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JP4018545B2 - Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体 - Google Patents

Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ）の阻害剤、その使用、その調製用プロセス、その調製において使用される中間体及び前記阻害剤を含む組成物に関する。
これらの阻害剤は男性及び女性の性機能障害、特に、特に上記ＦＳＤが女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）である女性の性機能障害（ＦＳＤ）の治療を含むさまざまな治療領域における利用を有する。
ＮＥＰ阻害剤はＷＯ ９１／０７３８６及びＷＯ ９１／１０６４４中に開示される。
ＦＳＤの治療のためのＮＥＰ阻害剤の使用はＥＰ１０９７７１９−Ａ１中に開示される。
第一の局面にしたがって、本発明は式（Ｉ）の化合物、医薬として許容される塩、溶媒和物、同質異像又はそのプロドラッグ；
Figure 0004018545
 ｛式中、
Ｒ1は、リスト：ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、カルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル又はフェニル）、カルボシクリルオキシ（好ましくはフェノキシ）、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリルオキシ（好ましくはＣ1-4アルコキシフェノキシ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−ＣＯＲ7及び−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）から選ばれる、同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうるＣ1-6アルキルである；又はＲ1はカルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はフェニル）又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、リストがさらにＣ1-6アルキルを含む、その置換基が同一であり又は異なりうる、１以上の置換基により置換されうる；又はＲ1は水素、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5である；
ここで、
Ｒ2及びＲ3は、同一である又は異なることができ、カルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はフェニル）又はヘテロシクリル（そのそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシにより置換されうる）である；又は水素又はＣ1-4アルキルである；又はＲ2及びＲ3はそれらが結合する窒素と共にピローリヂニル、ピペリヂノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジニル基を形成する；
Ｒ4は水素又はＣ1-4アルキルである；
Ｒ5はＣ1-4アルキル、ＣＦ3、カルボシクリル（好ましくはフェニル）、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル（好ましくはＣ1-4アルキルフェニル）、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリル（好ましくはＣ1-4アルコキシフェニル）、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルコキシ又は−ＮＲ2Ｒ3である；
Ｒ6はＣ1-4アルキル、カルボシクリル（好ましくはフェニル）、ヘテロシクリル又はＮＲ2Ｒ3である；
及び
Ｒ7はＣ1-4アルキル、カルボシクリル（好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はフェニル）又はヘテロシクリルである；
ｐは０、１、２又は３である；
Ｘは結合−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ここで、Ｙは上記酸素に結合する）である；ここで、結合Ｘ中の１以上の水素原子はＣ1-4アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；カルボシクリル；ヘテロシクリルにより；又は場合により１以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるＣ1-4アルキルにより独立に置換されうる；ｎは３、４、５、６又は７である；及びｑは２、３、４、５又は６である；及び
Ｙはフェニル又はピリヂルであり、そのそれぞれは同一であり又は異なりうる１以上の基Ｒ8により置換されることができ、ここでＲ8はヒドロキシ；メルカプト；ハロゲン；シアノ；アシール；アミノ；モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、；ヂ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；カルボシクリル又はヘテロシクリル（そのそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される）；Ｃ1-6アルコキシ；フェノキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；フェニルチオ；又は場合によりＣ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルにより置換されるアルキルである；又は
近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した５−又は６−員の炭素環状又はへテロ環状環を形成しうる。
好ましくはＲ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル又はフェニルにより置換されるＣ1-6アルキルである。
より好ましくはＲ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル（好ましくはメトキシＣ1-3アルキル）又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル（好ましくはメトキシエトキシメチル）である。
より好ましくはさらにＲ1はＣ1-4アルキル（好ましくはプロピル）又はＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル（好ましくはメトキシＣ1-3アルキル、より好ましくはメトキシエチル）である｝を提供する。
化合物の好ましい群は式Ｉａのもの：
Figure 0004018545
 である。
好ましくはｎは３又は４、より好ましくは３である。
好ましくはｑは２又は３、より好ましくは２である。
好ましくはＸは−（ＣＨ2）n−であり、ここで、結合Ｘにおける１以上の水素原子は第一の局面においてＸについて定義される１以上の基により置換されうる。
好ましくはＲ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；又は近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した５−又は６−員の炭素環状又はへテロ環状環を形成しうる。
Ｒ8がカルボシクリルであるとき、好ましい基はシクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はフェニルである。
Ｒ8がヘテロシクリルであるとき、好ましい基はピリヂル、オキサヂアゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである。
Ｙがフェニルであり、及び近隣の炭素原子上の２のＲ8基が内部結合炭素原子と共に融合した５−又は６−員炭素環状又はへテロ環状環を形成するとき、好ましい融合環系はナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ヂヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンズイソチアゾリル及びベンゾチアゾリルである。
好ましい本発明に係る化合物は：
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノン酸（実施例１６）、
３−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパノン酸（実施例１８）、
３−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパノン酸（実施例２１）、
２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１５）、
２−｛［１−（｛［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例４）、
４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ブタノン酸（実施例１）、
２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１１）、
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）、及び
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２５）である。
特に好ましい化合物は（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）である。
別段の定めなき限り、どのアルキル基も直鎖又は有枝であることができる及び１〜６炭素原子、好ましくは１〜４及び特に１〜３炭素原子のものである。
別段の定めなき限り、どのカルボシクリル基も３〜８環原子を含む、及び飽和、不飽和又は芳香族でありうる。好ましい飽和カルボシクリル基はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボシクリル基は３までの二重結合を含む。好ましい芳香族カルボシクリル基はフェニルである。上記用語炭素環状（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）は同様に解釈されるべきである。さらに、上記用語カルボシクリルはカルボシクリル基、例えば、ナフチル、フェナンスリール、インダニル及びインデニルのいかなる融合した組み合わせをも含む。
別段の定めなき限り、どのヘテロシクリル基もその４までは窒素、酸素及び硫黄の如きヘテロ原子でありうる、５〜７環原子を含む、及び飽和、不飽和又は芳香族でありうる。ヘテロシクリル基の例はフリール、チエニル、ピローリル、ピローリニル、ピローリヂニル、イミダゾリル、ヂオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリヂニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリヂニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサヂアゾリル、トリアゾリル、チアヂアゾリル、ピラニル、ピリヂル、ピペリヂニル、ヂオキサニル、モルフォリノ、ヂチアニル、チオモルフォリノ、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルフォラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ヂアゼピニル及びチアゾリニルである。さらに、上記用語ヘテロシクリルは融合したヘテロシクリル基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリヂニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサオゾロピリヂニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ヂヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタリミド、ベンゾフラニル、ベンゾヂアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを含む。上記用語へテロ環状（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）は同様に解釈されるべきである。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
疑問を避けるために、別段の定めなき限り、上記用語置換されるは１以上の定義された基により置換されることを意味する。基がいくつかの代替の基から選ばれうる場合、上記選択される基は同一であり又は異なりうる。
疑問を避けるために、上記用語独立には１超の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選ばれる場合、それらの置換基が同一であり又は異なりうることを意味する。
塩基性中心を含む、式Ｉの化合物の医薬として又は獣医学的に許容される塩は、例えば、カルボン酸を伴う又は有機−スルフォン酸を伴う、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸及びリン酸の如き、無機酸で形成される非毒性酸添加塩である。例はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸又は重硫酸、硝酸、リン酸又はリン酸水素酸、酢酸、安息香酸、琥珀酸、糖酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、カムシレート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩を含む。本発明に係る化合物は医薬として又は獣医学的に許容される金属塩、特に塩基を伴う非毒性アルカリ及びアルカリ土壌金属塩を提供しうる。例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ヂオールアミン、オールアミン、エチレンヂアミン、トロメタミン、クロイン、メグルアミン及びヂエタノールアミン塩を含む。好適な医薬塩についての概観のため、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９９７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７；及びＢｉｇｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６， Ｖｏｌｕｍｅ １３， ｐａｇｅ４５３−４９７を参照のこと。
本明細書中後に、本発明の局面又は好ましい態様において定義される、上記化合物、それらの医薬として許容される塩、それらの溶媒和物及び同質異像（化学プロセスにおける中間体化合物を除いて）は「本発明に係る化合物」といわれる。
本発明に係る化合物の医薬として許容される溶媒和物はその水和物を含む。
本発明に係る化合物及び中間体は１以上のキラル中心を有することができ、そしてそのためいくつかの立体異性体形で存在する。全ての立体異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
個々のエナンチオマーは、好適なように、好適なキラル支持を用いた対応するラセミ体の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による又は対応するラセミ体の好適な光学活性塩基との反応により形成されるヂアステレオアイソマー塩の分別結晶化によるように、当業者に知られるさまざまな技術により得られうる。好ましい光学活性塩基は偽エフェドリンである（調製６９を参照のこと）。
ヂアステレオアイソマーの分離は慣用の技術により、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成されうる。
本発明に係る化合物は１以上の互変異性体形で存在しうる。全ての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
例えば、２−ヒドロキシピリヂニルに関する請求項はその互変異性体形、α−ピリドニルをも含むであろう。
最終脱保護段階の前に作出されうる、本発明に係る化合物のある保護された誘導体は上記の如き生理活性を有しないこともあるが、いくつかの場合には、経口で又は非経口で投与され、その後体内で代謝され生理学的に活性である本発明に係る化合物を形成しうるということが当業者により理解されるであろう。上記誘導体はそれゆえ「プロドラッグ」として表されうる。さらに、本発明に係るいくつかの化合物は本発明に係る他の化合物のプロドラッグとして働きうる。
本発明に係る化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る化合物についての好適なプロドラッグの例はＤｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １９， Ｎｕｍｂｅｒ ９， １９８３，ｐｐ４９９−５３８中及びＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６中及びＨ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒによる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， １９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（その文献中の開示は本明細書に援用する）中に示される。
例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（その文献中の開示は本明細書に援用する）中でＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより示される、当業者に「プロ基」として知られる、ある基は上記機能基が本発明に係る化合物の範囲内に存在するとき好適な機能基上に置かれうるということが、当業者にさらに理解されるであろう。
本発明に係る化合物についての好ましいプロドラッグは：エステル、カルボネートエステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルフォキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、フォスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを含む。
薬物代謝研究はｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物が、その化合物もまたＮＥＰの阻害剤である、以下の化合物：
Figure 0004018545
Figure 0004018545
 を形成しうることを示した。
これらの代謝物はＲ1がメトキシエチル及び−ＸＹが３−（４−クロロフェニル）プロピルであるとき特に形成される。
本発明は本発明に係る化合物の全ての好適な同位体の変形をも含む。同位体変形は少なくとも１の原子が同じ原子数を有するが、通常天然に見られる原子量と異なる原子量を有する原子により置換されるものとして定義される。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例はそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明に係るいくつかの同位体変形は、例えば、3Ｈ又は14Ｃの如き放射活性同位体が導入されるものであり、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、3Ｈ及び炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈの如き同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した用量必要性から生ずるある治療的利点を与えることができ、それゆえ、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る化合物の同位体変形は一般的に好適な試薬の好適な同位体変形を用いて本明細書中後の実施例及び調製において示される方法又は調製によるように慣用の手順により調製されうる。
本発明に係る化合物は亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼＥＣ．３．４．２４．１１．の阻害剤であり、そして本発明に係る化合物が以下に列挙される疾患状態を治療するであろうことが提案される。この酵素は、疎水性アミノ酸残基のアミノ側鎖上のペプチド結合を切断して、いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解に関与する。代謝されたペプチドは心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ボンベシン、ブラヂキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、Ｐ物質及び血管作用性小腸ペプチドを含む。これらのペプチドのいくかは潜在的な血管拡張性及び神経ホルモン機能、利尿性及びナトリウム利尿性活性を有する又は行動効果を仲介する。
したがって、本発明に係る化合物は、中性エンドペプチダーゼＥＣ．３．４．２４．１１を阻害することにより、生物活性ペプチドの生物学的効果を高めうる。したがって、特に、上記化合物は、高血圧、肺性高血圧、末梢性血管疾患、心不全、アンギナ、腎不全、急性腎不全、循環性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（第一及び第二）及び高カルシウム尿症を含む、いくつかの障害の治療において有用性を有する。さらに、それらのＡＮＦの効果を高める能力のために、上記化合物は緑内障の治療において有用性を有する。それらの中性エンドペプチダーゼＥ．Ｃ．３．４．２４．１１を阻害する能力のさらなる結果として、本発明に係る化合物は、例えば、月経障害、早産、前−子かん、子宮内膜症、及び生殖障害（特に男性及び女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）の治療を含む他の治療領域において活性を有しうる。また、本発明に係る化合物は喘息、炎症、白血病、痛み、癲癇、情動障害、痴呆及び老年性錯乱、肥満及び胃腸障害（特に下痢及び過敏性腸症候群）、創傷治癒（特に糖尿病及び静脈性潰瘍及びとこずれ）、敗血症性卒中、胃酸分泌の調節、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症及びアテローム性動脈硬化症を治療するはずである。好ましい態様においては、本発明に係る化合物は男性及び女性の性機能障害の治療において有用である。
本発明に係る化合物はＦＳＤ（特にＦＳＡＤ）及び男性の性機能障害（特に男性の勃起機能障害（ＭＥＤ））の治療に特に有用である。
本発明にしたがって、ＦＳＤは女性の性的発現における満足を見つけることの困難さ又は不能として定義されうる。ＦＳＤはいくつかのさまざまな女性の性障害の集合的な用語である（Ｌｅｉｂｌｕｍ， Ｓ．Ｒ． （１９９８）Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．， １０， Ｓ１０４−Ｓ１０６；，Ｂｅｒｍａｎ， Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ， Ｌ． ＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ， （１９９９）， Ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ； Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ． Ｕｒｏｌｏｇｙ， ５４， ３８５−３９１）。女性は欲求の欠落、覚醒又はオルガズムの困難さ、性交における痛み又はこれらの問題の組み合わせを有しうる。いくつかの型の疾患、治療、外傷又は心理学的問題はＦＳＤを引き起こしうる。開発中の治療は特定のサブタイプのＦＳＤ、主に欲求及び覚醒障害を治療するのに標的化される。
ＦＳＤのカテゴリーはそれらを正常な女性の性的応答の段階：欲求、覚醒及びオルガズムと対比することにより最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ， Ｓ．Ｒ． （１９９８）Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．， １０， Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲求又は衝動は性的発現の駆動力である。その現れはしばしば興味のある相手を伴うとき又は他の性的刺激に暴露されたときの性的考えを含む。覚醒は性的刺激に対する血管応答であり、その重要な成分は生殖器の充血であり、増大した膣の潤滑、膣の伸長及び増大した生殖器の感覚／敏感さを含む。オルガズムは覚醒の間に頂点に達した性的緊張の解放である。
したがって、ＦＳＤは女性がこれらの段階、通常欲求、覚醒又はオルガズムのいずれかにおいて不十分な又は不満足な応答を有するときに起こる。ＦＳＤのカテゴリーは性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害を含む。本発明に係る化合物は（女性の性的覚醒障害における）性的刺激への生殖器の応答を改善するであろうが、そうすることで、それは関連する痛み、性交に関連した困難及び不快を改善し、及びそのため他の女性の性障害を治療しうる。
性的欲求活動低下障害は女性が性的であることに全く又はほとんど欲求を有しない、及び全く又はほとんど性的考え又は想像を有しない場合に存在する。この型のＦＳＤは自然な閉経又は外科的な閉経のために、低いテストステロン値により引き起こされうる。他の原因は疾患、治療、疲労、うつ及び不安を含む。
女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は性的刺激への不十分な生殖器の応答により特徴付けられる。生殖器は正常な性的覚醒を特徴付ける充血を経験しない。上記膣壁は十分に潤滑せず、そのため性交は痛みがある。オルガズムは妨げられうる。覚醒障害は糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の如き血管成分を伴う疾患によるのはもちろん、閉経時又は産後及び授乳期に、減少したエストロゲンにより引き起こされうる。他の原因は利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬（例えば、ＳＳＲＩｓ）又は抗高血圧剤での治療から起こる。
性的疼痛障害（例えば、性交疼痛症及び膣痙）は挿入から生ずる痛みにより特徴付けられ、そして潤滑を減少させる治療、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患又は尿路の問題により引き起こされうる。
ＦＳＤの有病率は、上記用語がそのいくつかは計測が困難であるいくつかの型の問題を含むため、及びＦＳＤの治療における興味は比較的最近であるため評価するのが困難である。多くの女性の性的問題は女性の加齢プロセスに又は糖尿病及び高血圧の如き慢性疾患に直接関連する。
ＦＳＤは性的応答周期の別々の段階において症状を発現するいくつかのサブタイプから成るため単一の治療はない。最近のＦＳＤの治療は主に心理学的又は人間関係問題に重点を置く。ＦＳＤの治療は、より臨床的な及び基礎科学的な研究がこの医療問題の調査に従事するにつれて、徐々に発展している。女性の性的不満は、特に全体的な女性の性的不満に寄与する脈管形成機能障害（例えば、ＦＳＡＤ）の成分を有しうる個人については、病態生理学において全てが心理学的なものではない。ＦＳＤの治療にライセンスされた薬物は現在のところない。経験的な薬物療法はエストロゲン投与（局所的に又はホルモン置換療法として）、アンドロゲン又はブスピロン又はトラゾドンの如き気分変換薬物を含む。これらの治療の選択はしばしば低い効果又は許容できない副作用のために不満足である。
ＦＳＤを薬理学的に治療することにおける興味は比較的最近であるので、治療は以下のもの：心理学的カウンセリング、ＯＴＣ性的潤滑剤、及び他の状態に認可された薬物を含む調査中の候補から成る。これらの治療はホルモン剤、テストステロン又はエストロゲン及びテストステロンの組み合わせ及びより最近では男性の勃起機能障害において効果的であることが証明された血管薬から成る。これらの剤のいずれもＦＳＤの治療において非常に有用であるとは示されていない。
米国精神医学学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶは女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）を「性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を得ること又は性的活動の完了まで維持することの持続性の又は再発性の不能。上記妨害は顕著な苦痛又は対人関係の困難さを引き起こす」と定義する。
上記覚醒応答は骨盤における充血、膣の潤滑及び伸長及びに外部生殖器の膨張から成る。上記妨害は顕著な苦痛及び／又は対人関係の困難さを引き起こす。
ＦＳＡＤは閉経前、周辺及び後（±ＨＲＴ）の女性に影響する高い有病率の性的障害である。それはうつ、心血管疾患、糖尿病及びＵＧ障害の如き併発する障害と関連する。
ＦＳＡＤの第一の結果は充血／膨張の欠落、潤滑の欠落及び満足な生殖器の感覚の欠落である。ＦＳＡＤの第二の結果は減少した性的欲求、性交中の痛み及びオルガズムを達成することの困難さである。
少なくともＦＳＡＤの症状を有する何割かの患者は血管基礎があるということが最近仮定されており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， １０， Ｓ８４−Ｓ９０， １９９８）、この観点を支持する動物データもある（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， ９， ２７−３７， １９９７）。
ＦＳＡＤを治療する薬物候補は、効果について調査中であるが、主に男性の生殖器に循環を促進する勃起機能障害治療である。それらは２の型の調剤、経口又は舌下医薬（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ， Ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ， フォスフォヂエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、及び注入される又は男性において尿道を介して、及び女性において局所的に生殖器に投与される、プロスタグランヂン（ＰＧＥ1）から成る。
本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答−すなわち膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を回復させる方法を提供することにより有用である。これは血漿浸出を介する増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した生殖器の感覚をもたらすであろう。
したがって、本発明に係る化合物は正常な性的覚醒応答を回復させる又は高める方法を提供する。
理論に拘束されることなく、私たちは、血管活性小腸ペプチド（ＶＩＰ）の如き神経ペプチドは女性の性的覚醒応答の制御における、特に生殖器の血流の制御における主な神経伝達物質候補であると考える。ＶＩＰ及び他の神経ペプチドはＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１により分解される／代謝される。したがって、ＮＥＰ阻害剤は覚醒の間に放出されたＶＩＰの内因性の血管弛緩性効果を高めるであろう。これは高められた生殖器の血流及びそれゆえ生殖器の充血をとおしてのように、ＦＳＡＤの治療をもたらすであろう。私たちはＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤は膣の及びクリトリスの血流における骨盤神経刺激された及びＶＩＰ誘導増大を高めることを示した。さらに、選択的ＮＥＰ阻害剤は単離された膣壁のＶＩＰ及び神経仲介弛緩を高める。
したがって、本発明は、それが正常な性的覚醒応答−すなわち、膣の、クリトリスの及び唇の充血を引き起こす増大した生殖器の血流を回復させる方法を提供することを助けるので、有用である。これは血漿浸出を介した増大した膣の潤滑、増大した膣の弾力性及び増大した膣の敏感さをもたらすであろう。したがって、本発明は正常な性的覚醒応答を回復させる又は高める方法を提供する。
男性の性機能障害は男性の勃起機能障害、成熟前射精（ＰＥ）の如き射精障害、無オルガズム症（オルガズムを達成することの不能）及び性的欲求活動低下障害の如き欲求障害（性における興味の欠落）を含む。
治療に関する本明細書中の全ての引用文献は治療の、緩和の及び予防の処置を含むことが理解されるべきである。
本発明に係る化合物は以下のＦＳＤを有する患者のサブ集団：若年、老年、ホルモン置換治療あり又はなしの閉経前、閉経周辺、閉経後の女性における使用を見出す。
本発明に係る化合物は：
ｉ）脈管形成病因、例えば、心血管又はアテローム性動脈硬化症疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、照射及び会陰の外傷、腸骨下腹の外陰部空胞系の外傷性損傷。
ｉｉ）多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管性の事故、末梢性神経障害、外傷又は激しい骨盤手術を含む脊髄損傷又は中枢神経系の疾患の如き神経性病因。
ｉｉｉ）視床下部の／下垂体の／生殖腺の軸の機能障害又は卵巣の機能障害、膵臓の機能障害、外科的な又は医療の去勢、アンドロゲン不足、プロラクチンの高循環値、例えば、高プロラクチン血症、自然な閉経、成熟前卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症の如きホルモンの／内分泌の病因。
ｉｖ）うつ、強迫性障害、不安障害、分娩後うつ／“Ｂａｂｙ Ｂｌｕｅｓ”、感情の及び関係の問題、行為不安、結婚の不一致、機能不全態度、性的恐怖症、宗教的阻害又は外傷的な過去の経験の如き心理学的病因。
ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲｉｓ）での治療及び他の抗うつ治療（三環及び主要な精神安定薬）、抗高血圧治療、交感神経遮断性薬、慢性的な経口避妊薬治療から生ずる薬物誘発性性機能障害
から起こるＦＳＤを有する患者における使用を見出す。
軽い〜中程度のＭＥＤを有する患者は本発明に係る化合物での治療から利益を得るはずであり、そして重篤なＭＥＤを有する患者もまた好反応を示しうる。しかしながら、初期の調査は軽い、中程度の及び重篤なＭＥＤを有する患者の反応者の割合はＰＤＥ５阻害剤を伴うと、より多いであろうことを示唆する。軽い、中程度の及び重篤なＭＥＤは当業者に周知の用語であろうが、手引きはＴｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ １５１， ５４−６１（Ｊａｎ １９９４）中に見られうる。
本発明に係る化合物は以下のＭＥＤを有する患者のサブ集団：心理学的、内分泌学的、神経学的、動脈的、薬物誘導性性機能障害（乳汁産生の）及び洞因子に関連した性機能障害、特に静脈性の原因において使用を見出す。これらの患者群はＣｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ｖｏｌ ２３，ｎｏ．４，ｐ７７３−７８２、及びＭｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅにより公表されたＩ．Ｅａｒｄｌｅｙ ａｎｄ Ｋ． Ｓｅｔｈｉａ “Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”による本の３章中でより詳細に示される。
本発明に係る化合物はさまざまな方法で既知の様式で調製されうる。以下の反応スキーム中及び本明細書中後に、別段の定めなき限り、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＹは第一の局面で定義されるとおりである。これらのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
明細書をとおして、一般式はローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等により示される。これらの一般式のサブセットはＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ等・・・・ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ等として定義される。
一般式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物（Ｐｒｏｔは好適な保護基である）を式ＩＩＩのアミンと反応させ、式ＩＶの化合物を与え、脱保護することにより調製されうる（スキーム１を参照のこと）。上記酸／アミンカップリング段階のための好ましい反応条件はＩＩを好適な溶媒中で活性化剤、場合により触媒及び過剰の酸受容体の存在下でＩＩＩ（又はそのアミン塩）と反応させることを含む。特に好ましい反応条件はＩＩ（１〜１．５当量）、ＩＩＩ（又はその塩１〜１．５当量）を室温〜９０℃で１６〜１８時間、ヂメチルフォルムアミド又はヂクロロメタン中で塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド（ＷＳＣＤＩ）又はＮ，Ｎ’−ヂシクロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）（１．１〜１．３当量）、１−ヒドロキシベンゾトラゾール水和物（ＨＯＢＴ）又はヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）（１．０５〜１．２当量）、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）又はトリエチルアミン（２．３〜３当量）の存在下で反応させることを含む。
さらに特に好ましい反応条件はＩＩ（１〜１．５当量）及び１，１’−カルボニルヂイミダゾール（１〜１．５当量）を室温〜９０℃の反応温度で（テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル又はトルエンの如き）好適な溶媒中で反応させ、ＩＩＩ（又はそのアミン塩、その場合にはトリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ’ｓ塩基の如き有機塩基が存在する）を添加することを含む。
Figure 0004018545
あるいは、上記酸／アミンカップリング段階は好適な溶媒中で過剰の酸受容体の存在下で上記塩化酸を介して行われうる。上記塩化酸は単離されうる又はそれはｉｎ ｓｉｔｕで作出されうる。好ましい反応条件は室温で２４時間、ヂクロロメタン中で上記ＩＩの塩化酸（１〜１．１当量）、ＩＩＩ（又はその塩、１〜１．５当量）、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリン（１．４〜１０当量）を反応させることを含む。式ＩＩの化合物は室温で２時間、触媒量のヂメチルフォルムアミドの存在下でヂクロロメタン中で塩化オキサリルでの処理によりｉｎ ｓｉｔｕで上記塩化酸に変換されうる。
酸基の脱保護の方法は保護基に因る。保護／脱保護方法の例のために、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｚを参照のこと。
例えば、Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるとき、脱保護条件は室温で２〜１８時間、場合により炭素陽イオンスカベンジャー、例えば、アニソール（１０当量）の存在下でＩＶをトリフルオロ酢酸／ヂクロロメタン（容積で１：１〜２．５）と反応させることを含む。Ｘ又はＹがヒドロキシ基を含むとき、上記中間体トリフルオロ酢酸エステルの塩基加水分解が必要でありうる。Ｐｒｏｔが第三−ブチルであるときの脱保護のための代替の方法はＩＶを室温で３時間ヂクロロメタン中で塩酸で処理することを含む。疑問を避けるために、第三−ブチルとしてのＰｒｏｔは例の方法として与えられ、そして第三−ブチルに限定されることを意図されない。
スキーム１にしたがうプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
一般式ＩＶの中間体は新規である。それゆえさらなる局面にしたがって、本発明は式ＩＶの化合物を提供する。
いくつかの式ＩＩの化合物は本分野において知られる（ＥＰ２７４２３４−Ｂ１及びＷＯ９１１３０５４を参照のこと）。式ＩＩの他の化合物は類似の様式で調製されうる。
Ｒ1が水素でない、一般式Ｉ及びＩＩの化合物はＲ1に結合する炭素でキラル中心を有する。個々のエナンチオマーは対応する光学的に純粋な中間体から又は分解を介してのように、当業者に知られるさまざまな方法により得られうる。好ましい分解方法は（＋）−偽エフェドリン塩を介する（ＷＯ９１１３０５４、その中の実施例１０を参照のこと）。
あるいは、式ＩＩａの化合物、すなわち、Ｒ1が場合によりＣ1-6アルキルで置換される（Ｑは第一の局面においてＲ1について定義されるＣ1-6アルキル基上の置換基である）式ＩＩのキラル化合物は反応スキーム１ａにしたがって、式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物の不斉水素添加により調製されうる。
Figure 0004018545
 典型的な水素添加条件は式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物［又はその有機又は無機塩（例えばナトリウム塩）］を好適な溶媒中で高い水素圧下で好適な不斉水素添加触媒で処理することを含む。好ましい触媒は好適な遷移金属（例えば、ロヂウム、ルテニウム、イリヂウム、パラヂウム）に配位結合した、１以上のキラルリガンド、好ましくはキラルフォスフィンリガンドを含む。好ましい触媒は：
塩化［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルクロロ（パラ−シメン）］ルテニウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３０６４−７６）；
［（Ｓ）−３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサメチル（６，６’−ヂフェニル）−２，２’−ヂイル］ビス（ヂフェニルフォスフィノ）ルテニルムビス（トリフルオロ酢酸）（ＷＯ ０１／９４３５９を参照のこと）；
［（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ヂイソプロピルフォスフィノ）−［２，２］−パラシクロファノ−（１，５−シクロオクタヂエン）］ロヂウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １９９７， １１９， ６２０７−６２０８）；
［ビス−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヂメチル−１−フェニルフォスフォラノ）（１，５−シクロオクタヂエン）］ロヂウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍ．， １９９１， ２， ５６９−９２）；及び［（Ｒ）−（６，６’−ヂメトキシビフェニル−２，２’−ヂイル）ビス（ヂフェニルフォスフィノ）］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＥＰ３９８１３２）
である。
好ましい反応条件は１５０ｐｓｉまでの水素圧及び０〜１００℃（好ましくは５０〜６０℃）の反応温度を含む。好ましい溶媒はメタノール又はエタノールの如きプロトン性である。
スキーム１ａにおいて式（ＸＩＩＩ）の化合物は好ましい出発物質である。
スキーム１ａのプロセスは本発明のさらなる局面を形成する。
あるいは、式Ｉ及びＩＶの化合物はＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩに対応する不飽和化合物の不斉水素添加により直接調製されうる。
式ＩＩＩａの化合物、すなわち、Ｘが−（ＣＨ2）3−である式ＩＩＩの化合物は反応スキーム２にしがって調製されうる。はじめに、式Ｖの化合物はパラヂウムの如き好適な触媒系及びトリエチルアミン又は４−メチルモルフォリンの如き過剰の塩基の存在下でアクリロニトリルでのＨｅｃｋ反応を経験し、式ＶＩの化合物を与える。典型的な反応条件は還流で１，４−ヂオキサン、アセトニトリル又はＤＭＦ（好ましくはアセトニトリル）中で１．０〜１．５当量のアリールハライド、３当量の塩基、０．１当量のパラヂウム触媒（好ましくはパラヂウム（ＩＩ）酢酸）、０．２当量のフォスフィンリガンド（好ましくはトリ−ｏ−トリルフォスフィン）を含む。式ＶＩの化合物はその後触媒水素添加にかけられ、式ＩＩＩａの化合物を与える。典型的な水素添加条件はＶＩを１５〜１５０ｐｓｉｇの圧及び２５〜８０℃でエタノール又はメタノール中でＲａｎｅｙニッケルで処理することを含む。好ましくは３０ｐｓｉｇ及び２５℃でエタノール中である。
Figure 0004018545
あるいは、式ＶＩの化合物は式ＶＩＩの化合物をヂエチルシアノメチルフォスフォネートで反応させることにより反応スキーム３にしたがって調製されうる。典型的な反応条件はヂエチルシアノメチルフォスフォネートを室温で好適な溶媒（例えば、ヂクロロメタン、テトラヒドロフラン又はヂエチルエーテル）中で好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、塩化リチウム／Ｈｕｎｉｇｓ塩基又はナトリウムエトキシド）で反応させた後、式ＶＩＩの化合物を添加すること含む。
Figure 0004018545
あるいは、式ＩＩＩａの化合物はスキーム４にしたがって調製されうる。
Figure 0004018545
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の他の化合物は商業的な源から得られうる；前分野で知られる；又は前分野において知られる方法を用いることにより又は本明細書中に示される方法を用いることにより前分野において知られる化合物から調製されうる（実施例及び調製の節を参照のこと）。
前記方法において使用される新規出発物質の全ての上記反応及び調製は慣用である。所望の生成物を単離するための手順はもちろん、それらの行為又は調製のための好適な試薬及び反応条件は文献の前例及び本明細書中後の実施例及び調製について当業者に周知であろう。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、好適なように、式（Ｉ）の化合物の溶液を所望の酸又は塩基と共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿し、及びろ過により回収されうる又は上記溶媒の蒸発により回復されうる。
本発明に係る化合物［特に（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）］は以下のリストから選ばれる１以上のさらなる活性成分を伴いうる：
１）１以上の天然の又は合成プロスタグランヂン又はそのエステル。本明細書中における使用に好適なプロスタグランヂンはアロプロスタヂル、プロスタグランヂンＥ1、プロスタグランヂンＥ0、１３，１４−ヂヒドロプロスタグランヂンＥ1、プロスタグランヂンＥ2、エプロスチノール、全て本明細書中に援用するＷＯ−０００３３８２５及び／又は２０００年３月１４日発行のＵＳ６，０３７，３４６中に示されるものを含む天然の、合成の及び半合成のプロスタグランヂン及びその誘導体、ＰＧＥ0、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロキシＰＧＡ1、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＢ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ2、ＰＧＥ3α、カルボプロストトロメタミン、ヂノプロストトロメタミン、ヂノプロストン、リププロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストゥン、チアプロスト及びモキシシレートを含む。
２）１以上のα−アドレナリン性受容体又はα−受容体としても知られるα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト化合物又はα−ブロッカー。本明細書中における使用に好適な化合物は：α−アドレナリン作動性受容体に関連するその開示は本明細書中に援用する、１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７中に示されるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカーを含み、及び選択的α1−アドレナリン性受容体又はα2−アドレナリン性受容体ブロッカー及び非選択的アドレナリン性受容体ブロッカーを含み、好適なα1−アドレナリン性受容体ブロッカーは：フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピヂル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒムビン、ラウウォルファアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９，ＳＮＡＰ １０６９，ＳＮＡＰ ５０８９，ＲＳ１７０５３，ＳＬ８９．０５９１，ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］からのα2−ブロッカーブロッカーヂベナミン、トラゾリン、トリマゾシン及びヂベナミン；そのそれぞれが本明細書中に援用する、米国特許第４，１８８，３９０号；第４，０２６，８９４号；第３，５１１，８３６号；第４，３１５，００７号；第３，５２７，７６１号；第３，９９７，６６６号；第２，５０３，０５９号；第４，７０３，０６３号；第３，３８１，００９号；第４，２５２，７２１号及び第２，５９９，０００号中に示されるα−アドレナリン作動性受容体を含む；α2−アドレナリン性受容体ブロッカーは：場合によりピルキサミンの如き陽イオン性等張剤の存在下で、クロニヂン、パパヴェリン、塩酸パパヴェリンを含む。
３）１以上のＮＯ−供与体（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書中における使用に好適なＮＯ−供与体化合物はグリセリル三硝酸塩（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド５−一硝酸塩、イソソルビドニ硝酸塩、ペンタエリスリトール四硝酸塩、エリスリチル四硝酸塩、ナトリウムニトロプルッシド（ＳＮＰ）、３−モルフォリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルリアミン（ＳＮＡＰ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミル硝酸塩、リンシドミン、リンシドミンクロロ水和物、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ヂアゼニウムヂオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンニ硝酸塩、Ｌ−アルギネン、ジンセン、ジズフィフラクタス、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開ＰＣＴ出願ＷＯ ００１２０７５中に示されるＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７の如きニトロシル化マキシシリト誘導体を含むモノ−、ヂ−又はトリ−硝酸塩又は有機硝酸塩エステルの如き有機硝酸塩を含む。
４）１以上のカリウムチャネル開放剤又は調節剤。本明細書中における使用のために好適なカリウムチャネル開放剤／調節剤はニコランヂル、クロモカリム、レヴクロマカリム、レマカリム、ピナシヂル、クリアゾキシド、ミノキシヂル、リャリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリヂン、ＢａＣｌ2を含む。
５）１以上のドパミン作動性剤、好ましくはアポモルフィン又は（ＷＯ−００２３０５６中に請求される）プラミペキソール及びロピリノール及び（ＷＯ−００４０２２６中に請求される）ＰＮＵ９５６６６の如き選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト。
６）１以上の血管拡張神経剤。本明細書中における使用のために好適な血管拡張神経剤はニモデピン、ピナシヂル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ １５／２７３９、トラゾドンを含む。
７）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
８）１以上のＣＮＳ活性剤。
９）１以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号中に示される、及びアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ヂサレルジン、マレイン酸エルゴノヴィン、酒石酸エルゴタミン、エチサレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メサレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを含む。
１０）ナトリウム利尿因子、特に、心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、阻害剤又は中性エンドペプチドダーゼの如きＢ型及びＣ型ナトリウム利尿因子の活性を調節する１以上の化合物。
１１）１以上の、エナプリルの如きアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及びオマパトリラートの如きアンギオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの混合された阻害剤。
１２）１以上のロサルタンの如きアンギオテンシン受容体アンタゴニスト。
１３）Ｌ−アルギニンの如きＮＯ−合成酵素の１以上の基質。
１４）１以上のアムロヂピンの如きカルシウムチャネルブロッカー。
１５）１以上のエンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤。
１６）１以上のスタチン（例えば、アトルヴァスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ−商標）及びフィブレートの如きコレステロール低下剤。
１７）１以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルヂン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１８）１以上のレズリンの如きインスリン増感剤及びグリピジドの如き低血糖剤。
１９）Ｌ−ＤＯＰＡ又はカルビドーパ。
２０）１以上のドネジピルの如きアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
２１）１以上のステロイドの又は非ステロイドの抗炎症剤。
２２）１以上のエストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン、その調製はＷＯ ９６／２１６５６中に詳述される（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリヂン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及びその医薬として許容される塩。
２３）１以上のカンナビノイド受容体の調節剤。
２４）１以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、より特に、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤、好ましくは前記ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ Ｙ１及びＮＰＹ Ｙ５を含む）は１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＮＰＹ阻害剤を同定する分析はＷＯ−Ａ−９８／５２８９０中に示される（９６ページ、２〜２８行を参照のこと）。
２５）１以上の血管活性小腸タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰミメティック、ＶＩＰアナログ、より特に１以上のＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド）により仲介されるもの、１以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰアナログ（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、ＶＩＰの組み合わせ（例えば、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）を伴う１以上のα−アドレナリン性受容体アンタゴニスト。
２６）１以上のメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８中に請求される化合物の如きメラノコルチン受容体アンタゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー。
２７）１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より特に、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又はＷＯ−０００２８９９３中に示されるものを含む、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
２８）１以上のアンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロスエンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン。
２９）１以上のエストラヂール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
３０）１以上のブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９の如きノルアドレナリン、ドパミン及び／又はセロトニンの輸送因子の調節剤。
３１）１以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
３２）１以上のＷＯ−０９９６４００８中に示されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
３３）１以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
３４）１以上のオキシトシン／ヴァソプレッシン受容体のアゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
３５）１以上のＰＤＥ阻害剤、より特に、ＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤及び最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（本明細書中後を参照のこと）、前記阻害剤は好ましくは１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０を有する。本発明にしたがう使用のために好適なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は：
ＥＰ−Ａ−０４６３７６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９３／０６１０４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン：公開国際特許出願ＷＯ ９３／０７１４９中に開示されるアイソマーピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９３／１２０９５中に開示されるキナゾリン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／０５６６１中に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９４／００４５３中に開示されるプリン−６−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９８／４９１６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ ９９／５４３３３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ ００／２４７４５中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−４−オン；公開国際出願ＷＯ ９５／１９９７８中に開示される化合物；公開国際出願ＷＯ ９９／２４４３３中に開示される化合物及び公開国際出願ＷＯ ９３／０７１２４中に開示される化合物。公開国際出願ＷＯ ０１／２７１１２中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；公開国際出願ＷＯ ０１／２７１１３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８中に開示される化合物及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９中に開示される化合物を含む。
本発明にしたがう使用のためにさらに好適なＰＤＥ５阻害剤は：１−［［３−（６，７−ヂヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリヂン−２−イル）メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ９８／４９１６６を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリヂン−３−イル］−２−（ピリヂン−２−イル）メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３を参照のこと）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリヂン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オンとしても知られる、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリヂン−３−イル］−２−メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ９９／５４３３３を参照のこと）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ヂヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−５−イル］−３−ピリヂルスルフォニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３、実施例８を参照のこと）；
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３、実施例１５を参照のこと）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１３、実施例６６を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１２、実施例１２４を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（ＷＯ ０１／２７１１２、実施例１３２を参照のこと）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）、すなわち、公開国際出願ＷＯ ９５／１９９７８の実施例１、３、７及び８に加えて実施例７８及び９５の化合物；１−［［３−（３，４−ヂヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）、すなわち、公開国際出願ＷＯ ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；及び公開国際出願ＷＯ ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及びＲｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７からの化合物３及び１４を含む。
さらに他の好適なＰＤＥ５阻害剤は：４−ブロモ−５−（ピリヂルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾヂオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリヂン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；
４−ブロモ−５−（３−ピリヂルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミヂン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾヂオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリヂンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６を含む。
ＦＳＤの治療のために、本発明に係る化合物［特に、（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）］は以下のリストから選ばれる１以上の活性成分と好ましく混合されうる：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’、１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン及びそれらの医薬として許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤。
ｃ）アポモルフィンの如きドパミンアゴニスト又はプラミペキソール及びロピリノールの如き選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト。
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤；
ｆ）エストロゲン受容体調節剤、エストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン、チボロン又はラソフォキシフェン；
ｇ）アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン；及び
ｈ）エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
ＭＥＤの治療のために、本発明に係る化合物［特に、（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）］は以下のリストから選ばれる１以上の活性成分と好ましく混合されうる：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’、１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン及びそれらの医薬として許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤。
ｃ）ドパミンアゴニスト（好ましくはアポモルフィン）又はプラミペキソール及びロピリノールの如き選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト。
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；及び
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
ＦＳＤの治療に特に好ましい組み合わせは（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）及び以下のリストから選ばれる１以上の活性成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’、１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
アポモルフィン；
メラノタンＩＩ；
ＰＴ−１４１；
ラソフォキシフェン；
ラロキシフェン；
チボロン；
アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンヂオン及び合成アンドロゲンの如きアンドロゲン；及び
エストラヂオール、エストロン、エストリオール及び安息香酸エストロゲンの如き合成エストロゲンの如きエストロゲン。
ＭＥＤの治療に特に好ましい組み合わせは（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）及び以下のリストから選ばれる１以上の活性成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンヂオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ヂオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリヂン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリヂニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチヂニル）−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オン；
アポモルフィン；
メラノタンＩＩ；及び
ＰＴ−１４１。
活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは同時に、別々に又は連続して投与されうる。
本発明に係る化合物は単一で投与されうるが、ヒトの治療においては一般的に意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選ばれる好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
例えば、本発明に係る化合物は、即時の、遅延した、調節された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリー使用のために、香味又は着色剤を含みうる、錠剤、カプセル（軟らかいジェルカプセルを含む）、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で経口で、頬で又は舌下で投与されうる。本発明に係る化合物は速い分散又は早い溶解投与形態を介しても投与されうる。
調節された放出及び拍動性の放出投与形態は、上記装置の表面にコーティングされた及び／又はその中に含まれた、放出速度調節剤としてはたらく追加の賦形剤と共に、即時の放出投与形態について詳述されたものの如き賦形剤を含みうる。放出速度調節剤は、非排他的限定的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化ポリエチレン、キサンタンゴム、カルボマー、アンモニオメタクリレート共重合体、水素化キャスター油、カマウバ蝋、パラフィン蝋、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体及びそれらの混合物を含む。調節された放出及び拍動性の放出投与形態は１又は組み合わせの放出速度調節賦形剤を含みうる。放出速度調節賦形剤は投与形態内、すなわち、マトリックス内に、及び／又は投与形態上、すなわち、表面又はコーティング上に存在しうる。
速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）は以下の成分：アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、クエン酸、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポヴィドン、ヂアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香味、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、ナトリウムデンプングリコレート、フマル酸ナトリウムステアリール、ソルビトール、キシリトールを含みうる。上記用語分散又は溶解はＦＤＤＦｓを示すために本明細書中で使用されるとき、使用される薬物物質の溶解性に因る、すなわち、上記薬物物質が不溶性であるとき速い分散投与形態が調製されることができ、そして上記薬物物質が溶解性であるとき速い溶解投与形態が調製されうる。
本発明に係る組成物は直接の注入により投与されうる。上記組成物は非経口、粘膜の、筋内、静脈内、皮下の、眼の、眼内の又は経皮の投与のために調合されうる。必要性に応じて、上記剤は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／体重ｋｇのように、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与されうる。
上記用語「投与される」はウイルス又は非ウイルス技術によるデリバリーを含む。ウイルスデリバリー機構は、非限定的に、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、へルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターを含む。
非ウイルスデリバリー機構は脂質仲介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、陽イオン性界面両親媒性化合物（ＣＦＡｓ）及びそれらの組み合わせを含む。
上記デリバリー機構の経路は、非限定的に、粘膜の、鼻の、経口の、非経口の、胃腸の、局所の又は舌下の経路を含む。
さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は直接の注入により投与されうる。さらに又はあるいは、本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は局所的に（好ましくは生殖器に）投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は吸入により投与されうる。さらに又はあるいは本発明に係る組成物（又はその成分の部分）は１以上の：粘膜の経路、例えば、吸入のための鼻の噴霧又はエーロゾルとして又は経口経路によるような摂取可能な溶液として、又は例えば、直腸の、眼の（ガラス体内又はカメラ内を含む）、鼻の、局所の（頬及び舌下を含む）、尿路内の、膣の又は非経口の（皮下、腹腔内、筋内、静脈内、皮内、頭蓋内、気管内、及び硬膜外を含む）、経皮の、腹腔内、頭蓋内、脳室内、大脳内、膣内、尿路内又は非経口の（例えば、静脈内、脊髄内、皮下、経皮の又は筋内）経路のような、デリバリーが注入可能な形態による非経口経路により投与されうる。
例として、本発明に係る医薬組成物は１日に１回又は２回のように、１日当たり１〜１０回の計画にしたがって投与されうる。特定の患者のための特定の投与値及び投与頻度はさまざまであることができ、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、上記特定の状態の重篤さ、及び個々の経験している治療を含むさまざまな因子に因るであろう。
したがって、上記用語「投与される」は、非限定的に、粘膜経路、例えば、吸入のための鼻の噴霧又はエーロゾルとして又は注入可能な溶液として；例えば、静脈内、筋内又は皮下経路の如き、デリバリーが注入可能な形態による非経口の経路によるデリバリーを含む。
上記錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、二塩基リン酸カルシウム及びグリシンの如き賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの複合体シリカの如き崩壊剤、及びポリヴィニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤も含まれうる。
同様の型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる。この点において好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤のために、本発明に係る化合物は、乳化剤及び／又は懸濁剤と共に及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの組み合わせの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素と混合されうる。
本発明に係る化合物は非経口で、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、包膜内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋内に又は皮下に投与されうる、又はそれらは融合技術により投与されうる。さらに、それらは埋め込みの形態で投与されうる。上記非経口投与のために、それらは上記溶液を血液と等張にさせるために他の物質、例えば、十分な塩又はグルコースを含みうる滅菌水性溶液の形態でよく使用される。上記水性溶液は必要であれば、（好ましくは３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は本分野において当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。非経口調剤は即時の、遅延した、調節された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリーのために調合されうる。
以下の投与値及び本明細書中の他の投与値は約６５〜７０ｋｇの体重範囲を有する平均的なヒト患者用である。当業者は容易に子供及び老人の如き体重がこの範囲からはずれる患者に必要な投与値を決定することができるであろう。
ヒト患者への経口及び非経口投与のために、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の日々の投与値は通常１０〜１０００ｍｇ（単一で又は別々の用量で）であろう。
したがって、例えば、本発明に係る化合物又はその塩又は溶媒和物の錠剤又はカプセルは、好適なように、単一で又は一度に２以上の投与に、５〜５００ｍｇの如き、５〜１０００ｍｇの活性化合物を含みうる。いかなる事件における主治医も個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう、そしてそれは特定の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。上記投与量は平均の場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与範囲が功を奏する個々の場合もあり、そして上記は本発明の範囲内にある。当業者は、ある状態（ＦＳＤ及びＭＥＤを含む）の治療において、本発明に係る化合物は「必要な時」に基づいて（すなわち、必要又は所望に応じて）単一の用量としてとられうることを理解するであろう。
本発明に係る化合物は鼻内に又は吸入により投与されることができ、そして好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って、加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器からの乾燥粉末吸入剤又はエーロゾル噴霧提示の形態で便利にデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器は、例えば、潤滑剤、例えば、トリオール酸ソルビタンを追加的に含みうる、上記溶媒としてのエタノール及び駆出剤の混合物を用いて、上記活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は通気器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ（例えば、ゼラチンからできた）は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
エーロゾル又は乾燥粉末調剤は上記患者へのデリバリーのためにそれぞれの計測された用量又は「パフ」が１〜５０ｍｇの本発明に係る化合物を含むように好ましく調節される。エーロゾルでの全ての日々の用量は単一の用量で又はより通常には１日を通して別々の用量で投与されうる、１〜５０ｍｇの範囲内にあるであろう。
あるいは、本発明に係る化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与されうる、又はそれらはジェル、ヒドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉塵粉末の形態で局所的に（好ましくは生殖器に）使用されうる。本発明に係る化合物は皮膚に投与されうる。本発明に係る化合物は経皮で、例えば、皮膚パッチの使用により、投与されうる。それらは眼の、肺の又は直腸の経路により投与されうる。
眼の使用のために、化合物は場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤と共に、等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の微小懸濁物として、又は好ましくは、等張の、ｐＨ調節された、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏に調合されうる。
皮膚への（好ましくは生殖器への）局所的な使用のために、本発明に係る化合物は、例えば、１以上の以下のもの：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された上記活性成分を含む好適な軟膏として調合されうる。あるいは、それらは、例えば、１以上の以下のもの：鉱物油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体ワセリン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された好適なローション又はクリームとして調合されうる。
本発明に係る化合物はシクロデキストリンと共に使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子との封入体及び非封入体複合体を形成することが知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。上記薬物の直接の複合化の代替として、上記シクロデキストリンは補助添加物として、例えば、担体、希釈剤又は溶解剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も一般に使用され、そして好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に示される。
好ましい態様においては、本発明に係る化合物は体系的に（経口で、頬で及び舌下でのように）、より好ましくは経口でデリバリーされる。好ましくは上記体系的（最も好ましくは経口の）投与は女性の性機能障害、好ましくはＦＳＡＤの治療に使用される。
したがって、特に好ましい態様においては、ＦＳＤ、より好ましくはＦＳＡＤの治療又は予防のための体系的にデリバリーされる（好ましくは経口でデリバリーされる）医薬の製造において本発明に係る化合物の使用が提供される。
好ましい経口調剤は即時の放出錠剤；又は速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）を使用する。
さらに好ましい態様においては、本発明に係る化合物は局所的に、好ましくは女性の生殖器に、特に膣に直接投与される。
ＮＥＰは身体全体に存在するので、本発明に係る化合物が体系的に投与されることができ、そして耐えられない（悪い）副作用を起こすことなしに、女性の生殖器において治療応答を達成することは非常に予想外である。ＥＰ１０９７７１９−Ａ１及び本明細書中後の動物モデルにおいて、私たちはウサギモデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）に体系的に投与されたＮＥＰ阻害剤は顕著な低血圧又は高血圧を引き起こすような、悪く影響する心血管パラメーターなしに性的覚醒（骨盤神経刺激により真似た）に際して、生殖器の血流を増大させることを示した。
好ましくは、本発明に係る化合物は（私たちが視覚的な、聴覚的な又は触覚的な刺激を含むと意味する性的刺激により）性的に刺激された患者においてＦＳＤの治療のために投与される。上記刺激は前記投与前、後又は間でありうる。
したがって、本発明に係る化合物は性的刺激に対する性的覚醒応答を回復させ又は改善して女性の生殖器における性的覚醒の基礎となる経路／機構を高める。
したがって、好ましい態様は刺激された患者におけるＦＳＤの治療又は予防のための医薬の調製における本発明に係る化合物の使用を提供する。
獣医学的使用のために、本発明に係る化合物は、通常の獣医学的実施にしたがって好適に許容される調剤として投与される、及び上記獣医は特定の動物に最も好適であろう投与計画及び投与経路を決定するであろう。
以下の調剤実施例は単に例示であり、そして本発明の範囲を限定するものではない。「活性成分」は本発明に係る化合物を意味する。
調剤１：錠剤は以下の成分を用いて調製される：
体重／ｍｇ
活性成分 ２５０
セルロース、微晶質 ４００
二酸化シリコン、燻蒸 １０
ステアリン酸 ５
総量 ６６５
上記成分は配合され及び圧縮され、錠剤を形成する。
調剤２：静脈内調剤は以下のように調製されうる：
活性成分 １００ｍｇ
等張塩水 １，０００ｍｌ
本発明に係る化合物を生殖器に局所的に投与するのに有用な典型的な調剤は以下のとおりである：
調剤３：スプレイ
イソプロパノール（３０％）及び水中活性成分（１．０％）。
調剤４：泡沫
活性成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、メチルパラヒドロキシベンゾエート、リン酸、ポリヴィニルアルコール、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、ヂエチルステアルアミド、ｖａｎ Ｄｙｋｅ ｐｅｒｆｕｍｅ Ｎｏ． ６３０１，精製水及びイソブタン。
調剤５：ジェル
活性成分、ドキュセートナトリウムＢＰ、イソプロピルアルコールＢＰ、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー９３４Ｐ、安息香酸及び精製水。
調剤６：クリーム
活性成分、安息香酸、セチルアルコール、ラヴェンダー、化合物１３０９１、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、トリエタノールミン、氷酢酸、キャスター油、水酸化カリウム、ソルビン酸及び精製水。
調剤７：ペッサリー
活性成分、セトマクロゴル１０００ＢＰ、クエン酸、ＰＥＧ１５００及び１０００及び精製水。
本発明はさらに：
（ｉ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を伴う、本発明に係る化合物を含む医薬組成物。
（ｉｉ）医薬としての使用のための本発明に係る化合物。
（ｉｉｉ）有用な治療応答が中性エンドペプチダーゼの阻害により得られうる状態の治療又は予防用医薬としての本発明に係る化合物の使用。
（ｉｖ）性的欲求活動低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害又は性的疼痛障害、好ましくは性的覚醒障害、オルガズム障害又は性的疼痛障害、より好ましくは性的覚醒障害の治療又は予防用医薬としての本発明に係る化合物の使用。
（ｖ）有効な量の本発明に係る化合物での前記哺乳類の治療を含む哺乳類におけるＦＳＤ又はＭＥＤの治療方法。
（ｖｉ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に本発明に係る化合物を含む、ＦＳＤ又はＭＥＤを治療する医薬組成物。
（ｖｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤの治療における使用のための本発明に係る化合物。
（ｖｉｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤの治療又は予防のための医薬の製造における本発明に係る化合物の使用。
本発明は以下の略語及び定義が使用される、以下の非限定的実施例により例示される：
Ａｒｂａｃｅｌ（商標） フィルター剤
ｂｒ 広い
Ｂｏｃ 第三−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルヂイミダゾール
δ 化学シフト
ｄ 二重項
Δ 熱
ＤＣＣＩ ヂシクロヘキシルカルボヂイミド
ＤＣＭ ヂクロロメタン
ＤＭＡ ヂメチルアセタミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ ヂメチルスルフォキシド
ＥＳ+ エレクトロスプレイイオン化ポジティブスキャン
ＥＳ- エレクトロスプレイイオン化ネガティブスキャン
Ｅｘ 実施例
ｈ 時間
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ マススペクトルピーク
ｍｉｎ 分
ＭＳ マススペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ 前駆体
Ｐｒｅｐ 調製
ｑ 四重項
ｓ 一重項
ｔ 三重項
Ｔｆ トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＳ+ サーモスプレイイオン化ポジティブスキャン
ＷＳＣＤＩ 塩酸１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は主要なピークの指示のために慣用の略語を用いてテトラメチルシランから１００万当たりの部分のダウンフィールドで与えられる：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広い。以下の略語は通常の溶媒；ＣＤＣｌ3、重水素クロロホルム；ＤＭＳＯ、ヂメチルスルオフォキシドに使用された。略語ｐｓｉは平方インチ当たりポンドを意味し、そしてＬＲＭＳは低分解マススペクトロメトリーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合それはシリカゲル６０Ｆ254プレートを用いるシリカゲルＴＬＣをいい、ＲfはＴＬＣプレート上の先端の溶媒が移動した距離で割った化合物が移動した距離である。融点は２０℃／分の加熱速度でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を用いて決定された。
上記粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは自動サンプルチェンジャー、シータ−シータ角度計、自動ビーム分岐スリット、第二のモノクロメーター及びシンチレーションカウンターで適合されたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計測器を用いて決定された。上記サンプルはシリコン水標本台に上記粉末を詰めることにより分析のために調製された。上記標本は４０ｋＶ／４０ｍＡで操作されるＸ線管で銅Ｋ−アルファ、Ｘ線（波長＝１．５４０６ オングストローム）で照射される間回転した。上記分析は３°〜４０°の２シータ範囲にわたり０．０２°ステップ当たり５秒カウントのステップ−スキャンモードセットで測る角度計で行われた。結果の表において、「角度２−シータ」は上記結晶の平面間間隔に関連し、そして上記強度は最大のピークのパーセンテージ（Ｉ／ＩI）として与えられる。
当業者は上記ピークの比較の強さはＸ線光線における結晶の方向の効果又は分析される材料の純度又は上記サンプルの結晶性の程度の如きいくつかの因子のために変化しうることを理解するであろう。上記ピーク位置はサンプルの高さで変化しうるが、上記ピーク位置は表にされたように実質的に維持するであろう。さらに、異なる波長を用いる計測はＢｒａｇｇの式−ｎλ＝２ｄ ｓｉｎθにしたがって上記シフトにおける変化をもたらしうる。代替の波長の使用により作出されたこれらの変化は本発明の範囲内にある。
実施例１
４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ブタノン酸
Figure 0004018545
 塩化水素ガスを０℃で３０分間ヂクロロメタン（５ｍＬ）中の調製１からの第三−ブチルエステル（３０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にとおした。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そして上記残留物をヂクロロメタンで共沸させ、上記表題の化合物を黄色油として得た（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、８２％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．９（ｔ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（Ｍ−Ｈ+）；及びＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２４３０（Ｃ22Ｈ33ＮＯ5は３９２．２４３２を必要とする）。
以下の式Ｉの化合物（表１を参照のこと）は示される第三−ブチルエステル前駆体からの実施例１のものに類似の方法により調製されうる。
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
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Figure 0004018545
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Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
あるいは、実施例２２は以下のように調製されうる：
（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸
ヂクロロメタン（５２ｍｌ）中の調製２２からの生成物（９．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１６．３ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記生ずる溶液を室温で３．７５時間Ｎ2気体下で攪拌した。上記反応にその後水性ナトリウムカーボネート溶液（９５ｍｌの１０％ｗ／ｖ溶液）を添加し、上記水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで攪拌した。上記層をその後分離し、そして上記有機層を水性ナトリウムカーボネート溶液（２×２０ｍｌの１０％ｗ／ｖ溶液）で抽出した。上記水層を混合し、そしてその後飽和塩水（８０ｍｌ）、続いて２−ブタノン（４０ｍｌ）を添加した。上記層を分離し、そして上記水層を２−ブタノン（２×５０ｍｌ）で再び抽出した。上記混合された有機層をその後大気圧で共沸蒸留により７０ｍｌの容積まで乾燥させ、それに際して結晶化が起こり、そして上記混合物を２−ブタノン（７０ｍｌ）で希釈した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そして５０℃で６５時間吸引下で乾燥させ、上記表題の化合物の粗いナトリウム塩を白色固体（５．７６ｇ）として得、それをその後以下のような再結晶化により精製した。
上記粗生成物に酢酸エチル（８７ｍｌ）及びエタノール（１３ｍｌ）を添加し、そして残留する不溶性の材料をろ過により除去した。上記エタノールをその後（１１０ｍｌの溶媒を除去するために）大気圧で共沸蒸留により除去し、そして酢酸エチル（１４５ｍｌ）で置換して、それに際して結晶化が起こった。上記生ずる結晶化された生成物をその後吸引下でろ過により回収し、上記表題の生成物の純粋なナトリウム塩を白色結晶固体として得た（４．５１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５１％）；ｍ．ｐ．（酢酸エチル）２１４〜２１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ３００ＭＨｚ）δ：１．２６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），９．１６（ｔ，ｂｒ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ ネガティブ）；７８９［２Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ），３９４［Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ）。分析の目的のために、上記表題の生成物（すなわち、上記遊離酸）をこのナトリウム塩を水中に溶解し、５Ｍ塩酸で酸性化し、そしてヂクロロメタンで抽出することにより得た。上記サンプル上に窒素の流れを吹かすことによる上記溶媒の除去は上記表題の生成物を与えた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ３００ＭＨｚ）δ：１．２２−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ ネガティブ）；７８９［２Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ），３９４［Ｍ−Ｈ］-（35Ｃｌ）；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９５／５／０．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１・０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；サンプル濃度：移動相中に調製された１．０ｍｇ／ｍｌ）リテンション時間：マイナーエナンチオマー１１．４分（５．７％）、メジャーエナンチオマー１４．３分（９４．３％）。
実施例２２のナトリウム塩
ａ） 一水和物
実施例２２のナトリウム塩（２００ｍｇ）をイソプロパノール溶液中の１ｍｌの３．９％水に添加した。上記生ずるスラリーを１２日間攪拌し、それをろ過により単離した。上記生成物は以下のＰＸＲＤパターンを与えた。
Figure 0004018545
示差スキャン熱量計測（ＤＳＣ）が自動サンプルチェンジャーで適合されたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７装置を用いて行われた。約３ｍｇのサンプルを正確に測量して５０マイクロリットルのアルミニウム鍋中に入れ、そしてクリンプを目打ちした蓋で密閉した。上記サンプルを窒素気体パージで４０℃〜３００℃の範囲にわたり２０℃／分で熱した。脱水事件が５０〜１５０℃で、そして主要な融解は２１２〜２２５℃で起こった。当業者は上記融点がサンプルの不純さの結果としてこの範囲外で変化しうることを理解するであろう。
ｂ） 無水物塩
実施例２２のナトリウム塩は以下のＰＸＲＤパターンを与えた。
Figure 0004018545
調製
調製１
第三−ブチル４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝ブタノエート
Figure 0004018545
 調製６８からの生成物（３２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、調製７３の生成物（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で１４時間ヂクロロメタン（５ｍｌ）中で共に攪拌した。上記反応混合物をヂクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記生成物をヂクロロメタン、その後９９：１ ヂクロロメタン：メタノール、その後９８：２ ヂクロロメタン：メタノール（Ｒf ０．２）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記生成物を黄色油として得た（２６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），１．６（ｍ，５Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ．３Ｈ），５．７（ｔ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ４４８（Ｍ−Ｈ+）。
以下の式（ＩＶａ）の実施例、すなわち、ｐｒｏｔが第三−ブチルである一般式ＩＶの化合物を示された前駆体から、調製１と同様の方法により調製した（表２を参照のこと）。
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
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Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
あるいは、調製２２は以下のように調製された：
共沸的に乾燥させた酢酸イソプロピル（３３９ｍｌ）中の１．１’−カルボニルヂイミダゾール（７３．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に調製６９からの生成物の酢酸イソプロピル溶液をＮ2の気体下で６０℃で１．５時間攪拌しながら添加した。移動線をその後乾燥酢酸イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄した。上記生ずる溶液をその後さらなる４．５時間６０℃で攪拌し、そしてその後上記反応混合物を室温まで冷まし、そして１５時間攪拌した。上記生ずる液体にその後トリエチルアミン（４６．１ｇ、０．４６ｍｏｌ）、続いて塩酸３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６，３９，４９４２−５１）（９４．３ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。上記生ずる混合物をその後６０℃で７時間熱し、室温まで冷却した。脱イオン水（１００ｍｌ）をその後上記反応混合物に攪拌しながら、続いて水性塩酸（１９０ｍｌの５Ｍ溶液）を水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。上記水層をその後分離し、そして上記有機層を水性カリウムカーボネート（５０ｍｌの０．５Ｍ溶液）で洗浄した。上記水相を分離し、そして有機相を飽和塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。
上記水層をその後分離し、そして上記有機相を吸引下で蒸留により濃縮し、上記表題の化合物を黄色油として得た（２００．３ｇ、４４３ｍｍｏｌ、９８％収率）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７４−２．１１（ｍ，７Ｈ）２．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳポジティブ）：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+（35Ｃｌ）。
あるいは、３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンは以下のように調製された：
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の以下の段階ｂ）からの出発物質（１１．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にボランヂメチルスルフィド複合体（３０ｍｌ）を添加し、そして上記全体を１２時間還流した。上記反応混合物をメタノール（１００ｍｌ）で停止し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そして３Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）中で４時間還流した。上記水層をｉｎ ｖａｃｕｏで５０ｍｌまで濃縮し、上記沈殿物をろ過し、そして減圧下で乾燥させ、上記表題の生成物を白色粉末として得た（１０．１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、９６％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：１．９（ｑｕｉｎ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）。
出発物質の調製
ａ） メチル３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
メタノール（４００ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）プロパノン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから商業的に入手可能）（１４．５ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に塩化アセチル（５０ｍｌ）を添加し、そして上記反応混合物を２０時間還流した。この時間後、上記反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をその後ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記表題の生成物を茶色油として得た（１５．７ｇ、７７ｍｍｏｌ、１００％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．５５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）。
ｂ） ３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
上記段階ａ）からの生成物（１５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。アンモニア気体をその後上記反応混合物をとおして４時間泡立たせ、そして上記反応を３日間攪拌した。上記溶媒を減圧下で除去し、そして上記残留物を熱いペンタンで粉砕した。残留した固体をｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、上記表題の生成物を白色粉末として得た（１１．３２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、８２％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．４５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），５．３（ｂｓ，１Ｈ），５．５（ｂｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）。
調製６７
第三−ブチル［１−（｛［３−（４−シアノフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］酢酸
Figure 0004018545
 調製４５からの生成物（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に取り、そしてｃａ．１３０℃で１６時間攪拌した。この時間の後、さらなる１３ｍｇのＣｕ（Ｉ）ＣＮを添加し、そして上記温度を１４５℃まで１６時間上げた。この時間の後、最後の２６ｍｇのＣｕ（Ｉ）ＣＮを上記溶液に添加し、そして上記全体を１６０℃で２４時間熱した。上記反応を水の添加により停止し、そして上記有機物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ4）及び蒸発させて黄色油を得た。この油を７：３ ペンタン：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて調製ＴＬＣ精製にかけ、上記表題の生成物を６ｍｇ（１６％）得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ，２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ+）４０７（Ｍ＋Ｎａ）。
調製６８
１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
Figure 0004018545
 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の第三−ブチル３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロパノエート（１２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液（ＥＰ２７４２３４Ｂ１、実施例３５を参照のこと）をヘキサン（５２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物中のリチウムヂイソプロピルアミド（１３０ｍｌ）の攪拌した溶液に−７８℃で窒素下で添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を上記温度を−７８℃に保ちながら添加した。上記反応混合物を一晩室温まで温まらせた。上記混合物を水（１００ｍｌ）で停止し、そして２Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、上記粗い酸を得、それをシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。ヂクロロメタン中の増大する割合（ストレートのヂクロロメタンを１：５０まで）のメタノールでの溶離は油（７．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、５２％）を与えた；Ｒｆ０．３メタノール、ヂクロロメタン１：２０；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），１．４−１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２９９（Ｍ−Ｈ+）。
あるいは、調製６８の化合物を以下のように調製した：
ヘプタン（４１．２Ｌ）及び水（３０．９Ｌ）の混合物に以下の段階ｂ）からの生成物（５．１５ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）を添加した。希釈水性塩酸（２．６Ｌの５Ｍ溶液）をその後攪拌しながら上記水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。上記層を分離し、そして上記水相をその後ヘプタン（２０．６Ｌ）で抽出した。上記混合した有機層をその後飽和塩水溶液（１５．５Ｌ）で洗浄し、そしてその後大気圧で蒸留により濃縮し、上記表題の化合物（３．９０ｋｇ、１３．０ｍｏｌ、１００％収率）をヘプタン中の溶液（総溶液重量４４．０ｋｇ）として得た。等分を取ることができ、そして上記溶媒を吸引下で除去し、分析サンプルを得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋，２２７［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ］＋，１９９［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ２Ｃ］＋；ＧＣ（インジェクタープログラム：開始温度０℃、速度１５０℃／分、最終温度２３０℃；オーブンプログラム：開始温度１００℃、速度１０℃／分、最終温度２３０℃、最終時間１０分；カラム、ＢＰ−２１ ２５ｍ×０．２５ｍｍ ＩＤ×０．２５ｕｍ ＦＴ；検出器ＦＩＤ）ＲＴ１６．１分。
出発物質の調製
ａ） 粗い１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
Ｎ2気体下の−１０℃の１，２−ヂメトキシエタン（２５Ｌ）中の商業的に供給されるリチウムヂイソプロピルアミド（９．６３ｋｇのテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、２３．７ｍｏｌ）の溶液に１，２−ヂメトキシエタン（１２．５Ｌ）中の１−（３−第三−ブトキシ−３−オキシプロピル）シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ２７４２３４Ｂ１−実施例３５を参照のこと）（２．５ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）の溶液を上記反応温度を−１０℃に保ちながら４時間にわたり攪拌しながら添加した。上部のタンクを１，２−ヂメトキシエタン（２．５Ｌ）で洗浄し、そしてこれを上記反応に加えた。上記反応混合物をその後−１０℃で１．７５時間攪拌した。上記生ずる溶液に１，２−ヂメトキシエタン（１０Ｌ）中の２−ヨードエチルメチルエーテル（２．７３ｋｇ、１４．４ｍｏｌ）の溶液を１．７５時間にわたり添加した。上記反応をその後この温度で４時間攪拌し、その後４時間にわたり２０℃まで温めた。この温度で８時間攪拌後、上記反応を水性塩化アンモニウム（２５Ｌの２．８Ｍ溶液）の添加により停止し、酢酸エチル（１２．５Ｌ）をその後添加した。水性塩酸（１０Ｌの５Ｍ溶液）をその後上記ｐＨを２〜３に合わせるために攪拌しながら添加した。上記２の相を混合し、そしてその後分離した。上記有機相をその後水性カリウムカーボネート溶液（０．３Ｍ溶液；３７．５Ｌ、１２．５Ｌ及びその後６．２５Ｌ）で３回抽出した。上記混合した水相にその後ｎ−ヘプタン（１５．６Ｌ）、及び水性塩酸（１４．５Ｌの５Ｍ溶液）を上記水層のｐＨが２〜３になるまで攪拌しながら添加した。
上記層をその後分離し、そして上記水相をｎ−ヘプタン（１５．６Ｌ）で抽出した。上記混合した有機相をその後飽和塩水（３．１Ｌ）で洗浄し、そしてその後吸引下で濃縮し、上記粗い表題の化合物（２．５０ｋｇ、８．３２ｍｏｌ、８１％収率）をｎ−ヘプタン中の溶液として得た（２１．８ｋｇ総溶液重量）。
ｂ） シクロヘキサンアミニウム１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレート
ｎ−ヘプタン中の上記段階ａ）からの粗い生成物（４１．４ｋｇの総溶液重量中５．５１ｋｇ、１８．３ｍｏｌ）の溶液を２０Ｌのｎ−ヘプタンを除去するために大気圧での蒸留により濃縮した。上記生ずる溶液にシクロヘキシルアミン（１．８２ｋｇ、１８．４ｍｏｌ）をｎ−ヘプタン（９．９Ｌ）中の溶液として０．５時間にわたり添加した。移動線をその後ｎ−ヘプタン（１．１Ｌ）で洗浄し、そしてこれを上記反応に添加した。生ずるスラリーをその後２２℃で１９．５時間にわたり攪拌により粒状化した。上記生成物をろ過により回収し、そしてｎ−ヘプタン（２×１１．０Ｌ）で洗浄し、そして生ずる固体を吸引下で５０℃で２０時間乾燥させた。上記生ずるオフホワイトの固体（６．２ｋｇ、１５．５ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（３７．２Ｌ）中に懸濁し、そして生ずる懸濁物を透明な溶液が得られるまで８０℃で熱した。
生ずる溶液をその後５０℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物（１．０ｇ）のサンプルを結晶化の種にするために添加した。上記結晶化中のスラリーをその後２０℃で４時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で０．５時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてｎ−ヘプタン（２×６．２Ｌ）で洗浄し、吸引下で４５℃で１１時間乾燥させた。上記生ずる白色固体（５．５ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）をその後酢酸イソプロピル（５５．０Ｌ）中に懸濁しそして透明な溶液が得られるまで８０℃まで熱した。生ずる溶液をその後５０℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物のサンプル（１．０ｇ）を上記結晶化の種にするため添加した。上記結晶化スラリーをその後２０℃で４時間にわたり冷却し、そしてその後この温度で２２．５時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてｎ−ヘプタン（２×５．５Ｌ）で洗浄し、吸引下で４５℃で１６．５時間乾燥させ、上記表題の生成物（５．１５ｋｇ、１２．９ｍｏｌ、９４％収率）を得た；ｍ．ｐ．（ヘプタン）１２１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、δ；１．０６−１．３７（ｍ，７Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８２−２．１８（ｍ，５Ｈ）２．３０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），７．２９（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）；分析発見Ｃ，６６．２０；Ｈ，１０．２６；Ｎ，３．５０；Ｃ２２Ｈ４１ＮＯ５はＣ，６６．１３；Ｈ，１０．３４；Ｎ，３．５１％を必要とする。
調製６９
１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
Figure 0004018545
 調製６８からの生成物及び（＋）−偽エフェドリンをヘキサンから９回再結晶化し、白色結晶固体を得た。上記塩を酢酸エチル中に溶解し、０．５Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、上記（Ｓ）−酸を３１％収率で薄い黄色油として（＋）−偽エフェドリン塩のδ３．３ピークのＮＭＲ分析により＞９０％ｅｅ中で得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），１．４−１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；［α］p−５．２（ＥｔＯＨ，ｃ１．２）。
あるいは、調製６９を以下のように調製した：
ヘプタン（５８．５Ｌ、総溶液重量４４．０ｋｇ）中の調製６８からの生成物（３．９０ｋｇ、１３．０ｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−偽エフェドリン（２．１３ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）を２０℃で窒素気体下で添加した。上記懸濁物をその後透明な溶液が得られるまで攪拌しながら７０℃まで熱した。上記溶液をその後４０℃まで冷却し、そして真正の結晶化された表題の化合物のサンプル（０．８ｇ）を結晶化の種にするために添加した。上記混合物の温度を４０℃で２時間維持し、そしてその後上記スラリーを２０℃で６時間にわたり冷却した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてヘプタン（２×２．３Ｌ）で洗浄し、その後吸引下で２２時間５０℃で乾燥させ、（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレート（1Ｈ ＮＭＲにより計測されたヂアステレオアイソマー塩の８６：１４混合物として３．２０ｋｇ、６．８７ｍｏｌ、５３％収率）を得た。
上記生成物（３．２０ｋｇ、６．８７ｍｏｌ）をその後ヘプタン（３０Ｌ）中に懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで７０℃まで熱した。生ずる溶液をその後５８℃まで冷却し、そして真正な結晶化された表題の化合物のサンプル（１．０ｇ）を結晶化の種にするために添加した。上記溶液をその後５８℃で１時間保ち、そしてその後２０℃まで６時間にわたり冷却した。上記スラリーをその後２０℃で１２時間粒状化した。上記生成物をその後ろ過により回収し、そしてヘプタン（２×２Ｌ）で洗浄した。５０℃の吸引オーブン中での２２．５時間の乾燥は（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレートを白色結晶固体（２．３５ｋｇ、５．０ｍｏｌ、７３％収率）として与えた。ｍ．ｐ．（ヘプタン）；９５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）、δ：１．０８（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１０Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２，０３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｑ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）；分析発見Ｃ，６７．０６；Ｈ，９．３５；Ｎ，３．０４；Ｃ26Ｈ43ＮＯ6はＣ，６７．０７；Ｈ，９．３１；Ｎ，３．０１％を必要とする。
上記表題の化合物は上記塩を以下のように壊すことにより得られた。脱イオン水（１．２６Ｌ）及び酢酸イソプロピル（１．４７Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム１−［（２Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボキシレート（２１０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に水性塩酸（９９．５ｍｌの５Ｍ溶液、０．５０ｍｏｌ）を上記水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。上記層をその後分離し、そして水相を酢酸イソプロピル（６３０ｍｌ）で抽出した。上記有機抽出物をその後混合し、そして飽和塩水溶液（４２０ｍｌ）で洗浄した。上記有機相をその後大気圧で蒸留により（１．４Ｌの酢酸イソプロピルを除去するために）濃縮し、上記表題の化合物を酢酸イソプロピル中の溶液として得、それを次の段階で直接使用した。等分が取られ、そして上記溶媒を除去し、分析サンプルを得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ３００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ−Ｃ4Ｈ8］+，２２７［Ｍ−Ｃ4Ｈ8Ｏ］+，１９９［Ｍ−Ｃ4Ｈ9Ｏ2Ｃ］+；ＧＣ（インジェクタープログラム：開始温度０℃、速度１５０℃／分、最終温度２３０℃；オーブンプログラム：開始温度１００℃、速度１０℃／分、最終温度２３０℃、最終時間２０分；カラム、ＢＰ−２１ ２５ｍ×０．２５ｍｍ ＩＤ×０．２ｕｍ ＦＴ；検出ＦＩＤ）リテンション時間１６．０分；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）で１０分間すすぎ、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）で１０分間すすぎ；リテンション時間：マイナーエナンチオマー１５．５分（３．３％）、主要なエナンチオマー１７．５分（９６．７％）。
あるいは、調製６９からの生成物をいくつかの触媒及び以下の条件を用いて不斉水素化により調製した。
ｉ） 水素化１
以下の段階ｃ）からの出発物質（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルクロロ（パラ−シメン）］ルテニウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３０６４−７６）（２．０ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器を１０バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０バール）で再び加圧した。上記混合物を６５℃で（油浴温度）１８時間攪拌した。室温まで冷却後、上記圧力を開放し、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；９１％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ９７％。
ｉｉ） 水素化２
以下の段階ｃ）からの出発物質（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、第三−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ）−３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサメチル（６，６’−ヂフェニル）−２，２’−ヂイル］ビス（ヂフェニルフォスフィノ）ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＷＯ ０１／９４３５９を参照のこと）（２．５ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器を１０バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０バール）で再び加圧した。上記混合物をその後６５℃で１８時間攪拌した。上記容器をその後室温まで冷却し、そして上記圧力をその後開放した。上記反応混合物にその後酢酸エチル／ヘプタン（１：１、１０ｍｌ）及び塩酸（１Ｍ、５ｍｌ）を添加した。上記有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｒ−エナンチオマー、ｅｅ９１％。
ｉｉｉ） 水素化３
上記水素化２について示される同じ方法を用いるが、［（Ｒ）−（６，６’−ヂメトキシビフェニル−２，２’−ヂイル）ビス（ヂフェニルフォスフィノ）］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＥＰ３９８１３２）を前触媒として用いて上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；５７％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ９８％。
ｉｖ） 水素化４
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化［（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ヂイソプロピルフォスフィノ）−［２，２］−パラシクロファノ−（１，５−シクロオクタヂエン）］ロヂウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７， １１９， ６２０７−６２０８）（１．８ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器をその後１０．５バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０．５バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０．５バール）で再び加圧した。上記混合物を室温で１８時間攪拌し、そして上記圧力をその後開放した。上記反応混合物に第三−ブチルメチルエーテル及び２Ｍ塩酸を添加し、そして上記相を混合した。上記有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｒ−エナンチオマー、ｅｅ９１％。
ｖ） 水素化５
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化［（Ｓ）−３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサメチル（６，６’−ヂフェニル）−２，２’−ヂイル］ビス（ヂフェニルフォスフィノ）ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＷＯ ０１／９４３５９を参照のこと）（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。上記容器を１０．５バールで加圧することにより窒素でパージし、そしてその後排出した。このパージ手順をその後さらに４回繰り返した。脱気体化メタノール（２ｍｌ）をその後添加した。上記容器を水素（１０．５バール）で加圧し、その後排出し、そして水素（１０．５バール）で再び加圧した。上記混合物を４５℃で１８時間攪拌し、そしてその後室温まで冷却させた。上記圧力をその後開放し、そして上記反応混合物に第三−ブチルメチルエーテル及び２Ｍ塩酸を添加し、そして上記相を混合した。上記有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記表題の化合物を油として得た、ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｒ−エナンチオマー、ｅｅ９７％。
ｖｉ） 水素化６
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチル］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）］（２．４ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）又は塩化［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルクロロ（パラ−シメン）］ルテニウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３０６４−７６）（２．４ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。調製６において示される同じ手順を用いて、上記表題の化合物を油として得た；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ＞９８％。
ｖｉｉ） 水素化７
以下の段階ｉ）からの出発物質（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［（Ｒ）−（６，６’−ヂメトキシビフェニル−２，２’−ヂイル）ビス（ヂフェニルフォスフィノ）］ルテニウムビス（トリフルオロ酢酸）（ＥＰ３９８１３２）（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加圧容器にチャージした。水素化６において示される同じ手順を用いて、上記表題の化合物を油として得た；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：環境；注入容積：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分、続いてヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ ｖ／ｖ／ｖ）でのすすぎ１０分；リテンション時間：Ｒエナンチオマー１５．５分、Ｓエナンチオマー１７．５分；＞９８％変換、Ｓ−エナンチオマー、ｅｅ＞９８％。
出発物質の調製
ａ） １−（２−第三−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−３−オキソ−ブチル）−シクロペンタンカルボン酸
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のヂイソプロピルアミンの溶液（３５．０ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を窒素下で−１５℃まで冷却した。上記温度を−１０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ添加した。上記生ずる溶液にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（３−第三−ブトキシ−３−オキソプロピル）シクロペンタンカルボン酸（ＥＰ２７４２３４Ｂ１、実施例３５を参照のこと）（２７．５２ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして上記反応をその後−１０〜−１５℃で１時間攪拌した。上記反応混合物にその後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の酢酸メチルメトキシ（１８．０ｍｌ）の溶液を添加し、そして生ずる混合物をその後室温まで温め、そしてその後１９時間攪拌した。上記生ずる混合物に第三−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）及び脱イオン水（３００ｍｌ）を添加し、そして上記水相をその後攪拌しながら２Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化した。上記相を分離し、そして上記水相をその後第三−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機相をその後水（２５０ｍｌ）及びその後塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒をその後減圧下で除去した。上記粗い表題の化合物をその後酢酸エチル／ヘプタン（１：２〜１：１）を溶離液として用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を得た（１７．３５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、４９％収率）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．４７（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２４．７，２７．８，３４．９，３５．８，３６．７，５３．２，５３．３，５９．２，８２．３，１６８．３，１８３．４，２０３，２。
ｂ） ８−メトキシメチル−６−オキソ−７−オキサ−スピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸第三−ブチルエステル
メタノール（１００ｍｌ）中の上記の段階ａ）からの生成物（１０．５０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０〜−５℃まで冷却した。上記生ずる溶液にその後ナトリウムボロヒドリド（２．０２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を温度を０℃未満に保ちながら一部ずつ添加した。上記反応をその後１時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）をその後添加し、そして上記水相を攪拌しながら塩酸（５０ｍｌの２Ｍ溶液）を添加することにより酸性化した。上記相をその後分離し、そして上記水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機相をその後水（５０ｍｌ）及びその後塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。上記混合した水性の洗浄物をその後酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。上記混合した酢酸エチル抽出物をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒をその後減圧下で除去して、薄い黄色油（１１．２９ｇ）を得、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した。この油（１０．８９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の一部を窒素下でＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、そして上記生ずる溶液にヂシクロヘキシルカルボヂイミド（７．１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物をその後室温で１９時間攪拌した。上記反応にその後メタノール（５ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）を添加し、そして上記混合物をその後３０分間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下で除去した。上記粗い生成物をその後酢酸エチル（５０ｍｌ）中に懸濁し、そして上記反応副生成物をろ過により除去した。上記ろ過ケークを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして上記ろ過物をその後減圧下で濃縮した。
上記粗い表題の化合物をその後酢酸エチル／ヘプタン（１：３〜２：３）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をヂアステレオアイソマーの２：１混合物（８．１９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、８０％）として得た；分析目的のためにサンプルをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；ｉ）高いｒｆスポット（単一のヂアステレオアイソマー）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−２．１５（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｄｔ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２５．５，２５．８，２８．０，３６．９，３８．３，３９．６，４０．４，４７．８，５９．５，７３．１，７９．５，８１．８，１７１．３，１７６．５；ｉｉ）低いｒｆスポット（完全には分離されていない、ヂアステレオアイソマーの３．５：１混合物）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：（主要なアイソマー）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４９−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．４３，（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ）。
ｃ） １−（２−第三−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−ブト−２Ｅ−エニル）−シクロペンタンカルボン酸
トルエン（５０ｍｌ）中の上記段階ｂ）からの生成物（６．１１ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に１，８−ヂアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（３．７ｍｌ、２４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして生ずる溶液をその後窒素下で５時間還流で熱した。上記溶液をその後室温まで冷却し、そして上記溶媒を減圧下で除去した。上記生ずる残留物にその後脱イオン水（１００ｍｌ）を添加し、そして上記混合物をその後第三−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。上記相をその後分離し、そして上記水相を塩酸（１５ｍｌの２Ｍ溶液）でｐＨ２まで酸性化し、そしてその後第三−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後水（３０ｍｌ）及びその後塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒をその後減圧下で除去し、上記粗い表題の化合部物（６．２９ｇ）を得、それをその後ヘプタン（１５ｍｌ）から０℃で結晶化した。上記生ずる固体をろ過により回収し、その後氷冷したヘプタン（２×５ｍｌ）で洗浄し、上記表題の化合物を白色固体（１．７９ｇ、６．０ｍｍｏｌ；２９％、化学シフトの基礎に基づいて割り当てられたＥ−アイソマー）として得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２３．９，２８．０，３４．１，３５．０，５５．０，５８．６，６９．２，８０．８，１３２．７，１３９．１，１６７．１，１８３．３。
上記ろ過液を濃縮し、黄色油（４．０２ｇ）を得た。この混合物を酢酸エチル／ヘプタン（１：２＋０．５％酢酸）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに上記表題の化合物を及び無色の油を得た（２．４３ｇ、１．１：１ Ｅ／Ｚ割合）；１−（２−第三−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−ブト−２Ｚ−エニル）−シクロペンタンカルボン酸：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：（鍵シグナル）１．４８（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｔ，１Ｈ）。
上記ヴィニルエーテル１−［（３Ｅ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−３−ブテニル］シクロペンタンカルボン酸のサンプルをまたフラッシュクロマトグラフィーにより単離した（カップリングコンスタントの基礎に基づいて割り当てられたＥ幾何学）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｄ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２４．９，２５．２，２８．４，３４．７，３８．８，４１．７，４４．３，５３．５，５６．１，８０．９，１０１．９，１４９．２，１７４．５，１８４．５。
ｄ） １−ベンジル ３−第三−ブチル ２−（２−メトキシエチル）マロネート
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のナトリウムヒドリド（鉱物油中の１４．４ｇの６０％分散、３６０ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物を窒素下で０℃まで冷却した。上記生ずるスラリーにＴＨＦ（５００ｍｌ）中のベンジル−第三−ブチルマロネート（９０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたり添加した。上記反応混合物を室温で温め、そしてその後１時間攪拌した。上記反応混合物をその後０℃まで再び冷却し、そしてＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル（５０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液をその後０．５時間にわたり添加した。上記反応をその後室温まで温め、そして１９時間攪拌したままにした。上記反応をその後２４時間還流にし、室温まで冷却した。上記反応混合物に脱イオン水（５００ｍｌ）を添加し、そして上記生成物をその後酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。上記有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその後減圧下で蒸留により濃縮し、上記生成物を粗い油（１００ｇ）として得た。上記生成物をその後ヘプタン中の１０％ヂエチルエーテル、その後ヘプタン中の２０％ヂエチルエーテルを溶離液として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油（３７．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ、３３％収率）として得た；ＴＬＣ（ヂエチルエーテル／ヘプタン３：７、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ’ｓ ｄｉｐで可視化される）Ｒf０．２５；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｄｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
ｅ） ２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブタノン酸
ヂオキサン（７４０ｍｌ）及び水（１１１ｍｌ）中の上記段階ｄ）からの生成物（３７．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（６．７３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。上記生ずる溶液をその後室温で１９時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下での蒸留により除去し、そして生ずる濃縮物を脱イオン水（３００ｍｌ）で希釈した。上記水溶液をその後ヂエチルエーテル（３×４００ｍｌ）で洗浄した。上記水相にその後１Ｍ塩酸を上記ｐＨが２になるまで添加した。上記酸性化された溶液をその後酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出し、そして上記混合された有機層をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒を減圧下で蒸留により除去し、上記表題の化合物を油（１４．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、５６％収率）として得た；ＴＬＣ（ヂエチルエーテル／ヘプタン ３：７、Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ’ｓ ｄｉｐで可視化される）Ｒf ０．２０；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｄｔ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．５１（ｍ，３Ｈ）。
ｆ） 第三−ブチル ２−（２−メトキシエチル）アクリレート
ピリヂン（１７０ｍｌ）中の上記段階ｅ）からの生成物（２０．８ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の溶液にピペリヂン（１．７０ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）、続いてパラフォルムアルデヒド（３．８９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。上記生ずる混合物をその後６３℃で３．５時間熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、そして１９時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下での蒸留により除去した。上記濃縮物にその後脱イオン水（２５０ｍｌ）続いて塩酸（２００ｍｌの２Ｍ溶液）を添加した。上記水相をその後ヂエチルエーテル（１×３５０ｍｌ、続いて２×４００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をその後塩酸（４００ｍｌの２Ｍ溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記溶媒の減圧下での除去は上記表題の化合物を油として与えた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １３０［Ｍ−Ｃ4Ｈ8］+，１１３［Ｍ−Ｃ4Ｈ9Ｏ］+。
ｇ） 第三−ブチル（２Ｅ）−２−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルフォニル］−２−プロペノエート
ヂクロロメタン（２５．０ｍｌ）中のヨー化パラ−トルエンスルフォニル（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９８８，１０２９）（１１．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にヂクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記段階ｆ）からの生成物（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で室温で添加した。上記生ずる溶液をその後６０分間攪拌した。上記反応混合物をその後０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（５．４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）をその後上記温度を０℃に保ちながら、１５〜２０分間にわたり添加した。上記生ずる混合物をその後０℃で０．５時間攪拌し、その後室温まで温め、さらなる５時間攪拌した。上記混合物をその後脱イオン水（１００ｍｌ）の添加により停止し、そして上記層をその後分離した。上記水相をその後ヂクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、そして上記有機抽出物を混合し、そして塩酸（５０ｍｌの１Ｍ溶液）で洗浄した。上記有機層をその後水性チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌの５％ ｗ／ｖ溶液）で、そしてその後脱イオン水（１００ｍｌ）で洗浄した。上記有機層をその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして上記溶媒を減圧下で除去し、上記粗い生成物を濃い色の油（７．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、８２％収率）として得た。この反応を同じ条件を用いてさらに２回繰り返し、そして上記混合した粗い生成物（７４．６ｇ）をその後ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を白色結晶固体（４８．０ｇ）として得た；ｍ．ｐ．（ヘプタン／酢酸エチル）８４〜８６℃；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン１：４、ＵＶ＠２５４ｎｍで可視化される）Ｒf０．２０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）。
ｈ） １−［（１Ｅ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−１−ブテニル］シクロペンタンカルボン酸
０℃の無水物ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のリチウムヂイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／ベンゼンエチル中の６４．６ｍｌの２Ｍ溶液）の攪拌された溶液に無水物ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のシクロペンタンカルボン酸（７．０ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１０分間にわたり添加した。上記反応をその後２．５時間攪拌しながら室温まで温めた。上記生ずるスラリーをその後０℃まで冷却し、そして塩化亜鉛（ヂエチルエーテル中の３８．２ｍｌの１Ｍ溶液）をその後１分間にわたり添加した。上記反応混合物をその後１０分間攪拌し、そして上記生ずる溶液に無水物ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の上記段階ｇ）からの生成物（２０．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり添加した。上記反応混合物をその後温度を０〜５℃に保ちながら２時間攪拌した。上記反応をその後室温まで温め、そして１９時間攪拌した。
上記反応をその後イソプロパノール（１２０ｍｌ）の添加により停止し、そして上記混合物をその後１時間攪拌した。上記反応混合物をろ過し、そして上記固体の副生成物をその後ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。上記ろ過物にその後脱イオン水（４００ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム（２００の１Ｍ溶液）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）を添加した。さらなる脱イオン水を添加し（６００ｍｌ）、そして生ずる固体をろ過により除去した。上記層をその後分離し、そして上記水相にその後塩酸（１Ｍ溶液）を上記ｐＨが２になるまで添加した。上記水相をその後酢酸エチル（２×７００ｍｌ）で抽出し、上記有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてその後上記溶媒を減圧下で蒸留により除去し、上記粗い生成物を黄色油（１６．７ｇ）として得た。上記生成物をその後ヂクロロメタン／メタノール（９：１）を溶離液として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油として得た（１５．２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、８７％収率）；ＴＬＣ（ヂクロロメタン／メタノール９：１、ＵＶ＠２５４ｎｍで可視化される）Ｒf０．７０；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳネガティブ）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ−ＣＯ2Ｈ］-。
ｉ） ナトリウム １−［（１Ｅ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−１−ブテニル］シクロペンタンカルボキシレート
酢酸イソプロピル（３００ｍｌ）中の上記段階ｈ）からの生成物（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記生ずる懸濁物をその後室温で１９時間攪拌した。上記固体を吸引下でろ過により回収し、そして酢酸イソプロピルで洗浄し、５０℃の吸引オーブン内で１９時間乾燥させ、上記表題の化合物を白色固体として（１０．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た；ｍ．ｐ．（酢酸イソプロピル）１９５〜１９８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳネガティブ）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ−ＣＯ2Ｎａ］-。
調製７０
１−［（２Ｒ）−３−第三−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸
Figure 0004018545
 上記表題の化合物を２−ブロモエチルメチルエーテルの代わりにヨー化メチルを用いて、調製６８及び６９と同様の方法にしたがって調製した。その（＋）−偽エフェドリン塩をヘキサンから３回再結晶化した。上記表題の化合物を２８％収率で薄い黄色油として上記（＋）−偽エフェドリン塩のδ１．４ピークのＮＭＲ分析により＞９５％ｅｅで得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ：１．１３（ｄ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ）；［α］D−２４．２（ＥｔＯＨ，ｃ１．２）。
調製７１
１−［（２Ｒ）−２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸
Figure 0004018545
 乾燥エタノール（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−［２−（第三−ブトキシカルボニル）−４−ペンテニル］−シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ ９１１３０５４、実施例１０）（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラヂウム（６００ｍｇ）の混合物を１ａｔｍ．及び室温で１８時間水素化した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、そして上記ろ過物を減圧下で蒸発させて上記表題の化合物を黄色油、９．６ｇ、９５％として得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．５８（ｍ，１５Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）；［α］D＝−３．３°（ｃ＝０．０９、エタノール）。
調製７２
３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペンニトリル
Figure 0004018545
 アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−ヨードアニソール（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．３ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルフォスフィン（２４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラヂウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１４時間還流した。上記反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｍ水素カーボネートナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、そしてペンタン、その後９５：５ ペンタン：酢酸エチル、その後９０：１０ ペンタン：酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（４１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をシス及びトランス異性体の混合物として黄色の結晶として得た、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：３．８（ｓ，３Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋ＮＨ4 +）；分析発見Ｃ，７４．４４；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．３６．Ｃ10Ｈ39ＮＯ０．１Ｈ2ＯはＣ，７４．４２；Ｈ，５．６５；Ｎ，８，４１％を必要とする。
調製７３
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパンアミン
Figure 0004018545
 水酸化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）中の調製７２からの生成物（４１４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液をＲａ−Ｎｉ（１００ｍｇ）と共に４０ｐ．ｓ．ｌ．で水素下で１２時間振騰した。上記反応混合物をアルボセルをとおしてろ過し、そしてエタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させて、上記表題の化合物（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を黄色油として得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：１．７（ｂｓ，２Ｈ），２．０（ｂｓ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｘが−（ＣＨ2）3−である一般式ＩＩＩの化合物は示される前駆体から調製７２及び７３に示されるものと同様の方法により調製された。
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
Figure 0004018545
調製９３
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−プロペンニトリル
Figure 0004018545
 ヂエチルシアノメチルフォスフォネート（３．２ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にとり、そしてＮａＨ（７５６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の６０％油分散をｃａ．１０分にわたり一滴ずつ添加しながら攪拌した。上記生ずる灰色の懸濁物をその後０℃で１時間攪拌し、その後５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の溶液（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記全体の反応をその後室温で６０時間にわたり温めた。水（５ｍｌ）を添加し、そして上記混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させて黄色油にし、それをペンタン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を幾何異性体の混合物（２．４ｇ、７０％）として得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５．８２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＴＳ+ １９９．１（Ｍ＋ＮＨ4 +）。
調製９４
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルアミン
Figure 0004018545
 調製９３からのヴィニルシアニド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３６ｍｌ）及び０．８８ＮＨ3溶液（１８ｍｌ）中にとり、そして１５０ｍｇの３０％ ｗ／ｗ ＲａＮｉと共に１５ｐｓｉ Ｈ2圧下で一晩攪拌した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、そしてその後９０：１０：１（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３２０ｍｇ、６２％）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＴＳ+）１８８−（Ｍ＋Ｈ）。
以下の式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｘは−（ＣＨ2）3−である一般式ＩＩＩの化合物は示される前駆体から調製９３及び９４に示されるものと同様の方法により調製された。
Figure 0004018545
Figure 0004018545
調製１０２
キノリン−６−カルボキサルデヒド
Figure 0004018545
 ６−メチル−キノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び二酸化セレニウム（２．３２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を溶媒の非存在下で混合し、窒素気体下で１００℃で１６時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ中に取り、そしてシリカゲル上に前吸着させた。３：１のペンタン：ＥｔＯＡｃの混合物を用いたクロマトグラフィーは上記表題の生成物（２３６ｍｇ、２１％）を提供した；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３１５（２ＭＨ+）。
調製１０３
４−（４−メトキシフェニル）−ブチルアミド
Figure 0004018545
 ４−（４−メトキシフェニル）−ブチル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そして塩化チオニル（１．８５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら一滴ずつ添加した。上記添加が完了後、上記混合物をその後４時間還流した。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、さらに添加をし、そしてその後蒸発させ、この添加／蒸発の周期を全ての塩化チオニルが上記粗い混合物から除去されるまで続けた。この混合物を２０ｍｌＤＣＭ中に溶解し、そして０℃で０．８８ＮＨ3の攪拌した溶液に一滴ずつ添加した。上記添加が完了後、全体を４時間攪拌し、上記有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＣＯ3）、そして蒸発させて、上記表題の生成物をアミドの白色固体（１．５ｇ）として得、それをさらなる精製なしに使用した。
調製１０４
４−（４−ヒドロキシフェニル）−ブチラミン
Figure 0004018545
 調製１０３からの生成物（３８ｇ、０．２０ｍｏｌｅｓ）を１ＬのＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ4の攪拌した溶液（１５ｇ、０．４０ｍｏｌｅｓ）に一滴ずつ添加し、そして上記全体をその後１６時間還流した。上記過剰のヒドリドをＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）の添加により破壊し、そして上記溶媒のほとんどをその後減圧下で除去した。３０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ溶液（ＣＡＵＴＩＯＮ）の添加はヒドリドの分解を完了させ、そして上記生ずる溶液をその後１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、そして水（２×２００ｍｌ）中への抽出により取った。上記水性抽出物の２Ｎ ＮａＯＨでの塩基性化、ＥｔＯＡｃでの抽出、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び蒸発は粗いアミンの黄色油を導いた。上記油を１６０ｍｌの水性ＨＢｒ中で４時間還流し、そしてその後１００ｍｌの水に注いだ。固体Ｎａ2ＣＯ3をその後９〜１０のｐＨが得られるまで添加した。上記混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で完全に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させて、白色固体にし、それをベンゼンから再結晶化し、上記表題の生成物（６．４ｇ、３５％）を得た；ｍ．ｐ．１４４−１１６℃。
調製１０５
第三−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルカルバメート
Figure 0004018545
 ヂ−第三−ブチルヂカルボネート（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を窒素下で水（１０ｍｌ）及びヂオキサン（１０ｍｌ）の混合物中の調製１０４からの生成物（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に一部ずつ添加した。上記反応を７２時間攪拌し、その後カリウムカーボネート（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして上記混合物を上記反応の間に形成されたエステルが完全に加水分解されるようにさらなる２３時間攪拌した。上記混合物を分離した漏斗に移し、そして上記有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させて黄色油にした。上記油をペンタン：ＥｔＯＡｃの２：１の混合物を溶離液として用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（５５５ｍｇ、８６％）を得た；
Figure 0004018545
調製１０６
第三−ブチル−（４−４−メトキシフェニル）ブチルカルバメート
Figure 0004018545
 鉱物油中のＮａＨの６０％分散（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素下で室温でＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製１０５からの生成物（５５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。上記混合物を１５分間攪拌し、その後ＭｅＩ（０．１４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして室温でさらに１６時間攪拌した。上記反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そして３％ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてＤＣＭを溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物（５００ｍｇ、８５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１０７
４−（４−メトキシフェニル）ブチラミン
Figure 0004018545
 調製１０６からの生成物（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭ及び３ｍｌのＴＦＡ中に取り、そして窒素下で１６時間攪拌した。上記混合物をその後５０ｍｌのＮａ2ＣＯ3の１０％水性溶液上に注ぎ、そして上記有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記表題の生成物（３００ｍｇ、９４％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
調製１０８
３−（２−ピリヂニル）−１−プロパンアミン
Figure 0004018545
 ２−ヴィニルピリヂン（１０５ｇ）及び酢酸無水物（２０４ｇ）を室温で混合し、そして２５０ｍｌの水中のＫＣＮ（１３０ｇ）の溶液を上記攪拌溶液に一滴ずつ添加した。上記添加率を穏やかな還流に維持するよう調節した。上記添加が完了した後、上記混合物を２２時間還流し、そして上記溶液のｐＨをその後水性Ｎａ2ＣＯ3溶液で８に調節した。上記混合物をＤＣＭ（６００ｍｌ）で抽出し、上記抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてその後蒸発させて茶色油にした。上記油をその後約０．６ｍｍＨｇ圧で吸引蒸留した。上記生成物を１００〜１０７℃で５６％収率で透明な油として蒸留した。２−（２−シアノエチル）−ピリヂン（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の油を６ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、そして２ｍｌの０．８８ＮＨ3溶液及び５０ｍｇのＲａＮｉで処理した。上記混合物を３０ｐｓｉ Ｈ2圧で１６時間水素化し、そしてその後ろ過し、蒸発して、上記表題の生成物（ｃａ．２００ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
調製１０９
２−アセチル−２Ｈ−インダゾール
Figure 0004018545
 インダゾール（３．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（３５ｍｌ）を窒素下で３時間６０℃で熱した。過剰の酢酸無水物を蒸発させ、そして上記残留の油っぽい残留物を３％水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間で分割した。上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記表題の生成物（４．５ｇ、９６％）を得た；
Figure 0004018545
調製１１０
５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール及び５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
Figure 0004018545
 調製１０９からの生成物（４５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍｌ）中に取り、そして室温で窒素下で攪拌した。ブロミン（０．５ｍｌ）を約１分間にわたり添加し、そして上記反応をその後さらなる１６時間攪拌した。過剰のブロミンを窒素の気体を上記溶液をとおして３０分間泡立たせることにより除去すると、それに際して厚い固体が上記フラスコ内に生成した。５ｍｌのトルエンを添加し、そして上記全部をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、そして上記残留物をペンタン（５ｍｌ）で粉砕した。上記残留の固体をろ過し、そして吸引下で乾燥させ、その後それぞれ６ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ及びＥｔＯＨで処理した。上記混合物を５０℃で１時間熱し、そしてその後室温まで冷却した。上記ＥｔＯＨを蒸発させ、そして上記残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、それをその後乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させ、４００ｍｇの上記表題の１−Ｈ：２−Ｈインダゾール異性体の３：１の分離不能な混合物を得た；
Figure 0004018545
調製１１１
２−メチル−５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール及び１−メチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
Figure 0004018545
 調製１１０からの異性体の混合物（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下でＭｅＯＨ（８ｍｌ）中に取り、そしてＮａＯＭｅ（２２３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。ＭｅＩ（０．３２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記混合物を還流で４時間熱した。上記反応を室温まで冷却し、そしてその後低い容積（ｃａ．３ｍｌ）まで濃縮し、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び３％水性ＮａＨＣＯ3溶液の間で分割した。上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして９９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製し、１−Ｍｅ異性体（１００ｍｇ、２３％）及び２−Ｍｅ異性体（１１２ｍｇ、２６％）を得た；１−メチル異性体；
Figure 0004018545
調製１１２
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロペンニトリル
Figure 0004018545
 調製１１１からの１−メチル異性体（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をヂオキサン（６ｍｌ）中に取り、そしてカリウムカーボネート（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．０３５ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＰｔｅｒｔＢｕ3（０．０３８ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。上記反応をその後窒素気体下で３時間還流し、その後室温まで冷却して、アルボセルの短いプラグをとおしてろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで上記ろ過物を蒸発させた。上記残留物をその後９９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（５７ｍｇ、６６％）をシス及びトランス幾何異性体の混合物として得た；
Figure 0004018545
調製１１３
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−プロパンアミン
Figure 0004018545
 調製１１２からの生成物（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び０．８８ＮＨ3溶液（１ｍｌ）中に取り、そして１０ｍｇの３０％ ｗ／ｗ ＲａＮｉ下で３０ｐｓｉ及び室温で２時間水素化にかけた。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を蒸発させ、上記表題の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。
調製１１４
２−（４−ブロモフェニル）−ピリヂン
Figure 0004018545
 nＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、３４．４ｍｌｓ、５５ｍｍｏｌ）を−６０℃で１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１，４−ヂブロモベンゼン（１１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に一滴ずつ添加した。上記混合物をこの温度で１５分間攪拌し、その後ＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１００ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記混合物を室温まで９０分間にわたり温め、そしてその後Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２００ｍｇ）、続いて即座に２−ブロモピリヂン（４．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記全体を室温で一晩攪拌し、その後低い（１０ｍｌ）容積まで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈した。上記溶液を２００ｍｌ中の３２ｇのＥＤＴＡの溶液及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて黄色／緑色固体にした。上記固体を１：１ ヘキサン：ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（８．３ｇ、７１％）を得た；ｍ／ｚ ＭＨ+２３４（ＴＳ+）；発見Ｃ５６．６１％、Ｈ３．３７％、Ｎ５．９０％；Ｃａｌｃｄ．Ｃ５６．４４％、Ｈ３．４４％、Ｎ５．９８％。
調製１１５
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロパノン酸
Figure 0004018545
 ３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロペノン酸（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である）をエタノール（４０ｍｌ）中に取り、そして１５ｐｓｉＨ2圧で４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで４時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を蒸発させ、上記表題の生成物（５６０ｍｇ、およそ、定量的）を得、それをさらなる精製なしに使用した；
Figure 0004018545
調製１１６
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロパンアミド
Figure 0004018545
 調製１１５からの生成物（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に室温で窒素下で溶解し、そしてはじめに１３２μｌ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル、及びその後１滴のＤＭＦを添加した。上記発泡が沈下した後、上記混合物を室温で３時間攪拌し、そしてその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を２ｍｌのＴＨＦ中に再溶解し、そして０．６ｍｌの０．８８ＮＨ3溶液を添加し、そして上記全体を４日間攪拌した。上記反応を水で停止し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）中に抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記表題の生成物（１９０ｍｇ、９９％）を得た；
Figure 0004018545
調製１１７
３−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−プロピルアミン
Figure 0004018545
 調製１１６からのアミド（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に０℃で窒素下で溶解し、そしてＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ4の溶液をかなりの発泡と共に一滴ずつ添加しながら攪拌した。上記反応を６０℃まで温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。上記混合物を水（１ｍｌ）で停止し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し（１ｍｌ）、そして上記溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして薄い黄色油になるまで濃縮した。この油を９０：１０：１（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３０ｍｇ、３５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１１８
３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペンニトリル
Figure 0004018545
 鉱物油（２．１６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％懸濁物をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、そして０℃で窒素下で冷却した。ヂエチル−シアノメチルフォスフォネート（８．７４ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記全体を０℃で３０分間攪拌した。４−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ２０ｍｌＴＨＦ中の溶液として添加し、そして上記混合物を一晩室温まで温めた。上記反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてその後ろ過し、そして黄色油になるまで蒸発させた。この油をペンタン：ＥｔＯＡｃの９：１混合物中に取り、そこから上記表題の生成物を結晶化した（５．８ｇ、５２％）；
Figure 0004018545
調製１１９
３−（４−ブロモフェニル）−１−プロパンアミン
Figure 0004018545
 上記表題の化合物をＩｄｄｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７７，２３５７）により示されるものの改変した手順により調製した。固体ＬｉＡＩＨ4（１．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をヂエチルエーテル（３５ｍｌ）中に懸濁し、そして上記懸濁物をｃａ．５０℃まで熱しながら窒素下で攪拌した。調製１１８からのビニルシアニド（２．０６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液をエーテル中の溶液（２０ｍｌ）として一滴ずつ添加し、そして上記混合物をその後９０分間熱した。この時間後、上記加熱を停止し、そして上記反応を室温で１６時間攪拌した。水、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を添加し、そして上記全体を激しく３０分間攪拌した。上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させ、黄色油を得、それを９０：１０：１（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（７４０ｍｇ、３５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１２０
１−（２−クロロフェノキシ）−２−プロパンアミン
Figure 0004018545
 ヂエチルエーテル（４１ｍｌ）中の調製１２１からの生成物（１１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をヂエチルエーテル（１１０ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の懸濁物に窒素下で一滴ずつ添加した。上記反応混合物を４時間還流し、その後上記酢酸エチル、そして水を添加した。上記水層を４Ｎ塩酸で振って酸性化し、そしてその後分離して、４０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。上記水層をその後ヂエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして上記混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記ヂエチルエーテル抽出物を塩酸で酸性化し、そして生ずる沈殿物をろ過した。上記固体をエタノール／石油エーテル（ｂ．ｐ． ６０〜８０ｄｅｇＣ）から再結晶化し、上記表題の生成物（２．５ｇ、２０％）を得た、ｍ．ｐ． １２６〜１２７℃；
Figure 0004018545
 分析発見Ｃ，４８．９；Ｈ，６．０；Ｎ，６．５。Ｃ9Ｈ13ＮＯＣｌ2はＣ，４８．７；Ｈ，５．９；Ｎ，６．３％を必要とする。
調製１２１
１−（２−クロロフェノキシ）−２−プロパノンオキシム
Figure 0004018545
 １−（２−クロロフェノキシ）アセトン（１０６．６ｇ、０．５８ｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，１９５３，１１３４）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４２０ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアミン（２７．８ｇ、４ｍｏｌ）の溶液及び十分なエタノールに添加し、透明な溶液を得た。上記反応混合物を３０分間還流し、その後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、上記粗い残留物をヂエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物を蒸留し、上記表題の生成物（１３４〜１３６℃／１．３５ｍｍＨｇ）（４．５ｇ、３．９％）を得た；
Figure 0004018545
 分析発見Ｃ，５４．９５；Ｈ，５．０５．Ｃ9Ｈ10ＮＯ2ＣｌはＣ，５４．１５；Ｈ，５．０５％を必要とする。
調製１２２
３−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１−プロピルアミン
Figure 0004018545
 ４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４２ｇ、０．３１ｍｏｌｅ）及びピリヂン（０．６ｍｌ、触媒用）を窒素下で共に攪拌し、塩化スルフリール（５１ｇ、０．３７ｍｏｌｅ）を３０分間にわたり添加し、上記は反応の内部温度を２５〜３０℃で維持した。気体の激しい放出があった。上記混合物を室温でさらなる３０分間攪拌し、そしてその後７０℃まで４時間温めた。過剰の試薬をｉｎ ｖａｃｕｏでの蒸発により除去し、そして上記残留物を５０ｍｌのヂイソプロピルエーテル中に取り、そして５００ｍｌヘキサン上で激しく攪拌しながら注ぎ、そこから上記生成物が沈殿した。上記固体をろ過し、そしてヘキサンで洗浄し、そしてその後ｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させて、上記表題の生成物を得た（４０．３ｇ、７７％）、ｍ．ｐ．５５〜５６℃；
Figure 0004018545
分析発見：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．１４％。Ｃ8Ｈ7ＣｌＯ2はＣ，５６．３３；Ｈ，４．１４％を必要とする。
調製１２３
３−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１−プロピルアミン
Figure 0004018545
 調製１２２からの生成物を調製９３にしたがい対応するビニルニトリルのヂアステレオマー混合物に変換した。この混合物（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に室温で窒素下で取り、そして第三−nブチル−アンモニウムボロヒドリド（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ５分間にわたり添加した。上記混合物をその後４時間還流し、そしてその後乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を約６ｍｌの１０％ＨＣｌ（水性）中にとり、そしてその後さらなる１時間還流した。上記反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして黄色油まで蒸発させた。この油を９５／５／０．５、その後９５／５／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3中のカラムにかけ、上記表題の生成物（７５ｍｇ、２４％）を得た；
Figure 0004018545
調製１２４
クロマン
Figure 0004018545
 ４−クロマノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を酢酸無水物（３．５ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０ｍｌ）中に取り、そして３時間還流し、そしてその後室温まで１６時間にわたり冷却した。１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃをその後上記溶液に添加し、そして上記全体を４０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で１６時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌのパッドをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を低い（５ｍｌ）容積になるまで蒸発させた。上記残留の液体をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして水、その後ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌのそれぞれ）で洗浄した。上記有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させて薄い黄色油にした。この油を１０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン中のカラムにかけ、上記表題の生成物（２．１ｇ、８５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１２５
６−ブロモクロマン
Figure 0004018545
 調製１２４からの生成物（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に取り、そしてブロミン（４０３μｌ、７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の溶液（３ｍｌ）として何分間かにわたり添加した。上記添加の終了にむかって、茶色が上記溶液中に消えずに残った。上記混合物を室温で３時間攪拌し、そしてその後水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして上記有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして厚い黄色油を蒸発させ、それをペンタン中の５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１．３ｇ、８２％）を得た；
Figure 0004018545
調製１２６
５−ブロモ−２，２−ヂメチル−２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン
Figure 0004018545
 ２，２−ヂメチル−２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン（Ｂａｋｅｒ ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２８，１９６３，２４６８の方法にしたがって調製される）（５００ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をヂクロロエタン（５．５ｍｌ）中に取り、そして窒素下で室温で攪拌し、そしてＮ−ブロモサクシンイミド（６６１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記反応をその後２時間還流し、エーテルを添加し（１０ｍｌ）、そしてサクシンイミドの白色沈殿物をろ過した。上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させ、そしてその後ペンタン中の５％エーテルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物を得た（６０４ｍｇ、７９％）；
Figure 0004018545
調製１２７
５−ブロモ−２−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾ［ｂ］フラン
Figure 0004018545
 上記表題の生成物を２−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾ［ｂ］フラン（ＴＣＩ、日本から商業的に入手可能）から調製１２６について使用されるものと同一の手順を用いて調製した（８７％）；
Figure 0004018545
調製１２８
２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサルデヒド
Figure 0004018545
 ２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（２５ｇ、０．２１ｍｏｌｅ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に取り、そして０℃で窒素下で攪拌した。ＳｎＣｌ4（３６．５ｍｌ、０．３ｍｏｌｅ）を一部ずつ添加し、薄い黄色溶液を作出した。ヂクロロメチルメチルエーテル（１８．８ｍｌ、０．２１ｍｏｌｅ）をその後添加し、そして上記溶液を３０分間攪拌し、その時間後上記冷却槽を除き、そして上記反応を氷水（１０００ｍｌ）上に注いだ。上記有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてその後木炭（３０ｇ）及びＮａ2ＳＯ4を上記溶液に添加した。Ｃｅｌｉｔｅを通したろ過及び蒸発は黒い油を与え、それをペンタン中の７〜１０％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（１９０ｍｇ、０．０１％）を得た；
Figure 0004018545
 分析発見；Ｃ，７２．９８：Ｈ，５．４６％。Ｃ9Ｈ8Ｏ2はＣ，７２．９６；Ｈ，５．４４％を必要とする。
調製１２９
１−ベンゾフラン−３−イルアセトニトリル
Figure 0004018545
 ナトリウムヒドリド（２６８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にスラリー化し、そしてヂエチルシアノメチルフォスフォネート（１．１ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記全体を４５分間攪拌した。３−カウマラノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（９００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ添加し、そして上記全体を室温で４５分間攪拌した。上記反応をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈し、そして上記有機層をその後分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、上記残留物をペンタン中０〜５％のＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（９４０ｍｇ、９１％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３０
２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン
Figure 0004018545
 調製１２９からの生成物（４００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウムの溶液（１０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）及び３０ｗｔ％Ｒａ−Ｎｉ（１２０ｍｇ、ｃａｔ．）と混合し、そして３０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で室温で１６時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌのプラグを通してろ過し、そして上記黄−茶色ろ過物をＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーにかけ、上記表題の生成物（３８０ｍｇ、９３％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３１
２−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン
Figure 0004018545
 調製１３０からの生成物（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）及び２０ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃと混合し、そして４０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で４８時間水素化した。さらなる２０ｍｇの触媒を添加し、そして上記全体を６０ｐ．ｓ．ｉ．及び４０℃でさらなる７２時間水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物を乾燥するまで蒸発させた。上記残留物を９０／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１１ｍｇ、５５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３２
（２Ｅ及び２Ｚ）−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブテネニトリル
Figure 0004018545
 窒素下で０℃で乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中のナトリウムヒドリド（２４７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に２ｍｌＴＨＦ中のヂエチルシアノメチルフォスフォネート（０．９８ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして上記全体を０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−アセチル−２，３−ヂヒドロ［ｂ］ベンゾフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして上記全体を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、上記有機層を分離し、そして上記水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、薄い茶色油を得、それを固定したまま固体化した。この固体をペンタン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（７８９ｍｇ、６９％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３３
３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−ブチラミン
Figure 0004018545
 調製１３２からの生成物をエタノール（２０ｍｌ）及び水酸化アンモニウム溶液（５ｍｌ）中に溶解し、そして上記全体を３０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で２００ｍｇの３０ｗｔ％Ｒａ−Ｎｉ上で１６時間水素化した。さらなる１００ｍｇの触媒をその後添加し、そして上記水素化をさらなる１６時間続けた。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで低い容積まで蒸発させた。上記残留物をその後トルエン（２×２０ｍｌ）から共蒸発させ、水の最後の残りを除去し、上記表題の生成物（７８０ｍｇ、９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用した；
Figure 0004018545
調製１３４
７−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
Figure 0004018545
 乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の塩化トリメチルスルフォキソニウム（３．７８ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）の攪拌した懸濁物にナトリウムヒドリド（１．１６ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）を添加し、そして上記全体を１時間還流まで温めた。２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（４ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）をシリンジを介して３０ｍｌＴＨＦ中に添加し、そして上記生ずる橙色懸濁物を還流で５時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、そして上記有機物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、橙色油にし、それをペンタン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（２ｇ、４５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３５
７−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン
Figure 0004018545
 酢酸（５ｍｌ）中の調製１３４からの生成物（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に酢酸無水物（０．６３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を還流で窒素下で２時間攪拌し、その後室温まで１６時間温めた。１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を上記溶液に直接添加し、そして４０ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で１６時間室温で水素化した。上記触媒をＡｒｂｏｃｅｌのプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、薄い黄色残留物にし、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、水（３×２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、薄い黄色油にした。この油をペンタン中３％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（２６１ｍｇ、５８％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３６
５−ブロモ−７−メチル−２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン
Figure 0004018545
 ヂクロロエタン（２．５ｍｌ）中の調製１３５からの生成物（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＮ−ブロモサクシンイミド（３１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を還流で１６時間窒素下で攪拌した。上記混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、薄い橙−茶色固体を得、それをペンタン中１％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１１２ｍｇ、３５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３７
２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
Figure 0004018545
 室温で窒素下でトルエン（５ｍｌ）中の３−メチル−フェノール（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＳｎＣｌ4（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリ−nブチラミン（０．６ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、パラフォルムアルデヒド（６１１ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を１００℃で１６時間攪拌した。上記反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。上記溶液をエーテル（２５ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させて茶色油にした。この油をペンタン中５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（３１９ｍｇ、２５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１３８
５−ブロモ−６−メチル−２，３−ヂヒドロベンゾフラン
Figure 0004018545
 調製１３７からの生成物を調製１３４〜１３６中に詳述されるものと同一の３段階配列により上記表題の化合物までもたらした；
Figure 0004018545
調製１３９
（３Ｅ）−４−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−ブテン−２−オン
Figure 0004018545
 ２，３−ヂヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、アセトン（２．７３ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）、水（１．３５ｍｌ）及び１０％ＮａＯＨ（ａｑ．）（０．３４ｍｌ）を共に添加し、そして上記全体を室温で１６時間攪拌した。上記黄色固体を約１５ｍｌのＤＣＭに再溶解し、そしてｐＨ２の溶液を達成するために２Ｎ ＨＣｌを添加した。水（１０ｍｌ）を添加し、そして上記有機層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記水層を分離し、そしてＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で再抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、黄色固体にし、それをペンタン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（２．１３ｇ、８４％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４０
４−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブタノン
Figure 0004018545
 調製１３９からの生成物（２．１２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）中に取り、そして２００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ上で１５ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で４時間水素化した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグをとおしてろ過し、そして上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、無色の油にし、それをペンタン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１．５３ｇ、７１％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４１
４−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブタナミン
Figure 0004018545
 メタノール（２５ｍｌ）中の調製１４０からの生成物（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に酢酸アンモニウム（４．０５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（６６１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を室温で一晩攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分割した。上記有機物を抽出し、それを水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて透明な油にした。この油をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１８７ｍｇ、３７％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４２
メチル−（２Ｅ）−２−シアノ−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ブテノエート
Figure 0004018545
 トルエン（６０ｍｌ）中の５−アセチル−２，３−ヂヒドロベン［ｂ］フラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にシアノ酢酸メチル（０．６０ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で１６時間還流した。上記反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて黄色残留物を得た。この残留物をペンタン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（９０２ｍｇ、６０％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４３
メチル−２−シアノ−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ブタノエート
Figure 0004018545
 ヨー化銅（Ｉ）（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を−２５℃で窒素下でエーテル（２ｍｌ）中ＭｅＬｉ（エーテル中１．４Ｍ、０．７６ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に添加した。１０分間攪拌した後、エーテル（２ｍｌ）中の調製１４２からの生成物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして上記全体をその後−２５℃で２時間、そして０℃まで温めながらさらに２時間攪拌した。塩水（１０ｍｌ）を添加し、そして上記有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。上記残留物をその後ペンタン中２０％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（９２ｍｇ、８６％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４４
３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルブタネニトリル
Figure 0004018545
 エタノール（１．５ｍｌ）及びヂオキサン（１．５ｍｌ）中の調製１４３からの生成物（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に固体ＫＯＨ（８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を還流で６時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そして水（１５ｍｌ）中に溶解した。上記水層をトルエン（１５ｍｌ）で洗浄し、そしてその後２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、それから上記生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記有機層を混合し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、橙色油を得、それをさらなる精製なしに使用した；
Figure 0004018545
この油をＤＭＡ（２ｍｌ）中に取り、そして１５０℃で２時間熱し、そしてその後室温まで冷却させ、一晩攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解した。上記有機物を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、橙色油を得た。これをペンタン中１５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（１００ｍｇ、３２％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４５
第三−ブチル−３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルブチルカルバメート
Figure 0004018545
 調製１４４からの生成物（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下でメタノール（１２ｍｌ）中に取り、そしてヂ−第三−ブチルヂカルボネート（５４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ2（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と共に攪拌し、そしてその後ＮａＢＨ4（３２９ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記黒い溶液を室温まで一晩温め、そしてその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。上記残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）間で分割し、上記混合物を全ての固体を除去するためにろ過し、そして上記ろ過物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて上記表題の生成物（３６６ｍｇ、９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用した；
Figure 0004018545
調製１４６
３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチルブチラミン
Figure 0004018545
 調製１４５からの生成物（３６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１５ｍｌ）中に取り、そして塩化水素気体を上記溶液をとおして１５分間泡立たせながら攪拌した。ＨＣｌの流れを停止し、そして上記反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。上記溶液をエーテル（２０ｍｌ）で満たし、それは白色沈殿物の形成を引き起こした。この固体をろ過し、エーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させ、上記表題の生成物（１７７ｍｇ、６１％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４７
メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノプロパノエート
Figure 0004018545
 −２０℃で窒素下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のヂイソプロピルアミン（８．６５ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にヘキサン中のnＢｕＬｉ（２３．７ｍｌ、５９．２ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を一滴ずつ添加した。上記溶液を０℃まで２０分間にわたり温め、そしてその後−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル−２−（４−クロロフェニル）酢酸（９．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり一滴ずつ添加し、そして上記全体を３０分間攪拌した。ヨードアセトニトリル（５．０３ｍｌ、６９．５ｍｍｏｌ）をその後ゆっくり添加し、そして上記混合した溶液を室温まで７２時間にわたり温めた。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）を添加し、上記混合物を吸引下で約５０ｍｌまで濃縮し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理した。上記混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）で抽出し、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、濃い茶色油を得、それを２：１ ＤＣＭ：ペンタンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の生成物（８．６ｇ、７５％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４８
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブタノール
Figure 0004018545
 調製１４７からの生成物（２３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＴＨＦ中に取り、そして一滴ずつＴＨＦ中のＬｉＡＩＨ4（２．１ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に０℃で窒素下で添加した。上記混合物をその後室温で２時間攪拌し、そして０℃まで冷却した。水（０．０８ｍｌ）、続いてＮａＯＨの３Ｍ水性溶液（０．０８ｍｌ）を添加し、そして上記全体をその後ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（０．２４ｍｌ）で希釈した。上記懸濁物を５分間攪拌し、そしてその後ろ過し、そして上記ろ過物を蒸発させて黄色ゴムにした。これをＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に取り、そして０．５Ｎ ＨＣｌ溶液（０．３ｍｌ）で抽出し、それをその後Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５×３ｍｌ）で抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて上記表題の生成物（６０ｍｇ、２９％）を得た；
Figure 0004018545
調製１４９
第三−ブチル−（４−クロロフェニル）酢酸
Figure 0004018545
 乾燥トルエン（９０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ヂメチル−フォルムアミド−ヂ−ブチルアセタール（２５ｍｌ、１０４．４ｍｍｏｌ）の懸濁物にｐ−クロロフェニル酢酸（５．９４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記全体を８０℃で１時間熱した。上記混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）、３％水性ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させ、油を得た。この油をペンタン中３５％、その後５０％ＤＣＭを用いて精製し、上記表題の生成物（２．４ｇ、３０％）を得た；
Figure 0004018545
調製１５０
第三−ブチル−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート
Figure 0004018545
 調製１４９からの生成物をヨー化メチルをアルキル化剤として用いて、調製１４７中に示されるものと同一の手順にしたがってアルキル化した。上記表題の生成物をペンタン中２５％ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後、９５％収率で得た；
Figure 0004018545
調製１５１
Figure 0004018545
 調製１５０からの生成物を調製１３７中に示されるものと同一の手順にしたがってアルキル化した。上記表題の生成物をペンタン中３５％、その後７０％ＤＣＭを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後８２％収率で得た；
Figure 0004018545
調製１５２
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルブタノール
Figure 0004018545
 調製１５１からの生成物を調製１４８の手順にしたがってＬｉＡＩＨ4で還元し、上記表題の生成物（３５％）を得た。この還元の生成物はさらなる精製なしに保証されるほど十分に純粋であった；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ）。
生物学的分析
ＮＥＰ及びＡＣＥに対する本発明に係る化合物のＩＣ５０値は公開特許出願ＥＰ１０９７７１９−Ａ１、段落［０３６８］〜［０３７６］中に示される方法を用いて決定された。以下に示される上記ＩＣ５０値をイヌ腎臓からのＮＥＰを用いて決定した。
さらに、本発明に係るいくつかの化合物のＩＣ５０値をヒト腎臓からのＮＥＰを用いて決定した；これらの値はイヌＮＥＰを用いて決定した値と同様であった。
本発明に係る化合物はＮＥＰの潜在的な阻害剤であり、そしてＡＣＥに対して選択的である。
本明細書中の実施例の表題の化合物はＮＥＰに対して４００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
実施例１〜２５、２７〜３７、３９〜４１、４３〜４８、５０〜５３及び５５〜６７の表題の化合物はＮＥＰに対して１５０ｎＭ以下のＩＣ５０及び３００倍超のＡＣＥに対する選択性を示した。
特に、実施例３の表題の化合物はＮＥＰに対して２２ｎＭのＩＣ５０を示し、実施例４の表題の化合物はＮＥＰに対して４ｎＭのＩＣ５０を示した；実施例２１の表題の化合物はＮＥＰに対して３ｎＭのＩＣ５０を示した。実施例３３の表題の化合物はＮＥＰに対して４７ｎＭのＩＣ５０を示した；実施例４３の表題の化合物はＮＥＰに対して２９ｎＭのＩＣ５０を示した；及び実施例５１の表題の化合物はＮＥＰに対して９ｎＭのＩＣ５０を示した。実施例３、４、２１、３３、４３及び５１の表題の化合物は全てＡＣＥに対して３００倍超選択的であった。
女性の性的覚醒応答の動物モデル
実施例２２からの表題の化合物（本明細書中後に「選択化合物」といわれる）をＥＰ１０９７７１９−Ａ１、段落［０４９５］〜［０４９９］中に示されるプロトコールにしたがって投与した。上記選択化合物を５％塩水中に作出した。上記選択化合物及び媒体コントロールをＨａｒｖａｒｄ２２ポンプを用いて、大腿静脈中に三方活栓をを介して５００μｌ／分で融合した。融合後、選択化合物が上記カテーテル内に残らないように、上記カテーテルをヘパリン化塩水（Ｈｅｐｓａｌｉｎｅ）で流した。
上記選択化合物は、臨床的に関連性のある用量で試験され、生殖器の血流中において骨盤神経刺激された増大を顕著に高めた（図１を参照のこと）。上記選択化合物は時間を合わせたコントロール増大に比較して、膣の血流５６％（ｎ＝３）まで及びクリトリスの血流５０％（ｎ＝３）におけるピーク増大を高めた。
図１はウサギにおける生殖器の血流に対する選択化合物の投与の影響を示す。上記選択化合物は麻酔されたウサギの性的覚醒モデルにおいて生殖器の血流における骨盤神経刺激された（ＰＮＳ）増大を高めた。１５分間隔での反復性のＰＮＳは生殖器血流における反復性の増大を誘導した（斜線の棒）。選択化合物の投与（灰色の棒）は時間を合わせたコントロール刺激の間に観察された増大又は媒体コントロール（斜線の棒）に比較してサブマキシマル刺激頻度（例えば、４Ｈｚ）により誘導されるクリトリス及び膣の血流におけるピーク増大を高めた。以下の同時の高めは約０．５ｍｇ／ｋｇ ｉｖボーラスに続いて観察された−クリトリスにおいて５０％増大及び膣の血流において５６％増大（ｎ＝３）。データは平均±平均標準誤差として表される；全ての変化はレーザーＤｏｐｐｌｅｒ技術を用いてモニターされた。
ＮＥＰ阻害の又は基礎の／刺激されていない生殖器の血流に対して主要な影響はなかった。
雌ニュージーランドウサギ（〜２．５ｋｇ）を顔面マスクを介して酸素摂取を維持しながら、Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ（Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標））０．５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．、及びＫａｔａｍｉｎｅ（Ｖｅｔａｌａｒ（商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．の組み合わせで前処置した。上記ウサギをＰｏｒｔｅｘ（商標）カバーなしの気管内チューブ３ ＩＤを用いて気管開口し、人工呼吸器につなぎ、そして約１８〜２０ｍｌの１回呼吸量、及び１０ｃｍ Ｈ2Ｏの最高気管圧で、１分間当たり３０〜４０呼吸の呼吸速度で維持した。麻酔をその後Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅに切り替え、そして人工呼吸は２ｌ／分のＯ2で続けた。右端耳静脈を２３Ｇ又は２４Ｇカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてＬａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ溶液を０．５ｍｌ／分で灌流した。上記ウサギを激しい外科手術の間３％Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅで維持し、麻酔維持のためには２％に落とした。
上記ウサギの残りの股間領域を剃り、そして垂直切開を大腿に沿って約５ｃｍの長さ行った。上記大腿の静脈及び動脈を暴露し、単離し、そしてその後薬物及び化合物の融合のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達していることを確実にするために１０ｃｍの深さまで上記カテーテルを挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにＧｏｕｌｄシステムに繋げた。血気体分析のためのサンプルを動脈カテーテルを介して取った。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式（最小血圧×２＋最大血圧）÷３を用いて計算した。心拍数を心拍オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を介して計測した。
腹部縦切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上約５ｃｍの長さであった。脂肪及び筋肉をおおまかに取り除き、体腔の下をはしる下腹部神経を露出した。上記恥骨の上にある大腿静脈及び動脈を傷つけないために恥骨壁の側湾曲の近くを保つことが重要であった。坐骨及び骨盤神経はより深いところにあり、そして上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、骨盤神経は容易に位置づけられた。上記用語骨盤神経はおおまかに適用される；上記主題についての解剖書は十分に詳細には上記神経を同定することができない。しかしながら、上記神経の刺激は膣及びクリトリスの血流における増大及び上記骨盤領域の神経支配を引き起こす。上記骨盤神経を周囲の組織から離し、そしてＨａｒｖａｒｄ双極子刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をある程度の緊張を与えるためにわずかに持ち上げ、その後上記電極を位置に確保した。約１ｍｌの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経に保護的な潤滑剤としてはたらき、そして上記電極の血液汚染を防ぐ。上記電極をＧｒａｓｓ Ｓ８８Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒにつなげた。上記骨盤神経を以下のパラメーター：０．５−５Ｖ、拍動幅０．５ｍｓ、刺激の長さ１０秒及び２〜１６Ｈｚの頻度範囲を用いて刺激した。上記神経を毎１５〜２０分刺激したとき、再現可能な応答が得られた。頻度応答曲線をサブマキシマル応答、通常４Ｈｚとして使用するための最適頻度を決定するためにそれぞれの実験の開始に決定した。試験するべき化合物を連続した１５分間刺激周期をさせて、Ｈａｒｖａｒｄ２２融合ポンプを用いて大腿静脈を介して融合した。
腹部縦切開を恥骨の尾の端で行い、恥骨領域を露出した。結合組織を取り除き、クリトリスの膜を露出し、上記壁が毛細血管から離れていることを確認した。外部膣壁も結合組織を取り除くことにより露出した。１のレーザーＤｏｐｐｌｅｒ ｆｌｏｗプローブを、上記プローブの半分の柄がまだ見えるように、膣内に３ｃｍ挿入した。第二のプローブを、それが外部クリトリス壁の真上になるように置いた。これらのプローブの位置をその後シグナルが得られるまで合わせた。第二のプローブを外部膣壁上の血管の表面の真上に置いた。両方のプローブを位置で留めた。膣の及びクリトリスの血流をＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエア（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を用いてＦｌｏｗｍｅｔｅｒから直接的に数として、又はＧｏｕｌｄチャート記録器トレースから間接的に記録した。較正は上記実験の開始に設定した（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。
男性勃起応答の動物モデル
麻酔ウサギ法
実施例２２からの表題の化合物（「選択化合物」）を単一及び選択的及び潜在的ＰＤＥ５阻害剤３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラヂン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリヂン−２−イル）メチル−２，６−ヂヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミヂン−７−オンと共に、以下のプロトコールにしたがって投与した。上記選択化合物を塩水＋５％ １Ｍ ＮａＯＨ中に作出した。上記選択化合物及び媒体コントロールをＨａｒｖａｒｄ２２ポンプを用いて大腿静脈中に三方活栓を介して５００μｌ／分で融合して、融合した。上記融合後、選択化合物が上記カテーテル内に残らないように、上記カテーテルをヘパリン化塩水（Ｈｅｐｓａｌｉｎｅ）で流した。上記ＰＤＥ５阻害剤を塩水＋５％１Ｍ ＨＣｌ中に作出し、上記化合物及び媒体コントロールを０．１ｍｌ／秒の速さで融合し、骨盤神経刺激の前１５分間放置した。
２の実験を行った：ａ）上記選択化合物のみ、及びｂ）ＰＤＥ５阻害剤と共に、投与することの陰茎洞内の圧（ＩＣＰ）に対する効果。ＩＣＰに対する効果は図２中に示される。データは平均パーセント（％）増大＋平均標準誤差として表される。*Ｐ＜０．０１、スチューデントｔ−テストはコントロール増大に比較して対にならなかった。
上記選択化合物のみの投与が３７±７％のサブマキシマル刺激された陰茎洞内圧の増強をもたらすことが観察された（図２、薄い灰色のカラムを参照のこと；ｎ＝４）。
選択的ＰＤＥ５阻害剤（１ｍｇ／ｋｇ ｉｖボーラス）を伴う選択化合物の組み合わせの投与は７０±４％のサブマキシマル刺激された陰茎洞内圧の増強をもたらした（図２、濃い灰色のカラムを参照のこと；ｎ＝３）。
基礎の／刺激されていない陰茎洞内圧に対するＮＥＰ阻害又は付随するＮＥＰ／ＰＤＥ５阻害の主要な効果はなかった。
雄ニュージーランドウサギ（〜２．５ｋｇ）を顔面マスクを介して酸素摂取を維持しながら、Ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｌｉｎｅ（Ｄｏｍｉｔｏｒ（商標））０．５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ｖｅｔａｌａｒ（商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｍ．の組み合わせで前処置した。上記ウサギをＰｏｒｔｅｘ（商標）カバーされていない気管内チューブ３ ＩＤを用いて気管切開し、人工呼吸器につなぎ、そして１８〜２０ｍｌのおよその一回呼吸量、及び１０ｃｍ Ｈ2Ｏの最高気圧で、１分当たり３０〜４０呼吸の呼吸速度で維持した。麻酔をその後Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅに切り替え、そして人工呼吸は２ｌ／分のＯ2で続けた。右端耳静脈を２３Ｇ又は２４Ｇカテーテルを用いてカニューレ挿入し、そしてＬａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ溶液を０．５ｍｌ／分で灌流した。上記ウサギを激しい外科手術の間３％Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅで維持し、麻酔維持のためには２％に落とした。左形頸静脈を露出し、単離し、そしてその後選択化合物又はその組み合わせの融合のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。
上記ウサギの残りの股間領域を剃り、そして垂直切開を大腿に沿って約５ｃｍの長さ行った。上記大腿の静脈及び動脈を露出し、単離し、そしてその後選択化合物又はその組み合わせの融合のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）でカニューレ挿入した。カニューレ挿入を大腿動脈について繰り返し、上記カテーテルが腹部大動脈に達していることを確実にするために１０ｃｍの深さまで上記カテーテルを挿入した。この動脈のカテーテルを血圧を記録するためにＧｏｕｌｄシステムにつなげた。血気体分析のためのサンプルを動脈カテーテルを介して取った。最大及び最小血圧を計測し、そして平均動脈圧を式（最小血圧×２＋最大血圧）÷３を用いて計算した。心拍数を心拍オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を介して計測した。
腹部縦切開を腹腔まで行った。上記切開は恥骨の真上約５ｃｍの長さであった。脂肪及び筋肉をおおまかに取り除き、体腔の下をはしる下腹部神経を露出した。上記恥骨の上にある大腿静脈及び動脈を傷つけないために恥骨壁の側湾曲の近くを保つことが重要であった。坐骨及び骨盤神経はより深いところにあり、そして上記ウサギの背側上のさらなる切開の後に位置付けられた。坐骨神経が同定されたら、骨盤神経は容易に位置づけられた。上記用語骨盤神経はおおまかに適用される；上記主題についての解剖書は十分に詳細には上記神経を同定することができない。しかしながら、上記神経の刺激は陰茎洞内圧及び陰茎血流における増大、及び上記骨盤領域の神経支配を引き起こす。上記骨盤神経を周囲の組織から離し、そしてＨａｒｖａｒｄ双極子刺激電極を上記神経の周りに置いた。上記神経をある程度の緊張を与えるためにわずかに持ち上げ、その後上記電極を位置に確保した。約１ｍｌの軽いパラフィン油を上記神経及び電極の周りに置いた。これは上記神経に保護的な潤滑剤としてはたらき、そして上記電極の血液汚染を防ぐ。上記電極をＧｒａｓｓ Ｓ８８ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒにつなげた。上記骨盤神経を以下のパラメーター：０．５−５Ｖ、拍動幅０．５ｍｓ、２〜１６Ｈｚの頻度での刺激の長さ２０秒を用いて刺激した。上記神経を毎１５〜２０分刺激したとき、再現可能な応答が得られた。上記パラメーターを用いるいくつかの刺激を平均コントロール応答を確立するために行った。選択化合物又はその組み合わせを連続した１５分間刺激周期をさせ、Ｈａｒｖａｒｄ２２融合ポンプを用いて頸静脈を介して、融合した。陰茎の周囲の皮膚及び結合組織を取り除き、陰茎を露出した。カテーテルセット（Ｉｎｓｙｔｅ−Ｗ、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ２０ Ｇａｕｇｅ １．１×４８ｍｍ）を残りの陰茎海綿体空間内に白膜をとおして挿入し、そして針を除き、柔軟なカテーテルを残した。このカテーテルを陰茎洞内圧を記録するために圧力変換器（Ｏｈｍｅｄａ５２９９〜０４）を介してＧｏｕｌｄシステムにつないた。陰茎洞内圧が確立されたら、上記カテーテルをＶｅｔｂｏｎｄ（組織粘着、３Ｍ）を用いてその位置に固めた。心拍数を心拍オキシメーター及びＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を介して計測した。
陰茎洞内血流をＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウエア（Ｐｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）を用いてＦｌｏｗｍｅｔｅｒから直接的に数として、又はＧｏｕｌｄチャート記録器トレースから間接的に記録した。較正は上記実験の開始に設定した（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。
ＮＥＰ阻害剤が生殖器の血流を増加させることを示すグラフである。 ＮＥＰ阻害剤が洞内圧（ＩＣＰ）を上昇させることを示すグラフである。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像：
    Figure 0004018545
    ｛式中、
    Ｒ1は、以下のリスト：ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−ＣＯＲ7及び−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）から選ばれる、同一であり又は異なりうる１以上の置換基により置換されうるＣ1-6アルキルである；又はＲ1は、そのそれぞれは前記リストからの１以上の置換基により置換されうる、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、その置換基は同一である又は異なることができ、そのリストはさらにＣ1-6アルキルを含む；又はＲ1は水素、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5である；
    ここで、
    同一であり又は異なりうる、Ｒ2及びＲ3は、カルボシクリル又はヘテロシクリル（そのそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシにより置換されうる）である；又は水素又はＣ1-4アルキルである；又はＲ2及びＲ3はそれらが結合する窒素と共にピローリヂニル、ピペリヂノ、モルフォリノ、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジニル基を形成する；
    Ｒ4は水素又はＣ1-4アルキルである；
    Ｒ5はＣ1-4アルキル、ＣＦ3、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルコキシカルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルコキシ又は−ＮＲ2Ｒ3である；
    Ｒ6はＣ1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＮＲ2Ｒ3である；及び
    Ｒ7はＣ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；
    ｐは０、１、２又は３である；
    Ｘは結合−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ここで、Ｙは酸素に結合する）である；
    ここで、結合Ｘ中の１以上の水素原子はＣ1-4アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；カルボシクリル；ヘテロシクリルにより又は場合により１以上のフルオロ又はフェニル基により置換されるＣ1-4アルキルにより独立に置換されうる；ｎは３、４、５、６又は７である；及びｑは２、３、４、５又は６である；
    及び
    Ｙは、そのそれぞれは同一であり又は異なりうる１以上のＲ 8 基により置換されうる、フェニル又はピリヂルである、ここで
    Ｒ8はヒドロキシ；メルカプト；ハロゲン；シアノ；アシル；アミノ；モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；ヂ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；カルボシクリル又はヘテロシクリル（そのそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される）；Ｃ1-6アルコキシ；フェノキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；フェニルチオ；又は場合によりＣ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルにより置換されるアルキルである；又は
    近隣の炭素原子上の２のＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しうる｝。
  2. Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキル、又はフェニルにより置換されるＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  3. Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキルである、請求項２に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  4. Ｒ1はＣ1-4アルキル又はＣ1-6アルコキシＣ1-3アルキルである、請求項３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  5. 式Ｉａ：
    Figure 0004018545
     で表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  6. Ｘは−（ＣＨ2）n−である及びここで結合Ｘ中の１以上の水素原子は請求項１に記載される１以上の基により置換されうる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  7. 存在する場合ｎは３又は４である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  8. Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、シアノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；又は近隣の炭素原子上の２つのＲ8基は内部結合炭素原子と共に、場合によりＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ又はハロゲンにより置換される、融合した５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成しうる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  9. Ｒ8がカルボシクリルであるとき、Ｒ8はシクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  10. Ｒ8がヘテロシクリルであるとき、Ｒ8はピリヂル、オキサヂアゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  11. Ｙはフェニルである及び近隣の炭素原子上の２つのＲ8基は内部結合炭素原子と共に融合した５−又は６−員炭素環状又はヘテロ環状環を形成し、上記融合環系はナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ヂヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インダニル、ベンズイソチアゾリル又はベンゾチアゾリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  12. 上記化合物は：（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−ペンタノン酸（実施例１６）；
    ３−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパノン酸（実施例１８）；
    ３−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−プロパノン酸（実施例２１）；
    ２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１５）；
    ２−｛［１−（｛［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例４）；
    ４−メトキシ−２−｛［１−（｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝ブタノン酸（実施例１）；
    ２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例１１）；
    （２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）；又は
    （２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（２，３−ヂヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］−メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２５）；
    である、請求項１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像。
  13. （２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタノン酸（実施例２２）。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、中性エンドペプチダーゼの阻害により有利な応答が得られる状態を治療する又は予防するための医薬。
  15. 上記状態は女性の性機能障害又は男性の勃起機能障害である、請求項１４に記載の医薬。
  16. 上記状態は女性の性的覚醒障害である、請求項１５に記載の医薬。
  17. 上記化合物は全身に投与される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
  18. 上記化合物は経口投与される、請求項１７に記載の医薬。
  19. 上記化合物は局所的に投与される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
  20. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載される化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物又は同質異像を医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
  21. 以下のリスト：
    ａ）ＰＤＥ５阻害剤；
    ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤；
    ｃ）ドーパミンアゴニスト又は、選択的Ｄ2、Ｄ3又はＤ2／Ｄ3アゴニスト；
    ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤あるいはメラノコルチンエンハンサー、；
    ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤；
    ｆ）エストロゲン受容体調節剤、エストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト；
    ｇ）アンドロゲン；及び
    ｈ）エストロゲン；
    から選ばれる１以上の活性成分をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 一般式Ｉの化合物：
    Figure 0004018545
    ｛式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは請求項１〜１３のいずれか１中に定義されるとおりである｝又はその塩の製造方法であって：
    以下のステップ：
    ａ）式ＩＩの化合物：
    Figure 0004018545
    ｛式中、Ｐｒｏｔは好適な保護基であり、そしてＲ 1 は上記一般式Ｉにおいて定義したものと同じである｝を式ＩＩＩの化合物：
    Ｙ−Ｘ−ＮＨ2 （ＩＩＩ）
    と反応させて、式ＩＶの化合物：
    Figure 0004018545
    を得ること；その後
    ｂ）好適な脱保護条件下で式ＩＶの化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得ること；その後
    ｃ）場合により塩を形成すること；
    を含む、前記方法。
  23. 式ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＩＩＩの化合物：
    Figure 0004018545
    ｛式中、Ｑは請求項１中のＲ1について定義されたＣ1-6アルキル基上の置換基であり、そしてＰｒｏｔは好適な保護基である｝のいずれか１を不斉水素化し、式ＩＩａの化合物：
    Figure 0004018545
    を得ることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 式ＩＶの化合物：
    Figure 0004018545
    ｛式中、Ｒ1、Ｘ及びＹは請求項１〜１３のいずれか１中に定義されるとおりである及びここで、Ｐｒｏｔは好適な保護基である｝。
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