JP4081312B2 - 外用抗真菌剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚真菌症に有効な抗真菌剤用組成物に関する。更に詳しくは白癬菌属及びカンジダ属に対する抗真菌作用が増強された水虫治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫の主要な原因菌は、白癬菌属及びカンジダ属の真菌である。水虫の多くは白癬菌属が原因であり、白癬菌が原因の水虫は、難治性である。従って、白癬菌による水虫の治療では、長期に薬を患部に塗布しなければならない。水虫の症状は、冬場に治まるが、これは水虫が完治したのではなく、菌の活動が緩和になっただけである。これに対して、カンジダ属が原因の水虫は、白癬菌による水虫に比べて数が少ない。また、カンジダ属による水虫は、白癬菌による水虫と比べて比較的治癒しやすい。
また、水虫治療の現場において、水虫症状の原因菌の判別が難しいという問題がある。即ち、水虫の原因菌が白癬菌属かカンジダ属かという区別は、専門医が顕微鏡でみるか、菌を培養することによってのみ判別できるので、原因菌の判別までに手間と時間がかかる。
従って、１）水虫の最も主要な原因菌であり、かつ難治性である白癬菌属に対して、より一層増強された抗真菌作用を有すること、２）原因菌がカンジダ属の水虫であっても、原因菌の判別をすることなく効果的な治療を行うことができるように、カンジダ属に対して抗真菌作用を有すること、の２つの利点を兼ね備えた、水虫治療効果の高い抗真菌剤が望まれる。
【０００３】
前記課題を解決すべく、従来から、白癬菌属及びカンジダ属の双方に抗真菌作用を有するアゾール系抗真菌剤と、種々の薬剤とを組み合わせて、抗真菌作用を増強した抗真菌剤が開発されてきた。アゾール系抗真菌剤と、他の薬剤とを組み合わせた抗真菌剤として、例えば、アリールメチルアミン系抗真菌剤と組み合わせた薬剤（特許掲載2581707号公報）、ニコマイシン誘導体と組み合わせた薬剤（特許掲載2713755号公報）、リゾチームと組み合わせた薬剤（特開平9-20680号公報）、４級アンモニウム塩と組み合わせた薬剤（特開平9-110690号公報）、ラクトフェリン類の加水分解物又はそれ由来の抗菌性ペプチドとを組み合わせた薬剤（特開平9-165342号公報）、シクロピロクス・オラミン、トルナフタート等の一定の抗真菌剤及び殺菌剤と組み合わせた薬剤（特開平9-110693号公報）が開示されている。また、２つのアゾール系抗真菌剤を組み合わせた薬剤として、クロトリマゾール及びピロールニトリンの組み合わせが開示されている（特開2000-186037号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの薬剤は、いずれもアゾール系抗真菌剤を含有する。白癬菌属及びカンジダ属の双方に抗真菌作用を有する、アゾール以外の系、例えば、モルホリン系抗真菌剤と、他の薬剤を組み合わせた抗真菌剤については、報告されていない。
また、現在の抗真菌剤開発の現場では、新規な薬剤の開発が中心となっており、従来の抗真菌剤の新たな組み合わせによる薬剤の開発はあまり行われていない。
更に、抗真菌作用を有する薬剤を組み合わせた抗真菌剤は、各々の薬剤の相加作用を示すことが多いが、拮抗作用を示す場合も少なくない。従って、新たな組み合わせの抗真菌剤が相乗作用を示すか否かは、予測できないのが現状である。相乗作用を示す抗真菌剤を得るには、様々な組み合わせの抗真菌剤について試験を逐一行い、その作用を確認しなければならない。従って、相乗作用を示す新たな薬剤の組み合わせを見つけることは、容易ではない。
本発明の目的は、特に白癬菌属に対して高い抗菌力を有し、かつカンジダ属にも抗菌力を有する、薬剤の新規な組み合わせの抗真菌剤、水虫治療薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、白癬菌属及びカンジダ属の双方に効力を有するモルホリン系抗真菌剤アモロルフィンの効力を更に増強すべく種々の抗真菌剤との併用効果を検討した結果、ベンジルアミン系抗真菌剤ブテナフィンと組み合わせることによって、アモロルフィンの白癬菌属に対する抗真菌作用を顕著に増強させ、かつ、予想外にもカンジダ属に対する抗真菌作用をも顕著に増強させることを見いだした。
アモロルフィンは、白癬菌属に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、白癬菌属ほどではないが、抗真菌作用を有する。また、ブテナフィンは、白癬菌属に非常に高い抗真菌作用を有するが、カンジダ属に対しては有効ではないことは周知である。また、テルビナフィンは、白癬菌に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、アモロルフィンよりも抗真菌作用が低く、従来カンジダ属に対する治療薬としては重要視されていなかった。従って、アモロルフィンとブテナフィンとの組み合わせが、白癬菌属のみならず、カンジダ属にも相乗効果を示すことは予想外であった。
本発明者らは、前記知見に基づいて本発明を完成し、本発明は、アモロルフィンと、ブテナフィンとを含有する外用抗真菌剤、水虫治療薬に関するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
モルホリン系抗真菌剤のアモロルフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。塩酸アモロルフィン（(±)-シス-2,6-ジメチル-4-[3-[4-(1,1-ジメチルプロピル)フェニル]-2-メチルプロピル]モルホリンモノハイドロクロライド、(C21H35NO・HCl)、分子量353.97）の構造式を以下に示す。
【０００７】
【化１】
【０００８】
アモロルフィンは、白癬菌属、カンジダ属をはじめ、小胞子菌属、表皮菌属、マラセチア属、黒色真菌等の諸菌種に対して幅広い抗菌力を発揮する。アモロルフィンは、世界的に使用されており、我が国でも現在医薬用として最も繁用されている抗真菌剤であり、市場において容易に入手可能である。
塩酸アモロルフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）に対して、最小発育阻止濃度（MIC）≦0.0012〜0.08μｇ／ｍL、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubrum）に対して≦0.0012〜0.02μｇ／ｍL、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して0.01〜10μｇ／ｍLを示す（表在性皮膚真菌症の患者から分離された真菌の臨床分離株に対するMIC、山口英世他、Jap. J. Antibiotics、44(9)、1007、1013（1991）を参照されたい）。
塩酸アモロルフィンの作用機序は、エルゴステロール生合成経路上の２つの段階を選択的に阻害することにより、細胞膜の構造、機能を障害し抗真菌活性が発現されると考えられる。
塩酸アモロルフィンの毒性等は、以下の通りである。ＬＤ50(mg/kg)マウス：経口＝雄2514 雌2406、皮下＞雄雌5000、静注＝雄141 雌112、腹腔内＝雄205 雌239、ラット：経口＝雄1960 雌1756、皮下＞雄雌2000、腹腔内＝雄468 雌465、イヌ：経口＞雄雌1000、皮下＞雄2500、生殖試験（ラット、経口）：妊娠前〜授乳期及び周産期・授乳期に10mg/kg/日以上投与で出生児の生存率への影響が認められた（薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版92頁より）。
本発明の抗真菌剤におけるアモロルフィンの有効配合量は、０．１〜１質量％であり、好ましくは０．１〜０．５質量％、更に好ましくは０．２〜０．４質量％である。
【０００９】
ベンジルアミン系抗真菌剤のブテナフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。
塩酸ブテナフィン（N-4-tert-ブチルベンジル-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド（C23H27N・HCl）、分子量353.93）の構造式を以下に示す。
【００１０】
【化２】
【００１１】
ブテナフィンは、特に白癬菌属、小胞子菌属、表皮菌属等の皮膚糸状菌やマラセチア属に対して強い抗菌力を発揮することを特徴とする。ブテナフィンは、我が国でも現在医薬用として最も繁用されている抗真菌剤であり、市場において容易に入手可能である。
塩酸ブテナフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテスに対して、ＭＩＣ 0.006〜0.025μｇ/ｍLを示し、トリコフィトン・ルブルムに対して、0.0015〜0.025μｇ/ｍLを示す（前田鉄也他、薬学雑誌、111、126-137（1991）、横尾守他、西日本皮膚科、53、144-151（1991）を参照されたい）。塩酸ブテナフィンは、白癬菌属に対して、きわめて強い抗真菌作用を示すが、カンジダ属に対しては有効ではない。
塩酸ブテナフィンの作用機序は、エルゴステロールの合成阻害であるが、その作用部位はイミダゾール系薬剤と異なり、スクワレンのエポキシ化反応阻害に基づいており、その作用は殺菌的である。
塩酸ブテナフィンの毒性等は以下の通りである。ＬＤ50(mg/kg)ICRマウス雄雌：経皮＞800、皮下＞200、静注＞140、経口＞5000、Wistarラット：経皮＞雄雌1000、皮下＞雄雌150、静注＞雄100、≧雌100、経口＞雄雌4000、Beagleイヌ雄：経皮＞100、経口＞5000、生殖・発生毒性、抗原性、変異原性は認められず、局所刺激性は、ウサギ背部皮膚及び眼粘膜で、クリーム及び液の刺激性は弱く、苛酷条件下の劣化品でも刺激性の増強は認められなかった（薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版1262頁より）。
本発明の抗真菌剤におけるブテナフィンの有効配合量は、０．１〜２質量％であり、好ましくは０．１〜１質量％であり、更に好ましくは０．３〜１質量％である。
また、アモロルフィンとブテナフィンとの質量比は、１００：１〜１：１０であり、好ましくは２０：１〜１：５、更に好ましくは５：１〜１：５である。
【００１２】
参考に示すアリルアミン系抗真菌剤のテルビナフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。
塩酸テルビナフィン（(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド（C21H25N・HCl）、分子量327.90）の構造式を以下に示す。
【００１３】
【化３】
【００１４】
テルビナフィンは、特に白癬菌属、小胞子菌属、表皮菌属等の皮膚糸状菌やマラセチア属に対して強い抗菌力を発揮することを特徴とする。また、カンジダ属についても抗真菌活性が確認されている。テルビナフィンは、我が国でも現在医薬用として最も繁用されている抗真菌剤であり、市場において容易に入手可能である。
塩酸テルビナフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテス及びトリコフィトン・ルブルムに対して、ＭＩＣ0.001〜0.01μｇ/ｍLを示す。また、トリコフィトン・メンタグロフィテス発芽分生子に対し低濃度で明らかな殺真菌作用を示す（Schuster,Iら、:“Preclinical characteristics of allylamines."; in Berg,Dら、eds. Sterol Biosynthesis Inhibitors : Pharmaceutical and Agrochemical Aspects.: Pbl.: Ellis Horwood Ltd. Chichester (UK) pp.449-470、 1988、及び平谷民雄ほか：日本医真菌学会雑誌32(4)、323、1991を参照されたい）。また、塩酸テルビナフィンは、カンジダ・アルビカンスに対して、0.098μｇ/ｍL以上の濃度で酵母形から菌糸形への変換を阻止し、１μｇ/ｍL以上の濃度では酵母形増殖に対し静真菌作用を示す（Schaude,M.ら、:Mykosen 30(6)、281、1987及び平谷民雄ほか：日本医真菌学会雑誌33(1)、9、1992を参照されたい）。
塩酸テルビナフィンの作用機序は、真菌細胞内のスクアレンエポキシダーゼの選択的阻害であり、スクアレンの蓄積並びにエルゴステロール含量の低下をもたらし抗真菌作用を示す。皮膚糸状菌に対しては、低濃度で細胞膜構造を破壊し、殺真菌的に作用する。また、カンジダ・アルビカンスに対しては、低濃度から部分的発育阻止効果を示し、高濃度では直接的細胞膜障害作用により抗真菌活性をあらわす。
塩酸テルビナフィンの毒性等は以下の通りである。ＬＤ50(mg/kg)マウス：静注＝雄410、雌377、経口＝雄3570、＞雌4000、皮下＞雄雌2000、ラット：静注＝雄220 雌206、経口＞雄雌4000、皮下・経皮＞雄雌2000、ウサギ雄雌：経皮＞1500、生殖試験において、ラット、ウサギに大量投与で母獣の体重増加抑制がみられたが、生殖及び胎児発育には影響は見られず、抗原性は、認められず、局所刺激性は、ウサギ背部皮膚あるいは眼粘膜で、いずれの試験でも弱い刺激性あるいは軽度の累積刺激性が認められた（薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版959-960頁より）。
テルビナフィンの有効配合量は、０．１〜２質量％であり、好ましくは０．１〜１質量％であり、更に好ましくは０．３〜１質量％である。
また、アモロルフィンとテルビナフィンとの質量比は、１００：１〜１：１０であり、好ましくは２０：１〜１：５、更に好ましくは５：１〜１：５である。
【００１５】
本発明の外用抗真菌剤は、通常用いられる方法（例えば１４改正日本薬局方に規定する方法（医薬品各条の製法、製剤総則）等）に従って調製することができる。その剤形としては、軟膏剤、クリーム剤（乳剤性軟膏剤）、ゲル剤、液剤、ローション剤、エアゾール剤等の各種外用製剤に調製することができる。
軟膏剤は、適当な稠度の全質均等な半固形状に製した、皮膚に塗布する外用剤であり、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏を含む。特に、乳剤性軟膏のクリーム剤が好ましく、クリーム剤は、親水軟膏などの水中油型の乳剤性基剤、吸水軟膏などの油中水型の乳剤性基材、親水ワセリンなど水を含まない乳剤基剤を用いたものである。また、ゲル剤は、水に不溶性の薬物の抱水化合物を水性液に懸濁したものである。液剤は、液状の外用製剤をいい、本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬に適した製剤を全て含み、具体的には、ローション剤、懸濁剤・乳剤、リニメント剤等を含む。ローション剤は、医薬品を水性の液中に溶解又は微細均等に分散して製した、皮膚に塗布する液状の外用剤である。また、エアゾール剤は、医薬品の溶液、懸濁液等を容器に充填した液化ガス又は圧縮ガスの圧力により、用時噴出して用いるように製したものであり、霧状、粉末状、泡沫状、ペースト状等の噴出形態を取ることができる。
これらの剤形で本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬を調製する場合、各剤形におけるアモロルフィン及びブテナフィンの配合量は、前述の有効配合量が好ましい。
また、各剤形におけるアモロルフィンとブテナフィンとの質量比は、前述の質量比が好ましい。
【００１６】
本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬には、通常外用剤に配合する成分等を本発明の効果を損なわない範囲で加えることができ、また前記剤形を調製する賦形剤や可溶化剤等を使用できる。例えば、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、抗炎症剤（例えば、グリチルリチン酸及び塩類、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸、アラントイン等）、殺菌剤（例えばイソプロピルメチルフェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、ヒノキチオール等）、鎮痒剤（例えば、クロタミトン等）、清涼剤（例えば、カンフル、メントール、ハッカ油等）、局所麻酔剤（例えば塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、アミノ安息香酸エチル等）、抗酸化剤（例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸等）、角質溶解剤（例えば、尿素、サリチル酸等）、ゲル剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等）、金属封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA-2Na)等）、ｐＨ調節剤（例えば、乳酸ナトリウム、乳酸、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、油成分（例えば、流動パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ワセリン、ゲル化炭化水素、動植物油等）、多価アルコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、１，３−ブチレングリコール、グリセリンモノステアレート、高級アルコール等）、乳化剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレート、スパン(Span)類、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート類（ツイーン類）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸塩類、安息香酸類塩、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等）、溶剤（エチルアルコール、変性99v/v%エチルアルコール、イソプロパノール等）等、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等）、その他基剤（例えば、ラノリン、パラフィン、ろう、樹脂、プラスチック、グリコール類、水等）、エアゾールの噴射剤（例えば、フロンや代替フロン（塩素を含まないフッ化炭化水素類のHFC-134a、HFC-227等）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）が挙げられる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３
塩酸ブテナフィン ０．４
クロタミトン ５．０
３−ブチレングリコール １４．５
ヒドロキシプロピルセルロース １．０
精製水 １０．０
エチルアルコール 全１００ｍL
【００１８】
実施例２
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．２
塩酸ブテナフィン ０．５
クロタミトン ５．０
１，３−ブチレングリコール ２４．５
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ２．５
変性９９ｖ／ｖ％エチルアルコール 全１００ｍL
【００１９】
実施例３
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３５
塩酸ブテナフィン ０．３５
クロタミトン ５．０
ジフェンヒドラミン ０．２５
リドカイン １．０
１，３−ブチレングリコール ２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
精製水 ７．０
エチルアルコール 全１００ｍL
【００２０】
参考例１
以下の処方により各成分を混合し、クリーム剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３ｇ
塩酸テルビナフィン（参考） ０．４ｇ
リドカイン ２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ３．０ｇ
ソルビタンモノステアレート １．０ｇ
１，３−ブチレングリコール １０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド １０．０ｇ
ステアリルアルコール ５．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．５ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１ｇ
精製水 全１００ｇ
【００２１】
参考例２
以下の処方により各成分を混合し、ゲルクリーム剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．２ｇ
塩酸テルビナフィン（参考） ０．５ｇ
リドカイン ２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート １．０ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド ５．０ｇ
ステアリルアルコール １．０ｇ
カルボキシビニルポリマー １．０ｇ
ジイソプロパノールアミン １．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１ｇ
精製水 全１００ｇ
【００２２】
参考例３
以下の処方により各成分を混合し、エアゾール剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３５ｇ
塩酸テルビナフィン（参考） ０．３５ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２５ｇ
エタノール ３５．０ｇ
精製水 ５０ｍL
噴射剤：ＤＭＥ（ジメチルエーテル） ５０ｍL
（製造方法）
エタノール、精製水の基剤に主薬成分を溶解した原液を容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填し、エアゾール剤を作成した。
【００２３】
試験例１
（検体）
検体１：トルナフテート
検体２：塩酸ブテナフィン
検体３：塩酸テルビナフィン（参考）
検体４：ラノコナゾール
検体５：シクロピロクス・オラミン
質量比１：１の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤と称す）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力の測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
【００２４】
（試験方法）
感受性測定用培地として、サブロー寒天培地（栄研）を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地上にカンジダ・アルビカンスは１０6胞子／ｍLに、白癬菌は約１０6分生子／ｍLに調製した菌液を調製し、その5μｌをミクロプランター（佐久間製作所製）を用い上記培地上に接種、カンジダ・アルビカンスは２日間、白癬菌（トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム）は７日間培養した。抗菌力は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤濃度（ＭＩＣ：最小発育阻止濃度、μｇ／ｍL）からＦＩＣインデックス（Fractional Inhibitory Concentration index）を算出した。
算出式： ＦＩＣインデックス＝ａ／ａ0＋ｂ／ｂ0
a：塩酸アモロルフィン、検体併用時での塩酸アモロルフィンのＭＩＣ
a0：塩酸アモロルフィン単独でのＭＩＣ
b：塩酸アモロルフィン、検体併用時での検体のＭＩＣ
b0：検体単独でのＭＩＣ
以下の基準（ＦＩＣインデックス）により併用効果の有無を判定した。
＞２ ： 拮抗作用
２以下〜１より大きい ： 相加作用
１以下： 相乗効果
【００２５】
（結果）
【００２６】
【表１】
塩酸アモロルフィンと各薬剤併用時でのＦＩＣインデックス
【００２７】
表１から明らかなように、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを質量比１：１で併用した場合、前記３菌種すべてに対してＦＩＣインデックスは１より小さくなり、顕著な相乗効果が認められた。
なお、トルナフテートは、チオカルバミン酸系、ラノコナゾールはイミダゾール系、シクロピロクス・オラミンは、ピリドン系の抗真菌剤である。
【００２８】
試験例２
（検体）
検体１：塩酸ブテナフィン
検体２：塩酸テルビナフィン（参考）
（１）質量比１００：１〜１：１００の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
（２）更に、質量比１：３〜３：１の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
【００２９】
（試験方法）
感受性測定用培地として、サブロー寒天培地（栄研）を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地上にカンジダ・アルビカンスは１０6胞子／ｍLに、前記２種類の白癬菌は約１０6分生子／ｍLに調製した菌液を調製し、その5μｌをミクロプランター（佐久間製作所製）を用い上記培地上に接種、カンジダ・アルビカンスは２日間、白癬菌は７日間培養した。抗菌力は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤濃度（ＭＩＣ：最小発育阻止濃度、μｇ／ｍL）からＦＩＣインデックスを算出した。
【００３０】
（結果）
前記（１）において、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとの質量比が、例えば、１００：１〜１：１０の範囲で、ＦＩＣインデックス約０．５〜０．９であり、特に優れた相乗効果が確認された。
また、前記（２）の結果を、以下の表に示す。
【００３１】
【表２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） μｇ／ｍL
Ａ：塩酸アモロルフィン
Ｂ：塩酸ブテナフィン
（ ）：各薬剤の質量比
各菌種とも２株を供試、幾何平均ＭＩＣ（μｇ／ｍL）で表示
【００３２】
【表３】
ＦＩＣインデックス
Ａ：塩酸アモロルフィン
Ｂ：塩酸ブテナフィン
（ ）：各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのＦＩＣインデックスは、塩酸ブテナフィンのＭＩＣを16.0μｇ／ｍLとして算出
【００３３】
【表４】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） μｇ／ｍL
Ａ：塩酸アモロルフィン
Ｔ：塩酸テルビナフィン（参考）
（ ）：各薬剤の質量比
各菌種とも２株を供試、幾何平均ＭＩＣ（μｇ／ｍL）で表示
【００３４】
【表５】
ＦＩＣインデックス
Ａ：塩酸アモロルフィン
Ｔ：塩酸テルビナフィン（参考）
（ ）：各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのＦＩＣインデックスは、塩酸テルビナフィンのＭＩＣを16.0μｇ／ｍLとして算出
【００３５】
表３及び表５から明らかなように、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンを、例えば、質量比１：３から３：１の割合で併用した場合、前記３菌種すべてに対してＦＩＣインデックスは１より小さくなり、顕著な相乗効果が認められた。
ここで注目すべきは、白癬菌属だけでなく、カンジダ属においても、顕著な相乗効果が認められたことである。表２において、塩酸ブテナフィンを単独でカンジダ・アルビカンスに適用した場合、ＭＩＣ＞8.0μｇ／ｍLであったにもかかわらず、塩酸アモロルフィンと併用すると、カンジダ・アルビカンスに対する塩酸アモロルフィンのＭＩＣ1.0μｇ／ｍLよりも更に低いＭＩＣを示した。また、表３において、ＦＩＣインデックスが0.32〜0.54であり、非常に高い相乗効果が認められた。
【００３６】
試験例３
（検体）
検体１：塩酸ブテナフィン
検体２：塩酸テルビナフィン（参考）
質量比１：２の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をポリエチレングリコール４００に最終濃度０．７５％質量比となるように溶解し、混合した。塩酸アモロルフィン及び各薬剤を単独で、それぞれポリエチレングリコール４００に最終濃度０．７５％質量比となるように溶解した。
【００３７】
（試験方法）
［供試動物］
ハートレー（Hartley）系雄性モルモット（日本エスエルシー（株）、6週齢）を供試した。試験期間中はアイソレーター（ネガティブラック、日本クレア（株））の中で個別飼育し、固形飼料（Gスタンダード、日本農産工業(株)）及び水を自由摂取させた。
［接種菌液の調製］
トリコフィトン・メンタグロフィテス TIMM 1189株をサブロー・グルコース寒天斜面培地上で27℃、 14日間培養後、0.05% ツイーン（Tween） 80を含む滅菌生理食塩水を加えて分生子を採取し、菌浮遊液をした。この液をセルストレイナー（ファルコン（FALCON）（株））でろ過して大きな菌塊を除き、血球計算盤を用いて分生子数を計数後、0.05% ツイーン 80含有滅菌生理食塩水にて4×107個/ｍLとなるよう希釈し、接種菌液とした。
【００３８】
［感染方法］
モルモット背部を剃毛した後、脊柱を中心とした左右１箇所ずつ、合計２箇所に直径２cmの円形の接種部位を設定し、ガムテープを貼り付けては剥がすという操作を３回繰り返した。これによって局所皮膚の抜毛を行うと同時に皮膚角質層上部を剥離させた。更に残った毛は毛抜きにて完全に抜き取った。この抜毛部位に接種菌液を0.05ｍLずつ塗布接種した。
［治療試験方法］
供試動物数は１群５匹とし、菌接種後３日目より上記薬剤溶液を1日1回 0.1ｍLずつ連日接種部位に塗布した。塗布期間は5日間とした。これらの治療群の他に無処置感染対照群を設けた。
【００３９】
［培養試験による薬効の判定］
薬剤最終塗布後５日目に局所皮膚組織片の培養試験を行い、薬効判定を行った。培養試験は以下のように行った。モルモットをエーテル麻酔下で屠殺、接種部位の皮膚を全面摘出した。各実験群について合計10箇所の接種部位（モルモット５匹×接種部位２箇所）の皮膚が得られた。この接種部位の皮膚を更に10個の皮膚小片に切り出し、各実験群について合計100個の皮膚小片を得た。各小片をシクロヘキシミド（cycloheximide）500μg/ｍL、クロラムフェニコール（chloramphenicol）50μg/ｍL及びシソマイシン（sisomycin）50μg/ｍLを含有するサブロー・グルコース寒天平板上にのせ、27℃にて培養し、トリコフィトン・メンタグロフィテスのコロニーが発育したものを培養陽性小片とした。
(i)培養陽性率
１箇所の接種部位の皮膚から得られた10個の皮膚小片のうち、前記培養陽性小片を１個でも含む接種部位を培養陽性と判定し、各実験群の接種部位総数１０のうち培養陽性部位数をもって培養陽性率を算出する。
(ii)平均感染強度
接種部位の前記培養陽性小片数に基づいて次の通りスコア化し、感染強度とする。即ち、１箇所の接種部位の皮膚から得られた10個の皮膚小片中、陽性小片の個数が10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2、 1、 0の場合をそれぞれ +10、 +9、 +8、 +7、 +6、 +5、 +4、 +3、 +2、 +1、 0とした。各実験群について接種部位１０箇所で試験を行ったので、それぞれの接種部位箇所のスコアを加算して１０で除算し、平均感染強度を算出した。
［推計学的処理］
培養陽性率についてはフィッシャー（Fisher）の正確確率検定法により、感染強度についてはノンパラメトリックなテューキー（Tukey）の多重比較検定法によりそれぞれ有意水準5%で解析した。
【００４０】
（結果）
図１に、前記(i)培養陽性率、図２に、前記(ii)平均感染強度の結果を示した。無処置感染対照群の陽性培養率は１００％、平均感染強度は+１０．０と高く、真菌学的に感染の成立が確認された。
図１において、薬剤単独塗布群（塩酸アモロルフィンのみ、塩酸ブテナフィンのみ）の各薬剤溶液では、培養陽性率は全て１００％であった。即ち、これらの薬剤溶液を単独で使用した場合、接種部位１０箇所すべてに菌が確認された。一方、２つの薬剤併用塗布群（塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを併用）は、培養陽性率が４０％であった。
図２において、薬剤単独塗布群では、平均感染強度が４〜５であったのに対し、２つの薬剤併用塗布群では、平均感染強度が０．４であった。即ち、薬剤を併用すると、薬剤単独塗布群よりも有意に高い治療効果が認められた。塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを組み合わせた抗真菌剤は、in vivoにおいても顕著な相乗効果を有することが確認された。
【００４１】
【発明の効果】
以上詳述の通り、本発明は、アモロルフィンとブテナフィンとを併用することにより、併用による顕著な相乗効果を示し、低濃度で白癬菌属とカンジダ菌属両方に抗菌活性を発揮する優れた抗真菌剤、水虫治療薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】モルモット体部白癬モデルの培養試験による培養陽性率のグラフである。
【図２】モルモット体部白癬モデルの培養試験による平均感染強度のグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚真菌症に有効な抗真菌剤用組成物に関する。更に詳しくは白癬菌属及びカンジダ属に対する抗真菌作用が増強された水虫治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫の主要な原因菌は、白癬菌属及びカンジダ属の真菌である。水虫の多くは白癬菌属が原因であり、白癬菌が原因の水虫は、難治性である。従って、白癬菌による水虫の治療では、長期に薬を患部に塗布しなければならない。水虫の症状は、冬場に治まるが、これは水虫が完治したのではなく、菌の活動が緩和になっただけである。これに対して、カンジダ属が原因の水虫は、白癬菌による水虫に比べて数が少ない。また、カンジダ属による水虫は、白癬菌による水虫と比べて比較的治癒しやすい。
また、水虫治療の現場において、水虫症状の原因菌の判別が難しいという問題がある。即ち、水虫の原因菌が白癬菌属かカンジダ属かという区別は、専門医が顕微鏡でみるか、菌を培養することによってのみ判別できるので、原因菌の判別までに手間と時間がかかる。
従って、１）水虫の最も主要な原因菌であり、かつ難治性である白癬菌属に対して、より一層増強された抗真菌作用を有すること、２）原因菌がカンジダ属の水虫であっても、原因菌の判別をすることなく効果的な治療を行うことができるように、カンジダ属に対して抗真菌作用を有すること、の２つの利点を兼ね備えた、水虫治療効果の高い抗真菌剤が望まれる。
【０００３】
前記課題を解決すべく、従来から、白癬菌属及びカンジダ属の双方に抗真菌作用を有するアゾール系抗真菌剤と、種々の薬剤とを組み合わせて、抗真菌作用を増強した抗真菌剤が開発されてきた。アゾール系抗真菌剤と、他の薬剤とを組み合わせた抗真菌剤として、例えば、アリールメチルアミン系抗真菌剤と組み合わせた薬剤（特許掲載2581707号公報）、ニコマイシン誘導体と組み合わせた薬剤（特許掲載2713755号公報）、リゾチームと組み合わせた薬剤（特開平9-20680号公報）、４級アンモニウム塩と組み合わせた薬剤（特開平9-110690号公報）、ラクトフェリン類の加水分解物又はそれ由来の抗菌性ペプチドとを組み合わせた薬剤（特開平9-165342号公報）、シクロピロクス・オラミン、トルナフタート等の一定の抗真菌剤及び殺菌剤と組み合わせた薬剤（特開平9-110693号公報）が開示されている。また、２つのアゾール系抗真菌剤を組み合わせた薬剤として、クロトリマゾール及びピロールニトリンの組み合わせが開示されている（特開2000-186037号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの薬剤は、いずれもアゾール系抗真菌剤を含有する。白癬菌属及びカンジダ属の双方に抗真菌作用を有する、アゾール以外の系、例えば、モルホリン系抗真菌剤と、他の薬剤を組み合わせた抗真菌剤については、報告されていない。
また、現在の抗真菌剤開発の現場では、新規な薬剤の開発が中心となっており、従来の抗真菌剤の新たな組み合わせによる薬剤の開発はあまり行われていない。
更に、抗真菌作用を有する薬剤を組み合わせた抗真菌剤は、各々の薬剤の相加作用を示すことが多いが、拮抗作用を示す場合も少なくない。従って、新たな組み合わせの抗真菌剤が相乗作用を示すか否かは、予測できないのが現状である。相乗作用を示す抗真菌剤を得るには、様々な組み合わせの抗真菌剤について試験を逐一行い、その作用を確認しなければならない。従って、相乗作用を示す新たな薬剤の組み合わせを見つけることは、容易ではない。
本発明の目的は、特に白癬菌属に対して高い抗菌力を有し、かつカンジダ属にも抗菌力を有する、薬剤の新規な組み合わせの抗真菌剤、水虫治療薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、白癬菌属及びカンジダ属の双方に効力を有するモルホリン系抗真菌剤アモロルフィンの効力を更に増強すべく種々の抗真菌剤との併用効果を検討した結果、ベンジルアミン系抗真菌剤ブテナフィンと組み合わせることによって、アモロルフィンの白癬菌属に対する抗真菌作用を顕著に増強させ、かつ、予想外にもカンジダ属に対する抗真菌作用をも顕著に増強させることを見いだした。
アモロルフィンは、白癬菌属に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、白癬菌属ほどではないが、抗真菌作用を有する。また、ブテナフィンは、白癬菌属に非常に高い抗真菌作用を有するが、カンジダ属に対しては有効ではないことは周知である。また、テルビナフィンは、白癬菌に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、アモロルフィンよりも抗真菌作用が低く、従来カンジダ属に対する治療薬としては重要視されていなかった。従って、アモロルフィンとブテナフィンとの組み合わせが、白癬菌属のみならず、カンジダ属にも相乗効果を示すことは予想外であった。
本発明者らは、前記知見に基づいて本発明を完成し、本発明は、アモロルフィンと、ブテナフィンとを含有する外用抗真菌剤、水虫治療薬に関するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
モルホリン系抗真菌剤のアモロルフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。塩酸アモロルフィン（(±)-シス-2,6-ジメチル-4-[3-[4-(1,1-ジメチルプロピル)フェニル]-2-メチルプロピル]モルホリンモノハイドロクロライド、(C21H35NO・HCl)、分子量353.97）の構造式を以下に示す。
【０００７】
【化１】
アモロルフィンは、白癬菌属、カンジダ属をはじめ、小胞子菌属、表皮菌属、マラセチア属、黒色真菌等の諸菌種に対して幅広い抗菌力を発揮する。アモロルフィンは、世界的に使用されており、我が国でも現在医薬用として最も繁用されている抗真菌剤であり、市場において容易に入手可能である。
塩酸アモロルフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）に対して、最小発育阻止濃度（MIC）≦0.0012〜0.08μｇ／ｍL、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubrum）に対して≦0.0012〜0.02μｇ／ｍL、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して0.01〜10μｇ／ｍLを示す（表在性皮膚真菌症の患者から分離された真菌の臨床分離株に対するMIC、山口英世他、Jap. J. Antibiotics、44(9)、1007、1013（1991）を参照されたい）。
塩酸アモロルフィンの作用機序は、エルゴステロール生合成経路上の２つの段階を選択的に阻害することにより、細胞膜の構造、機能を障害し抗真菌活性が発現されると考えられる。
塩酸アモロルフィンの毒性等は、以下の通りである。ＬＤ50(mg/kg)マウス：経口＝雄2514 雌2406、皮下＞雄雌5000、静注＝雄141 雌112、腹腔内＝雄205 雌239、ラット：経口＝雄1960 雌1756、皮下＞雄雌2000、腹腔内＝雄468 雌465、イヌ：経口＞雄雌1000、皮下＞雄2500、生殖試験（ラット、経口）：妊娠前〜授乳期及び周産期・授乳期に10mg/kg/日以上投与で出生児の生存率への影響が認められた（薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版92頁より）。
本発明の抗真菌剤におけるアモロルフィンの有効配合量は、０．１〜１質量％であり、好ましくは０．１〜０．５質量％、更に好ましくは０．２〜０．４質量％である。
【０００９】
ベンジルアミン系抗真菌剤のブテナフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。
塩酸ブテナフィン（N-4-tert-ブチルベンジル-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド（C23H27N・HCl）、分子量353.93）の構造式を以下に示す。
【００１０】
【化２】
ブテナフィンは、特に白癬菌属、小胞子菌属、表皮菌属等の皮膚糸状菌やマラセチア属に対して強い抗菌力を発揮することを特徴とする。ブテナフィンは、我が国でも現在医薬用として最も繁用されている抗真菌剤であり、市場において容易に入手可能である。
塩酸ブテナフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテスに対して、ＭＩＣ 0.006〜0.025μｇ/ｍLを示し、トリコフィトン・ルブルムに対して、0.0015〜0.025μｇ/ｍLを示す（前田鉄也他、薬学雑誌、111、126-137（1991）、横尾守他、西日本皮膚科、53、144-151（1991）を参照されたい）。塩酸ブテナフィンは、白癬菌属に対して、きわめて強い抗真菌作用を示すが、カンジダ属に対しては有効ではない。
塩酸ブテナフィンの作用機序は、エルゴステロールの合成阻害であるが、その作用部位はイミダゾール系薬剤と異なり、スクワレンのエポキシ化反応阻害に基づいており、その作用は殺菌的である。
塩酸ブテナフィンの毒性等は以下の通りである。ＬＤ50(mg/kg)ICRマウス雄雌：経皮＞800、皮下＞200、静注＞140、経口＞5000、Wistarラット：経皮＞雄雌1000、皮下＞雄雌150、静注＞雄100、≧雌100、経口＞雄雌4000、Beagleイヌ雄：経皮＞100、経口＞5000、生殖・発生毒性、抗原性、変異原性は認められず、局所刺激性は、ウサギ背部皮膚及び眼粘膜で、クリーム及び液の刺激性は弱く、苛酷条件下の劣化品でも刺激性の増強は認められなかった（薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版1262頁より）。
本発明の抗真菌剤におけるブテナフィンの有効配合量は、０．１〜２質量％であり、好ましくは０．１〜１質量％であり、更に好ましくは０．３〜１質量％である。
また、アモロルフィンとブテナフィンとの質量比は、１００：１〜１：１０であり、好ましくは２０：１〜１：５、更に好ましくは５：１〜１：５である。
【００１２】
参考に示すアリルアミン系抗真菌剤のテルビナフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。
塩酸テルビナフィン（(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド（C21H25N・HCl）、分子量327.90）の構造式を以下に示す。
【００１３】
【化３】
テルビナフィンは、特に白癬菌属、小胞子菌属、表皮菌属等の皮膚糸状菌やマラセチア属に対して強い抗菌力を発揮することを特徴とする。また、カンジダ属についても抗真菌活性が確認されている。テルビナフィンは、我が国でも現在医薬用として最も繁用されている抗真菌剤であり、市場において容易に入手可能である。
塩酸テルビナフィンは、白癬菌属のトリコフィトン・メンタグロフィテス及びトリコフィトン・ルブルムに対して、ＭＩＣ0.001〜0.01μｇ/ｍLを示す。また、トリコフィトン・メンタグロフィテス発芽分生子に対し低濃度で明らかな殺真菌作用を示す（Schuster,Iら、:“Preclinical characteristics of allylamines."; in Berg,Dら、eds. Sterol Biosynthesis Inhibitors : Pharmaceutical and Agrochemical Aspects.: Pbl.: Ellis Horwood Ltd. Chichester (UK) pp.449-470、 1988、及び平谷民雄ほか：日本医真菌学会雑誌32(4)、323、1991を参照されたい）。また、塩酸テルビナフィンは、カンジダ・アルビカンスに対して、0.098μｇ/ｍL以上の濃度で酵母形から菌糸形への変換を阻止し、１μｇ/ｍL以上の濃度では酵母形増殖に対し静真菌作用を示す（Schaude,M.ら、:Mykosen 30(6)、281、1987及び平谷民雄ほか：日本医真菌学会雑誌33(1)、9、1992を参照されたい）。
塩酸テルビナフィンの作用機序は、真菌細胞内のスクアレンエポキシダーゼの選択的阻害であり、スクアレンの蓄積並びにエルゴステロール含量の低下をもたらし抗真菌作用を示す。皮膚糸状菌に対しては、低濃度で細胞膜構造を破壊し、殺真菌的に作用する。また、カンジダ・アルビカンスに対しては、低濃度から部分的発育阻止効果を示し、高濃度では直接的細胞膜障害作用により抗真菌活性をあらわす。
塩酸テルビナフィンの毒性等は以下の通りである。ＬＤ50(mg/kg)マウス：静注＝雄410、雌377、経口＝雄3570、＞雌4000、皮下＞雄雌2000、ラット：静注＝雄220 雌206、経口＞雄雌4000、皮下・経皮＞雄雌2000、ウサギ雄雌：経皮＞1500、生殖試験において、ラット、ウサギに大量投与で母獣の体重増加抑制がみられたが、生殖及び胎児発育には影響は見られず、抗原性は、認められず、局所刺激性は、ウサギ背部皮膚あるいは眼粘膜で、いずれの試験でも弱い刺激性あるいは軽度の累積刺激性が認められた（薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集1997年10月版959-960頁より）。
テルビナフィンの有効配合量は、０．１〜２質量％であり、好ましくは０．１〜１質量％であり、更に好ましくは０．３〜１質量％である。
また、アモロルフィンとテルビナフィンとの質量比は、１００：１〜１：１０であり、好ましくは２０：１〜１：５、更に好ましくは５：１〜１：５である。
【００１５】
本発明の外用抗真菌剤は、通常用いられる方法（例えば１４改正日本薬局方に規定する方法（医薬品各条の製法、製剤総則）等）に従って調製することができる。その剤形としては、軟膏剤、クリーム剤（乳剤性軟膏剤）、ゲル剤、液剤、ローション剤、エアゾール剤等の各種外用製剤に調製することができる。
軟膏剤は、適当な稠度の全質均等な半固形状に製した、皮膚に塗布する外用剤であり、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏を含む。特に、乳剤性軟膏のクリーム剤が好ましく、クリーム剤は、親水軟膏などの水中油型の乳剤性基剤、吸水軟膏などの油中水型の乳剤性基材、親水ワセリンなど水を含まない乳剤基剤を用いたものである。また、ゲル剤は、水に不溶性の薬物の抱水化合物を水性液に懸濁したものである。液剤は、液状の外用製剤をいい、本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬に適した製剤を全て含み、具体的には、ローション剤、懸濁剤・乳剤、リニメント剤等を含む。ローション剤は、医薬品を水性の液中に溶解又は微細均等に分散して製した、皮膚に塗布する液状の外用剤である。また、エアゾール剤は、医薬品の溶液、懸濁液等を容器に充填した液化ガス又は圧縮ガスの圧力により、用時噴出して用いるように製したものであり、霧状、粉末状、泡沫状、ペースト状等の噴出形態を取ることができる。
これらの剤形で本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬を調製する場合、各剤形におけるアモロルフィン及びブテナフィンの配合量は、前述の有効配合量が好ましい。
また、各剤形におけるアモロルフィンとブテナフィンとの質量比は、前述の質量比が好ましい。
【００１６】
本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬には、通常外用剤に配合する成分等を本発明の効果を損なわない範囲で加えることができ、また前記剤形を調製する賦形剤や可溶化剤等を使用できる。例えば、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、抗炎症剤（例えば、グリチルリチン酸及び塩類、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸、アラントイン等）、殺菌剤（例えばイソプロピルメチルフェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、ヒノキチオール等）、鎮痒剤（例えば、クロタミトン等）、清涼剤（例えば、カンフル、メントール、ハッカ油等）、局所麻酔剤（例えば塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、アミノ安息香酸エチル等）、抗酸化剤（例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸等）、角質溶解剤（例えば、尿素、サリチル酸等）、ゲル剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等）、金属封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA-2Na)等）、ｐＨ調節剤（例えば、乳酸ナトリウム、乳酸、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、油成分（例えば、流動パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ワセリン、ゲル化炭化水素、動植物油等）、多価アルコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、１，３−ブチレングリコール、グリセリンモノステアレート、高級アルコール等）、乳化剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレート、スパン(Span)類、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート類（ツイーン類）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸塩類、安息香酸類塩、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等）、溶剤（エチルアルコール、変性99v/v%エチルアルコール、イソプロパノール等）等、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等）、その他基剤（例えば、ラノリン、パラフィン、ろう、樹脂、プラスチック、グリコール類、水等）、エアゾールの噴射剤（例えば、フロンや代替フロン（塩素を含まないフッ化炭化水素類のHFC-134a、HFC-227等）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）が挙げられる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３
塩酸ブテナフィン ０．４
クロタミトン ５．０
３−ブチレングリコール １４．５
ヒドロキシプロピルセルロース １．０
精製水 １０．０
エチルアルコール 全１００ｍL
【００１８】
実施例２
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．２
塩酸ブテナフィン ０．５
クロタミトン ５．０
１，３−ブチレングリコール ２４．５
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ２．５
変性９９ｖ／ｖ％エチルアルコール 全１００ｍL
【００１９】
実施例３
以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３５
塩酸ブテナフィン ０．３５
クロタミトン ５．０
ジフェンヒドラミン ０．２５
リドカイン １．０
１，３−ブチレングリコール ２０．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
精製水 ７．０
エチルアルコール 全１００ｍL
【００２０】
参考例１
以下の処方により各成分を混合し、クリーム剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３ｇ
塩酸テルビナフィン（参考） ０．４ｇ
リドカイン ２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ３．０ｇ
ソルビタンモノステアレート １．０ｇ
１，３−ブチレングリコール １０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド １０．０ｇ
ステアリルアルコール ５．０ｇ
グリセリンモノステアレート ２．５ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１ｇ
精製水 全１００ｇ
【００２１】
参考例２
以下の処方により各成分を混合し、ゲルクリーム剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．２ｇ
塩酸テルビナフィン（参考） ０．５ｇ
リドカイン ２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート １．０ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド ５．０ｇ
ステアリルアルコール １．０ｇ
カルボキシビニルポリマー １．０ｇ
ジイソプロパノールアミン １．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ ０．１ｇ
精製水 全１００ｇ
【００２２】
参考例３
以下の処方により各成分を混合し、エアゾール剤を得た。
成分 配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン ０．３５ｇ
塩酸テルビナフィン（参考） ０．３５ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２５ｇ
エタノール ３５．０ｇ
精製水 ５０ｍL
噴射剤：ＤＭＥ（ジメチルエーテル） ５０ｍL
（製造方法）
エタノール、精製水の基剤に主薬成分を溶解した原液を容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填し、エアゾール剤を作成した。
【００２３】
試験例１
（検体）
検体１：トルナフテート
検体２：塩酸ブテナフィン
検体３：塩酸テルビナフィン（参考）
検体４：ラノコナゾール
検体５：シクロピロクス・オラミン
質量比１：１の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤と称す）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力の測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
【００２４】
（試験方法）
感受性測定用培地として、サブロー寒天培地（栄研）を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地上にカンジダ・アルビカンスは１０6胞子／ｍLに、白癬菌は約１０6分生子／ｍLに調製した菌液を調製し、その5μｌをミクロプランター（佐久間製作所製）を用い上記培地上に接種、カンジダ・アルビカンスは２日間、白癬菌（トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム）は７日間培養した。抗菌力は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤濃度（ＭＩＣ：最小発育阻止濃度、μｇ／ｍL）からＦＩＣインデックス（Fractional Inhibitory Concentration index）を算出した。
算出式： ＦＩＣインデックス＝ａ／ａ0＋ｂ／ｂ0
a：塩酸アモロルフィン、検体併用時での塩酸アモロルフィンのＭＩＣ
a0：塩酸アモロルフィン単独でのＭＩＣ
b：塩酸アモロルフィン、検体併用時での検体のＭＩＣ
b0：検体単独でのＭＩＣ
以下の基準（ＦＩＣインデックス）により併用効果の有無を判定した。
＞２ ： 拮抗作用
２以下〜１より大きい ： 相加作用
１以下： 相乗効果
【００２５】
（結果）
【００２６】
【表１】
塩酸アモロルフィンと各薬剤併用時でのＦＩＣインデックス
表１から明らかなように、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを質量比１：１で併用した場合、前記３菌種すべてに対してＦＩＣインデックスは１より小さくなり、顕著な相乗効果が認められた。
なお、トルナフテートは、チオカルバミン酸系、ラノコナゾールはイミダゾール系、シクロピロクス・オラミンは、ピリドン系の抗真菌剤である。
【００２８】
試験例２
（検体）
検体１：塩酸ブテナフィン
検体２：塩酸テルビナフィン（参考）
（１）質量比１００：１〜１：１００の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
（２）更に、質量比１：３〜３：１の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
【００２９】
（試験方法）
感受性測定用培地として、サブロー寒天培地（栄研）を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地上にカンジダ・アルビカンスは１０6胞子／ｍLに、前記２種類の白癬菌は約１０6分生子／ｍLに調製した菌液を調製し、その5μｌをミクロプランター（佐久間製作所製）を用い上記培地上に接種、カンジダ・アルビカンスは２日間、白癬菌は７日間培養した。抗菌力は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤濃度（ＭＩＣ：最小発育阻止濃度、μｇ／ｍL）からＦＩＣインデックスを算出した。
【００３０】
（結果）
前記（１）において、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとの質量比が、例えば、１００：１〜１：１０の範囲で、ＦＩＣインデックス約０．５〜０．９であり、特に優れた相乗効果が確認された。
また、前記（２）の結果を、以下の表に示す。
【００３１】
【表２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） μｇ／ｍL
Ｂ：塩酸ブテナフィン
（ ）：各薬剤の質量比
各菌種とも２株を供試、幾何平均ＭＩＣ（μｇ／ｍL）で表示
【００３２】
【表３】
ＦＩＣインデックス
Ｂ：塩酸ブテナフィン
（ ）：各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのＦＩＣインデックスは、塩酸ブテナフィンのＭＩＣを16.0μｇ／ｍLとして算出
【００３３】
【表４】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） μｇ／ｍL
Ｔ：塩酸テルビナフィン（参考）
（ ）：各薬剤の質量比
各菌種とも２株を供試、幾何平均ＭＩＣ（μｇ／ｍL）で表示
【００３４】
【表５】
ＦＩＣインデックス
Ｔ：塩酸テルビナフィン（参考）
（ ）：各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのＦＩＣインデックスは、塩酸テルビナフィンのＭＩＣを16.0μｇ／ｍLとして算出
【００３５】
表３及び表５から明らかなように、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンを、例えば、質量比１：３から３：１の割合で併用した場合、前記３菌種すべてに対してＦＩＣインデックスは１より小さくなり、顕著な相乗効果が認められた。
ここで注目すべきは、白癬菌属だけでなく、カンジダ属においても、顕著な相乗効果が認められたことである。表２において、塩酸ブテナフィンを単独でカンジダ・アルビカンスに適用した場合、ＭＩＣ＞8.0μｇ／ｍLであったにもかかわらず、塩酸アモロルフィンと併用すると、カンジダ・アルビカンスに対する塩酸アモロルフィンのＭＩＣ1.0μｇ／ｍLよりも更に低いＭＩＣを示した。また、表３において、ＦＩＣインデックスが0.32〜0.54であり、非常に高い相乗効果が認められた。
【００３６】
試験例３
（検体）
検体１：塩酸ブテナフィン
検体２：塩酸テルビナフィン（参考）
質量比１：２の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をポリエチレングリコール４００に最終濃度０．７５％質量比となるように溶解し、混合した。塩酸アモロルフィン及び各薬剤を単独で、それぞれポリエチレングリコール４００に最終濃度０．７５％質量比となるように溶解した。
【００３７】
（試験方法）
［供試動物］
ハートレー（Hartley）系雄性モルモット（日本エスエルシー（株）、6週齢）を供試した。試験期間中はアイソレーター（ネガティブラック、日本クレア（株））の中で個別飼育し、固形飼料（Gスタンダード、日本農産工業(株)）及び水を自由摂取させた。
［接種菌液の調製］
トリコフィトン・メンタグロフィテス TIMM 1189株をサブロー・グルコース寒天斜面培地上で27℃、 14日間培養後、0.05% ツイーン（Tween） 80を含む滅菌生理食塩水を加えて分生子を採取し、菌浮遊液をした。この液をセルストレイナー（ファルコン（FALCON）（株））でろ過して大きな菌塊を除き、血球計算盤を用いて分生子数を計数後、0.05% ツイーン 80含有滅菌生理食塩水にて4×107個/ｍLとなるよう希釈し、接種菌液とした。
【００３８】
［感染方法］
モルモット背部を剃毛した後、脊柱を中心とした左右１箇所ずつ、合計２箇所に直径２cmの円形の接種部位を設定し、ガムテープを貼り付けては剥がすという操作を３回繰り返した。これによって局所皮膚の抜毛を行うと同時に皮膚角質層上部を剥離させた。更に残った毛は毛抜きにて完全に抜き取った。この抜毛部位に接種菌液を0.05ｍLずつ塗布接種した。
［治療試験方法］
供試動物数は１群５匹とし、菌接種後３日目より上記薬剤溶液を1日1回 0.1ｍLずつ連日接種部位に塗布した。塗布期間は5日間とした。これらの治療群の他に無処置感染対照群を設けた。
【００３９】
［培養試験による薬効の判定］
薬剤最終塗布後５日目に局所皮膚組織片の培養試験を行い、薬効判定を行った。培養試験は以下のように行った。モルモットをエーテル麻酔下で屠殺、接種部位の皮膚を全面摘出した。各実験群について合計10箇所の接種部位（モルモット５匹×接種部位２箇所）の皮膚が得られた。この接種部位の皮膚を更に10個の皮膚小片に切り出し、各実験群について合計100個の皮膚小片を得た。各小片をシクロヘキシミド（cycloheximide）500μg/ｍL、クロラムフェニコール（chloramphenicol）50μg/ｍL及びシソマイシン（sisomycin）50μg/ｍLを含有するサブロー・グルコース寒天平板上にのせ、27℃にて培養し、トリコフィトン・メンタグロフィテスのコロニーが発育したものを培養陽性小片とした。
(i)培養陽性率
１箇所の接種部位の皮膚から得られた10個の皮膚小片のうち、前記培養陽性小片を１個でも含む接種部位を培養陽性と判定し、各実験群の接種部位総数１０のうち培養陽性部位数をもって培養陽性率を算出する。
(ii)平均感染強度
接種部位の前記培養陽性小片数に基づいて次の通りスコア化し、感染強度とする。即ち、１箇所の接種部位の皮膚から得られた10個の皮膚小片中、陽性小片の個数が10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2、 1、 0の場合をそれぞれ +10、 +9、 +8、 +7、 +6、 +5、 +4、 +3、 +2、 +1、 0とした。各実験群について接種部位１０箇所で試験を行ったので、それぞれの接種部位箇所のスコアを加算して１０で除算し、平均感染強度を算出した。
［推計学的処理］
培養陽性率についてはフィッシャー（Fisher）の正確確率検定法により、感染強度についてはノンパラメトリックなテューキー（Tukey）の多重比較検定法によりそれぞれ有意水準5%で解析した。
【００４０】
（結果）
図１に、前記(i)培養陽性率、図２に、前記(ii)平均感染強度の結果を示した。無処置感染対照群の陽性培養率は１００％、平均感染強度は+１０．０と高く、真菌学的に感染の成立が確認された。
図１において、薬剤単独塗布群（塩酸アモロルフィンのみ、塩酸ブテナフィンのみ）の各薬剤溶液では、培養陽性率は全て１００％であった。即ち、これらの薬剤溶液を単独で使用した場合、接種部位１０箇所すべてに菌が確認された。一方、２つの薬剤併用塗布群（塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを併用）は、培養陽性率が４０％であった。
図２において、薬剤単独塗布群では、平均感染強度が４〜５であったのに対し、２つの薬剤併用塗布群では、平均感染強度が０．４であった。即ち、薬剤を併用すると、薬剤単独塗布群よりも有意に高い治療効果が認められた。塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを組み合わせた抗真菌剤は、in vivoにおいても顕著な相乗効果を有することが確認された。
【００４１】
【発明の効果】
以上詳述の通り、本発明は、アモロルフィンとブテナフィンとを併用することにより、併用による顕著な相乗効果を示し、低濃度で白癬菌属とカンジダ菌属両方に抗菌活性を発揮する優れた抗真菌剤、水虫治療薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】モルモット体部白癬モデルの培養試験による培養陽性率のグラフである。
【図２】モルモット体部白癬モデルの培養試験による平均感染強度のグラフである。
Claims (4)
- アモロルフィン及びブテナフィンを含有することを特徴とする外用抗真菌剤。
- 前記アモロルフィン及びブテナフィンの配合質量比が、１００：１〜１：１０である、請求項１記載の外用抗真菌剤。
- アモロルフィン及びブテナフィンを含有することを特徴とする水虫治療薬。
- 前記アモロルフィン及びブテナフィンの配合質量比が、１００：１〜１：１０である、請求項３記載の水虫治療薬。
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