JP4166991B2 - ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害作用(ＰＤＥ Ｖ阻害作用)を有し医薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホジエステラーゼにより分解され不活性化されるが、該ＰＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの濃度が上昇し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等が発現することが知られている。
また、このようなｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用(即ち、ＰＤＥ Ｖ阻害作用)を有する化合物は、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、肺高血圧症(ＷＯ９６／０５１７６等)、前立腺肥大(オーストラリア特許公開９９５５９７７)等の治療に有用であることが知られており、更に女性性機能不全〔Vemulapalli ら、ライフ・サイエンシーズ、第６７巻、第２３−２９頁(２０００年) (Life Sciences)〕、糖尿病性胃不全麻痺〔Watkins ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、第１０６巻、第３７３−３８４頁(２０００年) (J. Clin. Invest.)〕、アカラシア〔Bortolotti ら、ガストロエンテロロジー、第１１８巻、第２５３−２５７頁(２０００年) (Gastroenterology)〕、下痢 〔Muleら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第１２７巻、第５１４−５２０頁(１９９９年) (Br. J. Pharmacol.)〕、便秘〔Bakre ら、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー、第７７巻、第１５９−１６７頁(２０００年) (J. Cell. Biochem.)〕、喘息〔Turner ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第１１１巻、第１１９８−１２０４頁(１９９４年) (Br. J. Pharmacol.)〕の治療に用いうる可能性も報告されている。
【０００３】
更に、ＰＤＥ Ｖ阻害作用を有する１−〔４−エトキシ−３−(６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル)フェニルスルホニル〕−４−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィル(Sildenafil)〕が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であることも報告されている〔Boolell ら、ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー サプリメント、第１５５巻、第５号、第４９５Ａ頁７３９ (１９９６年) (The Journal of Urology, Supplement)、Terrett ら、バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第６巻、第１５号、第１８１９頁 (１９９６年) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) およびBallard ら、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー プロシーディング・サプリメント、第１１８巻、１５３Ｐ (１９９６年) (British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement)〕。
【０００４】
しかしながら、シルデナフィルには、頭痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常および勃起持続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin ら、ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メディシン、第３３８巻、第２０号、第１３９７−１４０４頁 (１９９８年) (The New England Journal of Medicine)、Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal of Impotence Research) および Goldenberg、クリニカル・セラピューティクス、第２０巻、第６号、第１０３３−１０４８頁 (１９９８年) (Clinical Therapeutics)〕。
【０００５】
また、イヌの実験において、シルデナフィルは網膜組織の光応答の影響に関してＰＤＥ ＶＩ阻害作用と相関していることが報告されており〔Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal of Impotence Research)〕、一方、網膜のＰＤＥ ＶＩが視覚機能において重要な役割を奏していることも報告されている〔Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal of Impotence Research) および Estrade ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第３５２巻、第１５７−１６３頁 (１９９８年) (European Journal of Pharmacology)〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼＶ(ＰＤＥ Ｖ)阻害作用を有し、かつ副作用の少ない陰茎勃起不全の予防・治療薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１８】
(式中、Ｒ1は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表し；
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表し；
Ｒ3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し；
Ｒ5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩およびその製法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物(Ｉ)において、Ｒ1で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜６員の単環式含窒素複素環式基および８〜１０員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等の５〜６員の単環式含窒素複素環式基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基等の８〜１０員環の二環式含窒素複素環式基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ1で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。
【００１０】
Ｒ1で示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基とは、ヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基が挙げられ、該ヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピリミジニル基等の５〜６員単環式含窒素芳香複素環式基、該アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の５〜１０員単環式または二環式芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１１】
Ｒ1で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基としては、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。ここでアリール基およびヘテロアリール基とは上記と同じものを意味する。
【００１２】
Ｒ3で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基としては、含窒素複素環式基が挙げられ、さらに具体的には上記Ｒ1において、含窒素複素環式基の具体例として例示した基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ3で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」におけるヘテロアリール基とは上記と同じ５〜１０員単環式または二環式含窒素芳香複素環式基を意味し、その置換基としては、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ5で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基としては、上記と同じ５〜１０員単環または二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ5で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基としては、上記と同じ５〜６員単環式含窒素芳香複素環式基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリミジル基等等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ5で示される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ4で示される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基としては、低級アルキル基によりエステル化されたカルボキシル基が挙げられ、またアミド化されたカルボキシル基としては、水酸基若しくは置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。アミド化されたカルボキシル基の例としては、例えば、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
「置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基」における置換基としては、低級アルキル基が挙げられる。
【００１８】
本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシ、エチレジオキシン、トリメチレンジオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレンジオキシ基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１９】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ3で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、Ｒ5で表される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、ＸおよびＹがいずれも窒素原子である化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、他の好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ5で表される「置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基若しくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基」における置換されていてもよいアリール基が低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基により置換されていてもよいフェニル基であり、置換されていてもよいヘテロアリール基が、低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基である化合物が挙げられる。
【００２１】
他の好ましい態様では、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびトリアジニル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリニル基から選ばれる８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化されたカルボキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：
【化１９】
で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、式：
【化２０】
で示される８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、
Ｒ4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：
【化２１】
で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい、式：
【化２２】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、式：
【化２３】
で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【００２３】
更に具体的には、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」が、式：
【化２４】
であり、
Ｒ4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：
【化２５】
で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基、式：
【化２６】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基または式：
【化２７】
で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、より好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ1が、式：
【化２８】
から選ばれる基であり、
Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が水素原子であり、
Ｒ4が、水酸基若しくは式：
【化２９】
で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または式：
【化３０】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
Ｒ5が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
【００２５】
特に好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ1が、式：
【化４】
から選ばれる基であり、
Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が水素原子であり、
Ｒ4が、式：
【化５】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
Ｒ5が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上好ましい化合物としては、下記の群から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−{４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上より好ましい化合物としては、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−｛４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾリル｝カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、またはその薬理的に許容し得る塩である。
【００２８】
本発明はまた前記一般式(Ｉ)で示される化合物の合成中間体として有用な下記式(VIII)：
【化３３】
(式中、Ｒ7はハロゲン原子または式：
−ＳＲ9
で表される基を表し、
Ｒ9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、
Ｒ5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその塩、並びに式：
【化３４】
で示される化合物またはその塩を提供するものである。
【００２９】
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許容しうる塩ならびに化合物(VIII)またはその塩は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ7が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれら光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。
【００３０】
本発明の化合物(Ｉ)は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物(Ｉ)の薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００３１】
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、バッカル製剤、舌下製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、坐剤、軟膏剤、エリキシル剤、リニメント剤、ローション剤、ドリンク剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔内速崩壊製剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。これら医薬製剤は、医薬上許容される賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、増量剤等の添加剤と共に、常法により製剤化することにより調製される。
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０.１〜８０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００３２】
なお、本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容しうる塩は、優れた選択的ＰＤＥ Ｖ阻害作用を有するので、前述した勃起不全のほかに、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患(例えば、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなど)の予防・治療にも適用できる。
【００３３】
本発明によれば、化合物(Ｉ)は、下記[Ａ法]〜[Ｇ法]によって製造することができる。
【００３４】
[Ａ法]
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4が水素原子または低級アルキル基である化合物、即ち、一般式(Ｉ−１)：
【化３５】
(式中、Ｒ41は水素原子または低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物は、一般式(II)：
【化３６】
(式中、Ｘ1はハロゲン原子を表し、Ｒ6は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子または式：−ＳＲ9(Ｒ9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し)、Ｒ8はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物に式(１)：
Ｒ5−ＮＨ2 (１)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を反応させて一般式(III)：
【化３７】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、
【００３５】
得られた化合物(III)を還元して、一般式(IV)：
【化３８】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、さらに酸化して、一般式(Ｖ)：
【化３９】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、
【００３６】
次いで、必要に応じ、一般式(２)：
Ｒ31−Ｈ (２)
(式中、Ｒ31は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)
で示される化合物の金属塩を作用させて、一般式(VI)：
【化４０】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、
【００３７】
該化合物(VI)にさらに一般式(３)：
【化４１】
(式中、Ｒ51は低級アルキル基、Ｒ81はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、一般式(VII)：
【化４２】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、閉環させ、
【００３８】
得られた化合物が一般式(VIII-1)：
【化４３】
(式中、Ｒ7はハロゲン原子または式：
−ＳＲ9
で示される基を表し、Ｒ9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
【００３９】
(ａ)Ｒ7がハロゲン原子である場合は、一般式(４)：
Ｒ1−Ｈ (４)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、
【００４０】
(ｂ)また、Ｒ7が基−ＳＲ9、即ち、一般式(VIII-2)：
【化４４】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(IX)：
【化４５】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、更に化合物(４)を作用させることにより、製することができる。
【００４１】
[Ｂ法]
また、化合物(Ｉ−１)は、化合物(II)にアンモニアを反応させて一般式(III')：
【化４６】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、得られた化合物を還元して、一般式(IV')：
【化４７】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、
【００４２】
該化合物(IV')をさらに酸化して、一般式(Ｖ')：
【化４８】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、必要に応じ、該化合物(Ｖ')に化合物(２)を作用させ、ついで得られた化合物に化合物(３)を作用させ、一般式(VII')：
【化４９】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、閉環させて、一般式(VIII−３)：
【化５０】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、得られた化合物に一般式(５)：
Ｒ5−Ｘ2 (５)
(式中、Ｘ2はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、Ｒ6がハロゲン原子である場合は、化合物(４)を作用させることにより、また、Ｒ6が基−ＳＲ9である場合は、更に、得られた化合物を酸化して化合物(IX)に導き、これに化合物(４)を作用させることにより製することができる。
【００４３】
[Ｃ法]
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である一般式(Ｉ−２)：
【化５１】
(式中、Ｒ42はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、他の記号は同一意味を有する)
は、化合物(VI)に、マロン酸ジ低級アルキルまたはマロン酸を作用させた後、閉環させ、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化することにより、一般式(VIII−４)：
【化５２】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、Ｒ6がハロゲン原子である場合は、化合物(４)を作用させることにより、また、Ｒ6が基−ＳＲ9である場合は、得られる化合物を酸化した後、化合物(４)を作用させることにより、製することができる。また、得られた化合物(Ｉ−２)におけるＲ42は、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化してもよい。
【００４４】
[Ｄ法]
また、化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4が置換されていてもよいエチル基である化合物は、化合物(Ｖ)に、式(６)：
【化５３】
で示される化合物を作用させた後、酸化して、式(Ｘ)：
【化５４】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、次いで、式(７)：
Ｒ33−Ｈ (７)
(式中、Ｒ33はＲ3のエチル基上の置換基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、式(XI)：
【化５５】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製した後、次いで、式(８)：
Ｌ−ＣＨＲ4ＣＯＯＲ82 (８)
(式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ82はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させることにより、製することができる。
【００４５】
[Ｅ法〕
Ｒ3が水素原子である一般式(VII)または一般式(VII')で示される化合物に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することにより、Ｒ3を置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基に変換でき、一般式(Ｉ−１)において、Ｒ3が置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物を製することができる。
【００４６】
[Ｆ法]
一般式(Ｉ−１)において、Ｒ2および／またはＲ3が水素原子である場合には、化合物(２)の金属化合物を作用させた後、酸化することにより、Ｒ2および／またはＲ3を水素原子以外の基に変換できる。
【００４７】
[Ｇ法]
また、一般式(Ｉ−１)は、前記Ａ法と同様にして化合物(VI)を製し、得られた化合物が一般式(VI−１)：
【化５６】
(式中、Ｒ71はハロゲン原子または式：
−ＳＲ9
で表される基を表し、Ｒ9は前記と同一意味を有し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
(ａ)Ｒ71がハロゲン原子である場合は、前記化合物(４)を作用させ、
(ｂ)また、Ｒ71が基：−ＳＲ9、即ち、一般式(VI−２)：
【化５７】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(XII)：
【化５８】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、更に化合物(４)を作用させ、一般式(XIII)：
【化５９】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、前記化合物(３)を作用させ、一般式(XIV)：
【化６０】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、閉環させることにより製することができる。
【００４８】
上記[Ａ法]〜[Ｇ法]は以下のようにして実施することができる。
[Ａ法]
化合物(II)と化合物(１)との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００４９】
化合物(III)を還元して化合物(IV)に導く反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムの如き水素化アルミニウムアルカリ金属、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適に用いることができる。本反応は、−７８℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ、−１０℃〜室温で好適に進行する。
【００５０】
化合物(IV)を酸化して化合物(Ｖ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
【００５１】
化合物(Ｖ)に化合物(２)の金属塩を反応させて化合物(VI)に導く反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(２)の金属塩としては、リチウム塩等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜室温で好適に進行する。
【００５２】
化合物(VI)に化合物(３)を反応させて化合物(VII)に導く反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は−７８℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−１０℃〜６０℃で好適に行われる。
【００５３】
化合物(VII)の閉環反応は、塩基触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜１００℃で好適に行われる。
【００５４】
化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)に導く反応は、酸化剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、四酸化二窒素、ハロゲン、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、パーオキシモノ硫酸カリウム等の無機酸化剤を好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ、−１０℃〜１０℃で好適に進行する。
【００５５】
化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物(４)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることが出来る。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、０℃〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００５６】
[Ｂ法]
化合物(II)にアンモニアを反応させて、化合物(III')を製する方法は、前記Ａ法における化合物(II)と化合物(１)との反応と同様にして行われる。
【００５７】
化合物(III')を還元して化合物(IV')を得る反応は、上記Ａ法における化合物(III)を還元して化合物(IV)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(IV')を酸化して化合物(Ｖ')を得る反応は、上記化合物(IV)を酸化して化合物(Ｖ)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(Ｖ')に化合物(２)を反応させる工程およびさらに化合物(３)を反応させて化合物(VII')を得る工程も、前記Ａ法における化合物(Ｖ)と化合物(２)との反応および化合物(ＶＩ)と化合物(３)との反応と同様にして行うことができる。また化合物(VII')を閉環して化合物(VIII−３)に導く反応も前記化合物(VII)を閉環して化合物(VIII−１)に導く反応と同様にして行うことができる。
【００５８】
化合物(VIII−３)に化合物(５)を反応させる工程は、脱酸剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることができる。本反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００５９】
上記反応生成物のうち、Ｒ6が−ＳＲ9である場合の酸化処理は、前記Ａ法における化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)を得る方法と同様にして行うことができ、さらに上記化合物(VIII−３)と化合物(５)の生成物またはその酸化処理した生成物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(I−１)を得る工程は、前記Ａ法における化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る反応と同様にして行われる。
【００６０】
[Ｃ法]
化合物(VI)にマロン酸ジ低級アルキルエステルまたはマロン酸を作用させる反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施できる。触媒量の酸の添加によりさらに反応は促進される。塩基としては、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基あるいはナトリウムメトキシドのような無機塩基、添加する触媒量の酸としては、塩酸、酢酸、安息香酸、四塩化チタン等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−５０℃〜２００℃、とりわけ０℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。引き続いて閉環させて化合物(VIII−４)に導く反応は、そのまま５０℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。
【００６１】
上記生成物の酸化は前記Ａ法における化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)に導く反応と同様にして行われ、また、上記化合物(VI)とマロン酸等との反応生成物またはその酸化生成物に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−２)を得る方法は、前記Ａ法における化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る方法と同様にして行われる。
【００６２】
[Ｄ法]
化合物(Ｖ)と化合物(６)との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を好適に用いることができる。本反応は、−７８℃〜６０℃、とりわけ、−７８℃〜室温で好適に進行する。ついで、その生成物を酸化して化合物(Ｘ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
【００６３】
化合物(Ｘ)と化合物(７)との反応は、塩基の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施することが出来る。塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることが出来る。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００６４】
化合物(XI)と化合物(８)との反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。また、化合物(８)の脱離基Ｌとしては、トリアルキルシリル基、トリアルキルあるいはトリアリールホスホニル基が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、トリエチルアミン、カリウムヘキサメチルシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等が挙げられる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、メタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメトキシエタン、テトラヒドロエチレンジアミン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−１００℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−７８℃〜３０℃で好適に進行する。
【００６５】
[Ｅ法]
Ｒ3が水素原子である化合物(VII)または(VII')に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(２)の金属化合物としては、例えば、化合物(２)の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−１００℃〜５０℃、望ましくは−８０℃〜室温で好適に進行する。
得られる化合物の酸化反応は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化セレン、酸素(空気)などを好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−シノン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は−２０℃〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜１００℃で好適に進行する。
【００６６】
[Ｆ法]
化合物(Ｉ−１)(式中、Ｒ2および／またはＲ3が水素原子である化合物)に、化合物(２)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応は、前記Ｅ法における化合物(２)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応と同様にして行うことが出来る。
【００６７】
[Ｇ法]
化合物(VI−１)に化合物(４)を作用させる工程は、前記Ａ法における、化合物(VIII−１)に化合物(４)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(VI−２)を酸化する工程は、前記Ａ法における、前記化合物(VIII−２)を酸化する工程と同様にして行うことができる。
化合物(XII)に化合物(４)を作用させる工程は、前記Ａ法における、化合物(IX)に化合物(４)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIII)に化合物(３)を作用させる工程は、前記Ａ法における、化合物(VI)に化合物(３)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIV)を閉環させる工程は、化合物(VII)を閉環させる工程と同様にして行うことができる。
【００６８】
かくして得られる化合物(Ｉ)は、所望により、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。
なお、出発化合物(II)中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ6が基−ＳＲ9である化合物は、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサイエティ、３５０頁、６５巻、１９４３年に記載されている方法に準じて製造することができる。またＲ6が置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である一般式(II)の化合物は、Ｒ6がハロゲン原子である化合物(II)と化合物(４)を反応させることにより製することができる。さらに、Ｒ2が低級アルキル基である化合物(II)は、ジャスタス・リービッヒ・アンナーレン・デル・ケミー(Justus Leibigs Annalen der Chemie)、(１９７３)、(５−６)、１０２５−１０３５、あるいはＤＥ２０６４０９６に記載されている方法に準じて製造することが出来る。
【００６９】
【実施例】
上記例示の各方法で合成される本発明化合物(Ｉ)の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【００７０】
実施例１
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６１】
【００７１】
(１)２−メチルチオ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液及びトリエチルアミン１６.７ｍｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン３８.３４ｇを得る。融点：８６℃。
【００７２】
(２)水素化リチウムアルミニウム４.１５ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ懸濁液に２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン３８.３２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を氷冷下５〜１０℃で１時間かけて加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物に水４.１５ｍｌを氷冷下で加え、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４.１５ｍｌを加える。水４.１５ｍｌを３回混合物に加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減圧下濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルでトリチュレーションする。得られた結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。
第１回生成；収量：２５.１０ｇ、融点：１６２−１６３℃
第２回生成；収量：２.３２ｇ、融点：１５９−１６０℃
さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、４.２６ｇの無色結晶２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。融点：１６１−１６２℃。
【００７３】
(３)上記(２)で得られる２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジン２５.１０ｇのクロロホルム１５０ｍｌ懸濁液に二酸化マンガン粉末３７.６ｇを加え、反応混合物を室温で１日激しく攪拌する。さらに二酸化マンガン粉末１２.６ｇ(原料化合物の０.５倍量)で処理し、３晩攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イソプロピルエーテルとヘキサンで順次洗浄して無色結晶状の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２２.４３ｇを得る。融点：１２４−１２５℃。
【００７４】
(４)２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２.０５７ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液をｍ−クロロ過安息香酸(８０％)１.４６８ｇで０℃で３０分間処理する。その反応混合物にＬ−プロリノール０.９０１ｇ、ついでトリエチルアミン１.３３ｍｌを加え、０℃で１時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減圧下濃縮して、無色アモルファス状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン１.９９９０ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３７７(ＭＨ+)。
【００７５】
(５)ジエチルホスフォノ酢酸メチルエステル(０.０８４ｇ)の無水テトラヒドロフラン(２.０ｍｌ)溶液を水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、９.９ｍｇ)で０℃下３０分間処理する。水素ガスが素早く発生し透明な溶液を得る。この溶液に(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン(アルデヒド体、０.１００ｇ)をテトラヒドロフラン中で加え、混合物を室温で２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄する。プレパラティブＴＬＣ(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(１５.３ｍｇ)を得る。融点：１６３〜１６４℃。ＩＲ(nujol)：３３８０、１７０７、１５９７、１５５６、１５００、１４６３、１１９３、１１７４ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４３３(ＭＨ+、base peak)、４０１。
【００７６】
(６)上記(５)で得た化合物(４５.０ｍｇ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.３１ｍｌ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物を室温下一晩攪拌し、５時間還流する。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層をクエン酸で酸性とし、塩化ナトリウム(固体状)を水層に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮する。得られる残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１)で精製し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルでトリチュレーションして、無色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８.８ｍｇ)を得る。融点：１４２〜１４３℃。ＭＳ(m/z)：４０１(ＭＨ+、base peak)。
【００７７】
実施例２
２−(２−ピリジルメトキシ)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６】
【００７８】
(１)水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、０.５５６ｇ)の無水テトラヒドロフラン(６０ｍｌ)懸濁液をジメチルホスフォノ酢酸メチルエステル(２.２５ｍｌ)で０℃下処理する。沈殿した無色塩にテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)を加え、０℃で３０分間攪拌する。上記実施例１の(２)で得られた２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン(３.０００ｇ)を一度に加え、テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)を加えて沈殿した塩を溶解する。アルデヒド化合物の添加により無色反応混合物は黄色に変化する。酢酸エチルと水を反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、ついでクロロホルム単独)で精製して淡黄色固体の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(２.８２７ｇ)を得る。融点：１４４〜１４４.５℃。
【００７９】
(２)上記(１)で得られた化合物(２.８２７ｇ)を水素化ナトリウム(３５ｍｇ)を含有するメタノール(５０ｍｌ)で１.５時間還流下処理する。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾取し、得られた結晶物をメタノール、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色微細粉末状の２−メチルチオ−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２.４９０ｇ)を得る。融点：１８９〜１９０℃。ＭＳ(m/z)：５３０(ＭＨ+、base peak)。ＩＲ(nujol)：１７３５、１６９４、１５８３、１５５３、１５０３、１４３９、１２６０、１１４３、１０２８ｃｍ-1。
(３)上記(２)で得た化合物(０.５００ｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(０.３１１ｇ)およびクロロホルム(７ｍｌ)の混合物を室温下５分間反応させる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を洗浄し、クロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションして、褐色固体の２−メチルスルホニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(０.５２０ｇ)を得る。融点：２１２〜２１４℃。ＩＲ(nujol)：１６７３、１５５７、１５０４、１４５５、１３６２、１２９２、１２５７、１１４２、１０７１、８００ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ+、base peak)、３３２(ＭＨ+−３２)。
【００８０】
(４)２−ピリジンメタノール(５４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液を水素化ナトリウム(１９.８ｍｇ)で室温下１時間処理する。得られるナトリウム塩懸濁液に上記(３)で得た化合物(１５０ｍｇ)を一度に加える。混合物を室温下２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得、これを酢酸エチル：ジイソプロピルエーテルで再結晶して所望の２−(２−ピリジルメトキシ)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(７８.８ｍｇ)を得る。融点：１３０〜１３１℃。ＩＲ(nujol)：１６６５、１５８４、１５０５、１２６５、１０４０、８０３ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４０９(ＭＨ+、base peak)。
【００８１】
実施例３
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６３】
【００８２】
(１)２−メチルチオ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルピリミジン(１０.０ｇ)のテトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)溶液に２８％アンモニア水(３０ｍｌ)を加え乳濁液を得る。これにメタノール(約２０ｍｌ)を加えて透明な溶液とし、これを室温下一晩攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水(２回)と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸エチル(高温、約１００ｍｌ)で再結晶して無色プリズム晶の２−メチルチオ−５−エトキシカルボニル−４−アミノピリミジン(７.００ｇ)を得る。融点：１３１〜１３２℃。ＭＳ(m/z)：２１４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３４１２、３２６９、３１３３、１６９３、１６３０、１５６７、１３６７、１３１１、１２０６、１０９６ｃｍ-1。
【００８３】
(２)水素化リチウムアルミニウム(６６４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３５ｍｌ)懸濁液に上記(１)で得た化合物(３.５５ｇ)のテトラヒドロフラン(３５ｍｌ)溶液を氷浴上で３０分かけて滴下する。反応液全体をさらに３０分間攪拌する。反応液中に水(０.６６ｍｌ)、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.６６ｍｌ)を加え、ゲル様の灰色懸濁液を得る。しばらく攪拌後、水(３×０.６６ｍｌ＝２ｍｌ)で再び処理し、２時間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムベッドで濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで充分に洗浄し、集めた濾液を真空濃縮して無色固体を得る。この固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁し、生じた結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、無色結晶性粉末の２−メチルチオ−５−ヒドロキシメチル−４−アミノピリミジン(２.５６ｇ)を得る。融点：１２９℃。ＭＳ(m/z)：１７２(ＭＨ+)、１５４(−Ｈ2Ｏ)。ＩＲ(nujol)：３４３８、３２８９、３１３４、１６３７、１５４７、１５２４、１４８０、１４６６、１３５６、１２６７ｃｍ-1。
【００８４】
(３)上記(２)で得た化合物(２.５２ｇ)のクロロホルム(７０ｍｌ)懸濁液に出発物質の３倍量の二酸化マンガン粉末(７.５６ｇ)を加え、混合物を室温下一晩激しく攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色固体を得る。これは有機溶媒に非常に難溶性である。得られた固体をクロロホルムとメタノールの混液で再結晶し、クロロホルム−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄して、無色粉末状の２−メチルチオ−５−ホルミル−４−アミノピリミジン(１.７５ｇ)を得る。融点：１８６〜１８７℃。ＭＳ(m/z)：１７０(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３４０６、３２８９、３１７７、１６６７、１６３１、１６１６、１５８５、１５２９、１３８７、１１８０、７８１ｃｍ-1。
【００８５】
(４)水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、１３０ｍｇ)の無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)懸濁液にトリメチルホスフォノ酢酸(５２６μｌ)を氷浴上で加える。添加中不溶性塩が析出してくる。反応混合物を同温度で３０分間攪拌する。上記(３)で得た化合物(５００ｍｇ)の粉末を懸濁液中に氷浴上で一度で加える。氷浴を除き、不均一な混合物を激しく攪拌して数分後には透明な溶液を得る。酢酸エチルと水を室温下で加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、濾過し、ついでジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄してわずかに黄色の結晶性粉末の２−メチルチオ−５−(メトキシカルボニルビニル)−４−アミノピリミジン(６１９ｍｇ)を得る。融点：１９２〜１９６℃。ＭＳ(m/z)：２２６(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３４４６、３３０２、１７０６、１６４４、１６２４、１５７３、１３８１、１３２９、１１６７ｃｍ-1。
【００８６】
(５)上記(４)で得た化合物(６１０ｍｇ)のメタノール(１２ｍｌ)懸濁液に水素化ナトリウム(６０％、１３０ｍｇ)を加え１時間還流した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、混合物を水で希釈し、沈殿した固体を集め、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、２−メチルチオ−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(４８１ｍｇ)を粉末状で得る。融点：２７０〜２７１℃。ＭＳ(m/z)：１９４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７２、１６０８、１５９７、１５２５、１４６０、１３８３、１１６７ｃｍ-1。
【００８７】
(６)上記(５)で得た化合物(１０３ｍｇ)の無水ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)懸濁液にヨードメチル(３７μｌ)を氷浴上でマイクロシリンジで加え、ついで炭酸カリウム粉末(８１ｍｇ)を一度に加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温で３０分間攪拌する。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮して無色固体を得る。得られた粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁し、固体を濾過して集め、ジイソプロピルエーテルとヘキサン混液で洗浄して、無色粉末状の２−メチルチオ−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８２ｍｇ)を得る。融点：１９２〜１９３℃。ＭＳ(m/z)：２０８(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７７、１５６９、１４５９、１３６９、１１７３ｃｍ-1。
【００８８】
(７)上記(６)で得た化合物(７０ｍｇ)のクロロホルム(１.５ｍｌ)溶液にｍ−クロロ過安息香酸(７０％、９２ｍｇ)を氷浴上で一度に加え、混合物を２０分間攪拌する。Ｌ−プロリノール(３８ｍｇ)とトリエチルアミン(１０３ｍｇ)のクロロホルム(０.５ｍｌ)混合液を反応混合物と反応させ、室温下３時間攪拌する。水を加え、さらに炭酸カリウムを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して黄色油状物と白色固体の混合物(粗、１０６ｍｇ)を得る。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、わずかに黄色の固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサン混液で充分に洗浄して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(６５ｍｇ)を得る。融点：１４３〜１４４℃。ＭＳ(m/z)：２６１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３３３６、３２７５、１６４７、１６１１、１５７４、１５１７、１４６３、１４１３、１３４１、１０４９ｃｍ-1。
【００８９】
実施例４
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−(メトキシカルボニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６４】
(１)２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(０.７０００ｇ)、マロン酸ジメチル(７ｍｌ)、ピペリジン(２１４μｌ)および酢酸(２４８μｌ)の混合物を室温で１週間攪拌し、ついで１２０℃で４時間攪拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルでトリチュレーションして、黄色粉末状の２−メチルチオ−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−(メトキシカルボニル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(０.６８１９ｇ)を得る。融点：１９１〜１９３℃。ＩＲ(nujol)：１７４９、１６９８、１６７２、１６１３、１５７８、１５２９、１５０３、１４１３、１３６４、１３３１、１２８９、１２５９、１１７９、８００ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４０６(ＭＨ+、base peak)。
【００９０】
(２)上記(１)で得た化合物(０.８４６ｇ)のクロロホルム(８ｍｌ)溶液を攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸(７０％、０.５１３ｇ)で室温下３０分間処理する。混合物にトリエチルアミン(０.４３５ｍｌ)とＬ−プロリノール(０.２３２ｇ)を加え三晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝６：１→酢酸エチル単独)で精製して黄色粉末を得、これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液にてトリチュレーションして黄色粉末状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２１.５ｍｇ)を得る。融点：１７５〜１７６℃。
【００９１】
実施例５
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６５】
(１)２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(０.２０００ｇ)、２−ホスフォノプロピオン酸トリエチルエステル(０.４４１ｇ)、水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、７４.１ｍｇ)および無水テトラヒドロフラン(５ｍｌ)の混合物を室温下１時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程に用いる。
上記で得られた残渣のクロロホルム(５ｍｌ)溶液をｍ−クロロ過安息香酸(７０％、１６８ｍｇ)で室温下１５分間処理する。混合物にＬ−プロリノール(６９ｍｇ)とトリエチルアミン(１７２μｌ)を加え、室温下一晩攪拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１)で精製して、無色油状の２−メチルスルフィニル−５−(２−エトキシカルボニル−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(約０.２０ｇ)を得る。
この２−メチルスルフィニル−５−(２−エトキシカルボニル−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(０.２０ｇ)、Ｌ−プロリノール(６９ｍｇ)、トリエチルアミン(１７２μｌ)およびクロロホルム(５ｍｌ)を６時間還流する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−エトキシカルボニル−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(約２００ｍｇ)を得る。
【００９２】
(２)上記(１)で得た化合物(約２００ｍｇ)、水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、１７.４ｍｇ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物を６時間還流する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで未反応の出発物質を回収する。クロロホルムに溶解した回収した出発物質をシリカゲルと混合し、揮発物質を真空除去する。残渣を２４時間放置する。生成物をクロロホルム：メタノール(１０：１)混液で洗浄して回収する。
回収した出発物質をシリカゲル(メルク社製；６０ｇ)以外は上記と同様に処理する。
プレパラティブＴＬＣ(クロロホルム：メタノール＝２０：１)で分離し、さらにプラパラティブＴＬＣを２回繰り返してラクタム化合物の豊富な画分を得、この画分から無色固体(部分的に結晶化)(３０.７ｍｇ)の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを得る。ＩＲ(film)：３３８３、１６５３、１５８９、１５２０、１５０２、１４５８、１４４６、１２５７、１０６３５、７９９、７５１ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４１５(ＭＨ+、base peak)。
【００９３】
実施例６
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６６】
(１)ヨウ化銅(１３３ｍｇ)のジエチルエーテル(１.４ｍｌ)懸濁液に１.１Ｍ メチルリチウムジエチルエーテル溶液(１.２７ｍｌ)を−１５℃〜−２０℃にて２０分かけて滴下する。このとき反応液の色は黄色に変わり黄色の懸濁液を得、これはメチルリチウムの添加に伴って無色透明溶液に変化する。得られた溶液を１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)を加え、２−メチルチオ−７−オキソ−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(５０.０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(４ｍｌ)溶液を加える。反応混合物を攪拌しながら−２０℃からゆっくりと室温まで４時間かけて昇温する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加える。生じた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗浄液を集め飽和食塩水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１)で精製し、トリチュレーションして明黄色粉末状の２−メチルチオ−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−３,４,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２６.０ｍｇ)を得る。融点：１８４〜１８６℃。ＩＲ(nujol)：３１７２、１６３５、１５７２、１４６６、１２９５、１２５３、１１６２、１０６６、８０９ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ+、base peak)。
【００９４】
(２)上記(１)で得られる化合物(７０.０ｍｇ)、二酸化マンガン(０.３５ｇ)およびクロロホルム(５ｍｌ)の混合物を室温下３日間攪拌する。ついで、二酸化マンガン(０.３５ｇ)を追加し、さらに一晩攪拌する。不溶物を濾過して除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体の２−メチルチオ−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(３１.９ｍｇ)を得る。
【００９５】
(３)上記(２)で得る化合物(３１.９ｍｇ)のクロロホルム(３ｍｌ)溶液にｍ−クロロ過安息香酸(１９.０ｍｇ)を加えて、室温で１５分間反応させ、その反応混合液にＬ−プロリノール(８.６ｍｇ)、トリエチルアミン(２１.４μｌ)を加え、室温で３日間反応させる。この反応液をヘキサン：酢酸エチル(１：１)で平衡したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル(２：１)で溶出して無色油状物を得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液で結晶化して無色結晶性粉末の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２８.７ｍｇ)を得る。融点：１５２〜１５３℃。ＩＲ(nujol)：３３５５、１６５３、１６４０、１６００、１５７１、１５２７、１５０３、１３４３、１２６２、１０４７、８２６、７９９ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４１５(ＭＨ+、base peak)。
【００９６】
実施例７
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６７】
(１)トリメチルホスフォノ酢酸(９４０μｌ)を水素化ナトリウム(６０％、２３２ｍｇ)のテトラヒドロフラン(４５ｍｌ)懸濁液に０℃で加える。混合物を０℃で１時間攪拌する(この間、無色塩が沈殿する)。混合液に２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(１.５０ｇ)を一度に加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル５０ｇ、溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１)で精製して無色結晶の２−メチルチオ−５−(メトキシカルボニルビニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(１.７４ｇ)を得る。融点：１４１〜１４２.５℃。ＭＳ(FAB)：３８０(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７１４、１６２９ｃｍ-1。
【００９７】
(２)メチルリチウムの１.１Ｍジエチルエーテル溶液(５.９８ｍｌ)をシアン化銅(２９４ｍｇ)のジエチルエーテル(２ｍｌ)の懸濁液に−７８℃で加える。混合物を０℃で１.５時間攪拌する(淡い黄色溶液に変化する)。ついで、上記(１)で得られる化合物(２５０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を反応混合物に−７８℃で滴下する。混合物を０℃まで加温し、０℃でさらに１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水(１：１)混液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製して淡褐色結晶の２−メチルチオ−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１０７ｍｇ)を得る。融点：１１８〜１２０.５℃。ＭＳ(APCI)：３９６(ＭＨ+＋ＣＨ3ＯＨ)。
【００９８】
(３)上記(２)で得られる化合物(８５ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(６３ｍｇ)およびクロロホルム(３ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。Ｌ−プロリノール(２８ｍｇ)およびトリエチルアミン(４８ｍｇ)を加え、混合物を室温下３時間攪拌する。さらにＬ−プロリノール(２４ｍｇ)を加え、室温下さらに１.５時間、ついで６０℃で９時間攪拌する。プロリノール(７２ｍｇ)をさらに追加し、混合物を６０℃で１.５日間攪拌する。
反応混合物に水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で精製して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(７３ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４１７(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６９３、１６０１、１５５１、１５０３ｃｍ-1。
【００９９】
(４)上記(３)で得られる化合物を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンでジオキサン中、室温下３日間、ついで６０℃で１０時間処理して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ」ピリミジンを得る。融点：１５０〜１５３℃。
【０１００】
実施例８
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−２−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ」ピリミジンの合成
【化６８】
(１)２−メチルチオ−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８６０ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(５７５ｍｇ)およびクロロホルム(１６ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。Ｌ−プロリノール(２３６ｍｇ)とトリエチルアミン(４３０ｍｇ)を加え、０℃でさらに１時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル５０ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル)で精製して無色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メトキシカルボニル−５−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(６６７ｍｇ)を得る。融点：１７４.５℃〜１７６℃。ＭＳ(FAB)：４５９(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６９５、１６１４、１５１０ｃｍ-1。
【０１０１】
(２)メチルリチウムの１.１Ｍジエチルエーテル溶液(２.７３ｍｌ)をシアン化銅(１３４ｍｇ)のジエチルエーテル(１ｍｌ)懸濁液に−７８℃で滴下する。反応混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで、上記(１)で得られる化合物(１１５ｍｇ)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)溶液を−７８℃で滴下し、混合物を徐々に０℃まで加温し、０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水の混合液(１：１)とクロロホルムを加え、室温下１時間攪拌する。
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ2型２０ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７５(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７４１、１６９３、１６０３ｃｍ-1。
【０１０２】
(３)上記(２)で得られる化合物(１０ｍｇ)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(５ｍｇ)およびジオキサン(２ｍｌ)の混合物を室温下８時間攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(１ｍｇ)を追加後、混合物をさらに１５時間室温下攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(６ｍｇ)をさらに添加後、混合物を室温下１日間攪拌し、さらに６０℃で１日間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ型、２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で精製して無色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(３ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７３(ＭＨ＋)。ＩＲ(nujol)：１７３３、１６５３ｃｍ−１。
【０１０３】
実施例９
(Ｓ)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジンの合成
【化６９】
【０１０４】
(１)水素化リチウムアルミニウム(８ｍｇ)を３−エトキシカルボニル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３８ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液に０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で３０分間攪拌する。アセトン、次いで水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して無色結晶の３−ヒドロキシメチル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３１ｍｇ)を得る。
【０１０５】
(２)上記(１)で得られる化合物(２５ｍｇ)、二酸化マンガン(５０ｍｇ)およびクロロホルム(５ｍｌ)の混合物を室温下８時間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色結晶の３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(２６ｍｇ)を得る。融点：１４６.５〜１４８℃。ＭＳ(APCI)：３１１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７７、１５９７、１５６６、１５０５ｃｍ-1。
【０１０６】
(３)水素化ナトリウム(６０％、６７ｍｇ)をトリメチルホスフォノ酢酸(３０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１.５ｍｌ)溶液に０℃で加え、混合物を室温下１時間攪拌する。得られた懸濁液に上記(２)で得られる化合物(９２ｍｇ)を０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で２時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣を冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の３−(メトキシカルボニルビニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３８ｍｇ)を得る。融点：１７０〜１７１℃。ＭＳ(APCI)：３６７(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７０２、１６２８、１５９３ｃｍ-1。
【０１０７】
(４)上記(３)で得られる化合物(８０ｍｇ)を水素化ナトリウム(６０％、４４ｍｇ)のメタノール(５ｍｌ)溶液に室温下懸濁し、混合液を３０分間還流する。冷却後、沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄して、１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジン(６１ｍｇ)を得る。融点：２０８〜２０９.５℃。ＭＳ(m/z)：３３５(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６６５、１５７３ｃｍ-1。
【０１０８】
(５)上記(４)で得られる化合物(６０ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(９０ｍｇ)およびＮ−メチルピロリドン(３ｍｌ)の混合物を１５０℃で１９時間攪拌する。冷却後、酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色結晶の(Ｓ)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジン(３７ｍｇ)を得る。融点：１４８〜１５１℃。
【０１０９】
(６)別法として、上記(２)で得られる３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(４８ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(７８ｍｇ)およびＮＭＰ(２ｍｌ)の混合物を１００℃で１日間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１)で精製して淡黄色アモルファスの３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−(Ｓ)−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリジン(３４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：３７６(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４１、１６０８、１５６５、１５０３ｃｍ-1。
得られる上記化合物を上記工程(３)および(４)と同様の処理を行って標記目的化合物が得られる。
【０１１０】
実施例１０
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジンの合成
【化７０】
【０１１１】
(１)２−クロロ−５−カルボキシ−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(１.２１ｇ)、塩化オキサリル(０.３９ｍｌ)、ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化メチレン(３０ｍｌ)の混合物を室温下１.５時間攪拌する。エタノール(１０ｍｌ)を混合液に０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、溶媒；クロロホルム：ヘキサン＝１：１)で精製して、２−クロロ−５−エトキシカルボニル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(５４７ｍｇ)を得る。融点：１１２.５〜１１４℃。
【０１１２】
(２)水素化リチウムアルミニウム(４９ｍｇ)を上記(１)で得られる化合物(２３１ｍｇ)のテトラヒドロフラン(２３ｍｌ)の混合液に０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で２時間攪拌する。水(０.０５ｍｌ)と１０％水酸化ナトリウム水溶液(０.０７５ｍｌ)を０℃で加え、室温下１時間攪拌する。不溶物を硫酸ナトリウムで通して濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製して無色油状物の２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(２２９ｍｇ)を得る。ＭＳ(m/z)：３１３(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６０７、１５７３、１５０４ｃｍ-1。
【０１１３】
(３)上記(２)で得られる化合物(１９６ｍｇ)、二酸化マンガン(４００ｍｇ)およびクロロホルム(２０ｍｌ)の混合物を室温下１日間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して暗黄色結晶の２−クロロ−５−ホルミル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(１８０ｍｇ)を得る。融点：１３４.５〜１３８.５℃。ＭＳ(APCI)：３１１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６６３、１５８９、１５７８、１５０１ｃｍ-1。
【０１１４】
(４)水素化ナトリウム(６０％、１６ｍｇ)と２−ホスフォノプロピオン酸トリメチルエステル(７３ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)の混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１００ｍｇ)を加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、粘稠な黄色油状物を得る。この油状物を水素化ナトリウム(６４ｍｇ)のメタノール(７ｍｌ)の混合物に０℃で溶解し、混合物を４５分間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製して、無色結晶の２−クロロ−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジン(７６ｍｇ)を得る。融点：１５１〜１５４.５℃。ＭＳ(APCI)：３３１(ＭＨ+)。
【０１１５】
(５)上記(４)で得られる化合物(６９ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(１０４ｍｇ)およびＮＭＰ(３ｍｌ)の混合物を１２０℃で１７時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(１枚、溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジン(２５ｍｇ)を得る。融点：１３１〜１３４℃。ＭＳ(APCI)：４００(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４５、１６０５、１５７８ｃｍ-1。
【０１１６】
実施例１１
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７１】
【０１１７】
(１)２−メチルチオ−５−ヒドロキシメチル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(９.８ｇ)、二酸化マンガン(１９.６ｇ)およびクロロホルム(９８ｍｌ)の混合物を室温下２０時間攪拌する。二酸化マンガンを濾去し、濾液を真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(９.０９ｇ)を得る。融点：１２１.５〜１２４℃。ＭＳ(APCI)：３２４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７４、１５８８、１５７７、１５０８ｃｍ-1。
【０１１８】
(２)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(１.７３ｍｌ)を１−メチルイミダゾール(２４３ｍｇ)のテトラヒドロフラン(６ｍｌ)溶液に−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で２時間攪拌する。上記(１)で得られる化合物(３００ｍｇ)のテトラヒドロフラン(６ｍｌ)溶液を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温する。
混合物をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルヒドロキシメチル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ))ピリミジン(３４８ｍｇ)を得る。融点：１７９〜１８０.５℃。ＭＳ(APCI)：４０６(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１５９３、１５７８ｃｍ-1。
【０１１９】
(３)上記(２)で得られる化合物(３４０ｍｇ)、二酸化マンガン(６８０ｍｇ)およびクロロホルム(１５ｍｌ)の混合物を室温下３日間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮して淡黄色結晶の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルカルボニル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３３８ｍｇ)を得る。融点：１５６〜１５８℃。ＭＳ(APCI)：４０４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６０５、１５７１ｃｍ-1。
【０１２０】
(４)水素化ナトリウム(６０％、１９ｍｇ)をトリメチルホスフォノ酢酸(８５ｍｇ)のトルエン(３ｍｌ)溶液に室温下少量ずつ加える。混合物を室温で１時間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１５０ｍｇ)を加え、混合物を室温下１時間、さらに１００℃で７時間攪拌する。トリメチルホスフォノ酢酸(８５ｍｇ)、水素化ナトリウム(６０％、１９ｍｇ)のトルエン(３ｍｌ)混合物を追加し、１００℃でさらに１３時間攪拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(４枚、溶媒；酢酸エチル)で精製して２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２７ｍｇ)を得る。無色結晶。融点：２１８〜２２０℃。
【０１２１】
(５)上記(４)で得られる化合物(３８ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(２６ｍｇ)およびクロロホルム(３ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。プロリノール(４５ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌する。この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４：１)で精製して無色粉末の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(４１ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４８１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６５５、１５８２、１５３３ｃｍ-1。
【０１２２】
実施例１２
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７２】
【０１２３】
(１)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(３.５４ｍｌ)をジエチルエーテル(１０ｍｌ)に−７８℃にて加える。２−ブロモピリジン(０.５５６ｍｌ)を−７８℃で混合物に７分間かけて滴下する。混合物を−７８℃で２０分間攪拌する。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３１４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して、褐色アモルフォスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジルヒドロキシメチル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)ピリミジンを得、これを二酸化マンガン(０.９０ｇ)およびクロロホルム(１５ｍｌ)と室温下１５時間攪拌する。二酸化マンガンを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、溶媒；酢酸エチル：クロロホルム＝１：１→酢酸エチル単独)およびプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジルカルボニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(２１６ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４５４(ＭＨ+)。ＩＲ(neat)：１５９１、１５６６、１５２４ｃｍ-1。
【０１２４】
(２)水素化ナトリウム(６０％、３６ｍｇ)とトリメチルホスフォノ酢酸(７０ｍｇ)のトルエン(１０ｍｌ)混合物を室温下１時間攪拌する。上記(１)で得られる化合物(１１６ｍｇ)を加え、混合物を１００℃で６時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル×２)で精製して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２１ｍｇ)を得る。融点：１８３.５〜１８６.５℃。ＭＳ(APCI)：４７８(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４４、１５７２、１５３３ｃｍ-1。
【０１２５】
実施例１３
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７３】
【０１２６】
(１)四塩化チタニウム(３３１ｍｇ)のクロロホルム(９９３ｍｇ)溶液をアルゴン雰囲気下で氷−食塩冷却下のテトラヒドロフラン溶液に滴下する。混合物を同温度で３０分間攪拌する。マロン酸ジメチル(６９ｍｇ)を加え、２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルカルボニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(１４１ｍｇ)を加える。ピリジン(２２０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１ｍｌ)溶液を氷−食塩冷却混合液に滴下し、混合物を同温度で３０分間攪拌する。テトラヒドロフラン(３ｍｌ)を加え、混合物を室温で５時間攪拌する。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを０℃で加え、不溶物をセライト濾過して除く。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレーションして黄色固体の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１０９ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４８６(ＭＨ+)。
【０１２７】
(２)上記(１)で得られる化合物(１０３ｍｇ)とｍ−クロロ過安息香酸(６３ｍｇ)のクロロホルム(３ｍｌ)混合物を室温下で３０分間攪拌する。プロリノール(１０７ｍｇ)とトリエチルアミン(１０８ｍｇ)を加え、混合物を室温で１５時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１５ｇ、溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝５：１)とプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製して淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１２０ｍｇ)を得る。融点：１４２〜１４５℃。ＭＳ(APCI)：５３９(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７３４、１６５７、１５９７、１５８８、１５４９、１５０３ｃｍ-1。
【０１２８】
実施例１４
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７４】
【０１２９】
(１)数片のヨウ素をマグネシウム(１１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(３５０ｍｌ)懸濁液に加え、赤色が退色するまで混合物を攪拌する。１０分の１容量のビニルブロミド(２５ｍｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)溶液を加える。反応が開始するまで加熱し、混合物を緩やかに還流する。ビニルブロミドのテトラヒドロフラン溶液を、緩和な還流が継続する割合で滴下する。添加完了後、混合物をさらに３０分間還流する。不溶物をデカントして除いてビニルマグネシウムブロミドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液を得る。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(４.１ｇ)のテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)溶液をビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(４３.５ｍｌ)に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１、さらにシリカゲル５０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５０：１)で精製して、無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−ヒドロキシメチル−２−プロペン−１−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(２.７０ｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４０５(ＭＨ+)。ＩＲ（nujol)：１６０６、１５７５ｃｍ-1。
【０１３０】
(２)上記(１)で得られる化合物(２.７０ｇ)、二酸化マンガン(８.１ｇ)およびクロロホルム(１２０ｍｌ)の混合物を室温で１５時間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル９０ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝２：１)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして淡黄色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ビニルカルボニル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(１.９２ｇ)を得る。融点：１１８〜１２１.５℃。ＭＳ(m/z)：４０３(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６３９、１６０３、１５２１ｃｍ-1。
【０１３１】
(３)上記(２)で得られる化合物(３００ｍｇ)、モルホリン(３２４ｍｇ)およびエタノール(１０ｍｌ)の混合物を室温下１時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−(４−モルホニル)エチルカルボニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３５８ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４９０(ＭＨ+)。ＩＲ(neat)：１６２５、１５９３、１５２５ｃｍ-1。
【０１３２】
(４)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(１.７６ｍｌ)をジシクロヘキシルアミン(５１０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)混合物に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で攪拌する。トリメチルシリル酢酸メチル(４６２μｌ)を加え、反応液全体を−７８℃で１０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１３８ｍｇ)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に−７８℃で滴下し、混合物を０℃で５時間、ついで室温で１５時間攪拌する。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ型２５ｇ、溶媒；酢酸エチル)、ついでプレパラティブＴＬＣ(酸化アルミニウム、溶媒：酢酸エチル×３)で精製して無色アモルファスの((Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１１ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：５１４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１５８３ｃｍ-1。
【０１３３】
実施例１５〜４２
対応する出発物質を上記のいずれかの方法を用いて下記第１表記載の化合物を得る。
【表１】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
【表６】
【０１３９】
参考例１
(１)３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−オキソピリジン７.８０ｇおよびホスホリルクロリド４８ｍｌの混合物を１００℃で８時間攪拌する。過剰のホスホリルクロリドを減圧除去し、残渣を氷水中に注ぐ。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して硫酸ナトリウムを除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１００ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製して、無色結晶の２,４−ジクロロ−５−エトキシカルボニルピリジン８.５０ｇを得る。融点：３２〜３２.５℃。ＭＳ(m/z)：２２０(ＭＨ+)。
【０１４０】
(２)上記(１)で得られた化合物１.０２ｇ、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１.０２ｇ、トリエチルアミン８２３ｍｇおよびアセトニトリル２０ｍｌの混合物を室温で１.５日間攪拌し、３時間還流する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン１.１７ｇを得る。融点：１１５.５〜１１７.５℃。ＭＳ(m/z)：３５５(ＭＨ+)。
【０１４１】
参考例２
(１)ｎ−ブチルリチウム２３.２ｍｌを、ジイソプロピルアミン３.７６ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ混合物に−７８℃で滴下する。混合物を０℃で１０分間攪拌する。ついで、２,６−ジクロロピリジン５.０ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液を−７８℃で２０分間かけて滴下する。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、粉末ドライアイス内に注ぎ、得られた混合物を一晩室温で静置する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−１０％水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、水層を分離し、濃塩酸で酸性とし、無色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、２,６−ジクロロニコチン酸４.５０ｇを得る。融点：１４８〜１５０℃。ＭＳ(ESI)：１９０(Ｍ−Ｈ)-。
【０１４２】
(２)上記(１)で得た化合物５００ｍｇ、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン６３８ｍｇ、炭酸カリウム８１７ｍｇ、臭化銅３１３ｍｇおよび１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌの混合物を１２０℃で２.５時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸水溶液を混合物に加える。有機層を分離し、水(２回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル３０ｇ、溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝７０：１)で精製して、無色結晶の２−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロニコチン酸４７１ｍｇを得る。融点：１８４〜１８５.５℃。ＭＳ(m/z)：３２５(Ｍ−Ｈ)-。
【０１４３】
【発明の効果】
本発明の化合物(Ｉ)およびその薬理的に許容し得る塩は、優れたＰＤＥ Ｖ阻害作用を有し、陰茎勃起不全等の予防・治療剤として有用な医薬化合物である。
【発明の属する技術分野】
本発明はｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害作用(ＰＤＥ Ｖ阻害作用)を有し医薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホジエステラーゼにより分解され不活性化されるが、該ＰＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの濃度が上昇し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等が発現することが知られている。
また、このようなｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用(即ち、ＰＤＥ Ｖ阻害作用)を有する化合物は、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、肺高血圧症(ＷＯ９６／０５１７６等)、前立腺肥大(オーストラリア特許公開９９５５９７７)等の治療に有用であることが知られており、更に女性性機能不全〔Vemulapalli ら、ライフ・サイエンシーズ、第６７巻、第２３−２９頁(２０００年) (Life Sciences)〕、糖尿病性胃不全麻痺〔Watkins ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、第１０６巻、第３７３−３８４頁(２０００年) (J. Clin. Invest.)〕、アカラシア〔Bortolotti ら、ガストロエンテロロジー、第１１８巻、第２５３−２５７頁(２０００年) (Gastroenterology)〕、下痢 〔Muleら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第１２７巻、第５１４−５２０頁(１９９９年) (Br. J. Pharmacol.)〕、便秘〔Bakre ら、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー、第７７巻、第１５９−１６７頁(２０００年) (J. Cell. Biochem.)〕、喘息〔Turner ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第１１１巻、第１１９８−１２０４頁(１９９４年) (Br. J. Pharmacol.)〕の治療に用いうる可能性も報告されている。
【０００３】
更に、ＰＤＥ Ｖ阻害作用を有する１−〔４−エトキシ−３−(６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル)フェニルスルホニル〕−４−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィル(Sildenafil)〕が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であることも報告されている〔Boolell ら、ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー サプリメント、第１５５巻、第５号、第４９５Ａ頁７３９ (１９９６年) (The Journal of Urology, Supplement)、Terrett ら、バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第６巻、第１５号、第１８１９頁 (１９９６年) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) およびBallard ら、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー プロシーディング・サプリメント、第１１８巻、１５３Ｐ (１９９６年) (British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement)〕。
【０００４】
しかしながら、シルデナフィルには、頭痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常および勃起持続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin ら、ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メディシン、第３３８巻、第２０号、第１３９７−１４０４頁 (１９９８年) (The New England Journal of Medicine)、Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal of Impotence Research) および Goldenberg、クリニカル・セラピューティクス、第２０巻、第６号、第１０３３−１０４８頁 (１９９８年) (Clinical Therapeutics)〕。
【０００５】
また、イヌの実験において、シルデナフィルは網膜組織の光応答の影響に関してＰＤＥ ＶＩ阻害作用と相関していることが報告されており〔Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal of Impotence Research)〕、一方、網膜のＰＤＥ ＶＩが視覚機能において重要な役割を奏していることも報告されている〔Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal of Impotence Research) および Estrade ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第３５２巻、第１５７−１６３頁 (１９９８年) (European Journal of Pharmacology)〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼＶ(ＰＤＥ Ｖ)阻害作用を有し、かつ副作用の少ない陰茎勃起不全の予防・治療薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１８】
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表し；
Ｒ3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し；
Ｒ5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩およびその製法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物(Ｉ)において、Ｒ1で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜６員の単環式含窒素複素環式基および８〜１０員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等の５〜６員の単環式含窒素複素環式基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基等の８〜１０員環の二環式含窒素複素環式基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ1で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。
【００１０】
Ｒ1で示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基とは、ヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基が挙げられ、該ヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピリミジニル基等の５〜６員単環式含窒素芳香複素環式基、該アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の５〜１０員単環式または二環式芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１１】
Ｒ1で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基としては、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。ここでアリール基およびヘテロアリール基とは上記と同じものを意味する。
【００１２】
Ｒ3で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基としては、含窒素複素環式基が挙げられ、さらに具体的には上記Ｒ1において、含窒素複素環式基の具体例として例示した基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ3で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」におけるヘテロアリール基とは上記と同じ５〜１０員単環式または二環式含窒素芳香複素環式基を意味し、その置換基としては、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ5で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基としては、上記と同じ５〜１０員単環または二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ5で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基としては、上記と同じ５〜６員単環式含窒素芳香複素環式基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリミジル基等等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ5で示される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ4で示される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基としては、低級アルキル基によりエステル化されたカルボキシル基が挙げられ、またアミド化されたカルボキシル基としては、水酸基若しくは置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。アミド化されたカルボキシル基の例としては、例えば、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
「置換されていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基」における置換基としては、低級アルキル基が挙げられる。
【００１８】
本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシ、エチレジオキシン、トリメチレンジオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレンジオキシ基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１９】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、(１)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(２)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ3で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、Ｒ5で表される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、ＸおよびＹがいずれも窒素原子である化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、他の好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ5で表される「置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基若しくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基」における置換されていてもよいアリール基が低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基により置換されていてもよいフェニル基であり、置換されていてもよいヘテロアリール基が、低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基である化合物が挙げられる。
【００２１】
他の好ましい態様では、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびトリアジニル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリニル基から選ばれる８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化されたカルボキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる５〜６員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：
【化１９】
【化２０】
Ｒ4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【００２３】
更に具体的には、Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」が、式：
【化２４】
Ｒ4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式：
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【００２４】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、より好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ1が、式：
【化２８】
Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が水素原子であり、
Ｒ4が、水酸基若しくは式：
【化２９】
【化３０】
Ｒ5が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
【００２５】
特に好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、Ｒ1が、式：
【化４】
Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が水素原子であり、
Ｒ4が、式：
【化５】
Ｒ5が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上好ましい化合物としては、下記の群から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−{４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上より好ましい化合物としては、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−｛４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾリル｝カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、またはその薬理的に許容し得る塩である。
【００２８】
本発明はまた前記一般式(Ｉ)で示される化合物の合成中間体として有用な下記式(VIII)：
【化３３】
−ＳＲ9
で表される基を表し、
Ｒ9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、
Ｒ5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
ＸおよびＹは、一方が式：＝ＣＨ−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその塩、並びに式：
【化３４】
【００２９】
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許容しうる塩ならびに化合物(VIII)またはその塩は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ7が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれら光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。
【００３０】
本発明の化合物(Ｉ)は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物(Ｉ)の薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物(Ｉ)またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００３１】
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、バッカル製剤、舌下製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、坐剤、軟膏剤、エリキシル剤、リニメント剤、ローション剤、ドリンク剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔内速崩壊製剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。これら医薬製剤は、医薬上許容される賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、増量剤等の添加剤と共に、常法により製剤化することにより調製される。
本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０.１〜８０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００３２】
なお、本発明の化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容しうる塩は、優れた選択的ＰＤＥ Ｖ阻害作用を有するので、前述した勃起不全のほかに、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患(例えば、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなど)の予防・治療にも適用できる。
【００３３】
本発明によれば、化合物(Ｉ)は、下記[Ａ法]〜[Ｇ法]によって製造することができる。
【００３４】
[Ａ法]
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4が水素原子または低級アルキル基である化合物、即ち、一般式(Ｉ−１)：
【化３５】
で示される化合物は、一般式(II)：
【化３６】
で示される化合物に式(１)：
Ｒ5−ＮＨ2 (１)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を反応させて一般式(III)：
【化３７】
で示される化合物を製し、
【００３５】
得られた化合物(III)を還元して、一般式(IV)：
【化３８】
で示される化合物を製し、さらに酸化して、一般式(Ｖ)：
【化３９】
で示される化合物を製し、
【００３６】
次いで、必要に応じ、一般式(２)：
Ｒ31−Ｈ (２)
(式中、Ｒ31は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)
で示される化合物の金属塩を作用させて、一般式(VI)：
【化４０】
で示される化合物とし、
【００３７】
該化合物(VI)にさらに一般式(３)：
【化４１】
で示される化合物を作用させ、一般式(VII)：
【化４２】
で示される化合物とした後、閉環させ、
【００３８】
得られた化合物が一般式(VIII-1)：
【化４３】
−ＳＲ9
で示される基を表し、Ｒ9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
【００３９】
(ａ)Ｒ7がハロゲン原子である場合は、一般式(４)：
Ｒ1−Ｈ (４)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、
【００４０】
(ｂ)また、Ｒ7が基−ＳＲ9、即ち、一般式(VIII-2)：
【化４４】
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(IX)：
【化４５】
で示される化合物とし、更に化合物(４)を作用させることにより、製することができる。
【００４１】
[Ｂ法]
また、化合物(Ｉ−１)は、化合物(II)にアンモニアを反応させて一般式(III')：
【化４６】
で示される化合物を製し、得られた化合物を還元して、一般式(IV')：
【化４７】
で示される化合物を製し、
【００４２】
該化合物(IV')をさらに酸化して、一般式(Ｖ')：
【化４８】
で示される化合物を製し、必要に応じ、該化合物(Ｖ')に化合物(２)を作用させ、ついで得られた化合物に化合物(３)を作用させ、一般式(VII')：
【化４９】
で示される化合物とした後、閉環させて、一般式(VIII−３)：
【化５０】
で示される化合物を製し、得られた化合物に一般式(５)：
Ｒ5−Ｘ2 (５)
(式中、Ｘ2はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、Ｒ6がハロゲン原子である場合は、化合物(４)を作用させることにより、また、Ｒ6が基−ＳＲ9である場合は、更に、得られた化合物を酸化して化合物(IX)に導き、これに化合物(４)を作用させることにより製することができる。
【００４３】
[Ｃ法]
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である一般式(Ｉ−２)：
【化５１】
は、化合物(VI)に、マロン酸ジ低級アルキルまたはマロン酸を作用させた後、閉環させ、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化することにより、一般式(VIII−４)：
【化５２】
で示される化合物を製し、Ｒ6がハロゲン原子である場合は、化合物(４)を作用させることにより、また、Ｒ6が基−ＳＲ9である場合は、得られる化合物を酸化した後、化合物(４)を作用させることにより、製することができる。また、得られた化合物(Ｉ−２)におけるＲ42は、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化してもよい。
【００４４】
[Ｄ法]
また、化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4が置換されていてもよいエチル基である化合物は、化合物(Ｖ)に、式(６)：
【化５３】
【化５４】
で示される化合物を製し、次いで、式(７)：
Ｒ33−Ｈ (７)
(式中、Ｒ33はＲ3のエチル基上の置換基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、式(XI)：
【化５５】
で示される化合物を製した後、次いで、式(８)：
Ｌ−ＣＨＲ4ＣＯＯＲ82 (８)
(式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ82はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させることにより、製することができる。
【００４５】
[Ｅ法〕
Ｒ3が水素原子である一般式(VII)または一般式(VII')で示される化合物に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することにより、Ｒ3を置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基に変換でき、一般式(Ｉ−１)において、Ｒ3が置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物を製することができる。
【００４６】
[Ｆ法]
一般式(Ｉ−１)において、Ｒ2および／またはＲ3が水素原子である場合には、化合物(２)の金属化合物を作用させた後、酸化することにより、Ｒ2および／またはＲ3を水素原子以外の基に変換できる。
【００４７】
[Ｇ法]
また、一般式(Ｉ−１)は、前記Ａ法と同様にして化合物(VI)を製し、得られた化合物が一般式(VI−１)：
【化５６】
−ＳＲ9
で表される基を表し、Ｒ9は前記と同一意味を有し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
(ａ)Ｒ71がハロゲン原子である場合は、前記化合物(４)を作用させ、
(ｂ)また、Ｒ71が基：−ＳＲ9、即ち、一般式(VI−２)：
【化５７】
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(XII)：
【化５８】
で示される化合物とし、更に化合物(４)を作用させ、一般式(XIII)：
【化５９】
で示される化合物とした後、前記化合物(３)を作用させ、一般式(XIV)：
【化６０】
で示される化合物とした後、閉環させることにより製することができる。
【００４８】
上記[Ａ法]〜[Ｇ法]は以下のようにして実施することができる。
[Ａ法]
化合物(II)と化合物(１)との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００４９】
化合物(III)を還元して化合物(IV)に導く反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムの如き水素化アルミニウムアルカリ金属、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適に用いることができる。本反応は、−７８℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ、−１０℃〜室温で好適に進行する。
【００５０】
化合物(IV)を酸化して化合物(Ｖ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
【００５１】
化合物(Ｖ)に化合物(２)の金属塩を反応させて化合物(VI)に導く反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(２)の金属塩としては、リチウム塩等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜室温で好適に進行する。
【００５２】
化合物(VI)に化合物(３)を反応させて化合物(VII)に導く反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は−７８℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−１０℃〜６０℃で好適に行われる。
【００５３】
化合物(VII)の閉環反応は、塩基触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜１００℃で好適に行われる。
【００５４】
化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)に導く反応は、酸化剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、四酸化二窒素、ハロゲン、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、パーオキシモノ硫酸カリウム等の無機酸化剤を好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ、−１０℃〜１０℃で好適に進行する。
【００５５】
化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物(４)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることが出来る。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、０℃〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００５６】
[Ｂ法]
化合物(II)にアンモニアを反応させて、化合物(III')を製する方法は、前記Ａ法における化合物(II)と化合物(１)との反応と同様にして行われる。
【００５７】
化合物(III')を還元して化合物(IV')を得る反応は、上記Ａ法における化合物(III)を還元して化合物(IV)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(IV')を酸化して化合物(Ｖ')を得る反応は、上記化合物(IV)を酸化して化合物(Ｖ)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(Ｖ')に化合物(２)を反応させる工程およびさらに化合物(３)を反応させて化合物(VII')を得る工程も、前記Ａ法における化合物(Ｖ)と化合物(２)との反応および化合物(ＶＩ)と化合物(３)との反応と同様にして行うことができる。また化合物(VII')を閉環して化合物(VIII−３)に導く反応も前記化合物(VII)を閉環して化合物(VIII−１)に導く反応と同様にして行うことができる。
【００５８】
化合物(VIII−３)に化合物(５)を反応させる工程は、脱酸剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることができる。本反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００５９】
上記反応生成物のうち、Ｒ6が−ＳＲ9である場合の酸化処理は、前記Ａ法における化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)を得る方法と同様にして行うことができ、さらに上記化合物(VIII−３)と化合物(５)の生成物またはその酸化処理した生成物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(I−１)を得る工程は、前記Ａ法における化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る反応と同様にして行われる。
【００６０】
[Ｃ法]
化合物(VI)にマロン酸ジ低級アルキルエステルまたはマロン酸を作用させる反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施できる。触媒量の酸の添加によりさらに反応は促進される。塩基としては、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基あるいはナトリウムメトキシドのような無機塩基、添加する触媒量の酸としては、塩酸、酢酸、安息香酸、四塩化チタン等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−５０℃〜２００℃、とりわけ０℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。引き続いて閉環させて化合物(VIII−４)に導く反応は、そのまま５０℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。
【００６１】
上記生成物の酸化は前記Ａ法における化合物(VIII−２)を酸化して化合物(IX)に導く反応と同様にして行われ、また、上記化合物(VI)とマロン酸等との反応生成物またはその酸化生成物に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−２)を得る方法は、前記Ａ法における化合物(VIII−１)または化合物(IX)に化合物(４)を反応させて化合物(Ｉ−１)を得る方法と同様にして行われる。
【００６２】
[Ｄ法]
化合物(Ｖ)と化合物(６)との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を好適に用いることができる。本反応は、−７８℃〜６０℃、とりわけ、−７８℃〜室温で好適に進行する。ついで、その生成物を酸化して化合物(Ｘ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
【００６３】
化合物(Ｘ)と化合物(７)との反応は、塩基の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施することが出来る。塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることが出来る。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００６４】
化合物(XI)と化合物(８)との反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。また、化合物(８)の脱離基Ｌとしては、トリアルキルシリル基、トリアルキルあるいはトリアリールホスホニル基が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、トリエチルアミン、カリウムヘキサメチルシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等が挙げられる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、メタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメトキシエタン、テトラヒドロエチレンジアミン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−１００℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−７８℃〜３０℃で好適に進行する。
【００６５】
[Ｅ法]
Ｒ3が水素原子である化合物(VII)または(VII')に、化合物(２)の金属化合物を作用させて閉環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(２)の金属化合物としては、例えば、化合物(２)の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−１００℃〜５０℃、望ましくは−８０℃〜室温で好適に進行する。
得られる化合物の酸化反応は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化セレン、酸素(空気)などを好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｐ−シノン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は−２０℃〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜１００℃で好適に進行する。
【００６６】
[Ｆ法]
化合物(Ｉ−１)(式中、Ｒ2および／またはＲ3が水素原子である化合物)に、化合物(２)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応は、前記Ｅ法における化合物(２)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応と同様にして行うことが出来る。
【００６７】
[Ｇ法]
化合物(VI−１)に化合物(４)を作用させる工程は、前記Ａ法における、化合物(VIII−１)に化合物(４)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(VI−２)を酸化する工程は、前記Ａ法における、前記化合物(VIII−２)を酸化する工程と同様にして行うことができる。
化合物(XII)に化合物(４)を作用させる工程は、前記Ａ法における、化合物(IX)に化合物(４)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIII)に化合物(３)を作用させる工程は、前記Ａ法における、化合物(VI)に化合物(３)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIV)を閉環させる工程は、化合物(VII)を閉環させる工程と同様にして行うことができる。
【００６８】
かくして得られる化合物(Ｉ)は、所望により、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。
なお、出発化合物(II)中、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ6が基−ＳＲ9である化合物は、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサイエティ、３５０頁、６５巻、１９４３年に記載されている方法に準じて製造することができる。またＲ6が置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である一般式(II)の化合物は、Ｒ6がハロゲン原子である化合物(II)と化合物(４)を反応させることにより製することができる。さらに、Ｒ2が低級アルキル基である化合物(II)は、ジャスタス・リービッヒ・アンナーレン・デル・ケミー(Justus Leibigs Annalen der Chemie)、(１９７３)、(５−６)、１０２５−１０３５、あるいはＤＥ２０６４０９６に記載されている方法に準じて製造することが出来る。
【００６９】
【実施例】
上記例示の各方法で合成される本発明化合物(Ｉ)の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【００７０】
実施例１
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６１】
(１)２−メチルチオ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液及びトリエチルアミン１６.７ｍｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン３８.３４ｇを得る。融点：８６℃。
【００７２】
(２)水素化リチウムアルミニウム４.１５ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ懸濁液に２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン３８.３２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を氷冷下５〜１０℃で１時間かけて加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物に水４.１５ｍｌを氷冷下で加え、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４.１５ｍｌを加える。水４.１５ｍｌを３回混合物に加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減圧下濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルでトリチュレーションする。得られた結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。
第１回生成；収量：２５.１０ｇ、融点：１６２−１６３℃
第２回生成；収量：２.３２ｇ、融点：１５９−１６０℃
さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、４.２６ｇの無色結晶２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。融点：１６１−１６２℃。
【００７３】
(３)上記(２)で得られる２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシメチルピリミジン２５.１０ｇのクロロホルム１５０ｍｌ懸濁液に二酸化マンガン粉末３７.６ｇを加え、反応混合物を室温で１日激しく攪拌する。さらに二酸化マンガン粉末１２.６ｇ(原料化合物の０.５倍量)で処理し、３晩攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イソプロピルエーテルとヘキサンで順次洗浄して無色結晶状の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２２.４３ｇを得る。融点：１２４−１２５℃。
【００７４】
(４)２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２.０５７ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液をｍ−クロロ過安息香酸(８０％)１.４６８ｇで０℃で３０分間処理する。その反応混合物にＬ−プロリノール０.９０１ｇ、ついでトリエチルアミン１.３３ｍｌを加え、０℃で１時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減圧下濃縮して、無色アモルファス状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン１.９９９０ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３７７(ＭＨ+)。
【００７５】
(５)ジエチルホスフォノ酢酸メチルエステル(０.０８４ｇ)の無水テトラヒドロフラン(２.０ｍｌ)溶液を水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、９.９ｍｇ)で０℃下３０分間処理する。水素ガスが素早く発生し透明な溶液を得る。この溶液に(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン(アルデヒド体、０.１００ｇ)をテトラヒドロフラン中で加え、混合物を室温で２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄する。プレパラティブＴＬＣ(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(１５.３ｍｇ)を得る。融点：１６３〜１６４℃。ＩＲ(nujol)：３３８０、１７０７、１５９７、１５５６、１５００、１４６３、１１９３、１１７４ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４３３(ＭＨ+、base peak)、４０１。
【００７６】
(６)上記(５)で得た化合物(４５.０ｍｇ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.３１ｍｌ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物を室温下一晩攪拌し、５時間還流する。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層をクエン酸で酸性とし、塩化ナトリウム(固体状)を水層に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮する。得られる残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１)で精製し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルでトリチュレーションして、無色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８.８ｍｇ)を得る。融点：１４２〜１４３℃。ＭＳ(m/z)：４０１(ＭＨ+、base peak)。
【００７７】
実施例２
２−(２−ピリジルメトキシ)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６】
(１)水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、０.５５６ｇ)の無水テトラヒドロフラン(６０ｍｌ)懸濁液をジメチルホスフォノ酢酸メチルエステル(２.２５ｍｌ)で０℃下処理する。沈殿した無色塩にテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)を加え、０℃で３０分間攪拌する。上記実施例１の(２)で得られた２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン(３.０００ｇ)を一度に加え、テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)を加えて沈殿した塩を溶解する。アルデヒド化合物の添加により無色反応混合物は黄色に変化する。酢酸エチルと水を反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、ついでクロロホルム単独)で精製して淡黄色固体の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(２.８２７ｇ)を得る。融点：１４４〜１４４.５℃。
【００７９】
(２)上記(１)で得られた化合物(２.８２７ｇ)を水素化ナトリウム(３５ｍｇ)を含有するメタノール(５０ｍｌ)で１.５時間還流下処理する。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾取し、得られた結晶物をメタノール、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色微細粉末状の２−メチルチオ−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２.４９０ｇ)を得る。融点：１８９〜１９０℃。ＭＳ(m/z)：５３０(ＭＨ+、base peak)。ＩＲ(nujol)：１７３５、１６９４、１５８３、１５５３、１５０３、１４３９、１２６０、１１４３、１０２８ｃｍ-1。
(３)上記(２)で得た化合物(０.５００ｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(０.３１１ｇ)およびクロロホルム(７ｍｌ)の混合物を室温下５分間反応させる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を洗浄し、クロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションして、褐色固体の２−メチルスルホニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(０.５２０ｇ)を得る。融点：２１２〜２１４℃。ＩＲ(nujol)：１６７３、１５５７、１５０４、１４５５、１３６２、１２９２、１２５７、１１４２、１０７１、８００ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ+、base peak)、３３２(ＭＨ+−３２)。
【００８０】
(４)２−ピリジンメタノール(５４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液を水素化ナトリウム(１９.８ｍｇ)で室温下１時間処理する。得られるナトリウム塩懸濁液に上記(３)で得た化合物(１５０ｍｇ)を一度に加える。混合物を室温下２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得、これを酢酸エチル：ジイソプロピルエーテルで再結晶して所望の２−(２−ピリジルメトキシ)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(７８.８ｍｇ)を得る。融点：１３０〜１３１℃。ＩＲ(nujol)：１６６５、１５８４、１５０５、１２６５、１０４０、８０３ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４０９(ＭＨ+、base peak)。
【００８１】
実施例３
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６３】
(１)２−メチルチオ−４−クロロ−５−エトキシカルボニルピリミジン(１０.０ｇ)のテトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)溶液に２８％アンモニア水(３０ｍｌ)を加え乳濁液を得る。これにメタノール(約２０ｍｌ)を加えて透明な溶液とし、これを室温下一晩攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水(２回)と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸エチル(高温、約１００ｍｌ)で再結晶して無色プリズム晶の２−メチルチオ−５−エトキシカルボニル−４−アミノピリミジン(７.００ｇ)を得る。融点：１３１〜１３２℃。ＭＳ(m/z)：２１４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３４１２、３２６９、３１３３、１６９３、１６３０、１５６７、１３６７、１３１１、１２０６、１０９６ｃｍ-1。
【００８３】
(２)水素化リチウムアルミニウム(６６４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３５ｍｌ)懸濁液に上記(１)で得た化合物(３.５５ｇ)のテトラヒドロフラン(３５ｍｌ)溶液を氷浴上で３０分かけて滴下する。反応液全体をさらに３０分間攪拌する。反応液中に水(０.６６ｍｌ)、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.６６ｍｌ)を加え、ゲル様の灰色懸濁液を得る。しばらく攪拌後、水(３×０.６６ｍｌ＝２ｍｌ)で再び処理し、２時間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムベッドで濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで充分に洗浄し、集めた濾液を真空濃縮して無色固体を得る。この固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁し、生じた結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、無色結晶性粉末の２−メチルチオ−５−ヒドロキシメチル−４−アミノピリミジン(２.５６ｇ)を得る。融点：１２９℃。ＭＳ(m/z)：１７２(ＭＨ+)、１５４(−Ｈ2Ｏ)。ＩＲ(nujol)：３４３８、３２８９、３１３４、１６３７、１５４７、１５２４、１４８０、１４６６、１３５６、１２６７ｃｍ-1。
【００８４】
(３)上記(２)で得た化合物(２.５２ｇ)のクロロホルム(７０ｍｌ)懸濁液に出発物質の３倍量の二酸化マンガン粉末(７.５６ｇ)を加え、混合物を室温下一晩激しく攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色固体を得る。これは有機溶媒に非常に難溶性である。得られた固体をクロロホルムとメタノールの混液で再結晶し、クロロホルム−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄して、無色粉末状の２−メチルチオ−５−ホルミル−４−アミノピリミジン(１.７５ｇ)を得る。融点：１８６〜１８７℃。ＭＳ(m/z)：１７０(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３４０６、３２８９、３１７７、１６６７、１６３１、１６１６、１５８５、１５２９、１３８７、１１８０、７８１ｃｍ-1。
【００８５】
(４)水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、１３０ｍｇ)の無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)懸濁液にトリメチルホスフォノ酢酸(５２６μｌ)を氷浴上で加える。添加中不溶性塩が析出してくる。反応混合物を同温度で３０分間攪拌する。上記(３)で得た化合物(５００ｍｇ)の粉末を懸濁液中に氷浴上で一度で加える。氷浴を除き、不均一な混合物を激しく攪拌して数分後には透明な溶液を得る。酢酸エチルと水を室温下で加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、濾過し、ついでジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄してわずかに黄色の結晶性粉末の２−メチルチオ−５−(メトキシカルボニルビニル)−４−アミノピリミジン(６１９ｍｇ)を得る。融点：１９２〜１９６℃。ＭＳ(m/z)：２２６(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３４４６、３３０２、１７０６、１６４４、１６２４、１５７３、１３８１、１３２９、１１６７ｃｍ-1。
【００８６】
(５)上記(４)で得た化合物(６１０ｍｇ)のメタノール(１２ｍｌ)懸濁液に水素化ナトリウム(６０％、１３０ｍｇ)を加え１時間還流した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、混合物を水で希釈し、沈殿した固体を集め、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、２−メチルチオ−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(４８１ｍｇ)を粉末状で得る。融点：２７０〜２７１℃。ＭＳ(m/z)：１９４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７２、１６０８、１５９７、１５２５、１４６０、１３８３、１１６７ｃｍ-1。
【００８７】
(６)上記(５)で得た化合物(１０３ｍｇ)の無水ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)懸濁液にヨードメチル(３７μｌ)を氷浴上でマイクロシリンジで加え、ついで炭酸カリウム粉末(８１ｍｇ)を一度に加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温で３０分間攪拌する。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮して無色固体を得る。得られた粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁し、固体を濾過して集め、ジイソプロピルエーテルとヘキサン混液で洗浄して、無色粉末状の２−メチルチオ−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８２ｍｇ)を得る。融点：１９２〜１９３℃。ＭＳ(m/z)：２０８(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７７、１５６９、１４５９、１３６９、１１７３ｃｍ-1。
【００８８】
(７)上記(６)で得た化合物(７０ｍｇ)のクロロホルム(１.５ｍｌ)溶液にｍ−クロロ過安息香酸(７０％、９２ｍｇ)を氷浴上で一度に加え、混合物を２０分間攪拌する。Ｌ−プロリノール(３８ｍｇ)とトリエチルアミン(１０３ｍｇ)のクロロホルム(０.５ｍｌ)混合液を反応混合物と反応させ、室温下３時間攪拌する。水を加え、さらに炭酸カリウムを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して黄色油状物と白色固体の混合物(粗、１０６ｍｇ)を得る。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、わずかに黄色の固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサン混液で充分に洗浄して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−Ｎ−メチル−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(６５ｍｇ)を得る。融点：１４３〜１４４℃。ＭＳ(m/z)：２６１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：３３３６、３２７５、１６４７、１６１１、１５７４、１５１７、１４６３、１４１３、１３４１、１０４９ｃｍ-1。
【００８９】
実施例４
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−(メトキシカルボニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６４】
【００９０】
(２)上記(１)で得た化合物(０.８４６ｇ)のクロロホルム(８ｍｌ)溶液を攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸(７０％、０.５１３ｇ)で室温下３０分間処理する。混合物にトリエチルアミン(０.４３５ｍｌ)とＬ−プロリノール(０.２３２ｇ)を加え三晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝６：１→酢酸エチル単独)で精製して黄色粉末を得、これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液にてトリチュレーションして黄色粉末状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２１.５ｍｇ)を得る。融点：１７５〜１７６℃。
【００９１】
実施例５
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６５】
上記で得られた残渣のクロロホルム(５ｍｌ)溶液をｍ−クロロ過安息香酸(７０％、１６８ｍｇ)で室温下１５分間処理する。混合物にＬ−プロリノール(６９ｍｇ)とトリエチルアミン(１７２μｌ)を加え、室温下一晩攪拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１)で精製して、無色油状の２−メチルスルフィニル−５−(２−エトキシカルボニル−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(約０.２０ｇ)を得る。
この２−メチルスルフィニル−５−(２−エトキシカルボニル−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(０.２０ｇ)、Ｌ−プロリノール(６９ｍｇ)、トリエチルアミン(１７２μｌ)およびクロロホルム(５ｍｌ)を６時間還流する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−エトキシカルボニル−１−プロペニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(約２００ｍｇ)を得る。
【００９２】
(２)上記(１)で得た化合物(約２００ｍｇ)、水素化ナトリウム(６０％油状懸濁物、１７.４ｍｇ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物を６時間還流する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで未反応の出発物質を回収する。クロロホルムに溶解した回収した出発物質をシリカゲルと混合し、揮発物質を真空除去する。残渣を２４時間放置する。生成物をクロロホルム：メタノール(１０：１)混液で洗浄して回収する。
回収した出発物質をシリカゲル(メルク社製；６０ｇ)以外は上記と同様に処理する。
プレパラティブＴＬＣ(クロロホルム：メタノール＝２０：１)で分離し、さらにプラパラティブＴＬＣを２回繰り返してラクタム化合物の豊富な画分を得、この画分から無色固体(部分的に結晶化)(３０.７ｍｇ)の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを得る。ＩＲ(film)：３３８３、１６５３、１５８９、１５２０、１５０２、１４５８、１４４６、１２５７、１０６３５、７９９、７５１ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４１５(ＭＨ+、base peak)。
【００９３】
実施例６
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６６】
【００９４】
(２)上記(１)で得られる化合物(７０.０ｍｇ)、二酸化マンガン(０.３５ｇ)およびクロロホルム(５ｍｌ)の混合物を室温下３日間攪拌する。ついで、二酸化マンガン(０.３５ｇ)を追加し、さらに一晩攪拌する。不溶物を濾過して除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体の２−メチルチオ−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(３１.９ｍｇ)を得る。
【００９５】
(３)上記(２)で得る化合物(３１.９ｍｇ)のクロロホルム(３ｍｌ)溶液にｍ−クロロ過安息香酸(１９.０ｍｇ)を加えて、室温で１５分間反応させ、その反応混合液にＬ−プロリノール(８.６ｍｇ)、トリエチルアミン(２１.４μｌ)を加え、室温で３日間反応させる。この反応液をヘキサン：酢酸エチル(１：１)で平衡したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル(２：１)で溶出して無色油状物を得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液で結晶化して無色結晶性粉末の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２８.７ｍｇ)を得る。融点：１５２〜１５３℃。ＩＲ(nujol)：３３５５、１６５３、１６４０、１６００、１５７１、１５２７、１５０３、１３４３、１２６２、１０４７、８２６、７９９ｃｍ-1。ＭＳ(m/z)：４１５(ＭＨ+、base peak)。
【００９６】
実施例７
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化６７】
【００９７】
(２)メチルリチウムの１.１Ｍジエチルエーテル溶液(５.９８ｍｌ)をシアン化銅(２９４ｍｇ)のジエチルエーテル(２ｍｌ)の懸濁液に−７８℃で加える。混合物を０℃で１.５時間攪拌する(淡い黄色溶液に変化する)。ついで、上記(１)で得られる化合物(２５０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を反応混合物に−７８℃で滴下する。混合物を０℃まで加温し、０℃でさらに１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水(１：１)混液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製して淡褐色結晶の２−メチルチオ−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１０７ｍｇ)を得る。融点：１１８〜１２０.５℃。ＭＳ(APCI)：３９６(ＭＨ+＋ＣＨ3ＯＨ)。
【００９８】
(３)上記(２)で得られる化合物(８５ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(６３ｍｇ)およびクロロホルム(３ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。Ｌ−プロリノール(２８ｍｇ)およびトリエチルアミン(４８ｍｇ)を加え、混合物を室温下３時間攪拌する。さらにＬ−プロリノール(２４ｍｇ)を加え、室温下さらに１.５時間、ついで６０℃で９時間攪拌する。プロリノール(７２ｍｇ)をさらに追加し、混合物を６０℃で１.５日間攪拌する。
反応混合物に水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で精製して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(７３ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４１７(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６９３、１６０１、１５５１、１５０３ｃｍ-1。
【００９９】
(４)上記(３)で得られる化合物を２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンでジオキサン中、室温下３日間、ついで６０℃で１０時間処理して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ」ピリミジンを得る。融点：１５０〜１５３℃。
【０１００】
実施例８
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−２−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ」ピリミジンの合成
【化６８】
【０１０１】
(２)メチルリチウムの１.１Ｍジエチルエーテル溶液(２.７３ｍｌ)をシアン化銅(１３４ｍｇ)のジエチルエーテル(１ｍｌ)懸濁液に−７８℃で滴下する。反応混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで、上記(１)で得られる化合物(１１５ｍｇ)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)溶液を−７８℃で滴下し、混合物を徐々に０℃まで加温し、０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水の混合液(１：１)とクロロホルムを加え、室温下１時間攪拌する。
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ2型２０ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(８４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７５(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７４１、１６９３、１６０３ｃｍ-1。
【０１０２】
(３)上記(２)で得られる化合物(１０ｍｇ)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(５ｍｇ)およびジオキサン(２ｍｌ)の混合物を室温下８時間攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(１ｍｇ)を追加後、混合物をさらに１５時間室温下攪拌する。２,２−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(６ｍｇ)をさらに添加後、混合物を室温下１日間攪拌し、さらに６０℃で１日間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ型、２０ｇ、溶媒；酢酸エチル)で精製して無色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−メチル−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(３ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４７３(ＭＨ＋)。ＩＲ(nujol)：１７３３、１６５３ｃｍ−１。
【０１０３】
実施例９
(Ｓ)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジンの合成
【化６９】
(１)水素化リチウムアルミニウム(８ｍｇ)を３−エトキシカルボニル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３８ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)溶液に０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で３０分間攪拌する。アセトン、次いで水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して無色結晶の３−ヒドロキシメチル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３１ｍｇ)を得る。
【０１０５】
(２)上記(１)で得られる化合物(２５ｍｇ)、二酸化マンガン(５０ｍｇ)およびクロロホルム(５ｍｌ)の混合物を室温下８時間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色結晶の３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(２６ｍｇ)を得る。融点：１４６.５〜１４８℃。ＭＳ(APCI)：３１１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７７、１５９７、１５６６、１５０５ｃｍ-1。
【０１０６】
(３)水素化ナトリウム(６０％、６７ｍｇ)をトリメチルホスフォノ酢酸(３０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１.５ｍｌ)溶液に０℃で加え、混合物を室温下１時間攪拌する。得られた懸濁液に上記(２)で得られる化合物(９２ｍｇ)を０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で２時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣を冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の３−(メトキシカルボニルビニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(３８ｍｇ)を得る。融点：１７０〜１７１℃。ＭＳ(APCI)：３６７(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７０２、１６２８、１５９３ｃｍ-1。
【０１０７】
(４)上記(３)で得られる化合物(８０ｍｇ)を水素化ナトリウム(６０％、４４ｍｇ)のメタノール(５ｍｌ)溶液に室温下懸濁し、混合液を３０分間還流する。冷却後、沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄して、１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジン(６１ｍｇ)を得る。融点：２０８〜２０９.５℃。ＭＳ(m/z)：３３５(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６６５、１５７３ｃｍ-1。
【０１０８】
(５)上記(４)で得られる化合物(６０ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(９０ｍｇ)およびＮ−メチルピロリドン(３ｍｌ)の混合物を１５０℃で１９時間攪拌する。冷却後、酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色結晶の(Ｓ)−１−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１,６−ナフチリジン(３７ｍｇ)を得る。融点：１４８〜１５１℃。
【０１０９】
(６)別法として、上記(２)で得られる３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロピリジン(４８ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(７８ｍｇ)およびＮＭＰ(２ｍｌ)の混合物を１００℃で１日間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１)で精製して淡黄色アモルファスの３−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−６−(Ｓ)−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリジン(３４ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：３７６(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４１、１６０８、１５６５、１５０３ｃｍ-1。
得られる上記化合物を上記工程(３)および(４)と同様の処理を行って標記目的化合物が得られる。
【０１１０】
実施例１０
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジンの合成
【化７０】
(１)２−クロロ−５−カルボキシ−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(１.２１ｇ)、塩化オキサリル(０.３９ｍｌ)、ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化メチレン(３０ｍｌ)の混合物を室温下１.５時間攪拌する。エタノール(１０ｍｌ)を混合液に０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、溶媒；クロロホルム：ヘキサン＝１：１)で精製して、２−クロロ−５−エトキシカルボニル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(５４７ｍｇ)を得る。融点：１１２.５〜１１４℃。
【０１１２】
(２)水素化リチウムアルミニウム(４９ｍｇ)を上記(１)で得られる化合物(２３１ｍｇ)のテトラヒドロフラン(２３ｍｌ)の混合液に０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で２時間攪拌する。水(０.０５ｍｌ)と１０％水酸化ナトリウム水溶液(０.０７５ｍｌ)を０℃で加え、室温下１時間攪拌する。不溶物を硫酸ナトリウムで通して濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製して無色油状物の２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(２２９ｍｇ)を得る。ＭＳ(m/z)：３１３(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６０７、１５７３、１５０４ｃｍ-1。
【０１１３】
(３)上記(２)で得られる化合物(１９６ｍｇ)、二酸化マンガン(４００ｍｇ)およびクロロホルム(２０ｍｌ)の混合物を室温下１日間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して暗黄色結晶の２−クロロ−５−ホルミル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(１８０ｍｇ)を得る。融点：１３４.５〜１３８.５℃。ＭＳ(APCI)：３１１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６６３、１５８９、１５７８、１５０１ｃｍ-1。
【０１１４】
(４)水素化ナトリウム(６０％、１６ｍｇ)と２−ホスフォノプロピオン酸トリメチルエステル(７３ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)の混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１００ｍｇ)を加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、粘稠な黄色油状物を得る。この油状物を水素化ナトリウム(６４ｍｇ)のメタノール(７ｍｌ)の混合物に０℃で溶解し、混合物を４５分間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製して、無色結晶の２−クロロ−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジン(７６ｍｇ)を得る。融点：１５１〜１５４.５℃。ＭＳ(APCI)：３３１(ＭＨ+)。
【０１１５】
(５)上記(４)で得られる化合物(６９ｍｇ)、Ｌ−プロリノール(１０４ｍｇ)およびＮＭＰ(３ｍｌ)の混合物を１２０℃で１７時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(１枚、溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−１,８−ナフチリジン(２５ｍｇ)を得る。融点：１３１〜１３４℃。ＭＳ(APCI)：４００(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４５、１６０５、１５７８ｃｍ-1。
【０１１６】
実施例１１
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７１】
(１)２−メチルチオ−５−ヒドロキシメチル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(９.８ｇ)、二酸化マンガン(１９.６ｇ)およびクロロホルム(９８ｍｌ)の混合物を室温下２０時間攪拌する。二酸化マンガンを濾去し、濾液を真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の２−メチルチオ−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(９.０９ｇ)を得る。融点：１２１.５〜１２４℃。ＭＳ(APCI)：３２４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６７４、１５８８、１５７７、１５０８ｃｍ-1。
【０１１８】
(２)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(１.７３ｍｌ)を１−メチルイミダゾール(２４３ｍｇ)のテトラヒドロフラン(６ｍｌ)溶液に−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で２時間攪拌する。上記(１)で得られる化合物(３００ｍｇ)のテトラヒドロフラン(６ｍｌ)溶液を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温する。
混合物をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルヒドロキシメチル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ))ピリミジン(３４８ｍｇ)を得る。融点：１７９〜１８０.５℃。ＭＳ(APCI)：４０６(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１５９３、１５７８ｃｍ-1。
【０１１９】
(３)上記(２)で得られる化合物(３４０ｍｇ)、二酸化マンガン(６８０ｍｇ)およびクロロホルム(１５ｍｌ)の混合物を室温下３日間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮して淡黄色結晶の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルカルボニル−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３３８ｍｇ)を得る。融点：１５６〜１５８℃。ＭＳ(APCI)：４０４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６０５、１５７１ｃｍ-1。
【０１２０】
(４)水素化ナトリウム(６０％、１９ｍｇ)をトリメチルホスフォノ酢酸(８５ｍｇ)のトルエン(３ｍｌ)溶液に室温下少量ずつ加える。混合物を室温で１時間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１５０ｍｇ)を加え、混合物を室温下１時間、さらに１００℃で７時間攪拌する。トリメチルホスフォノ酢酸(８５ｍｇ)、水素化ナトリウム(６０％、１９ｍｇ)のトルエン(３ｍｌ)混合物を追加し、１００℃でさらに１３時間攪拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(４枚、溶媒；酢酸エチル)で精製して２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２７ｍｇ)を得る。無色結晶。融点：２１８〜２２０℃。
【０１２１】
(５)上記(４)で得られる化合物(３８ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(２６ｍｇ)およびクロロホルム(３ｍｌ)の混合物を０℃で１時間攪拌する。プロリノール(４５ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌する。この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４：１)で精製して無色粉末の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(４１ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４８１(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６５５、１５８２、１５３３ｃｍ-1。
【０１２２】
実施例１２
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７２】
(１)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(３.５４ｍｌ)をジエチルエーテル(１０ｍｌ)に−７８℃にて加える。２−ブロモピリジン(０.５５６ｍｌ)を−７８℃で混合物に７分間かけて滴下する。混合物を−７８℃で２０分間攪拌する。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３１４ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して、褐色アモルフォスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジルヒドロキシメチル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)ピリミジンを得、これを二酸化マンガン(０.９０ｇ)およびクロロホルム(１５ｍｌ)と室温下１５時間攪拌する。二酸化マンガンを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、溶媒；酢酸エチル：クロロホルム＝１：１→酢酸エチル単独)およびプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル)で精製して淡黄色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジルカルボニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(２１６ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４５４(ＭＨ+)。ＩＲ(neat)：１５９１、１５６６、１５２４ｃｍ-1。
【０１２４】
(２)水素化ナトリウム(６０％、３６ｍｇ)とトリメチルホスフォノ酢酸(７０ｍｇ)のトルエン(１０ｍｌ)混合物を室温下１時間攪拌する。上記(１)で得られる化合物(１１６ｍｇ)を加え、混合物を１００℃で６時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル×２)で精製して、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−ピリジル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(２１ｍｇ)を得る。融点：１８３.５〜１８６.５℃。ＭＳ(APCI)：４７８(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６４４、１５７２、１５３３ｃｍ-1。
【０１２５】
実施例１３
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７３】
(１)四塩化チタニウム(３３１ｍｇ)のクロロホルム(９９３ｍｇ)溶液をアルゴン雰囲気下で氷−食塩冷却下のテトラヒドロフラン溶液に滴下する。混合物を同温度で３０分間攪拌する。マロン酸ジメチル(６９ｍｇ)を加え、２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリルカルボニル)−６−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(１４１ｍｇ)を加える。ピリジン(２２０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(１ｍｌ)溶液を氷−食塩冷却混合液に滴下し、混合物を同温度で３０分間攪拌する。テトラヒドロフラン(３ｍｌ)を加え、混合物を室温で５時間攪拌する。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを０℃で加え、不溶物をセライト濾過して除く。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレーションして黄色固体の２−メチルチオ−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１０９ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４８６(ＭＨ+)。
【０１２７】
(２)上記(１)で得られる化合物(１０３ｍｇ)とｍ−クロロ過安息香酸(６３ｍｇ)のクロロホルム(３ｍｌ)混合物を室温下で３０分間攪拌する。プロリノール(１０７ｍｇ)とトリエチルアミン(１０８ｍｇ)を加え、混合物を室温で１５時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１５ｇ、溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝５：１)とプレパラティブＴＬＣ(溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製して淡黄色固体の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−メチル−２−イミダゾリル)−６−メトキシカルボニル−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１２０ｍｇ)を得る。融点：１４２〜１４５℃。ＭＳ(APCI)：５３９(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１７３４、１６５７、１５９７、１５８８、１５４９、１５０３ｃｍ-1。
【０１２８】
実施例１４
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジンの合成
【化７４】
(１)数片のヨウ素をマグネシウム(１１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(３５０ｍｌ)懸濁液に加え、赤色が退色するまで混合物を攪拌する。１０分の１容量のビニルブロミド(２５ｍｌ)のテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)溶液を加える。反応が開始するまで加熱し、混合物を緩やかに還流する。ビニルブロミドのテトラヒドロフラン溶液を、緩和な還流が継続する割合で滴下する。添加完了後、混合物をさらに３０分間還流する。不溶物をデカントして除いてビニルマグネシウムブロミドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液を得る。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ホルミル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(４.１ｇ)のテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)溶液をビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(４３.５ｍｌ)に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１、さらにシリカゲル５０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５０：１)で精製して、無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(１−ヒドロキシメチル−２−プロペン−１−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(２.７０ｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４０５(ＭＨ+)。ＩＲ（nujol)：１６０６、１５７５ｃｍ-1。
【０１３０】
(２)上記(１)で得られる化合物(２.７０ｇ)、二酸化マンガン(８.１ｇ)およびクロロホルム(１２０ｍｌ)の混合物を室温で１５時間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル９０ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝２：１)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして淡黄色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−ビニルカルボニル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(１.９２ｇ)を得る。融点：１１８〜１２１.５℃。ＭＳ(m/z)：４０３(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１６３９、１６０３、１５２１ｃｍ-1。
【０１３１】
(３)上記(２)で得られる化合物(３００ｍｇ)、モルホリン(３２４ｍｇ)およびエタノール(１０ｍｌ)の混合物を室温下１時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水(３回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して無色アモルファスの(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−(２−(４−モルホニル)エチルカルボニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(３５８ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：４９０(ＭＨ+)。ＩＲ(neat)：１６２５、１５９３、１５２５ｃｍ-1。
【０１３２】
(４)ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液(１.７６ｍｌ)をジシクロヘキシルアミン(５１０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(３ｍｌ)混合物に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で攪拌する。トリメチルシリル酢酸メチル(４６２μｌ)を加え、反応液全体を−７８℃で１０分間攪拌する。上記(３)で得られる化合物(１３８ｍｇ)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に−７８℃で滴下し、混合物を０℃で５時間、ついで室温で１５時間攪拌する。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＮＨ型２５ｇ、溶媒；酢酸エチル)、ついでプレパラティブＴＬＣ(酸化アルミニウム、溶媒：酢酸エチル×３)で精製して無色アモルファスの((Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−５−[２−(４−モルホリニル)エチル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(１１ｍｇ)を得る。ＭＳ(APCI)：５１４(ＭＨ+)。ＩＲ(nujol)：１５８３ｃｍ-1。
【０１３３】
実施例１５〜４２
対応する出発物質を上記のいずれかの方法を用いて下記第１表記載の化合物を得る。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
参考例１
(１)３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−オキソピリジン７.８０ｇおよびホスホリルクロリド４８ｍｌの混合物を１００℃で８時間攪拌する。過剰のホスホリルクロリドを減圧除去し、残渣を氷水中に注ぐ。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して硫酸ナトリウムを除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１００ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製して、無色結晶の２,４−ジクロロ−５−エトキシカルボニルピリジン８.５０ｇを得る。融点：３２〜３２.５℃。ＭＳ(m/z)：２２０(ＭＨ+)。
【０１４０】
(２)上記(１)で得られた化合物１.０２ｇ、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１.０２ｇ、トリエチルアミン８２３ｍｇおよびアセトニトリル２０ｍｌの混合物を室温で１.５日間攪拌し、３時間還流する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)ピリジン１.１７ｇを得る。融点：１１５.５〜１１７.５℃。ＭＳ(m/z)：３５５(ＭＨ+)。
【０１４１】
参考例２
(１)ｎ−ブチルリチウム２３.２ｍｌを、ジイソプロピルアミン３.７６ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ混合物に−７８℃で滴下する。混合物を０℃で１０分間攪拌する。ついで、２,６−ジクロロピリジン５.０ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液を−７８℃で２０分間かけて滴下する。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、粉末ドライアイス内に注ぎ、得られた混合物を一晩室温で静置する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−１０％水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、水層を分離し、濃塩酸で酸性とし、無色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、２,６−ジクロロニコチン酸４.５０ｇを得る。融点：１４８〜１５０℃。ＭＳ(ESI)：１９０(Ｍ−Ｈ)-。
【０１４２】
(２)上記(１)で得た化合物５００ｍｇ、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン６３８ｍｇ、炭酸カリウム８１７ｍｇ、臭化銅３１３ｍｇおよび１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌの混合物を１２０℃で２.５時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸水溶液を混合物に加える。有機層を分離し、水(２回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル３０ｇ、溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝７０：１)で精製して、無色結晶の２−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−６−クロロニコチン酸４７１ｍｇを得る。融点：１８４〜１８５.５℃。ＭＳ(m/z)：３２５(Ｍ−Ｈ)-。
【０１４３】
【発明の効果】
本発明の化合物(Ｉ)およびその薬理的に許容し得る塩は、優れたＰＤＥ Ｖ阻害作用を有し、陰茎勃起不全等の予防・治療剤として有用な医薬化合物である。
Claims (5)
- 一般式(Ｉ)：
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3は水素原子であり、
Ｒ4は、水素原子若しくは式：
Ｒ5は低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基であり、
ＸおよびＹはいずれも窒素原子を表す）
で示されるピリドピリミジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。 - Ｒ1が、式：
Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が水素原子であり、
Ｒ4が、式：
Ｒ5が低級アルコキシ基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である、請求項１記載の化合物。 - (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−{４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾリル｝カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
またはそれらの薬理的に許容し得る塩。 - (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−６−[Ｎ−｛４−(１,３,５−トリメチル)ピラゾリル｝カルバモイル]−８−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−７−オキソ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン、
またはその薬理的に許容し得る塩。 - 式：
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| EP2968331B1 (en) * | 2013-03-14 | 2020-07-01 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| CN104557730A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-04-29 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 阿伐那非关键中间体的制备方法 |
| US11136333B2 (en) | 2016-05-23 | 2021-10-05 | The Texas A&M University System | Functionalized pyrano[2,3-D]pyrimidin-7-one derivatives and methods for their preparation and use |
| TW202241902A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-11-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 一種嘧啶并五元氮雜環類衍生物的晶型及其製備方法 |
| GEAP202416530A (en) * | 2021-11-12 | 2024-08-12 | Insilico Medicine Ip Ltd | Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof |
| CA3235765A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Jianping Wu | Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof |
| CN116253678A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-06-13 | 都创(重庆)药业有限公司 | 一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法 |
| WO2023216910A1 (zh) * | 2022-05-07 | 2023-11-16 | 苏州浦合医药科技有限公司 | 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂 |
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| US3560624A (en) | 1968-10-18 | 1971-02-02 | Merck & Co Inc | Anticoccidial 2-alkylamino-4-amino benzoic acids |
| DE2064096C3 (de) | 1970-12-28 | 1979-04-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellmtg substituierten 2,4-Dichlorpyrimidin-S-carbonsSureestern |
| JPS5095273A (ja) | 1973-12-24 | 1975-07-29 | ||
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| US4229456A (en) * | 1977-07-18 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones and processes for their preparations |
| JPS5481299A (en) | 1977-12-09 | 1979-06-28 | Daito Koeki Kk | Preparation of 2,8-disubstituted-6-formyl-5,8-dihydro-5- oxopyrido 2,3-d pyrimidine derivative |
| US4229156A (en) * | 1979-01-15 | 1980-10-21 | Abc Concrete Products | Apparatus for making concrete brick having antique appearance |
| DE3232620A1 (de) | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 10-phenyl1-1,3,9-triazaanthracene und diese enthaltendes photopolymerisierbares gemisch |
| AT392789B (de) | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| DE3752141T2 (de) | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
| GB9012316D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5466692A (en) * | 1993-03-24 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| EP0640599B1 (en) | 1993-08-26 | 1998-03-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Aminopyrimidine derivatives |
| WO1995006648A1 (fr) | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive d'imidazoquinazoline |
| DE69418704T2 (de) | 1993-12-27 | 1999-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Anthranilsäure derivate |
| AU705229B2 (en) | 1994-08-09 | 1999-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused pyridazine compound |
| KR970705562A (ko) * | 1994-08-29 | 1997-10-09 | 오노다 마사요시 | 신규한 나프티리딘 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel naphthyridine derivatives and medicinal composition thereof) |
| GB9423910D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5792767A (en) | 1995-01-27 | 1998-08-11 | Abbott Laboratories | Bicyclic substituted hexahydrobenz e! isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
| US5620981A (en) * | 1995-05-03 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| NZ322197A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| KR100239800B1 (ko) | 1996-11-28 | 2000-03-02 | 손경식 | 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 |
| ATE391719T1 (de) * | 1997-02-05 | 2008-04-15 | Warner Lambert Co | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
| US6150359A (en) * | 1997-08-20 | 2000-11-21 | Warner-Lambert Company | Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation |
| JP2000026294A (ja) | 1998-05-07 | 2000-01-25 | Sankyo Co Ltd | アリ―ルウレア又はアリ―ルメチルカルバモイル誘導体を含有する医薬 |
| JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
| IL132406A0 (en) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| WO2000076980A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
| SK10772002A3 (sk) * | 2000-01-27 | 2004-01-08 | Warner-Lambert Company | Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení |
| HUP0300136A2 (en) * | 2000-03-06 | 2003-05-28 | Warner Lambert Co | 5-alkylpyrido [2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| BR122016021801B8 (pt) * | 2002-01-22 | 2021-05-25 | Warner Lambert Co | compostos 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas |
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