[go: up one dir, main page]

JP4101755B2 - ８−アミノ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸アミド - Google Patents

８−アミノ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸アミド Download PDF

Info

Publication number
JP4101755B2
JP4101755B2 JP2003533936A JP2003533936A JP4101755B2 JP 4101755 B2 JP4101755 B2 JP 4101755B2 JP 2003533936 A JP2003533936 A JP 2003533936A JP 2003533936 A JP2003533936 A JP 2003533936A JP 4101755 B2 JP4101755 B2 JP 4101755B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
triazolo
furan
pyridin
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003533936A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005508942A5 (ja
JP2005508942A (ja
Inventor
ネッテコフェン，マサイアス・ハインリヒ
シュミット，セバスチャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2005508942A publication Critical patent/JP2005508942A/ja
Publication of JP2005508942A5 publication Critical patent/JP2005508942A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4101755B2 publication Critical patent/JP4101755B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、一般式
Figure 0004101755
〔式中、
Ｒ1は、−ＮＲ′Ｒ″〔ここで、Ｒ′及びＲ″は、互いに独立に、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、
又は、Ｒ′及びＲ″は、Ｎ原子と共に、追加のＯもしくはＳヘテロ原子１個を含有していてもよい５もしくは６員非芳香族環（該環は、置換されていなくてもよいし、又は低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbもしくは−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルからなる群より選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよい）を形成し、そしてＲa及びＲbは、互いに独立に、水素又は低級アルキルである〕であり；
Ｒ2は、置換されていないか又は低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２又は３である〕の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩に関するものである。
驚くべきことに 一般式Ｉの化合物はアデノシン受容体リガンドであることが見出された。
アデノシンは、特異的な細胞表面受容体と相互作用することによって広範な生理学的機能を調節する。薬物標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に概説された。アデノシンは、生理活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）；生化学的メチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に構造的にも代謝的にも関連しており；そして、補酵素であるＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａ；並びにＲＮＡに構造的に関連している。アデノシン及びこれら関連化合物は、共に、細胞代謝の多くの面の制御、及び異なる中枢神経系活動の調節において重要である。
アデノシンの受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体に分類されており、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達メカニズムを開始させる。これらのメカニズムは、受容体と会合したＧタンパク質に依存する。各アデノシン受容体サブタイプは、古典的には、セカンドメッセンジャーとしてｃＡＭＰを利用するアデニル酸シクラーゼエフェクター系により特徴付けられている。Ａ1及びＡ3受容体は、Ｇiタンパク質と共役して、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰレベルの低下をもたらす一方、Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇｓタンパク質と共役して、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞ｃＡＭＰレベルの上昇をもたらす。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化、並びにカリウムイオンチャネル及びカルシウムイオンチャネルの両方の調節を含むことが知られている。Ａ3サブタイプも、アデニル酸シクラーゼとの会合に加え、ホスホリパーゼＣを刺激し、従ってカルシウムイオンチャネルを活性化する。
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、様々な種（イヌ、ヒト、ラット、イヌ（ｄｏｇ）、ニワトリ、ウシ、モルモット）からクローニングされており、哺乳動物種間の配列同一性は９０〜９５％である。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローニングされた。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローニングされ、ヒトＡ2BのヒトＡ1及びＡ2A受容体との相同性は４５％であった。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローニングされた。
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、アデノシンによるエネルギー供給の制御において相補的役割を果たすと提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、アデノシン受容体を活性化するよう局所的に作用して、酸素要求量（Ａ1）を低下させるか又は酸素要求量（Ａ2A）を上昇させ、従って組織内のエネルギーの供給需要のバランスを回復させる。両サブタイプの作用は、組織に利用可能な酸素の量を増加させ、短期的な酸素の不均衡によって引き起こされる傷害から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能のうちの一つは、低酸素、虚血、低血圧及びてんかん活動のような外傷の際の傷害の予防である。
さらに、アデノシン受容体アゴニストの、ラットＡ3受容体を発現している肥満細胞との結合が、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、それが、抗原により誘導される炎症メディエーターの分泌を強化することが知られている。従って、Ａ3受容体は、喘息発作及びその他のアレルギー応答の媒介において役割を果たしている。
アデノシンは、中枢阻害効果を媒介することにより、生理学的脳機能の多くの面の基礎となる分子メカニズムの調節における全体的な重要性を保有している神経調節物質でもある。神経伝達物質放出の増加は、低酸素、虚血及びてんかんのような外傷の後に起こる。これらの神経伝達物質は、最終的には、脳傷害又は個体の死を引き起こす神経変性及び神経死の原因となる。従って、アデノシンの中枢阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用であり得る。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、ニューロンの発火を阻害する内因性抗痙攣剤として提唱されている。従って、アデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用され得る。アデノシンアンタゴニストは、ＣＮＳの活動を刺激し、認知改善剤として有効であることが立証されている。選択的Ａ2Aアンタゴニストは、様々な型の痴呆、例えばアルツハイマー病の治療における治療的可能性を有しており、神経保護剤として有用である。アデノシンＡ2受容体アンタゴニストは、中枢シナプス終末からのドーパミンの放出を阻害し、運動活性を低下させ、結果的にパーキンソン症状を改善する。アデノシンの中枢活性は、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸、抑うつ及び物質乱用の基礎となる分子メカニズムにも関与している。従って、アデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸刺激薬及び抗うつ薬としての治療的可能性も有する。
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心保護剤としての役割である。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素に応答して上昇し、外傷の間及び後に心組織を保護する（プレコンディショニング）。従って、アデノシンアゴニストは、心保護剤としての可能性を有している。
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流を含む腎機能の多くの面を調節する。アデノシンの腎臓への影響に拮抗する化合物は、腎保護剤としての可能性を有する。さらに、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及びその他のアレルギー応答の治療において有用であり得る。
多数の文献、例えば以下の出版物が、アデノシン受容体に関する現在の知識を記載している。
Figure 0004101755
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩それ自体、医薬的に活性な物質としての式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬及びそれらの調製、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、抑うつ、喘息、アレルギー応答、低酸素、虚血、てんかん及び物質乱用のようなアデノシン系の調節に基づく疾病の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心保護剤として有用であり得る。本発明に係る最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体拮抗活性に基づく、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、ある種の抑うつ性障害、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
本明細書において使用されるように、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有している飽和の直鎖又は分岐のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等をさす。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有している飽和炭素環基をさす。好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素をさす。
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が前記定義のようなものであり、酸素原子を介して付加されている基をさす。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルをさす。好ましいアリール基は、フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳのようなヘテロ原子を有する５又は６員環、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フラニル又はチアゾリルをさす。
「５又は６員非芳香族環」という用語は、Ｎ原子に加え、Ｏ又はＳのような追加のヘテロ原子１個を含有していてもよい環、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルをさす。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩が包含される。
Ｒ2が、ブロモで置換されたフラン−２−イルのようなヘテロアリールである本発明の式Ｉの化合物が、好ましい。例えば、以下の化合物が好ましい：
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｓ）−ジメチルアミド、
８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、又は
８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド。
さらに好ましいのは、Ｒ2が、フラン−２−イルのような置換されていないヘテロアリールである化合物である。この群の例は、以下の化合物である：
（８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル）−（２−Ｒ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル）−（２−Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、又は
８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ジベンジルアミド。
Ｒ2が、チオフェン−２−イルのようなヘテロアリールである本発明の式Ｉの化合物も、好ましい。例えば、以下の化合物：８−アミノ−２−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ジベンジルアミド。
さらに好ましいのは、Ｒ2が、メチルで置換されたフラン−２−イルのようなヘテロアリールである化合物である。この群の例は、以下の化合物である：
〔８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、又は
８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル−プロピル−アミド。
式Ｉの本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、当分野において既知の方法、例えば下記の方法、
式
Figure 0004101755
の化合物を、式
Figure 0004101755
のアミンと反応させて、式
Figure 0004101755
〔式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ2は前記の意味を有する〕の化合物にすること、そして
所望により、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法により調製され得る。
式Ｉの化合物（８−アミノ−２−（アリール又はヘテロアリール）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン）を得るための前記の方法の変法によると、式ＩＩＩ（ＨＮＲ′Ｒ″）のアミンを含むジオキサンの溶液を、トリメチルアルミニウムを含むトルエンで処理し、室温で１時間攪拌する。８−アミノ−２−（アリール又はヘテロアリール）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（ＩＩ）を含むジオキサン１mlを添加し、その混合物を９０℃に７２時間加熱する。ＨＣｌ水溶液を添加し、揮発性物質を除去する。残さを１ギ酸及びメタノールに採取し、アセトニトリル及び水の勾配で溶出させる逆相分取ＨＰＬＣにより精製する。
塩形成は、自体既知であり当業者に周知である方法に従い、室温で実行する。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮した。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が、そのような塩の例である。
実施例９〜１０８及び以下のスキーム１に、式Ｉの化合物の調製をより詳細に記載する。
Figure 0004101755
スキーム１によると、式Ｖの化合物（６−ヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸）を以下のようにして得る：式ＩＶの化合物（６−ヒドロキシ−ニコチン酸）を含む濃硫酸の溶液に、２０℃未満で濃硫酸及び濃硝酸の混合物を添加し、室温で１時間攪拌し、その後、その溶液を８０℃に４時間加熱する。次いで、その混合物を氷に注入し、沈殿物を収集し、乾燥する。次いで、得られた式Ｖの化合物をＰＯＣｌ3と混合し、１３０℃に５時間加熱し、その後、余分なＰＯＣｌ3を減圧下留去する。残さを０℃に冷却し、メタノール１５０mlを徐々に添加する。その混合物を０℃で２時間攪拌する。２５％ＮＨ3水溶液の添加後、混合物を室温で４時間攪拌する。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで１回洗浄し、真空下で乾燥して、６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（ＶＩ）を得る。次いで、６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルを含むメタノールの懸濁液及びＰｄ／Ｃ（１０％）触媒を添加し、室温で１４時間水素化する。触媒を濾過にて除去し、溶液を濃縮して、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル（ＶＩＩ）を得る。（ＶＩＩ）を含むジオキサンの混合物を、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（エチル−ｏ−メシチレンスルホニルアセトヒドロキサメート及びＨＣｌＯ4から調製）で室温で１時間処理する。チオフェン−２−カルボキサルデヒド又は式Ｒ2ＣＨＯ〔式中、Ｒ2は本明細書に記載されたようなアリール又はヘテロアリールである〕の別のアルデヒドに、モレキュラーシーブ４Åを添加し、１００℃に４時間加熱した後、ＫＯＨを含むメタノールを添加する。その混合物を７０℃に２時間加熱し、室温で１４時間攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィにより精製して、８−アミノ−２−（アリール又はヘテロアリール）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（ＩＩ）を得る。式Ｉの化合物（８−アミノ−２−（アリール又はヘテロアリール）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンを得るため、式ＩＩＩ（ＨＮＲ′Ｒ″）のアミンを含むジオキサンの溶液をトリメチルアルミニウムを含むトルエンで処理し、室温で１時間攪拌する。８−アミノ−２−（アリール又はヘテロアリール）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（ＩＩ）を含むジオキサン１mlを添加し、その混合物を９０℃に７２時間加熱する。ＨＣｌ水溶液を添加し、揮発性物質を除去する。残さを１ギ酸及びメタノールに採取し、アセトニトリル及び水の勾配で溶出させる逆相分取ＨＰＬＣにより精製する。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見出された。
本化合物を、以下の試験により検討した。
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において組み換え発現させた。細胞を採集し、遠心分離によって２回洗浄し、ホモジナイズし、再び遠心分離によって洗浄した。最終の洗浄された膜ペレットを、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2及び１０mM ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）を含有しているトリス（５０mM）バッファー（バッファーＡ）に懸濁させた。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら、1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353）結合アッセイを、最終容量２００μlのバッファーＡ中で、膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及び０．１Uアデノシンデアミナーゼの存在下で、９６穴プレートにおいて実施した。非特異的結合は、キサンチンアミン同属種（ＸＡＣ；２μM）を使用して定義した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全てのアッセイを、二重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした後、遠心分離を行い、次いでパッカードトップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターを使用して結合したリガンドを決定した。非線形曲線フィッティングプログラムを使用してＩＣ50値を計算し、チェング・プルッソフ（Cheng-Prussoff）の方程式を使用してＫi値を計算した。
本発明に従い、式Ｉの化合物がＡ2A受容体に対する高い親和性を有していることが示された。下記表に、調製された化合物の特定の値を示す。好ましい化合物は、ｈＡ２ａ Ｋiが１００nM未満であるもの、例えば以下のものである。
Figure 0004101755
Figure 0004101755
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、医薬品として、例えば医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で投与され得る。しかしながら、投与は、直腸を介して、例えば坐剤の形態でなされてもよいし、非経口的に、例えば注射液の形態でなされてもよい。
式Ｉの化合物は、医薬製剤の調製のための医薬的に不活性の無機又は有機の担体を用いて加工され得る。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適している担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状のポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に依るが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常、担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤の調製に適している担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適している担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状のポリオール等である。
医薬製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、矯味剤又は抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、他の治療的に有益な物質をさらに含有していてもよい。
式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩と治療的に不活性の担体とを含有している医薬も、本発明の目的であり、式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容される酸付加塩１種以上、及び、所望により、他の治療的に有益な物質１種以上を、１種以上の治療的に不活性の担体と共に投与剤形にすることを含むそれらの調製方法も、本発明の目的である。
本発明によると、式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、抑うつ、喘息、アレルギー応答、低酸素、虚血、てんかん及び物質乱用のようなアデノシン受容体拮抗活性に基づく疾病の抑制又は予防において有用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心保護剤として、そして対応する医薬の作製のため、有用であり得る。
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、ある種の抑うつ性障害、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防である。
投薬量は、広い範囲内で変動することができ、当然、個々の各症例において個々の要件に調整されなければならないであろう。経口投与の場合、成人のための投薬量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のそれらの医薬的に許容される塩の範囲であり得る。１日投薬量は、単回投与されてもよいし、又は分割された用量で投与されてもよく、さらに、その必要性が見いだされた場合には、上限を超過してもよい。
中間体
実施例１
８−アミノ−２−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ａ）６−ヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸
６−ヒドロキシ−ニコチン酸３０g（０．２１７mol）を含む濃硫酸５０mlの溶液に、２０℃未満で、濃硫酸及び濃硝酸の１：１混合物６０mlを添加し、室温で１時間攪拌し、その後、８０℃に４時間加熱した。その混合物を氷に注入し、形成された沈殿物を収集し、乾燥させ、黄色の非晶質の固体として表題化合物１４．２g（３６％）を得た。
Figure 0004101755
ｂ）６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
６−ヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸１４．２g（７８mmol）を含むＰＯＣｌ3 ５０mlの混合物を、１３０℃に５時間加熱し、その後、余分なＰＯＣｌ3を減圧下留去した。残さを０℃に冷却し、メタノール１５０mlを徐々に添加した。その混合物を０℃で２時間攪拌した。２５％ＮＨ3水溶液３００mlの添加後、混合物を室温で４時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで１回洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の固体として表題化合物５．９７g（３９％）を得た。
Figure 0004101755
ｃ）５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル
６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル５．９７g（３０mmol）を含むメタノール３０mlの懸濁液及びＰｄ／Ｃ（１０％）触媒 ６００mgを添加し、室温で１４時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、溶液を濃縮し、白色の非晶質の固体として表題化合物４．７４g（９４％）を得た。
Figure 0004101755
ｄ）８−アミノ−２−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル１．１１４g（６．６６mmol）を含むジオキサン４０mlの混合物を、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン１．５７８g（７．３３mmol）（エチル−ｏ−メシチレンスルホニルアセトヒドロキサメート及びＨＣｌＯ4（７０％）から調製）で室温で１時間処理した。チオフェン−２−カルボキサルデヒド０．８９７g（８mmol）及びモレキュラーシーブ４Åを添加し、１００℃に４時間加熱した後、５M ＫＯＨを含むメタノール１．６mlを添加した。その混合物を７０℃に２時間加熱し、室温で１４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残さを、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、蒸発後、表題化合物０．８８g（４８％）を得た。
Figure 0004101755
実施例２
８−アミノ−２−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２６９（Ｍ+，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及びベンズアルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
実施例３
８−アミノ−２−チアゾール−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７６．１（Ｍ+，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及びチアゾール−２−カルボキサルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
実施例４
８−アミノ−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８９．２（Ｍ＋，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及び５−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
実施例５
８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５９．１（Ｍ＋，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及びフラン−２−カルボキサルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
Figure 0004101755
実施例６
８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７３．２（Ｍ＋，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及び５−メチルフラン−２−カルボキサルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
実施例７
８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３８．２（Ｍ＋，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及び５−ブロモフラン−２−カルボキサルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
実施例８
８−アミノ−２−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物〔ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７０．３（Ｍ＋，１００）〕を、実施例１の一般的方法に従い、５，６−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン及びピリジン−２−カルボキサルデヒドから調製した。精製は、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物で溶出させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより実施した。
Figure 0004101755
医薬的に活性な化合物
実施例９
〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン
ピペリジン２０mg（０．２４mmol）を含むジオキサン１mlの溶液を、トリメチルアルミニウム０．２４ml（０．２４mmol）を含むトルエンで処理し、室温で１時間攪拌した。８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル２０mg（０．０６mmol）を含むジオキサン１mlを添加し、その混合物を９０℃に７２時間加熱した。１N ＨＣｌ水溶液０．５mlを添加し、揮発性物質を除去した。残さをギ酸１．５ml及びメタノール０．５mlに採取し、アセトニトリル及び水の勾配で溶出させる逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。溶出溶媒を蒸発させ、表題化合物７mg（２９％）を得た。
Figure 0004101755
実施例９に従い、実施例１〜８に記載されたエステル及びそれぞれのアミンから、さらなる〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボキサミド誘導体を合成した。その結果を、実施例１０〜実施例１０８を含む以下のリストに要約した。
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
Figure 0004101755
錠剤処方（湿式造粒）
Figure 0004101755
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
４．品目５を添加し、３分間混合し；適当な圧縮装置で圧縮する。
カプセル剤処方
Figure 0004101755
製造手順
１．品目１、２及び３を適当な混合装置で３０分間混合する。
２．品目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適当なカプセルに充填する。

Claims (15)

  1. 一般式
    Figure 0004101755
    〔式中、
    Ｒ1は、−ＮＲ′Ｒ″〔ここで、Ｒ′及びＲ″は、互いに独立に、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、
    又は、Ｒ′及びＲ″は、Ｎ原子と共に、追加のＯもしくはＳヘテロ原子１個を含有していてもよい５もしくは６員非芳香族環（該環は、置換されていなくてもよいし、又は低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbもしくは−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルからなる群より選択される１もしくは２の置換基で置換されていてもよい）を形成し、そしてＲa及びＲbは、互いに独立に、水素又は低級アルキルである〕であり；
    Ｒ2は、置換されていないか又は低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル又はチアゾリルであり；
    ｎは、０、１、２又は３である〕の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ2がブロモで置換されたフラン−２−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    １−〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボニル〕−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    １−〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｓ）−ジメチルアミド、
    ８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
    ８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
    〔８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、又は
    ８−アミノ−２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド
    である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ2が置換されていないフラン−２−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. （８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル）−（２−Ｒ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル）−（２−Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、又は
    ８−アミノ−２−フラン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ジベンジルアミド
    である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ2がチオフェン−２−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. ８−アミノ−２−チオフェン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ジベンジルアミドである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ2がメチルで置換されたフラン−２−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  9. 〔８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、又は
    ８−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル−プロピル−アミド
    である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ2がフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物１種以上と医薬的に許容される賦形剤とを含有している医薬。
  12. アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、抑うつ、喘息、アレルギー応答、低酸素、虚血、てんかん及び物質乱用から選択されるアデノシン受容体に関連した疾患の処置のための、請求項１１記載の医薬。
  13. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    式
    Figure 0004101755
    の化合物を、式
    Figure 0004101755
    のアミンと反応させて、式
    Figure 0004101755
    〔上記式中、Ｒ′、Ｒ″及びＲ2は前記の意味を有する〕の化合物にすること、そして得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法。
  14. 請求項１３に記載の方法により調製された請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 抑うつ性障害、神経保護及びパーキンソン病から選択されるアデノシンＡ 2A 受容体に関連した疾患の処置のための対応する医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
JP2003533936A 2001-10-08 2002-10-04 ８−アミノ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸アミド Expired - Fee Related JP4101755B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01123948 2001-10-08
PCT/EP2002/011152 WO2003030904A1 (en) 2001-10-08 2002-10-04 8-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid amide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005508942A JP2005508942A (ja) 2005-04-07
JP2005508942A5 JP2005508942A5 (ja) 2005-12-22
JP4101755B2 true JP4101755B2 (ja) 2008-06-18

Family

ID=8178876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003533936A Expired - Fee Related JP4101755B2 (ja) 2001-10-08 2002-10-04 ８−アミノ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸アミド

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6689790B2 (ja)
EP (1) EP1435952A1 (ja)
JP (1) JP4101755B2 (ja)
KR (1) KR100614486B1 (ja)
CN (1) CN1564686A (ja)
AR (1) AR036734A1 (ja)
AU (1) AU2002347055B2 (ja)
BR (1) BR0213172A (ja)
CA (1) CA2462806A1 (ja)
MX (1) MXPA04003277A (ja)
PL (1) PL370067A1 (ja)
RU (1) RU2296763C2 (ja)
WO (1) WO2003030904A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2727036C (en) * 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
PE20110063A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
US8283465B2 (en) * 2009-07-17 2012-10-09 Japan Tobacco Inc. Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor or erythropoietin production-inducing agent
RU2620379C2 (ru) * 2012-02-09 2017-05-25 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
US9048427B2 (en) * 2013-03-06 2015-06-02 National Tsing Hua University Thin film fabrication of rubber material with piezoelectric characteristics
ES2651491T3 (es) * 2013-05-31 2018-01-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de amida heterocíclico
CN104370807B (zh) * 2014-11-13 2016-10-05 安徽星宇化工有限公司 一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法
SG11202009706VA (en) 2018-04-08 2020-10-29 Beigene Ltd Pyrazolotriazolopyrimidine derivatives as a2a receptor antagonist
CN110742893B (zh) * 2018-07-23 2024-04-05 百济神州(北京)生物科技有限公司 A2a受体拮抗剂治疗癌症的方法
JP7399589B2 (ja) * 2018-09-12 2023-12-18 日本化薬株式会社 有害生物防除剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE287263C (ja) *
HU208693B (en) * 1991-02-22 1993-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 1,2,4-triazolo (1,5-a) pyrimidinis derivatives and their carbicycli-tetrahydro-thiofurane-tetrahydrothiopyrane-, or tetrahydropyridine- condensated derivatives or medical preparatives containing them
CN1056611C (zh) * 1994-06-16 2000-09-20 美国辉瑞有限公司 吡唑并吡啶和吡咯并吡啶,其用途和用于制备它们的中间体
DE69820866T2 (de) * 1997-03-24 2004-12-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-DERIVATE
US6355653B1 (en) * 1999-09-06 2002-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Amino-triazolopyridine derivatives
US6506772B1 (en) * 2000-12-15 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine derivatives with activity as adenosine receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
US6689790B2 (en) 2004-02-10
CA2462806A1 (en) 2003-04-17
CN1564686A (zh) 2005-01-12
JP2005508942A (ja) 2005-04-07
WO2003030904A1 (en) 2003-04-17
RU2296763C2 (ru) 2007-04-10
EP1435952A1 (en) 2004-07-14
BR0213172A (pt) 2004-09-14
AR036734A1 (es) 2004-09-29
KR20040048940A (ko) 2004-06-10
RU2004114278A (ru) 2005-10-27
KR100614486B1 (ko) 2006-08-22
MXPA04003277A (es) 2004-07-23
PL370067A1 (en) 2005-05-16
AU2002347055B2 (en) 2006-10-12
US20030207911A1 (en) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4105089B2 (ja) ８−メトキシ−（１，２，４）トリアゾロ（１，５−ａ）ピリジン誘導体及びそのアデノシンレセプターリガンドとしての使用
US6355653B1 (en) Amino-triazolopyridine derivatives
JP4216193B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
JP4216192B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとしてのベンゾチアゾール誘導体
JP4101755B2 (ja) ８−アミノ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸アミド
JP4668265B2 (ja) ４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
JP4049672B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとしてのアミノトリアゾロピリジン誘導体
KR100604407B1 (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의5-메톡시-8-아릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리딘 유도체
AU2002347055A1 (en) Substituted Triazolopyridine Compounds
AU2002231674A1 (en) Aminotriazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
JP5202946B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20071121

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071127

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080220

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080318

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080319

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110328

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees