり加えた。温度を１９℃まで低下させ、５Ｎ水酸化ナトリウム５２．３ｍＬ（０．２６２ｍｏｌ）を、温度が２２〜２７℃を維持するように、１５分にわたって初めは注意深く、ゆっくり加えた。適切な容量の氷浴が本反応の発熱を処理するために必要であった。茶色不均一混合物を２０分間上記温度の範囲内にて撹拌した後、ＨＰＬＣにより出発物質が消費され、アミド中間体を得たことが示された。反応物をさらに１．５時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム１３．７ｇ（０．１０９ｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、このとき混合物を試験し、ヨウ素デンプン紙による過酸化物について陰性であった。３Ｎ水酸化ナトリウム２９１ｍＬ（０．８７３ｍｏｌ）を添加した後、混合物を８５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。均一な茶色混合物を３０℃まで冷却し、温度を３０〜３５℃に維持しながら、濃塩酸を加えてｐＨを３．６まで低下させた。ｐＨ３．６にて結晶化が開始した後、懸濁液を１５分間撹拌し、ｐＨを２．５まで低下させた。混合物をさらに１０分間撹拌した後、これを２℃まで冷却して２時間撹拌した後、灰色固体を集め、冷水４００ｍＬおよびＥｔＯＨ３００ｍＬで洗浄した。集めた固体を４５℃にて１７時間減圧乾燥し、標記化合物４２．９ｇ（製造例１８から始まり４３％）を得た。反応中に生成するすべての標記化合物を次の工程に用いるために、次の方法にて母液から回収した。母液のエタノール部分を留去し、残渣を母液の水性部分と混合した。水４８５ｍＬの減圧蒸留後、母液のｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム７０ｍＬおよび５０％水酸化ナトリウム５ｍＬで１２．９に調節した。溶液をｎ−ブタノール（３ｘ８００ｍＬ）で洗浄した後、ｐＨを濃塩酸で２．５に調節し、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ１００ｍＬで希釈し、揮発物を留去（２Ｘ）した。残渣をＥｔＯＨ１５０ｍＬで希釈し、さらなる標記化合物および塩を含む黄褐色固体をＥｔＯＨ７５ｍＬで洗浄し、５０℃にて減圧乾燥し、１０２ｇの重量を得た。標記化合物の両方の収量を次のエステル化に用いた。
[α]25 D +4.5 (c 1.41, 1N NaOH).
mp 220℃ (灰白色から灰色), 280℃ (茶色).
500MHz 1H NMR (D2O, KOD) δ7.39 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.19-7.04 (m, 5H), 3.92 (d, 1H, J = 5.0Hz), 3.67 (q, 1H, J = 7.0Hz), 1.76 (d, 1H, J = 15.0Hz), 1.54-152 (m, 1H), 1.37 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.12 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 0.92 (t, 1H, J = 3.3Hz).
13C NMR (125MHz, D2O, KOD) δ185.82, 182.96, 148.01, 131.31, 129.97, 129.78, 74.99, 73.84, 58.78, 46.91, 38.05, 35.02, 27.34, 27.15.
FTIR (KBr) 3366 (m), 3072 (s), 2886 (s), 1696 (m), 1611 (m), 1560 (m), 1455 (m), 1377 (m), 1278 (m), 1202 (m), 1188 (m) cm-1.
元素分析 C16H19NO5として計算値: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. 実測値: C, 62.70; H, 6.21; N, 4.67.
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]25 D +4.5 (c 1.41, 1N NaOH).
mp 220℃ (灰白色から灰色), 280℃ (茶色).
500MHz 1H NMR (D2O, KOD) δ7.39 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.19-7.04 (m, 5H), 3.92 (d, 1H, J = 5.0Hz), 3.67 (q, 1H, J = 7.0Hz), 1.76 (d, 1H, J = 15.0Hz), 1.54-152 (m, 1H), 1.37 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.12 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 0.92 (t, 1H, J = 3.3Hz).
13C NMR (125MHz, D2O, KOD) δ185.82, 182.96, 148.01, 131.31, 129.97, 129.78, 74.99, 73.84, 58.78, 46.91, 38.05, 35.02, 27.34, 27.15.
FTIR (KBr) 3366 (m), 3072 (s), 2886 (s), 1696 (m), 1611 (m), 1560 (m), 1455 (m), 1377 (m), 1278 (m), 1202 (m), 1188 (m) cm-1.
元素分析 C16H19NO5として計算値: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. 実測値: C, 62.70; H, 6.21; N, 4.67.
製造例７９
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の製造において典型的に系中にて使用したが、ニトリル加水分解中のエステル加水分解を伴うことによりいくらかの収率損失を伴ったが該化合物を単離することができた。単離において、２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルが消費されるとすぐに、ニトリル加水分解反応混合物をジクロロメタンおよび水で分液した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）〜酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色泡沫状物として得た。
[α]25 D +61.3 (c 1.20, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.32-7.20 (m, 5H), 7.19 (br d, 1H, J = 4.0Hz), 5.49 (br d, 1H, J = 4.0Hz), 4.88 (d, 1 H, J = 11.5Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 11.5, 6.0Hz), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.21 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.54 (dd, 1H, J = 14.5, 6.0Hz), 1.38, (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.32 (t, 1H, J = 3.3Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ180.42, 171.47, 146.05, 128.97, 127.43, 126.48, 73.16, 70.76, 61.08, 56.00, 42.82, 35.97, 35.67, 26.13, 21.53, 14.34.
FTIR (CHCl3) 3441 (m), 3345 (m), 2975 (w), 1725 (s), 1665 (s), 1288, 1186 (m) cm-1.
元素分析 C18H24N2O4として計算値: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43. 実測値: C, 65.41; H, 7.58; N, 8.32.
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
[α]25 D +61.3 (c 1.20, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.32-7.20 (m, 5H), 7.19 (br d, 1H, J = 4.0Hz), 5.49 (br d, 1H, J = 4.0Hz), 4.88 (d, 1 H, J = 11.5Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 11.5, 6.0Hz), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.21 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.54 (dd, 1H, J = 14.5, 6.0Hz), 1.38, (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.32 (t, 1H, J = 3.3Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ180.42, 171.47, 146.05, 128.97, 127.43, 126.48, 73.16, 70.76, 61.08, 56.00, 42.82, 35.97, 35.67, 26.13, 21.53, 14.34.
FTIR (CHCl3) 3441 (m), 3345 (m), 2975 (w), 1725 (s), 1665 (s), 1288, 1186 (m) cm-1.
元素分析 C18H24N2O4として計算値: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43. 実測値: C, 65.41; H, 7.58; N, 8.32.
製造例８０
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸４ｇ（１３ｍｍｏｌ）のエタノール４８ｍＬ懸濁液に、室温にて塩化アセチル１１．２ｍＬ（１５７ｍｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持するように、滴下漏斗により加えた。得られた混合物をさらに１６時間還流温度にて撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮し、固体残渣を得た。固体を炭酸水素ナトリウム６．６ｇの水１００ｍＬ溶液でゆっくり処理した後、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。集めた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物４．７ｇ（９９％）を固体として得た。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った後、ジエチルエーテルによる結晶化により、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +52.5 (c 1.30, CHCl3).
mp 73-74℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.29-7.14 (m, 5H), 4.25 (dq, 1H, 11.0, 7.0Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 9.5, 5.5Hz), 4.10 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz), 3.92 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz) 3.82 (dq, 1H, J = 11.0 Hz, 7.0Hz), 3.67 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.73 (d, 1H, J = 9.5Hz), 2.15-2.12 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.89 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 1.61 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0Hz), 1.36 (t, 1H, J = 3.5Hz), 1.33-1.30 (m, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ178.11, 171.59, 146.32, 128.41, 127.07, 126.85, 73.33, 70.15, 62.07, 60.75, 56.66, 44.72, 36.78, 33.61, 26.24, 20.07, 14.37, 14.23.
FTIR (KBr) 3492 (s), 3303 (m), 3055 (w), 2981 (w), 2896 (w), 1722 (s), 1705 (s), 1289 (m), 1251 (m), 1177 (m) cm-1.
元素分析 C20H27NO5として計算値: C, 66.46; H, 7.52; N, 3.88. 実測値: C, 66.42; H, 7.44; N, 3.92.
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
[α]25 D +52.5 (c 1.30, CHCl3).
mp 73-74℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.29-7.14 (m, 5H), 4.25 (dq, 1H, 11.0, 7.0Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 9.5, 5.5Hz), 4.10 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz), 3.92 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz) 3.82 (dq, 1H, J = 11.0 Hz, 7.0Hz), 3.67 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.73 (d, 1H, J = 9.5Hz), 2.15-2.12 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.89 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 1.61 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0Hz), 1.36 (t, 1H, J = 3.5Hz), 1.33-1.30 (m, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ178.11, 171.59, 146.32, 128.41, 127.07, 126.85, 73.33, 70.15, 62.07, 60.75, 56.66, 44.72, 36.78, 33.61, 26.24, 20.07, 14.37, 14.23.
FTIR (KBr) 3492 (s), 3303 (m), 3055 (w), 2981 (w), 2896 (w), 1722 (s), 1705 (s), 1289 (m), 1251 (m), 1177 (m) cm-1.
元素分析 C20H27NO5として計算値: C, 66.46; H, 7.52; N, 3.88. 実測値: C, 66.42; H, 7.44; N, 3.92.
製造例８１
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル５９．０ｇ（粗製、０．１６３ｍｏｌ）のジクロロメタン６９０ｍＬ溶液に、−２０℃にてDeoxo-Fluor（登録商標）４５．１ｍＬ（０．２４５ｍｏｌ）を１５分にわたって、温度を−１５〜−２０℃に維持して加えた。混合物を２０分間この温度にて、１５分間０℃にて撹拌した後、１５％炭酸ナトリウム水溶液６５０ｍｌを、温度を１０℃以下に維持しながらゆっくり加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン１５０ｍＬで逆抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、茶色油状物７３ｇを得た。油状物を酢酸エチル／ヘプタン（１：６）で溶出したシリカゲルパッド４００ｇで精製し、標記化合物を黄色油状物４９．７ｇ（８４％）として得た。
[α]25 D +36.2 (c 1.30, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.29-7.14 (m, 5H), 5.22 (ddt, 1H, J = 8.0, 4.5Hz, JHF = 56.0Hz), 4.16 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz), 4.05 (dq, 1H, 11.0, 7.0Hz), 3.96 (dq, 1H, 10.5, 7.0Hz), 3.85 (dq, 10.5, 7.0Hz), 3.66 (q, 1H, 6.5Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 14.0, 8.0Hz), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.95 (t, 1H, J = 3.5Hz), 1.81 (dt, 1H, J = 3.5Hz, JHF = 3.5Hz), 1.51 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.0Hz, JHF = 22.0Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ175.29, 171.66, 146.21, 128.45, 127.03, 126.90, 92.65 (d, JCF = 182Hz), 68.68 (d, JCF = 4.9Hz), 61.70, 60.92, 56.13, 38.60 (d, JCF = 23.0Hz), 33.07 (d, JCF = 7.6Hz), 32.23 (d, JCF = 22.0Hz), 26.26, 20.22 (d, JCF = 3.9Hz), 14.41, 14.24.
FTIR (CHCl3) 3028 (w), 2983 (w), 1724 (s), 1705 (s), 1293 (m), 1242 (m), 1190 (m), 1037 (m), 1013 (m) cm-1.
元素分析 C20H26FNO4として計算値: C, 66.10; H, 7.21; N, 3.85. 実測値: C, 66.02; H, 7.00; N, 3.95.
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
[α]25 D +36.2 (c 1.30, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.29-7.14 (m, 5H), 5.22 (ddt, 1H, J = 8.0, 4.5Hz, JHF = 56.0Hz), 4.16 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz), 4.05 (dq, 1H, 11.0, 7.0Hz), 3.96 (dq, 1H, 10.5, 7.0Hz), 3.85 (dq, 10.5, 7.0Hz), 3.66 (q, 1H, 6.5Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 14.0, 8.0Hz), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.95 (t, 1H, J = 3.5Hz), 1.81 (dt, 1H, J = 3.5Hz, JHF = 3.5Hz), 1.51 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.0Hz, JHF = 22.0Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ175.29, 171.66, 146.21, 128.45, 127.03, 126.90, 92.65 (d, JCF = 182Hz), 68.68 (d, JCF = 4.9Hz), 61.70, 60.92, 56.13, 38.60 (d, JCF = 23.0Hz), 33.07 (d, JCF = 7.6Hz), 32.23 (d, JCF = 22.0Hz), 26.26, 20.22 (d, JCF = 3.9Hz), 14.41, 14.24.
FTIR (CHCl3) 3028 (w), 2983 (w), 1724 (s), 1705 (s), 1293 (m), 1242 (m), 1190 (m), 1037 (m), 1013 (m) cm-1.
元素分析 C20H26FNO4として計算値: C, 66.10; H, 7.21; N, 3.85. 実測値: C, 66.02; H, 7.00; N, 3.95.
製造例８２
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
２−［（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ］（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル６８．４ｇ（０．１８８ｍｏｌ）、濃塩酸１５．７ｍＬ（０．１８８ｍｏｌ）および１０％パラジウム／カーボン（乾燥）１３．７ｇのＥｔＯＨ４００ｍＬ中の混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下１８時間放置した。触媒をろ別し、ろ液の溶媒を留去し、標記化合物を灰白色泡沫状物５９．２ｇ（１０６％、ＥｔＯＨ混入により９７％に修正）として得た。酢酸エチル／ＭＴＢＥによる結晶化により、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +55.6 (c 1.17, CHCl3).
mp 86-88℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ9.20 (br s, 2H), 5.50 (ddt, 1H, J = 8.0, 4.5Hz, JHF = 56.0Hz), 4.31 (q, 1H, J = 7.0Hz), 4.20-4.07 (m, 3H), 2.88 (t, 1H, J = 3.0Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 14.5, 8.0Hz), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.16 (ddd, 1H, J = 14.5, 7.5Hz, JHF = 22.0Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz)
13C NMR (125MHz,CDCl3) δ171.12, 169.41, 91.94 (d, JCF = 189Hz), 63.85, 63.66 (d, JCF = 3.8Hz), 61.73, 34.55 (d, JCF = 26.4Hz), 31.58 (d, JCF = 7.8Hz), 30.80 (d, JCF = 24.1Hz), 20.22, 14.31, 14.21.
FTIR (KBr) 3353 (m), 3173 (w), 2745 (m), 1729 (s), 1547 (m), 1294 (m), 1269 (m), 1195 (m), 1011 (m) cm-1.
元素分析 C12H18FNO4として計算値: C, 48.74; H, 6.48; N, 4.74. 実測値: C, 48.80; H, 6.41; N, 4.76.
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]25 D +55.6 (c 1.17, CHCl3).
mp 86-88℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ9.20 (br s, 2H), 5.50 (ddt, 1H, J = 8.0, 4.5Hz, JHF = 56.0Hz), 4.31 (q, 1H, J = 7.0Hz), 4.20-4.07 (m, 3H), 2.88 (t, 1H, J = 3.0Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 14.5, 8.0Hz), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.16 (ddd, 1H, J = 14.5, 7.5Hz, JHF = 22.0Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz)
13C NMR (125MHz,CDCl3) δ171.12, 169.41, 91.94 (d, JCF = 189Hz), 63.85, 63.66 (d, JCF = 3.8Hz), 61.73, 34.55 (d, JCF = 26.4Hz), 31.58 (d, JCF = 7.8Hz), 30.80 (d, JCF = 24.1Hz), 20.22, 14.31, 14.21.
FTIR (KBr) 3353 (m), 3173 (w), 2745 (m), 1729 (s), 1547 (m), 1294 (m), 1269 (m), 1195 (m), 1011 (m) cm-1.
元素分析 C12H18FNO4として計算値: C, 48.74; H, 6.48; N, 4.74. 実測値: C, 48.80; H, 6.41; N, 4.76.
製造例８３
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
３Ｎ水酸化ナトリウム２５１ｍＬ（０．７５３ｍｏｌ）溶液を、１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩５９．２ｇ（粗製、０．１８８ｍｏｌ理論値）に、温度を２６℃以下に維持しながらゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌した後、均一にした。混合物を１．２５時間室温にて撹拌した後、温度を２０〜２６℃に維持しながら、濃塩酸を用いてｐＨをゆっくり低下させ、ｐＨ２．８とした。ｐＨ２．８にて、混合物は結晶化し始め、懸濁液をこのｐＨにて１０分間撹拌した後、ｐＨを濃塩酸で低下させ、２．１とした。さらに１５分間撹拌した後、ｉ−ＰｒＯＨ６７ｍＬを加え、懸濁液を０℃まで冷却し、２時間撹拌した。固体を集め、冷水／ｉ−ＰｒＯＨ（４：１）３７ｍＬで洗浄した。集めた固体を４０℃にて１８時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体３３．１ｇ（製造例２３から始め８７％）として得た。
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
製造例８４
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の再スラリー化
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸３３．０ｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の撹拌している水１６５ｍＬ懸濁液を８９℃まで１時間にわたって昇温し、ｉ−ＰｒＯＨ４１ｍＬを加えた。次いで混合物を５分間還流温度（８３℃）にて撹拌した後、これを室温まで冷却し、４時間撹拌した。生成物を集め、ｉ−ＰｒＯＨ／水（１：４）４０ｍＬおよびｉ−ＰｒＯＨ２５ｍＬで洗浄し、４０℃にて１８時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体３０．６ｇ（９３％）として得た。
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の再スラリー化
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸３３．０ｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の撹拌している水１６５ｍＬ懸濁液を８９℃まで１時間にわたって昇温し、ｉ−ＰｒＯＨ４１ｍＬを加えた。次いで混合物を５分間還流温度（８３℃）にて撹拌した後、これを室温まで冷却し、４時間撹拌した。生成物を集め、ｉ−ＰｒＯＨ／水（１：４）４０ｍＬおよびｉ−ＰｒＯＨ２５ｍＬで洗浄し、４０℃にて１８時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体３０．６ｇ（９３％）として得た。
製造例８５
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１４．４５ｇ（７１．１２ｍｍｏｌ）の無水エタノール２０２ｍＬスラリーに、室温にて塩化チオニル２６ｍＬ（３５６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加した。スラリーを加熱還流し、３時間撹拌した後、室温まで一晩冷却した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を得、これを酢酸エチル１３６ｍＬで希釈し、最終ｐＨが１０となるように手でかき混ぜながら、１０％炭酸ナトリウム水溶液３０６ｍＬで１５分にわたって処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｘ１３６ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ１３６ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物１７．０７ｇ（９３％）を白色固体として得た。
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値: C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37. 実測値: C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D 25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D 25 = +15 (c = 1.21, DMSO)
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値: C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37. 実測値: C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D 25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D 25 = +15 (c = 1.21, DMSO)
製造例８６
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−［２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン３８．６２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３９６ｍＬ溶液に、−２２℃にて窒素雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン２２．４４ｍＬ（２０４ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸イソブチル２６．４８ｍＬ（２０４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって、反応温度が−１８℃を超えないように滴加した。得られた薄いスラリーを−２０℃にて３０分間撹拌し、このとき１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル４９．４６ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４７ｍＬ溶液を４０分にわたって、反応温度が−１６℃を超えないように加えた。添加完了後、反応物を冷却バスから取り出し、常温にて７０分間撹拌し、このとき反応温度は１５℃に達し、色は淡橙色を呈した。反応物を１Ｎ塩酸４０８ｍＬで処理した後、５分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ４０８ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、白色泡沫状物８８．１６ｇを得た。
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値: C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37. 実測値: C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D 25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D 25 = +15 (c = 1.21, DMSO).
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−［２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値: C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37. 実測値: C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D 25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D 25 = +15 (c = 1.21, DMSO).
製造例８７
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−［２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−［２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル８８．１６ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２３８ｍＬ溶液に、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム２３８ｍＬ（４７７ｍｍｏｌ）を加えた。二相混合物を室温にて２．５時間激しく撹拌し、このとき反応物は均一であった。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル２３８ｍＬで希釈した後、層を混合し、分離した。水層をさらに水２３８ｍＬで希釈し、ろ過し、粒子状物を除去した。溶液を濃塩酸４２．９ｍＬ（５１５ｍｍｏｌ）で３０分にわたって処理した後、場合により標記化合物を種晶添加し、１時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて４０時間減圧乾燥し、標記化合物７２．２ｇを白色固体として得た。固体６９．５ｇの一部をアセトン４９０ｍＬで１時間撹拌し、濁った溶液を得、これをろ過し、アセトン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、白色泡沫状物を得、これをさらに４５℃にて１６時間減圧乾燥し、標記化合物６１．８ｇ（１２％ｗｔ／ｗｔアセトンを修正）を得た。
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−［２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
実施例１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸１１０．０ｇ（２７１ｍｍｏｌ、製造例３）の酢酸エチル５６３ｍＬ懸濁液に、塩酸の酢酸エチル（３．７Ｍ）５１４ｍＬ溶液を２０分にわたって加えた。懸濁液を２．５時間撹拌した後、ケーキをろ過し、酢酸エチル（１ｘ２００ｍＬ、１ｘ１１５ｍＬ）で洗浄した。４６℃にて１８時間減圧乾燥した後、標記化合物を白色固体８５．７７ｇ（９２％）として得た。
1H NMR (300MHz, メタノール-d4) δ: 4.12 (brd, 1H, J = 14.6Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.1Hz), 3.52 (ddd, 1H, J = 7.0, 3.9, 0.9Hz), 3.16 (d, 1H, J = 14.6Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.0, 4.4Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.1Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.1Hz).
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
1H NMR (300MHz, メタノール-d4) δ: 4.12 (brd, 1H, J = 14.6Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.1Hz), 3.52 (ddd, 1H, J = 7.0, 3.9, 0.9Hz), 3.16 (d, 1H, J = 14.6Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.0, 4.4Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.1Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.1Hz).
実施例２
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−２’−アミノプロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸トシレート
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸３００ｍｇ（０．７３８ｍｍｏｌ、製造例３）およびトルエンスルホン酸一水和物１４０ｍｇ（０．７３８ｍｍｏｌ）のトルエン３ｍＬ懸濁液を７５℃まで加熱し、４５分間撹拌した後、これを室温まで冷却し、１６時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ケーキをトルエン（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した。４５℃にて１時間減圧乾燥した後、標記化合物３０７ｍｇ（８７％）を白色固体として集めた。
mp (DSC) 233℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.70 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.11 (d, 1H, J = 15Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.0Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 7.0, 4.0Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 14, 1.0Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.0, 4.5Hz), 2.48 (t, 1H, J = 4.5Hz), 2.37 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.70, 170.32, 169.80, 142.04, 140.78, 128.79, 125.79, 60.20, 54.73, 48.77, 42.44, 30.84, 22.22, 20.20, 16.09.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−２’−アミノプロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸トシレート
mp (DSC) 233℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.70 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.11 (d, 1H, J = 15Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.0Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 7.0, 4.0Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 14, 1.0Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.0, 4.5Hz), 2.48 (t, 1H, J = 4.5Hz), 2.37 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.70, 170.32, 169.80, 142.04, 140.78, 128.79, 125.79, 60.20, 54.73, 48.77, 42.44, 30.84, 22.22, 20.20, 16.09.
実施例３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（３’−アセトキシ−２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル３８０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌｅｓ、製造例１５）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。
[α]23 D = -19.23 (c=0.52, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ2.48 (1H, t, J=4.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.17 (1H, d, J=14.7Hz), 3.51 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.77 (1H, dd, J=7.0, 10.6Hz), 3.94-4.12 (3H, m).
元素分析 C10H14N2O8S・HCl・H2Oとして計算値: C, 31.88; H, 4.55; N, 7.44; Cl, 9.41. 実測値: C, 31.53; H, 4.40; N, 7.32; Cl, 9.24.
HRMS C10H15N2O8Sとして計算値, 323.0549. 実測値, 323.0533.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -19.23 (c=0.52, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ2.48 (1H, t, J=4.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.17 (1H, d, J=14.7Hz), 3.51 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.77 (1H, dd, J=7.0, 10.6Hz), 3.94-4.12 (3H, m).
元素分析 C10H14N2O8S・HCl・H2Oとして計算値: C, 31.88; H, 4.55; N, 7.44; Cl, 9.41. 実測値: C, 31.53; H, 4.40; N, 7.32; Cl, 9.24.
HRMS C10H15N2O8Sとして計算値, 323.0549. 実測値, 323.0533.
実施例４
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［（ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．８ｇ（１．７ｍｍｏｌ、製造例１１）を用い、一般的手順Ｃにより製造し、標記化合物０．４２ｇ（６７．０％）を得た。
[α]23 D = -32 (c=1.00, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.98-2.12 (3H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.52 (1H, t, J=4.4Hz), 2.99 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.2 (1H, d, J=14.7Hz), 3.29-3.42 (3H, m), 3.54 (1H, m), 4.13 (1H, d, J=15.8Hz), 4.30 (1H, dd, J=6.2, 9.2Hz).
HRMS C12H17N2O7Sとして計算値, 333.0756. 実測値, 333.0740.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［（ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -32 (c=1.00, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.98-2.12 (3H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.52 (1H, t, J=4.4Hz), 2.99 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.2 (1H, d, J=14.7Hz), 3.29-3.42 (3H, m), 3.54 (1H, m), 4.13 (1H, d, J=15.8Hz), 4.30 (1H, dd, J=6.2, 9.2Hz).
HRMS C12H17N2O7Sとして計算値, 333.0756. 実測値, 333.0740.
実施例５
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．７７ｇ（１．６ｍｍｏｌ、製造例１２）を用い、一般的手順Ｃにより製造し、標記化合物０．４１ｇ（５４．９％）を得た。
[α]23 D = +4 (c=1.00, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.1-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.47 (1H, t, J=4.4Hz), 2.58-2.63 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 3.12 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 3.98 (1H, t, J=6.2Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.7Hz).
HRMS C12H19N2O7S2として計算値, 367.0634. 実測値, 367.0634.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +4 (c=1.00, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.1-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.47 (1H, t, J=4.4Hz), 2.58-2.63 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 3.12 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 3.98 (1H, t, J=6.2Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.7Hz).
HRMS C12H19N2O7S2として計算値, 367.0634. 実測値, 367.0634.
実施例６
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−アミノ−３’−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．５４ｇ（０．８３ｍｍｏｌ、製造例１３）を用い、一般的手順Ｃにより製造し、標記化合物０．２８ｇ（７３．６％）を得た。
[α]23 D = +7.8 (c=1.02, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.47-2.53 (1H, m), 3.05-3.18 (3H, m), 3.44-3.57 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 7.07-7.41 (3H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 8.22 (1H, app d, J=7.7Hz).
元素分析 C18H19N3O7S・HClとして計算値: C, 47.22; H, 4.40; N, 9.18. 実測値: C, 46.51; H, 3.96; N, 8.54.
MS (ES) m/z 420.1 [M-1]-.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−アミノ−３’−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +7.8 (c=1.02, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.47-2.53 (1H, m), 3.05-3.18 (3H, m), 3.44-3.57 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 7.07-7.41 (3H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 8.22 (1H, app d, J=7.7Hz).
元素分析 C18H19N3O7S・HClとして計算値: C, 47.22; H, 4.40; N, 9.18. 実測値: C, 46.51; H, 3.96; N, 8.54.
MS (ES) m/z 420.1 [M-1]-.
実施例７
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−アミノ−３’−（４−ヒドロキシ-フェニル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．３３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ、製造例１４）を用い、一般的手順Ｃにより製造し、標記化合物０．１３ｇ（５６．４％）を得た。
[α]23 D = -6 (c=1.00, H2O).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.47 (1H, t, J=4.0Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.2, 14.7Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=5.1, 14.7Hz), 3.55 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 4.00 (1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 4.13 (1H, d, J=14.7Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.13 (2H, d, 8.8Hz).
HRMS C16H19N2O8Sとして計算値, 399.0862. 実測値, 399.0844.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−アミノ−３’−（４−ヒドロキシ-フェニル）プロピオニルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -6 (c=1.00, H2O).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.47 (1H, t, J=4.0Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.2, 14.7Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=5.1, 14.7Hz), 3.55 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 4.00 (1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 4.13 (1H, d, J=14.7Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.13 (2H, d, 8.8Hz).
HRMS C16H19N2O8Sとして計算値, 399.0862. 実測値, 399.0844.
実施例８
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例５）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体の収率０．５５ｇ（８５％、１．３１ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = +4.17 (c = 0.48, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.45 (1H, t, J=4.0Hz), 2.98 (1H, dd, J=9.2, 14.7Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.10 (1H, d, J=14.6Hz), 3.33 (1H, dd, J=4.8, 13.6Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 7.3Hz), 4.08 (1H, dd, J=5.1, 8.8Hz), 4.10 (1H, d, J=15.4Hz), 7.31-7.42 (5H, m).
13C NMR (300MHz, 1,4-ジオキサンを含むD2O): δ172.55, 171.94, 170.01, 134.31, 130.39, 130.27, 130.01, 129.00, 61.38, 54.76, 54.37, 43.07, 37.36, 31.57, 23.18.
元素分析 C16H18N2O7S・1.5 HClとして計算値: C, 43.97; H, 4.50; N, 6.41. 実測値: C, 43.59; H, 4.17; N, 6.46.
MS (ES) m/z 実測値 383.1 [M+H]+.
HRMS C16H19N2O7S [M+H]+として計算値: 383.0913. 実測値: 383.0923.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +4.17 (c = 0.48, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.45 (1H, t, J=4.0Hz), 2.98 (1H, dd, J=9.2, 14.7Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.10 (1H, d, J=14.6Hz), 3.33 (1H, dd, J=4.8, 13.6Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 7.3Hz), 4.08 (1H, dd, J=5.1, 8.8Hz), 4.10 (1H, d, J=15.4Hz), 7.31-7.42 (5H, m).
13C NMR (300MHz, 1,4-ジオキサンを含むD2O): δ172.55, 171.94, 170.01, 134.31, 130.39, 130.27, 130.01, 129.00, 61.38, 54.76, 54.37, 43.07, 37.36, 31.57, 23.18.
元素分析 C16H18N2O7S・1.5 HClとして計算値: C, 43.97; H, 4.50; N, 6.41. 実測値: C, 43.59; H, 4.17; N, 6.46.
MS (ES) m/z 実測値 383.1 [M+H]+.
HRMS C16H19N2O7S [M+H]+として計算値: 383.0913. 実測値: 383.0923.
実施例９
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例６）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体の収率０．４３ｇ（８０％、１．１２ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = +4.08 (c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15-1.24 (1H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.14 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.73 (1H, d, J=5.1Hz), 4.10 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C13H20N2O7S・HCl・0.5 H2Oとして計算値: C, 39.64; H, 5.63; N, 7.11. 実測値: C, 39.38; H, 5.39; N, 7.04.
MS (ES) m/z 実測値 349.1 [M+H]+.
HRMS (ES) C13H21N2O7S [M+H]+として計算値, 349.1069. 実測値, 349.1086.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノニルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +4.08 (c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15-1.24 (1H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.14 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.73 (1H, d, J=5.1Hz), 4.10 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C13H20N2O7S・HCl・0.5 H2Oとして計算値: C, 39.64; H, 5.63; N, 7.11. 実測値: C, 39.38; H, 5.39; N, 7.04.
MS (ES) m/z 実測値 349.1 [M+H]+.
HRMS (ES) C13H21N2O7S [M+H]+として計算値, 349.1069. 実測値, 349.1086.
実施例１０
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例７）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体の塩酸塩としての収率０．１８ｇ（８８％、０．４９ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = +7.84 (c = 0.51, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.04 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 3.05 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.10 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.67 (1H, d, J=5.5Hz), 4.10 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C12H18N2O7S・HCl・0.4H2Oとして計算値: C, 38.12; H, 5.20; N, 7.41. 実測値: C, 37.78; H, 4.90; N, 7.15.
MS (ES) m/z 実測値 335.1 [M+H]+.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +7.84 (c = 0.51, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.04 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 3.05 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.10 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.67 (1H, d, J=5.5Hz), 4.10 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C12H18N2O7S・HCl・0.4H2Oとして計算値: C, 38.12; H, 5.20; N, 7.41. 実測値: C, 37.78; H, 4.90; N, 7.15.
MS (ES) m/z 実測値 335.1 [M+H]+.
実施例１１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例８）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体の塩酸塩としての収率０．５０ｇ（７６％、１．３０ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -4.0 (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.00 (3H, d, J=5.5Hz), 1.02 (3H, d, J=5.9Hz), 1.62-1.79 (3H, m), 2.42 (1H, t, J=4.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.13 (1H, d, J=15.0Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 7.0Hz), 3.84-3.89 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=15.0Hz).
元素分析 C13H20N2O7S・HCl・0.3H2Oとして計算値: C, 40.01; H, 5.58; N, 7.18. 実測値: C, 39.66; H, 5.57; N, 6.99.
MS (ES) m/z 実測値 349.1 [M+H]+.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -4.0 (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.00 (3H, d, J=5.5Hz), 1.02 (3H, d, J=5.9Hz), 1.62-1.79 (3H, m), 2.42 (1H, t, J=4.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.13 (1H, d, J=15.0Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 7.0Hz), 3.84-3.89 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=15.0Hz).
元素分析 C13H20N2O7S・HCl・0.3H2Oとして計算値: C, 40.01; H, 5.58; N, 7.18. 実測値: C, 39.66; H, 5.57; N, 6.99.
MS (ES) m/z 実測値 349.1 [M+H]+.
実施例１２
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ，６’−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ビス塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ，６’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（製造例９）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体のビス塩酸塩としての収率０．５６ｇ（８６％、１．２８ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = -4.0 (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.48-1.55 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.47 (1H, t, J=4.0Hz), 2.97 (2H, app t, J=4.0), 3.08 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.20 (1H, d, J=15.0Hz), 3.53 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.93 (1H, app. t, J=6.2Hz), 4.08 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C13H21N3O7S・2HCl・0.2H2Oとして計算値: C, 35.49; H, 5.36; N, 9.55. 実測値: C, 35.30; H, 5.48; N, 9.42.
MS (ES) m/z 実測値 364.1 [M+H]+.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ，６’−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ビス塩酸塩
[α]23 D = -4.0 (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.48-1.55 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.47 (1H, t, J=4.0Hz), 2.97 (2H, app t, J=4.0), 3.08 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.20 (1H, d, J=15.0Hz), 3.53 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.93 (1H, app. t, J=6.2Hz), 4.08 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C13H21N3O7S・2HCl・0.2H2Oとして計算値: C, 35.49; H, 5.36; N, 9.55. 実測値: C, 35.30; H, 5.48; N, 9.42.
MS (ES) m/z 実測値 364.1 [M+H]+.
実施例１３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−カルバモイル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．４８ｇ（０．６５ｍｍｏｌ、製造例１０）を２．５Ｎ水酸化リチウムおよびＴＨＦの１：１混液（全容積６ｍＬ）中、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸０．４６ｇを白色泡沫状物として得た。二酸をＤＣＭに溶解し、室温にてアニソール０．２８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）として撹拌した後、ＴＦＡ３．７０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌し、減圧濃縮した。自由に流動する白色沈殿物が形成されるまで、得られた黄色油状物をジエチルエーテル中にて粉末化した。窒素雰囲気下、吸引ろ過によりＴＦＡ塩を集めた。生成物を１Ｎ塩酸１ｍＬに溶解し、凍結乾燥し、所望の生成物を塩酸塩として得た。白色固体の収率０．１６ｇ（６２％、０．４０ｍｍｏｌ）。
[α]23 D = +8.0 (c = 1.0, H2O).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.00-2.08 (2H, m), 2.37-2.41 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.04 (1H, d, J=14.7Hz), 3.45 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.86 (1H, app. t, J=5.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C12H17N3O8S・HCl・2.0H2Oとして計算値: C, 33.07; H, 5.09; N, 9.64. 実測値: C, 33.37; H, 4.69; N, 9.39.
MS (ES) m/z 実測値 363.9 [M+H]+.
HRMS (ES) C12H18N3O8S [M+H]+として計算値: 364.0815. 実測値: 364.0825.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−カルバモイル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +8.0 (c = 1.0, H2O).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.00-2.08 (2H, m), 2.37-2.41 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.04 (1H, d, J=14.7Hz), 3.45 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.86 (1H, app. t, J=5.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C12H17N3O8S・HCl・2.0H2Oとして計算値: C, 33.07; H, 5.09; N, 9.64. 実測値: C, 33.37; H, 4.69; N, 9.39.
MS (ES) m/z 実測値 363.9 [M+H]+.
HRMS (ES) C12H18N3O8S [M+H]+として計算値: 364.0815. 実測値: 364.0825.
実施例１４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（アセトンを修正して５３．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のアセトン４４７ｍＬスラリーを５０℃にて３５分間撹拌した。濁った溶液をろ過し、溶液を澄ました後、アセトン１００ｍＬですすいだ。濃塩酸２２．１ｍＬ（２６５ｍｍｏｌ）を透明な灰白色ろ液に５分にわたって滴加した。混合物を４５〜５０℃まで昇温し、９０分間撹拌した。場合により混合物を（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩により種晶添加した後、加熱を止め、徐々に室温まで冷却した。２時間後、温度は２５℃まで達し、アセトン９４２ｍＬをスラリーに９０分にわたって加えた。スラリーをさらに１６時間撹拌した後、ろ過し、アセトン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて９時間、室温にてさらに６４時間減圧乾燥し、標記化合物４０．２ｇ（９１％）を白色固体として得た。
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
再結晶
１．０６ｇを水０．５ｍＬおよびアセトン２．１２ｍＬに、５０℃にて加熱しながら溶解した後、さらにアセトン５．３ｍＬで希釈し、場合により種晶添加した。さらにアセトン４．２ｍＬをかすかに濁った混合物に加えた後、場合により再び種晶添加し、加熱を止め、１時間にわたって徐々に室温まで冷却した。得られたスラリーをさらなるアセトン９．５ｍＬで３０分にわたって希釈した後、１５時間撹拌した。ろ過し、アセトン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１０時間、室温にて６０時間減圧乾燥した後、標記化合物０．９０５ｇ（８５％回収率）を白色固体として得た。
mp (DSC) 183℃.
[α]25 D +33°(c 1.06, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.42 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ173.74, 173.62, 170.00, 93.48および92.04 (C-F分割), 63.95および63.92 (C-F分割), 48.80, 36.89および36.70 (C-F分割), 32.97および32.91 (C-F分割), 30.05および29.87 (C-F分割), 19.37, 16.28.
FTIR (DRIFT) 3430 (w), 3016 (s), 1721 (s), 1662 (s), 1496 (s), 1190 (m), 1024 (m), 637 (w) cm-1.
１．０６ｇを水０．５ｍＬおよびアセトン２．１２ｍＬに、５０℃にて加熱しながら溶解した後、さらにアセトン５．３ｍＬで希釈し、場合により種晶添加した。さらにアセトン４．２ｍＬをかすかに濁った混合物に加えた後、場合により再び種晶添加し、加熱を止め、１時間にわたって徐々に室温まで冷却した。得られたスラリーをさらなるアセトン９．５ｍＬで３０分にわたって希釈した後、１５時間撹拌した。ろ過し、アセトン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１０時間、室温にて６０時間減圧乾燥した後、標記化合物０．９０５ｇ（８５％回収率）を白色固体として得た。
mp (DSC) 183℃.
[α]25 D +33°(c 1.06, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.42 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ173.74, 173.62, 170.00, 93.48および92.04 (C-F分割), 63.95および63.92 (C-F分割), 48.80, 36.89および36.70 (C-F分割), 32.97および32.91 (C-F分割), 30.05および29.87 (C-F分割), 19.37, 16.28.
FTIR (DRIFT) 3430 (w), 3016 (s), 1721 (s), 1662 (s), 1496 (s), 1190 (m), 1024 (m), 637 (w) cm-1.
実施例１５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸メシレート
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（修正して１．８７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、製造例１８）のアセトン１６．８ｍＬスラリーを、５０℃にて１５分間撹拌した。濁った溶液をろ過し、溶液を澄ました後、アセトン（３ｘ１．２５ｍＬ）ですすいだ。透明なろ液を水０．９３５ｍＬで希釈し、５０℃にて加熱したバス中に置き、メタンスルホン酸０．６４７ｍＬ（９．９７ｍｍｏｌ）を滴加し、処理した（気体発生を観察）。白色スラリーが２５分後に生成した。全２時間撹拌した後、さらにアセトン３５．５ｍＬを５〜１０分にわたって加えた。加熱を止め、スラリーを２時間にわたって徐々に室温まで冷却した後、ろ過し、アセトン（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１４時間減圧乾燥し、標記化合物１．７７ｇ（９５％）を淡桃色固体として得た。この物質のサンプルを次のように再結晶した： １．６５ｇを水１．１６ｍＬおよびアセトン４．９５ｍＬに５０℃にて加熱しながら溶解した後、さらにアセトン１．６５ｍＬで希釈し、場合により種晶添加した。加熱を止め、混合物を徐々に室温まで冷却した。アセトン２６．４ｍＬを４０分にわたって同時に加えた。得られたスラリーをさらに３時間撹拌した。ろ過し、アセトン（２ｘ６ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて６時間、室温にて６０時間減圧乾燥した後、標記化合物１．５９ｇ（９６％回収率）を白色固体として得た。
mp (DSC) 206℃.
[α]25 D +30 (c 1.05, CH3OH).
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.42 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ173.73, 173.61, 170.02, 93.50および92.05 (C-F分割), 63.91, 48.79, 38.30, 36.89および36.70 (C-F分割), 32.97および32.91 (C-F分割), 30.02および29.84 (C-F分割), 19.37, 16.26.
FTIR (DRIFT) 3472 (w), 3077 (s), 1717 (s), 1691 (s), 1557 (m), 1220 (s), 1019 (m), 781 (m), 563 (m)cm-1.
元素分析 C12H19FN2O8Sとして計算値: C, 38.92; H, 5.17; N, 7.56. 実測値: C, 38.96; H, 4.97; N, 7.51.
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸メシレート
mp (DSC) 206℃.
[α]25 D +30 (c 1.05, CH3OH).
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.42 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ173.73, 173.61, 170.02, 93.50および92.05 (C-F分割), 63.91, 48.79, 38.30, 36.89および36.70 (C-F分割), 32.97および32.91 (C-F分割), 30.02および29.84 (C-F分割), 19.37, 16.26.
FTIR (DRIFT) 3472 (w), 3077 (s), 1717 (s), 1691 (s), 1557 (m), 1220 (s), 1019 (m), 781 (m), 563 (m)cm-1.
元素分析 C12H19FN2O8Sとして計算値: C, 38.92; H, 5.17; N, 7.56. 実測値: C, 38.96; H, 4.97; N, 7.51.
実施例１６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エシレート
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸０．２ｇ（０．５３４ｍｍｏｌ、製造例１８）のアセトン１．８ｍＬスラリーを５０℃にて５分間撹拌した。濁った溶液をろ過し、溶液を澄ました後、アセトン（１ｘ０．４ｍＬ）ですすいだ。透明なろ液を水０．１ｍＬで希釈し、５０℃にて加熱したバス中に置き、エタンスルホン酸０．１２４ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を滴加し、処理した（気体発生を観察）。白色スラリーが９０分後に生成した。全２時間撹拌した後、さらにアセトン１．８ｍＬを５分にわたって加えた。加熱を止め、スラリーを１時間にわたって徐々に室温まで冷却した後、さらに２時間撹拌した。ろ過し、アセトン（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて４時間、室温にて６０時間減圧乾燥し、標記化合物０．１７３ｇ（８４％）を白色固体として得た。
mp (DSC) 210℃ (分解).
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.80 (q, 2H, 7.3Hz), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz).
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エシレート
mp (DSC) 210℃ (分解).
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.80 (q, 2H, 7.3Hz), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz).
実施例１７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ベシレート
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸０．４０２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ、製造例１８）のアセトン３．６ｍＬスラリーを５０℃にて１０分間撹拌した。濁った溶液を少量のセライトで処理し、ろ過し、溶液を澄ました後、アセトン（２ｘ０．４ｍＬ）ですすいだ。透明なろ液を５０℃にて加熱したバス中に置き、ベンゼンスルホン酸２２６ｍｇ（９０％、１．２９ｍｍｏｌ）で水０．１１３ｍＬ溶液として処理した後、アセトン０．４ｍＬですすいだ（気体発生を観察）。穏やかな還流温度にて４時間撹拌した後、加熱を止め、反応物をアセトン８ｍＬで１０分にわたって処理した後、場合により種晶添加した。スラリーが１時間にわたって形成され、これをアセトン３．２ｍＬで希釈した後、室温にてさらに１５．５時間撹拌した。ろ過し、アセトン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて２４時間減圧乾燥し、標記化合物３１３ｍｇ（１０重量％アセトンを修正して６２％）を白色固体として得た。
mp (DSC) 132℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.86-7.80 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H).
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ベシレート
mp (DSC) 132℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.86-7.80 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H).
実施例１８
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸トシレート
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（修正して１．０４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、製造例１８）のアセトン９．３６ｍＬスラリーを５０℃にて１５分間撹拌した。濁った溶液を少量のセライトで処理し、ろ過し、溶液を澄ました後、アセトン（１ｘ２．０８ｍＬ、次いで１ｘ１．０４ｍＬ）ですすいだ。透明なろ液を５０℃にて加熱したバス中に置き、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物６３４ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）で水０．３１７ｍＬ溶液として処理した後、アセトン０．３１７ｍＬですすいだ（気体発生を観察）。穏やかな還流温度にて４時間撹拌した後、反応物を加熱バスから取り出し、アセトン１０．４ｍＬで１０分にわたって処理した。透明な無色溶液を場合により種晶添加し、沈殿物が３０分にわたって形成されたことを観察し、このときさらにアセトン１０．４ｍＬを２０分にわたって加えた。スラリーをさらに４時間撹拌した後、ろ過し、アセトン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１４時間減圧乾燥し、標記化合物９９５ｍｇ（３重量％アセトンを修正して７８％）を白色固体として得た。
mp (DSC) 155℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.70 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H).
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸トシレート
mp (DSC) 155℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.70 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H).
実施例１９
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸メシレート０．５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ、実施例１５）の水１ｍＬ溶液に、５０℃にて３Ａエタノール５ｍＬを加えて数分後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２７ｍＬ（１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を止め、無色透明な溶液をエタノール２．５ｍＬで希釈し、場合により種晶添加し、さらにエタノール７．５ｍＬで３０分にわたって希釈した。得られたスラリーを室温まで冷却した後、１時間にわたって撹拌し、続いて室温にて２時間撹拌した。固体を集め、エタノール（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、４５℃にて１８．５時間減圧乾燥し、標記化合物０．３０１ｇ（１．６重量％メタンスルホン酸ナトリウムおよび３重量％エタノールを修正して７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, D2O) δ5.45-5.30 (m, 1H), 3.88 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 1H), 1.92 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.36 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.41-1.32 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ177.46, 176.92, 170.42, 94.56および93.19 (C-F分割), 65.36, 49.01, 36.75および36.57 (C-F分割), 33.61および33.55 (C-F分割), 30.54および30.36 (C-F分割), 20.27, 16.67.
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
1H NMR (500MHz, D2O) δ5.45-5.30 (m, 1H), 3.88 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 1H), 1.92 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.36 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.41-1.32 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ177.46, 176.92, 170.42, 94.56および93.19 (C-F分割), 65.36, 49.01, 36.75および36.57 (C-F分割), 33.61および33.55 (C-F分割), 30.54および30.36 (C-F分割), 20.27, 16.67.
実施例２０
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジナトリウム塩
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸メシレート７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、実施例１５）のメタノール４２０μＬ溶液に、６０℃にて酢酸ナトリウム４６．５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール４７０μＬ温溶液をメタノール２３０μＬですすぎながら加えた。加熱を止めた。撹拌している濁った溶液をメタノール２８０μＬで希釈し、場合により種晶添加し、結晶化を助けた。得られたスラリーを常温まで１時間にわたってゆっくり冷却し、常温にて２時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、メタノール（２ｘ２８０μＬ）で洗浄し、４５℃にて１５時間減圧乾燥し、標記化合物５２．５ｍｇ（２．３重量％メタンスルホン酸ナトリウムおよび０．２重量％メタノールを修正し、８５％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, D2O) δ5.44-5.29 (m, 1H), 3.89 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.65 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H, J = 14,.8.0Hz), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.74 (t, 1H, J = 3.1Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.36-1.28 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ180.00, 178.72, 170.13, 95.40および93.99 (C-F分割), 65.97, 49.06, 37.25および37.07 (C-F分割), 33.01および32.94 (C-F分割), 29.64および29.46 (C-F分割), 22.48, 16.68.
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−プロピオニル）アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジナトリウム塩
1H NMR (500MHz, D2O) δ5.44-5.29 (m, 1H), 3.89 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.65 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H, J = 14,.8.0Hz), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.74 (t, 1H, J = 3.1Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.36-1.28 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ180.00, 178.72, 170.13, 95.40および93.99 (C-F分割), 65.97, 49.06, 37.25および37.07 (C-F分割), 33.01および32.94 (C-F分割), 29.64および29.46 (C-F分割), 22.48, 16.68.
実施例２１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［２’Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノプロピオニル］アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル０．６００ｇ（１．２８ｍｍｏｌ、製造例２１）のＴＨＦ３０ｍＬおよび水３０ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物０．５３５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を濃縮し、１Ｎ塩酸／酢酸エチル６０ｍＬに再溶解した後、窒素雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、生成物４００ｍｇ（９９％）を白色固体として得た。
LCMS: m/z 273 [M+H]+ 室温にて0.20分.
1H NMR (CD3OD)＊: 4.13 (1H, d, 5.9Hz), 3.80 (1H, q, 6.7Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 1.93 (1H, dd, 6.0Hz, 2.7Hz), 1.62 (1H, dd, 5.9Hz, 15.5Hz), 1.44 (1H, t, 3.0Hz), 1.38 (3H, d, 6.8Hz); ＊注 ＮＭＲにより観察されない交換可能なプロトン＝６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
LCMS: m/z 273 [M+H]+ 室温にて0.20分.
1H NMR (CD3OD)＊: 4.13 (1H, d, 5.9Hz), 3.80 (1H, q, 6.7Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 1.93 (1H, dd, 6.0Hz, 2.7Hz), 1.62 (1H, dd, 5.9Hz, 15.5Hz), 1.44 (1H, t, 3.0Hz), 1.38 (3H, d, 6.8Hz); ＊注 ＮＭＲにより観察されない交換可能なプロトン＝６
実施例２２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−アミノ−アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌｅｓ、製造例２３）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。収率１５６ｍｇ（６３％）。
[α]23 D = -36 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.56 (1H, t, J=2.9Hz), 1.74 (1H, dd, J=5.8, 15.4Hz), 2.12 (1H, m), 2.48 (1H, d, J=15.4Hz), 2.61 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=5.49Hz).
元素分析 C10H14N2O6・1.3HCl・H2Oとして計算値: C, 37.11; H, 5.39; N, 8.66. 実測値: C, 37.36; H, 4.99; N, 8.30.
MS (ES) m/z 258.8 [M+H]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−アミノ−アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -36 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.56 (1H, t, J=2.9Hz), 1.74 (1H, dd, J=5.8, 15.4Hz), 2.12 (1H, m), 2.48 (1H, d, J=15.4Hz), 2.61 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=5.49Hz).
元素分析 C10H14N2O6・1.3HCl・H2Oとして計算値: C, 37.11; H, 5.39; N, 8.66. 実測値: C, 37.36; H, 4.99; N, 8.30.
MS (ES) m/z 258.8 [M+H]+.
実施例２３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４８０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌｅｓ、製造例２４）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。収率３０７ｍｇ（７６％）。
[α]23 D = +8.33 (c=0.48, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=7.3Hz), 1.55 (1H, t, J=2.9Hz), 1.76 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 2.14 (1H, dd, J=3.4, 5.8Hz), 2.24 (1H, m), 2.50 (1H, d, J=15.6Hz), 2.64 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.66 (1H, d, J=5.4Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C13H20N2O6・HCl・1.1H2Oとして計算値: C, 43.79; H, 6.56; N, 7.86. 実測値: C, 43.77; H, 6.20; N, 7.47.
HRMS C13H21N2O6として計算値, 301.1400. 実測値, 301.1400.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’−メチル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +8.33 (c=0.48, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=7.3Hz), 1.55 (1H, t, J=2.9Hz), 1.76 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 2.14 (1H, dd, J=3.4, 5.8Hz), 2.24 (1H, m), 2.50 (1H, d, J=15.6Hz), 2.64 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.66 (1H, d, J=5.4Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C13H20N2O6・HCl・1.1H2Oとして計算値: C, 43.79; H, 6.56; N, 7.86. 実測値: C, 43.77; H, 6.20; N, 7.47.
HRMS C13H21N2O6として計算値, 301.1400. 実測値, 301.1400.
実施例２４
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４６０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌｅｓ、製造例２５）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。収率３７１ｍｇ（９５％）。
[α]23 D = +4 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.01 (3H, d, J=5.8Hz), 1.03 (3H, d, J=6.3Hz), 1.54 (1H, t, J=2.9Hz), 1.63-1.82 (4H, m), 2.14 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.49 (1H, d, J=15.6Hz), 2.62 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.83-3.86 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C14H22N2O6・HCl・1.4H2Oとして計算値: C, 44.72; H, 6.92; N, 7.45. 実測値: C, 44.52; H, 6.57; N, 7.13.
HRMS C14H23N2O6として計算値, 315.1556. 実測値, 315.1569.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +4 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.01 (3H, d, J=5.8Hz), 1.03 (3H, d, J=6.3Hz), 1.54 (1H, t, J=2.9Hz), 1.63-1.82 (4H, m), 2.14 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.49 (1H, d, J=15.6Hz), 2.62 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.83-3.86 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C14H22N2O6・HCl・1.4H2Oとして計算値: C, 44.72; H, 6.92; N, 7.45. 実測値: C, 44.52; H, 6.57; N, 7.13.
HRMS C14H23N2O6として計算値, 315.1556. 実測値, 315.1569.
実施例２５
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４１０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌｅｓ、製造例２６）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。収率３３０ｍｇ（９５％）。
[α]23 D = +8 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17-1.27 (1H, m), 1.53 (1H, t, J=2.9Hz), 1.59-1.65 (1H, m), 1.76 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 1.96-2.00 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.46 (1H, d, J=15.6Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.70 (1H, d, J=5.4Hz), 4.31 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C14H22N2O6・1.1HCl・1.2H2Oとして計算値: C, 44.71; H, 6.83; N, 7.45. 実測値: C, 44.38; H, 6.51; N, 7.08.
HRMS C14H23N2O6として計算値, 315.1556. 実測値, 315.1566.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’Ｓ−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +8 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17-1.27 (1H, m), 1.53 (1H, t, J=2.9Hz), 1.59-1.65 (1H, m), 1.76 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 1.96-2.00 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.46 (1H, d, J=15.6Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.70 (1H, d, J=5.4Hz), 4.31 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C14H22N2O6・1.1HCl・1.2H2Oとして計算値: C, 44.71; H, 6.83; N, 7.45. 実測値: C, 44.38; H, 6.51; N, 7.08.
HRMS C14H23N2O6として計算値, 315.1556. 実測値, 315.1566.
実施例２６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２−アミノ−アセチルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル３６０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌｅｓ、製造例２７）を過剰の４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理し、４０分間撹拌し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、濃縮した。固体をＴＨＦ（３Ｍ）および１Ｎ水酸化リチウム３．０当量で処理した。１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸をｐＨ＝３になるまで加えた。反応物を減圧濃縮した。DOWEX（登録商標）50WX8-100イオン交換樹脂により精製した。収率１８８ｍｇ（７８％）。
[α]23 D = +3.92 (c=0.51, H2O).
1H NMR 300MHz, D2O) δ1.43 (1H, t, J=2.9Hz), 1.53 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.98 (1H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.82 (2H, app d, J=1.1Hz), 4.16 (1H, d, J=5.9Hz).
HRMS C12H18N3O7として計算値, 316.1145. 実測値, 316.1123.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２−アミノ−アセチルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = +3.92 (c=0.51, H2O).
1H NMR 300MHz, D2O) δ1.43 (1H, t, J=2.9Hz), 1.53 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.98 (1H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.82 (2H, app d, J=1.1Hz), 4.16 (1H, d, J=5.9Hz).
HRMS C12H18N3O7として計算値, 316.1145. 実測値, 316.1123.
実施例２７
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４１０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌｅｓ、製造例２８）を用い、実施例２６に記載の一般的手順により製造した。収率２００ｍｇ（７２％）。
[α]23 D = +23.53 (c=0.51, H2O).
1H NMR 300MHz, D2O) δ1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (1H, t, J=3.3Hz), 1.49 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.91 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.15 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.27 (1H, d, J=15.4Hz), 3.79 (2H, s), 3.95 (1H, q, J=7.0Hz), 4.13 (1H, d, J=5.5Hz).
HRMS C13H19N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1290.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = +23.53 (c=0.51, H2O).
1H NMR 300MHz, D2O) δ1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (1H, t, J=3.3Hz), 1.49 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.91 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.15 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.27 (1H, d, J=15.4Hz), 3.79 (2H, s), 3.95 (1H, q, J=7.0Hz), 4.13 (1H, d, J=5.5Hz).
HRMS C13H19N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1290.
実施例２８
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル４００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌｅｓ、製造例２９）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。収率２９０ｍｇ（８５％）。
[α]23 D = +3.64 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.45 (1H, t, J = 3.3Hz), 1.60 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.03 (1H, dd, J = 2.6, 5.9Hz), 2.37 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.90 (1H, dd, J = 8.4, 14.3Hz), 3.22 (1H, dd, J = 5.1, 14.7Hz), 3.97 (1H, dd, J = 5.5, 8.8Hz), 4.21 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.19-7.31 (5H, m).
HRMS C17H21N2O6として計算値, 349.1400. 実測値, 349.1388.
元素分析 C17H21N2O6・HCl・H2O: C, 50.69; H, 5.76; N, 6.95; Cl, 8.80. 実測値: C, 50.66; H, 5.65; N, 6.85; Cl, 8.20.
MS 実測値 349.0 [M+H]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’−フェニル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +3.64 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.45 (1H, t, J = 3.3Hz), 1.60 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.03 (1H, dd, J = 2.6, 5.9Hz), 2.37 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.90 (1H, dd, J = 8.4, 14.3Hz), 3.22 (1H, dd, J = 5.1, 14.7Hz), 3.97 (1H, dd, J = 5.5, 8.8Hz), 4.21 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.19-7.31 (5H, m).
HRMS C17H21N2O6として計算値, 349.1400. 実測値, 349.1388.
元素分析 C17H21N2O6・HCl・H2O: C, 50.69; H, 5.76; N, 6.95; Cl, 8.80. 実測値: C, 50.66; H, 5.65; N, 6.85; Cl, 8.20.
MS 実測値 349.0 [M+H]+.
実施例２９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−４’−カルバモイル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−（トリチル−カルバモイル）ブチリルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．１８ｍｍｏｌｅｓ（製造例３０）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、溶液を２．５Ｎ水酸化リチウム１２ｍＬで処理することにより標記化合物を製造した。溶液を３時間撹拌した後、２．５Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調節した。生成物を酢酸エチルで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色粉状物を得た。二酸生成物０．７４ｍｍｏｌを１，２−ジクロロエタン３．７ｍＬに溶解し、アニソール０．３ｍＬおよびトリフルオロ酢酸３．７２ｍＬで処理した。反応混合物を２３℃にて２．５時間撹拌した後、減圧濃縮し、茶色油状物を得た。茶色油状物を水に溶解し、ジクロロメタンで５回抽出し、水層を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸０．７４ｍＬで処理し、凍結乾燥した。固体をさらなる１Ｎ塩酸２ｍＬで処理し、再び凍結乾燥し、標記化合物４４６ｍｇ（定量的）を得た。
[α]23 D = +8.16 (c=0.49, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.60 (1H, t, J = 3.3Hz), 1.79 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.10-2.17 (3H, m), 2.46-2.55 (3H, m), 2.60 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 3.94 (1H, t, J = 6.2Hz), 4.33 (1H, d, J=5.5Hz).
MS 実測値 330.0 [M+H]+, 351.9 [M+Na]+.
HRMS C13H19N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1295.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−４’−カルバモイル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +8.16 (c=0.49, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.60 (1H, t, J = 3.3Hz), 1.79 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.10-2.17 (3H, m), 2.46-2.55 (3H, m), 2.60 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 3.94 (1H, t, J = 6.2Hz), 4.33 (1H, d, J=5.5Hz).
MS 実測値 330.0 [M+H]+, 351.9 [M+Na]+.
HRMS C13H19N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1295.
実施例３０
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ，６’−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ビス塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ，６’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例３１）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.47-1.59 (3H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.84 (1H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 1.91 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=3.4, 5.7Hz), 2.45 (1H, d, J=15.7Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3Hz), 3.92 (1H, t, J=6.4Hz), 4.33 (1H, d, J=5.4Hz).
MS 実測値 330.0 [M+H]+.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ，６’−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ビス塩酸塩
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.47-1.59 (3H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.84 (1H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 1.91 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=3.4, 5.7Hz), 2.45 (1H, d, J=15.7Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3Hz), 3.92 (1H, t, J=6.4Hz), 4.33 (1H, d, J=5.4Hz).
MS 実測値 330.0 [M+H]+.
実施例３１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（トリチル−カルバモイル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１．０７ｍｍｏｌｅｓ（製造例３２）をＴＨＦ１２ｍＬに溶解し、溶液を２．５Ｎ水酸化リチウム１２ｍＬで処理することにより、標記化合物を製造した。溶液を３時間撹拌し、２．５Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調節した。生成物を酢酸エチルで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色粉状物を得た。二酸生成物１．２２ｍｍｏｌを１，２−ジクロロエタン６ｍＬに溶解し、アニソール１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸６ｍＬで処理した。反応混合物を２３℃にて１０時間撹拌した後、減圧濃縮し、茶色油状物を得た。茶色油状物をジエチルエーテルで希釈し、生成物を白色固体として晶出させた。ろ過し、大量のエーテルで洗浄した。固体を最少量の水に溶解し、０．５Ｎ塩酸５ｍＬで処理し、３回凍結乾燥し、標記化合物３８６ｍｇ（９０％）を得た。
[α]23 D = 0 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.59 (1H, t, 3.4Hz), 1.76 (1H, dd, J = 5.9, 16.1Hz), 2.11 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.1Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.74 (1H, dd, J = 9.8, 17.1Hz), 2.95 (1H, dd, J = 3.9, 17.1Hz), 4.19 (1H, dd, J = 3.9, 9.8Hz), 4.32 (1H, d, J = 5.9Hz).
MS 実測値 316.0 [M+H]+, 337.9 [M+Na]+.
HRMS C12H16N3O7Naとして計算値, 338.0964. 実測値, 338.0953.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−３’−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = 0 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.59 (1H, t, 3.4Hz), 1.76 (1H, dd, J = 5.9, 16.1Hz), 2.11 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.1Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.74 (1H, dd, J = 9.8, 17.1Hz), 2.95 (1H, dd, J = 3.9, 17.1Hz), 4.19 (1H, dd, J = 3.9, 9.8Hz), 4.32 (1H, d, J = 5.9Hz).
MS 実測値 316.0 [M+H]+, 337.9 [M+Na]+.
HRMS C12H16N3O7Naとして計算値, 338.0964. 実測値, 338.0953.
実施例３２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−アミノ−３’−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
２−［２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３’−イル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル０．９３ｍｍｏｌｅｓ（製造例３３）をＴＨＦ１１ｍＬに溶解し、溶液を２．５Ｎ水酸化リチウム１１ｍＬで処理することにより製造した。溶液を３時間撹拌した後、２．５Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調節した。生成物を酢酸エチルで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色粉状物を得た。二酸生成物０．７８ｍｍｏｌを４Ｍ塩酸／ジオキサン２０ｍＬ溶液に溶解し、反応混合物を３時間２３℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、再び減圧濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解し、ラジアル・クロマトグラフィー（シリカゲル）プレートに適用し、遠心分離し、ＭｅＯＨ１０％／水酸化アンモニウム１％／クロロホルム〜ＭｅＯＨ６０％／水酸化アンモニウム２％／クロロホルムで溶出した。生成物を水に溶解し、２回凍結乾燥し、標記化合物１３９ｍｇ（４６％）を得た。
[α]23 D = +19.23 (c=0.52, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.43 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.57 (1H, dd, J = 5.9, 15.2Hz), 2.05 (1H, dd, J = 3.4, 6.4Hz), 2.41 (1H, d, J = 14.7Hz), 2.46 (1H, dd, J = 2.4, 5.9Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.4, 14.7Hz), 3.49 (1H, dd, J = 5.4, 14.7Hz), 4.05 (1H, dd, J = 5.4, 9.3Hz), 4.17 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.09 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz).
MS 実測値 388.0 [M+H]+, 409.9 [M+Na]+.
HRMS C19H21N3O6として計算値, 388.1508. 実測値, 388.1502.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−アミノ−３’−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = +19.23 (c=0.52, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.43 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.57 (1H, dd, J = 5.9, 15.2Hz), 2.05 (1H, dd, J = 3.4, 6.4Hz), 2.41 (1H, d, J = 14.7Hz), 2.46 (1H, dd, J = 2.4, 5.9Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.4, 14.7Hz), 3.49 (1H, dd, J = 5.4, 14.7Hz), 4.05 (1H, dd, J = 5.4, 9.3Hz), 4.17 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.09 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz).
MS 実測値 388.0 [M+H]+, 409.9 [M+Na]+.
HRMS C19H21N3O6として計算値, 388.1508. 実測値, 388.1502.
実施例３３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例３４）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。
[α]23 D = -40 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.59 (1H, t, J= 3Hz), 1.78 (1H, dd, J= 5.9, 15.3Hz), 2.06 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.59 (2H, m), 3.35 (m, 3H), 4.27 (1H, m), 4.32 (1H, d, J= 5.9Hz).
HRMS C13H19N2O6として計算値, 299.1243. 実測値, 299.1242.
元素分析 C13H18N2O6・HCl・H2Oとして計算値: C, 44.26; H, 6.00; N, 7.94. 実測値: C, 44.13; H, 5.78; N, 7.62.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（ピロリジン−２’Ｓ−カルボニル）アミノ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -40 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.59 (1H, t, J= 3Hz), 1.78 (1H, dd, J= 5.9, 15.3Hz), 2.06 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.59 (2H, m), 3.35 (m, 3H), 4.27 (1H, m), 4.32 (1H, d, J= 5.9Hz).
HRMS C13H19N2O6として計算値, 299.1243. 実測値, 299.1242.
元素分析 C13H18N2O6・HCl・H2Oとして計算値: C, 44.26; H, 6.00; N, 7.94. 実測値: C, 44.13; H, 5.78; N, 7.62.
実施例３４
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−アミノ−３’−（４−ヒドロキシ-フェニル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例３５）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。収率１９９ｍｇ（５０％）。
[α]23 D = +8 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.48 (1H, t, J = 3Hz), 1.62 (1H, dd, J= 5.9, 15.3Hz), 2.03 (1H, m), 2.38 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.55 (1H, m), 2.8 (1H, dd, J= 8.9, 14.4Hz), 3.12 (1H, dd, J = 5.4, 14.4Hz), 3.90 (1H, q, J= 5.4Hz), 4.21 (1H, d, J= 5.9Hz), 6.7 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.4Hz).
HRMS C17H21N2O7として計算値, 365.1349. 実測値, 365.1374.
元素分析 C17H20N2O7・1.1 HCl・1.1 H2O: C, 48.12; H, 5.54; N, 6.60. 実測値: C, 47.89; H, 5.37; N, 6.50.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−アミノ−３’−（４−ヒドロキシ-フェニル）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = +8 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.48 (1H, t, J = 3Hz), 1.62 (1H, dd, J= 5.9, 15.3Hz), 2.03 (1H, m), 2.38 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.55 (1H, m), 2.8 (1H, dd, J= 8.9, 14.4Hz), 3.12 (1H, dd, J = 5.4, 14.4Hz), 3.90 (1H, q, J= 5.4Hz), 4.21 (1H, d, J= 5.9Hz), 6.7 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.4Hz).
HRMS C17H21N2O7として計算値, 365.1349. 実測値, 365.1374.
元素分析 C17H20N2O7・1.1 HCl・1.1 H2O: C, 48.12; H, 5.54; N, 6.60. 実測値: C, 47.89; H, 5.37; N, 6.50.
実施例３５
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ビスアンモニウム塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例３６）を用い、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Ｃにより製造した。最終化合物を2mm Chromatotronプレート上にＭｅＯＨで充填し、５０／４９．５／０．５クロロホルム／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムで溶出した。溶出過程において水酸化アンモニウムの量を１％増加し、双性イオン化合物を得た。収率１３６ｍｇ（３７％）。
[α]23 D = +28 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.63 (1H, dd, J= 6.0, 15.6Hz), 2.03 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.49 (1H, d, J= 15.6Hz), 2.65 (2H, t, J= 8.4Hz), 3.84 (1H, t, J= 6.0Hz), 4.19 (1H, d, J= 6.0Hz).
HRMS C13H21N2O6Sとして計算値, 333.1120. 実測値, 333.1105.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ビスアンモニウム塩
[α]23 D = +28 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.63 (1H, dd, J= 6.0, 15.6Hz), 2.03 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.49 (1H, d, J= 15.6Hz), 2.65 (2H, t, J= 8.4Hz), 3.84 (1H, t, J= 6.0Hz), 4.19 (1H, d, J= 6.0Hz).
HRMS C13H21N2O6Sとして計算値, 333.1120. 実測値, 333.1105.
実施例３６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン）−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル０．０４５ｇ（０．１ｍｍｏｌ、製造例３９）を４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍＬ中にて４０分間撹拌した後、反応物を減圧濃縮した。粗製の物質をＴＨＦ５ｍｌおよび０．５Ｎ水酸化リチウム０．３５ｍｍｏｌ中にて１時間撹拌した。０．５Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調節し、反応物を濃縮した。粗生成物をカチオン交換クロマトグラフィー（Dowex（登録商標）50X8-100； １０％ピリジン／水で溶出）を用いて精製し、標記化合物１９ｍｇ（５５．３％）を得た。
1H NMR (300MHz, D2O) δ1.23 (3H, d, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.40-145 (1H, m), 1.50 (1H, dd, J=5.5, 15.4Hz), 1.90-1.96 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.29 (1H, d, J=15.4Hz), 3.90 (1H, q, J=7.3Hz), 4.15-4.22 (2H, m).
MS (ES) m/z 342.1 [M-1]-.
HRMS C14H22N3O7として計算値, 344.1458. 実測値, 344.1457.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−アミノ−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン）−２，６−ジカルボン酸
1H NMR (300MHz, D2O) δ1.23 (3H, d, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.40-145 (1H, m), 1.50 (1H, dd, J=5.5, 15.4Hz), 1.90-1.96 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.29 (1H, d, J=15.4Hz), 3.90 (1H, q, J=7.3Hz), 4.15-4.22 (2H, m).
MS (ES) m/z 342.1 [M-1]-.
HRMS C14H22N3O7として計算値, 344.1458. 実測値, 344.1457.
実施例３７
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−アミノ−アセチルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル０．１２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、製造例４０）をＴＨＦ５ｍｌおよび１Ｎ水酸化リチウム１．０ｍｍｏｌ中にて１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝２に調節し、濃縮した。粗製の物質を飽和塩酸（ガス）／酢酸エチル溶液中０℃にて撹拌した。過剰の塩酸（ガス）を窒素でパージすることにより除去し、反応物を濃縮した。粗生成物をカチオン交換クロマトグラフィー（Dowex（登録商標）50X8-100； １０％ピリジン／水で溶出）を用いて精製し、標記化合物０．０６ｇ（７２．９％）を得た。
[α]23 D = -42.11 (c = 0.57, H2O).
1H NMR (300MHz, D2O) δ1.21 (3H, d, J=7.3Hz), 1.39 (1H, m), 1.50 (1H, dd, J=5.7, 15.8Hz), 1.91 (1H, m), 2.15 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.28 (1H, d, J=15.0Hz), 3.65 (2H, s), 4.14 (1H, app d, J=5.9Hz), 4.20 (1H, app q, J=7.3Hz).
HRMS C13H20N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1299.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−アミノ−アセチルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = -42.11 (c = 0.57, H2O).
1H NMR (300MHz, D2O) δ1.21 (3H, d, J=7.3Hz), 1.39 (1H, m), 1.50 (1H, dd, J=5.7, 15.8Hz), 1.91 (1H, m), 2.15 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.28 (1H, d, J=15.0Hz), 3.65 (2H, s), 4.14 (1H, app d, J=5.9Hz), 4.20 (1H, app q, J=7.3Hz).
HRMS C13H20N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1299.
実施例３８
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例４１）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体の収率０．２１ｇ（５７％、０．５０ｍｍｏｌｅｓ）。
[α]23 D = -3.64°(c = 0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.89 (3H, d, J=4.4Hz), 0.91 (3H, d, J=4.0Hz), 1.29 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, t, J=3.3Hz), 1.55-1.67 (4H, m), 1.97 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.38 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.45 (1H, d, J=15.4Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 4.18 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (1H, app. q, J=7.0Hz),
元素分析 C17H27N3O7・1.0 HCl・1.6 H2Oとして計算値: C, 45.30; H, 6.98; N, 9.32; Cl, 7.87. 実測値: C, 44.95; H, 6.54; N, 9.12; Cl, 7.53.
HRMS (ES) C17H28N3O7 [M+H]+として計算値, 386.1927. 実測値, 386.1911.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２Ｓ−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = -3.64°(c = 0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.89 (3H, d, J=4.4Hz), 0.91 (3H, d, J=4.0Hz), 1.29 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, t, J=3.3Hz), 1.55-1.67 (4H, m), 1.97 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.38 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.45 (1H, d, J=15.4Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 4.18 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (1H, app. q, J=7.0Hz),
元素分析 C17H27N3O7・1.0 HCl・1.6 H2Oとして計算値: C, 45.30; H, 6.98; N, 9.32; Cl, 7.87. 実測値: C, 44.95; H, 6.54; N, 9.12; Cl, 7.53.
HRMS (ES) C17H28N3O7 [M+H]+として計算値, 386.1927. 実測値, 386.1911.
実施例３９
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（製造例４２）を用い、一般的手順Ｃにより製造した。白色固体の収率０．１５ｇ（８８％、０．３７ｍｍｏｌｅｓ）。
[α]23 D = -15.69°(c = 0.51, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.92 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=7.0Hz), 1.28 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, t, J=2.9Hz), 1.60 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.98 (1H, dd, J=3.3, 5.9Hz), 2.03-2.15 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J=2.9, 6.2Hz), 2.45 (1H, d, J=15.4Hz), 3.56 (1H, d, J=5.5Hz), 4.18 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (1H, app. q, J=7.0Hz), 8.82 (1H, s).
元素分析 C16H25N3O7・1.0 HCl・1.5H2Oとして計算値: C, 44.19; H, 6.72; N, 9.66; Cl, 8.15. 実測値: C, 44.32; H, 6.48; N, 9.14; Cl, 7.66.
HRMS (ES) C16H26N3O7 [M+H]+として計算値, 372.1771. 実測値, 372.1758.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［２’Ｓ−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
[α]23 D = -15.69°(c = 0.51, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.92 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=7.0Hz), 1.28 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, t, J=2.9Hz), 1.60 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.98 (1H, dd, J=3.3, 5.9Hz), 2.03-2.15 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J=2.9, 6.2Hz), 2.45 (1H, d, J=15.4Hz), 3.56 (1H, d, J=5.5Hz), 4.18 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (1H, app. q, J=7.0Hz), 8.82 (1H, s).
元素分析 C16H25N3O7・1.0 HCl・1.5H2Oとして計算値: C, 44.19; H, 6.72; N, 9.66; Cl, 8.15. 実測値: C, 44.32; H, 6.48; N, 9.14; Cl, 7.66.
HRMS (ES) C16H26N3O7 [M+H]+として計算値, 372.1771. 実測値, 372.1758.
実施例４０
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−アミノプロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸メシレート一水和物
水１６ｍＬ、次いでメタンスルホン酸１１．４ｍＬ（１７５ｍｍｏｌ）を、濁った（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸３２．８ｇ（８７．５ｍｍｏｌ、製造例５２）のアセトン２９５ｍＬ溶液に、穏やかな還流温度にて滴加し、透明な淡黄色溶液を得、これから５分後スラリーを得た。１３０分間撹拌し、加熱源を除去し、さらにアセトン２９５ｍＬを３０分にわたって加えた。スラリーを室温まで冷却した後、さらに２時間撹拌した。スラリーをろ過し、アセトン（２ｘ８２ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１６時間減圧乾燥し、標記化合物３１．５ｇ（９３％）を白色固体として得た。
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−２’−アミノプロピオニル）アミノ−４−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸メシレート一水和物
得られた物質をさらに再結晶することがある。上記粗生成物３０．５ｇをアセトン１５２．５ｍＬおよび水３５ｍＬと混合した。５５℃まで加熱し、水３．６６ｍＬを加え、完全に溶解させた。溶液をアセトン６１ｍＬで希釈し、場合により種晶添加した。加熱源を除去し、よい核生成が開始されるまで、混合物を徐々に冷却した。アセトン３９６ｍＬをスラリーに７０分にわたって加えた後、室温にてさらに３時間撹拌した。ろ過し、アセトン（３ｘ９１ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて数時間（典型的に一晩）減圧乾燥し、標記化合物２７．７ｇ（９１％回収率）を白色固体として得た。
mp (DSC) 200℃.
[α]25 D +34°(c 1.0, CH3OH)
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.76 (br s, 2H), 9.18 (s 1H), 8.07 (br s, 3H), 5.50-5.36 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J = 6.8Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.39 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.8Hz).
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ173.1, 172.3, 169.7, 92.8 (d, C-F分割), 63.2 (d, C-F分割), 48.0, 39.7, 36.4 (d, C-F分割), 32.5(d, C-F分割), 29.3 (d, C-F分割), 19.3 (d, C-F分割), 16.9.
FTIR (KBr) 3461 (w), 3379 (w), 3269 (m), 2653 (s), 2591 (s), 2529 (s), 1724 (s), 1691 (s), 1353 (m), 1287 (s), 1271 (s), 1256 (s), 1212 (s), 1147 (s), 1052 (s), 1024 (s), 787 (m) cm-1.
元素分析 C12H21FN2O9Sとして計算値: C, 37.11; H, 5.45; N, 7.21. 実測値: C, 37.12; H, 5.45; N, 7.16.
mp (DSC) 200℃.
[α]25 D +34°(c 1.0, CH3OH)
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.76 (br s, 2H), 9.18 (s 1H), 8.07 (br s, 3H), 5.50-5.36 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J = 6.8Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.39 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.8Hz).
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ173.1, 172.3, 169.7, 92.8 (d, C-F分割), 63.2 (d, C-F分割), 48.0, 39.7, 36.4 (d, C-F分割), 32.5(d, C-F分割), 29.3 (d, C-F分割), 19.3 (d, C-F分割), 16.9.
FTIR (KBr) 3461 (w), 3379 (w), 3269 (m), 2653 (s), 2591 (s), 2529 (s), 1724 (s), 1691 (s), 1353 (m), 1287 (s), 1271 (s), 1256 (s), 1212 (s), 1147 (s), 1052 (s), 1024 (s), 787 (m) cm-1.
元素分析 C12H21FN2O9Sとして計算値: C, 37.11; H, 5.45; N, 7.21. 実測値: C, 37.12; H, 5.45; N, 7.16.
実施例４１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸一水和物
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸モノナトリウム塩１１０．０４ｇ（２２５．３ｍｍｏｌ、製造例５５）のアセトン１１０ｍＬおよび水５５０ｍＬスラリーを５５℃まで加熱した。濃塩酸５６ｍＬ（６７５．８ｍｍｏｌ）を撹拌しているスラリーに滴加し、徐々に溶解させた。添加完了後、溶液を５５℃にて２時間撹拌した。加熱源を除去し、溶液を室温まで冷却した。溶液をろ過し、水２０ｍＬですすいだ。２Ｎ水酸化ナトリウム１６５ｍＬ（３３０ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加え、ｐＨを１．７１に上げ、このとき沈殿が起こった。１０分間撹拌し、薄いスラリーが形成され、ｐＨを０．９８に落とした。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム６２ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）を得られたスラリーを加え、ｐＨを３．０６まで上げた後、３時間撹拌し、最終ｐＨ３．２４を得た。スラリーをろ過し、水（２ｘ１６５ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１５時間減圧乾燥し、標記化合物７３．２７ｇ（８５％重量収率）を白色固体として得た。
mp (DSC) 203℃.
[α]25 D +13.4 (c 1.19, 1N HCl).
500MHz 1H NMR (D2O) δ3.99 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.93 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 1.0, 4.0Hz), 3.12 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.48 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.33 (t, 1H, J = 4.0), 2.09-1.98 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ173.50, 172.60, 169.18, 61.66, 54.76, 52.19, 42.55, 31.70, 30.10, 28.09, 23.53, 14.14.
FTIR (ATR) 3558.54 (s), 3024.05 (s), 2959.87 (s), 1748.83 (s), 1692.89 (s), 1681.99 (s), 1617.50 (s), 1567.63 (s), 1497.65 (s), 1314.11 (s), 1282.22 (s), 1263.26 (s), 1239.01 (s), 1101.46 (s), 884.62 (s), 809.95 (s), 773.46 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・H2Oとして計算値: C, 37.49; H, 5.24; N, 7.29. 実測値: C, 37.34; H, 5.04; N, 7.15.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸一水和物
mp (DSC) 203℃.
[α]25 D +13.4 (c 1.19, 1N HCl).
500MHz 1H NMR (D2O) δ3.99 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.93 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 1.0, 4.0Hz), 3.12 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.48 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.33 (t, 1H, J = 4.0), 2.09-1.98 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ173.50, 172.60, 169.18, 61.66, 54.76, 52.19, 42.55, 31.70, 30.10, 28.09, 23.53, 14.14.
FTIR (ATR) 3558.54 (s), 3024.05 (s), 2959.87 (s), 1748.83 (s), 1692.89 (s), 1681.99 (s), 1617.50 (s), 1567.63 (s), 1497.65 (s), 1314.11 (s), 1282.22 (s), 1263.26 (s), 1239.01 (s), 1101.46 (s), 884.62 (s), 809.95 (s), 773.46 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・H2Oとして計算値: C, 37.49; H, 5.24; N, 7.29. 実測値: C, 37.34; H, 5.04; N, 7.15.
実施例４２
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸トシレート
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸（修正して１１８．０９ｇ、２５３ｍｍｏｌ、製造例５６）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５４ｇ（２７８ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン１１８０ｍＬ中にて７５℃まで加熱し、これにより粘稠なスラリーを得た。スラリーを還流温度にて１６５分間撹拌した。加熱源を除去し、スラリーを室温まで冷却した後、一晩撹拌した。スラリーをろ過し、トルエン（３ｘ２４０ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて２２時間減圧乾燥し、標記化合物１３４．９２ｇ（９８％収率）を得た。
mp (DSC) 255℃.
[α]25 D +8.3 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ7.71 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.14 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.13 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.60 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.49, 169.69, 168.99, 142.18, 140.67, 182.73, 125.79, 60.26, 54.76, 52.21, 42.44, 30.90, 30.77, 27.20, 22.33, 20.17, 13.96.
FTIR (ATR) 3091.19 (w), 1730.91 (s), 1668.22 (s), 1563.97 (s), 1518.49 (s), 1312.69 (m), 1247.46 (s), 1212.05 (s), 1156.33 (s), 1123.09 (s), 1035.95 (s), 1011.36 (s), 892.41 (s), 814.02 (s), 683.69 (s) cm-1.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸トシレート
mp (DSC) 255℃.
[α]25 D +8.3 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ7.71 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.14 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.13 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.60 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.49, 169.69, 168.99, 142.18, 140.67, 182.73, 125.79, 60.26, 54.76, 52.21, 42.44, 30.90, 30.77, 27.20, 22.33, 20.17, 13.96.
FTIR (ATR) 3091.19 (w), 1730.91 (s), 1668.22 (s), 1563.97 (s), 1518.49 (s), 1312.69 (m), 1247.46 (s), 1212.05 (s), 1156.33 (s), 1123.09 (s), 1035.95 (s), 1011.36 (s), 892.41 (s), 814.02 (s), 683.69 (s) cm-1.
実施例４３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸メシレート
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸１．０８ｇ（２．３１ｍｍｏｌ、製造例５６）のプロピオニトリル１３ｍＬスラリーを８５℃まで加熱した。水５４０μＬをスラリーに加えた後、メタンスルホン酸２２５μＬ（３．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。スラリーを９０分間撹拌した。加熱源を除去し、プロピオニトリル３０ｍＬを加えた。スラリーを室温まで冷却し、９０分間撹拌した。ろ過し、プロピオニトリル（３ｘ２．７ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて一晩乾燥し、標記化合物１．０４ｇ（９７％）を得た。
mp (DSC) 244℃.
[α]25 D +10.2 (c 1.16, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ4.16 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.15 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8.0), 2.51 (t, 1H, J = 4.0), 2.20-2.14 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.50, 169.71, 169.00, 60.27, 54.78, 52.18, 42.43, 38.35, 30.90, 30.78, 28.20, 22.35, 13.96.
FTIR (ATR) 3055.57 (m), 1725.90 (s), 1693.60 (s), 1527.33 (s), 1528.96 (s), 1320.89 (s), 1176.86 (s), 1152.70 (s), 1118.55 (s), 1051.42 (s), 816.49 (s), 786.63 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・CH4O3Sとして計算値: C, 33.76; H, 4.79; N, 6.06. 実測値: C, 33.98; H, 4.82; N, 5.98.
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸メシレート
mp (DSC) 244℃.
[α]25 D +10.2 (c 1.16, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ4.16 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.15 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8.0), 2.51 (t, 1H, J = 4.0), 2.20-2.14 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.50, 169.71, 169.00, 60.27, 54.78, 52.18, 42.43, 38.35, 30.90, 30.78, 28.20, 22.35, 13.96.
FTIR (ATR) 3055.57 (m), 1725.90 (s), 1693.60 (s), 1527.33 (s), 1528.96 (s), 1320.89 (s), 1176.86 (s), 1152.70 (s), 1118.55 (s), 1051.42 (s), 816.49 (s), 786.63 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・CH4O3Sとして計算値: C, 33.76; H, 4.79; N, 6.06. 実測値: C, 33.98; H, 4.82; N, 5.98.
実施例４４
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｒ−アミノプロピオニル）アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
２．５Ｎ水酸化リチウム１．１３ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）を製造例６０で得られた異性体Ａ０．２０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．２ｍＬ溶液に加え、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。溶液をエーテルで洗浄し、０℃にて１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を１Ｎ塩酸／酢酸エチル３．７６ｍＬに溶解し、一晩撹拌した。溶媒をデカンテーションし、エーテルで洗浄し、生成物をアルゴン流で乾燥し、標記化合物８３ｍｇ（５７％収率）を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.28 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 3H), 2.54 (d, 1H, J = 7.1Hz), 3.84 (q, 1H, J = 7.1Hz).
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｒ−アミノプロピオニル）アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.28 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 3H), 2.54 (d, 1H, J = 7.1Hz), 3.84 (q, 1H, J = 7.1Hz).
実施例４５
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２’Ｒ−アミノプロピオニル）アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
製造例６０の異性体Ｂの溶液で開始し、標記化合物を実質的に実施例４４のように製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.30 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.85-2.03 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 3H), 2.53 (d, 1H, J = 6.6Hz), 3.85 (q, 1H, J = 7.1Hz).
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２’Ｒ−アミノプロピオニル）アミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.30 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.85-2.03 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 3H), 2.53 (d, 1H, J = 6.6Hz), 3.85 (q, 1H, J = 7.1Hz).
実施例４６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル０．４７ｇ（１．１ｍｍｏｌ、製造例３７）を用い、一般的手順Ｃにより製造し、標記化合物０．２３ｇ（６７．７％）を得た。
[α]23 D = -4.1 (c=0.49, MeOH).
1H NMR (CD3OD) δ1.51 (3H, d, J=7.0Hz), 1.56 (1H, t, J=2.9Hz), 1.77 (1H, dd, J=5.8, 15.8Hz), 2.1-2.13 (1H, m), 2.52 (1H, d, J=16.1Hz), 2.57 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 3.88 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 4.32 (1H, d, J=5.5Hz).
元素分析 C11H17N2O6・1.1HCl・0.9H2Oとして計算値: C, 40.12; H, 5.80; N, 8.53. 実測値: C, 39.85; H, 5.41; N, 8.36.
HRMS C11H16N2O6Naとして計算値, 295.0906. 実測値, 295.0883.
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２’Ｓ−アミノプロピオニル）アミノ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩
[α]23 D = -4.1 (c=0.49, MeOH).
1H NMR (CD3OD) δ1.51 (3H, d, J=7.0Hz), 1.56 (1H, t, J=2.9Hz), 1.77 (1H, dd, J=5.8, 15.8Hz), 2.1-2.13 (1H, m), 2.52 (1H, d, J=16.1Hz), 2.57 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 3.88 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 4.32 (1H, d, J=5.5Hz).
元素分析 C11H17N2O6・1.1HCl・0.9H2Oとして計算値: C, 40.12; H, 5.80; N, 8.53. 実測値: C, 39.85; H, 5.41; N, 8.36.
HRMS C11H16N2O6Naとして計算値, 295.0906. 実測値, 295.0883.
本発明のプロドラッグ化合物は、種々の細胞取り込みアッセイ（cellular uptake assay）によって、対応する親化合物に対して評価することができる。これらのアッセイは、細胞内に容易に吸収され、優れて暴露される化合物を当業者が同定するための比較データを提供できる。そのようなアッセイの二つとして、以下に記載する、Ｇｌｙ−Ｓａｒ取り込みアッセイおよびＣａｃｏ−２アッセイが挙げられる。
Ｇｌｙ−Ｓａｒ取り込みアッセイ
いくつかの経口投与されるペプチド模倣薬は、腸内ペプチドトランスポート系を通して吸収されると考えられている。Yangら, Pharm. Res. 16(9) (1999)。特に、腸内ペプチドトランスポーターｈＰｅｐＴ１は、そのペプチジル取り込み阻害の発現およびその対応する細胞内認識レベルについて研究されている。Meredithら, Eur. J. Biochem., 267, 3723-3728 (2000)。さらに、ｈＰｅｐＴ１トランスポーターにおけるアミノ酸の腸内吸収機序の特性付けは、改善された経口薬吸収を同定するための効果的戦略と目されている。Hanら, Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem) 40(1): 259-260 (1999); Sawadaら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291(2): 705-709 (1999)。
いくつかの経口投与されるペプチド模倣薬は、腸内ペプチドトランスポート系を通して吸収されると考えられている。Yangら, Pharm. Res. 16(9) (1999)。特に、腸内ペプチドトランスポーターｈＰｅｐＴ１は、そのペプチジル取り込み阻害の発現およびその対応する細胞内認識レベルについて研究されている。Meredithら, Eur. J. Biochem., 267, 3723-3728 (2000)。さらに、ｈＰｅｐＴ１トランスポーターにおけるアミノ酸の腸内吸収機序の特性付けは、改善された経口薬吸収を同定するための効果的戦略と目されている。Hanら, Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem) 40(1): 259-260 (1999); Sawadaら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291(2): 705-709 (1999)。
米国特許番号5,849,525は、ｈＰｅｐＴ１トランスポーターに対する本発明化合物の親和力レベルを測定するために使用することができる方法を記載する。
例えば、ｈＰｅｐＴ１トランスポーターを過剰発現する、安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、本発明化合物を試験するために使用することができる。このＣＨＯ細胞をＧｌｙ−Ｓａｒの取り込みについてモニターすることにより、本発明のプロドラッグ化合物の存在下での取り込みが、本発明のプロドラッグ化合物が存在しない細胞よりも多い場合、それはアゴニスト活性の指標であり、本発明のプロドラッグ化合物の取り込みが、本発明のプロドラッグ化合物の非存在下の取り込みよりも少ない場合、それは阻害活性の指標となるであろう。本発明化合物は一般に、５ｍＭより低いＥＣ５０値を示す。
Ｃａｃｏ−２アッセイ
本発明化合物の細胞への取り込みを測定する別の具体的な方法は、ヒト腸内細胞系Ｃａｃｏ−２のペプチドトランスポートキャリアーを調べることである。１０％ウシ胎仔血清および１％最小必須培地非必須アミノ酸溶液を含み、ピルビン酸ナトリウムまたは抗生剤の添加なしのダルベッコ改変イーグル培地中に、ヒト腺癌細胞（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Rye, NYおよび／またはATCC, Rockville, MD）を継代する。これらの細胞は、マイコプラズマ不含であり、継代数２８〜４０にて使用した。フラックス測定（flux measurement）について、５〜１０ｘ１０４の細胞をコラーゲンコートされたマルチウェルディッシュ中にて１３〜１８日間成育させ、培地を２〜３日ごとに置き換える。
本発明化合物の細胞への取り込みを測定する別の具体的な方法は、ヒト腸内細胞系Ｃａｃｏ−２のペプチドトランスポートキャリアーを調べることである。１０％ウシ胎仔血清および１％最小必須培地非必須アミノ酸溶液を含み、ピルビン酸ナトリウムまたは抗生剤の添加なしのダルベッコ改変イーグル培地中に、ヒト腺癌細胞（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Rye, NYおよび／またはATCC, Rockville, MD）を継代する。これらの細胞は、マイコプラズマ不含であり、継代数２８〜４０にて使用した。フラックス測定（flux measurement）について、５〜１０ｘ１０４の細胞をコラーゲンコートされたマルチウェルディッシュ中にて１３〜１８日間成育させ、培地を２〜３日ごとに置き換える。
クラスター・トレイ（cluster-tray）法（Gazzolaら, Anal. Biochem. 115, 368-74 (1981)参照）を用い、試験化合物について薬物取り込みを３７℃にて測定する。フラックス緩衝液は、水酸化カリウムでｐＨ６．０に滴定した２５ｍＭ Ｍｅｓおよび塩化ナトリウムの代わりに塩化コリンを含む重炭酸フリーのアール平衡塩（Earle's balanced salt）溶液である。フラックス緩衝液の浸透圧を、塩化コリンで３００±５ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇに調節する。洗浄手順中に細胞に付着する細胞外流動体のためのマーカーとして［３Ｈ］イヌリンを用い、取り込み速度を決定するためのゼロ時間を見積もる。試験化合物およびジペプチドの新鮮な溶液を毎日調製する。実験の終わりに、水中にて細胞溶解し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて試験化合物を細胞溶解物中にて検出できる。タンパク質を、Smithら, Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)に記載の方法により測定する。
取り込みを４０分にわたって測定する。初期取り込み速度は経時回帰の直線領域にて計算し、上記のように見積もられたゼロ時間は、直線回帰を用いて計算する。ジペプチドの非存在下に測定される対照取り込み速度に基づき、パーセント阻害を計算する。本Ｃａｃｏ−２アッセイの例については、Dantzig＆Bergin, Biochim. Biophys. Acta 1027, 211-17 (1990)を参照のこと。
ラット血漿濃度により測定されるインビボ暴露
式Ｉの化合物を経口投与した後の、式ＩＩの化合物のインビボ暴露を式ＩＩの化合物と比較して研究するために、ラットにおける式ＩＩの各化合物の血漿濃度を測定する研究を行う。成熟したFischer 344オスラット（１９０〜２７０グラム）をHarlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USAから得、３日間飼育し、研究に順応させる。４日目、試験化合物を緩衝水（１ｍｇ／ｍｌ＝試験化合物／２０ｍＭリン酸二水素カリウム、ｐＨ＝２）に溶解し、単回用量５ｍｇ／ｋｇとして経口投与する。眼窩洞を通してまたは心臓穿刺（最後の時間点）により、０．５および１時間、あるいは１および３時間にて血液サンプルを集める。分析の前は、フッ化フェニルメチルスルホニル、プロテアーゼ阻害剤の存在下に血漿サンプルを−２０℃にて貯蔵する。血漿サンプルおよび内部標準化合物を固相抽出（ＳＡＸサポート、メタノール／水／希酢酸）により前処理する。
式Ｉの化合物を経口投与した後の、式ＩＩの化合物のインビボ暴露を式ＩＩの化合物と比較して研究するために、ラットにおける式ＩＩの各化合物の血漿濃度を測定する研究を行う。成熟したFischer 344オスラット（１９０〜２７０グラム）をHarlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USAから得、３日間飼育し、研究に順応させる。４日目、試験化合物を緩衝水（１ｍｇ／ｍｌ＝試験化合物／２０ｍＭリン酸二水素カリウム、ｐＨ＝２）に溶解し、単回用量５ｍｇ／ｋｇとして経口投与する。眼窩洞を通してまたは心臓穿刺（最後の時間点）により、０．５および１時間、あるいは１および３時間にて血液サンプルを集める。分析の前は、フッ化フェニルメチルスルホニル、プロテアーゼ阻害剤の存在下に血漿サンプルを−２０℃にて貯蔵する。血漿サンプルおよび内部標準化合物を固相抽出（ＳＡＸサポート、メタノール／水／希酢酸）により前処理する。
以下の第１Ａ表および第１Ｂ表に示すように、各試験化合物についての式ＩＩの各化合物の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定し、０．５および１時間、あるいは１および３時間のサンプル時間点における濃度の合計として示す。
上記第１Ａ表および第１Ｂ表に示すように、経口的にラットに与えたとき、本発明化合物は、親化合物と同程度の血漿濃度を示す。これは、本発明化合物がインビボにて親化合物、式ＩＩの化合物に変換されることを示す。
本発明化合物は、好ましくは投与の前に製剤化される。それゆえ、本発明の別の側面は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤である。医薬製剤は、当業者によく知られている手順により製造することができる。本発明の組成物を製造する際、活性成分は通常、担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体中に封入し、およびカプセル、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であることがある。担体を希釈剤として使用するとき、担体はビヒクル、賦形剤または活性成分のための媒体として振る舞う固体、半固体または液体物質であることがある。組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、ならびに無菌パッケージ散剤の形態であることができる。
適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーター・シロップ（water syrup）、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱油が挙げられる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当業者によく知られている手順を用いることによる患者への投与後の活性成分の即時型、持続型または遅延型放出を提供するために製剤化することがある。
組成物は、好ましくは、単位投与形態に製剤化され、各投与は約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの活性成分を含む。本明細書にて使用する用語「活性成分」は、式Ｉの範囲内に含まれる化合物を意味する。
用語「単位投与形態」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単一投与として適切な、物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じると計算された規定量の活性物質を、適切な医薬担体、希釈剤または賦形剤とともに含む。
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- （１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸一水和物である、請求項１記載の化合物。
- 有効な量の式ＩＩ：
で示される化合物を投与する医薬の製造における使用のための、請求項１または２記載の化合物。
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