JP4079505B2

JP4079505B2 - Novel process for the preparation of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol

Info

Publication number: JP4079505B2
Application number: JP11871198A
Authority: JP
Inventors: 正三品; 利行小原; 邦知安達
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2008-04-23
Anticipated expiration: 2018-04-28
Also published as: JPH11310556A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩およびその製造中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば、国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報により、臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制薬として、また乾癬、ベーチェット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用であることが記載されている。当該公報には２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩の製造法として、フェネチルアセテートを原料化合物とする全８工程にて製造する下記二つの方法が記載されている。
【０００３】
【化１】

【０００４】
（式中、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを示す。）
上記製造法における中間体のうち、２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテート、２−（４−オクチルフェニル）エチルアセテート、２−（４−オクチルフェニル）エタノール、２−（４−オクチルフェニル）エチルメタンスルフォネートおよびヨー化２−（４−オクチルフェニル）エチルは油状物質であることが記載されている。さらに前記公報には２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールが例示化合物として記載されている。
【０００５】
一方、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナルオブケミカルソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８９０頁、１９５５年には、フェネチルブロミドとジエチルアセタミドマロネートを塩基の存在下に縮合し、ジエチル２−フェニルエチルアセタミドマロネートを製造する方法が記載されている。
【０００６】
また、国際公開ＷＯ９６／０６０６８号公報には、フリーデルクラフツ反応を用いた下式により表される製造法が記載されている。
【０００７】
【化２】

【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
国際公開ＷＯ９４／０８９４３号公報に記載された２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造法においては、製造工程数が長いことに加え、室温では液体である中間体が多いため再結晶による精製が困難であり、工業的製法としては好ましいものではない。したがって、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩をより少ない工程で製造することができ、さらに、再結晶による精製が可能な室温で固体である中間体を経由する工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
ジエチルアセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとする工程Ａ、
ジエチル２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートを還元し、さらにアセチル化して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチルアセテートとする工程Ｂ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチルアセテートのフェニル基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテートとする工程Ｃ、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテートを還元して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテートとする工程Ｄ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｅ、
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテートを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｆ、および
２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを還元して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｇからなる、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法に関する。
【００１０】
さらに、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製造法としては、上記製造工程に加え、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｈ、２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを還元して２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｉ、
２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする工程Ｊ、および２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする工程Ｋもあげることができ、これら各工程も本発明に包含される。なお、本発明の製造法は下式の通りである。
【００１１】
【化３】

【００１２】
【発明の実施の形態】
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの製薬上許容しうる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩、または酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩があげられ、好ましくは塩酸塩である。
【００１３】
工程Ａはジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナルオブケミカルソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８９０頁、１９５５年に準じて製造することができる。反応に用いられる塩基性化合物としてはナトリウムまたはナトリウムエトキシドの他に水素化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシ、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることもできる。反応溶媒としては、エタノールの他に第３級ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００１４】
工程Ｂにおけるエステルの還元反応は還元剤として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ナトリムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボラン、水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用いることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は，用いる試薬により異なるが，−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１５】
工程Ｂにおけるアセチル化試薬としては、無水酢酸または塩化アセチル、臭化アセチル等のアセチルハライドを用いることができる。反応溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、中でもピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等またはこれらの混合溶媒が好ましい。さらに触媒として、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等を用いることもでき、これら触媒を用いて反応を行う方が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１６】
工程Ｃのフリーデルクラフツ反応において、オクタノイル基を導入する試薬としては、塩化オクタノイル、臭化オクタノイル等のオクタノイルハライドまたは無水オクタン酸等があげられ、オクタノイルハライドが好ましい。反応に用いる酸触媒としては、無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化第二鉄、無水四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸があげられる。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも１，２−ジクロロエタン，ジクロロメタン，クロロホルム等が好ましい。本反応の反応温度は、用いる酸触媒やオクタノイル基を導入する試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１７】
工程Ｄにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１８】
工程Ｅにおけるアセチル基の加水分解反応は、塩基または酸の存在下で行うことができる。塩基の存在下で反応を行う場合、用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、酸の存在下に行う場合、用いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などがあげられるが、なかでも塩酸が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は，５０℃から溶媒の沸点までが好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００１９】
工程Ｆにおける試薬、溶媒および反応条件は工程Ｅと同様である。
工程Ｇにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができ、塩酸を添加した場合、目的物を塩酸塩として得ることができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２０】
工程Ｈにおけるエステル結合の加水分解反応は、塩基の存在下で行うことができる。用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、アンモニア等が好ましく、用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は室温から５０℃までが好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２１】
工程Ｉにおけるケトンの還元反応としては、有機合成化学の分野で通常用いられる還元反応、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触還元、クレメンゼン還元またはヒドロシランによる還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素など）または白金を用いるか、またはラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。この反応に用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。クレメンゼン還元の試薬としては、金属として亜鉛または亜鉛アマルガムを用い、酸として塩酸または酢酸を用いることが好ましい。本反応の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。ヒドロシランによる還元反応は、試薬としてトリエチルシランが好ましい。本反応は酸性条件下で行われ、鉱酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素等のルイス酸などが用いられるが、なかでもトリフルオロ酢酸が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２２】
工程Ｊにおけるアミド結合の加水分解反応の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｅにおけるものと同じである。
工程Ｋにおけるエステル結合の加水分解反応の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｈにおけるものと同じである。
本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールは、必要に応じて適当な溶媒（メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸または酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸等）と処理することにより酸付加塩とすることができる。
【００２３】
上記工程の各反応で得られた目的物は、遠心分離、濃縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留などの通常の手段を適宜組み合わせることにより単離精製することができる。
本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩は、優れた免疫抑制作用を示し、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、あるいは慢性関節リウマチなどのリウマチ疾患、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎等の皮膚炎などを含む各種自己免疫疾患あるいはアレルギー疾患の予防または治療に用いることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
工程Ａ：ジエチル２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（１２．０ｇ）を分散し，そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解したジエチルアセタミドマロネート（６６．２ｇ）を５℃で２時間かけて攪拌下に滴下した。室温で２時間攪拌後，その混合物に，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解したフェネチルブロミド（４４．４ｇ）を室温で３０分かけて滴下した。１２時間攪拌後，反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色結晶としてジエチル２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（３６ｇ）を得た。融点１１５−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３６，１７４５，１６３５ｃｍ^-1
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．２６（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｂ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチルアセテート
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（３．７８ｇ）を懸濁し，テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解したジエチル２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（１６．０ｇ）を５℃で１時間かけて攪拌下に滴下した。室温で３時間攪拌後，その混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を加え，その懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し，ピリジン（２１６ｍｌ）と無水酢酸（４８ｍｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後，混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水，希塩酸，飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮して２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチルアセテート（９．３４ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，１４８５，１０７０，１０１０ｃｍ^-1
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），４．３３（４Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ）
ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｃ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテート
１，２−ジクロロエタン（３６０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（３１．０ｇ）懸濁液に，塩化オクタノイル（１９．８ｍｌ）を室温下に加えた。２時間攪拌後，その混合物に１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチルアセテート（９．３４ｇ）を室温下に３０分かけて加えた。室温で１２時間攪拌後，その混合物を５０℃で１時間攪拌し，氷水中に注いだ。混合物をエチルエーテルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色結晶として２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテート（８．３０ｇ）を得た。融点７０−７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１４，１６５１，１６１０，１２５９ｃｍ^-1
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（４Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｅ：４４７
工程Ｄ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテート（１５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し，酢酸（１０ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反応溶液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮後，酢酸エチルに溶解した。溶液を重曹水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して，無色結晶として２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート（１０６ｍｇ）を得た。融点１０４−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，２９２２，１７３８，１６５１，１５５６，１２５９，１２３０，１０５７ｃｍ^-1
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６５（４Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０８（４Ｈ，ｓ）
工程Ｅ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化リチウム（７．２ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）に，２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート（８．２５ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を加え，混合物を２時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得た。
融点２４０℃（分解）、１０３−１０５℃（透明化）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｆ：２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化リチウム（７ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液に，メタノール（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテート（８．３０ｇ）を加え，混合物を３時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（２．０ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９２６，１６７８，１６０４，１５０８ｃｍ^-1
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）ＭＳｍ／ｅ：３２１
工程Ｇ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ）をエタノールに溶解し，１規定塩酸（０．４ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエタノール−エチルエーテルから再結晶して，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（８２ｍｇ）を得た。融点２４０℃（分解），１１０−１１２℃（透明化）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，３２６７，３０３５，２９２２，２８５０，１６０１，１５１８，１０７０，１０４５ｃｍ^-1
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３（１０Ｈ，ｍ），１．４５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｈ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチルアセテートに，水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混合物を中和後減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。
工程Ｉ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールをエタノールに溶解し，酢酸と１０％パラジウム−炭素を加え，その混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素と反応させる。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルより再結晶して，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６８℃
工程Ｊ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
水酸化ナトリウムの水溶液に，２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールのメタノール溶液を加え，その混合物を２時間還流下に加熱する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮する。生成物をエタノール−水から再結晶することにより，無色結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点２４０℃（分解），１０３−１０５℃（透明化）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｋ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
メタノールに溶解した２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテートに水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮する。生成物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６８℃
【００２５】
【発明の効果】
本発明の製造法は、従来の製造法と比較して、免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩を短い工程で製造することが可能であり、さらに、各製造工程で得られる中間体をすべて結晶として単離することができるので、工業的製造法として非常に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as an immunosuppressant and a method for producing an intermediate thereof. .
[0002]
[Prior art]
2-Amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is disclosed in, for example, an organ or bone marrow according to International Publication WO 94/08943. It is described that it is useful as an inhibitor of rejection in transplantation, and as a therapeutic agent for various autoimmune diseases such as psoriasis and Behcet's disease and rheumatic diseases. In this publication, 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a salt thereof is produced in 8 steps using phenethyl acetate as a raw material compound. The following two methods are described.
[0003]
[Chemical 1]

[0004]
(In the formula, Ac represents acetyl, Me represents methyl, and Et represents ethyl.)
Among the intermediates in the above production method, 2- (4-octanoylphenyl) ethyl acetate, 2- (4-octylphenyl) ethyl acetate, 2- (4-octylphenyl) ethanol, 2- (4-octylphenyl) Ethyl methanesulfonate and iodinated 2- (4-octylphenyl) ethyl are described as oily substances. Furthermore, 2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol is described as an exemplary compound in the publication.
[0005]
On the other hand, Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) Vol. 76, 1909, 1954 and Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.), Page 890, 1955, A method is described in which acetamide malonate is condensed in the presence of a base to produce diethyl 2-phenylethyl acetamide malonate.
[0006]
In addition, International Publication WO 96/06068 describes a production method represented by the following formula using a Friedel-Crafts reaction.
[0007]
[Chemical formula 2]

[0008]
[Problems to be solved by the invention]
In the process for producing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof described in International Publication WO 94/08943 In addition to the long number of production steps, there are many intermediates that are liquid at room temperature, so that purification by recrystallization is difficult, which is not preferable as an industrial production method. Therefore, 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a salt thereof can be produced with fewer steps, and further can be purified by recrystallization at room temperature. An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method via an intermediate which is a solid.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention
Step A in which diethyl acetamide malonate is reacted with (2-haloethyl) benzene in the presence of a basic compound to give diethyl 2-acetamido-2-phenylethyl malonate.
Step B in which diethyl 2-acetamido-2-phenylethyl malonate is reduced and further acetylated to 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate.
2-acetamide-2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate A step of introducing an octanoyl group into the para-position of the phenyl group of 2-acetamide-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate C, Step D wherein 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate is reduced to 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate
2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate is hydrolyzed to give 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or its Step E to make a pharmaceutically acceptable salt,
2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate was hydrolyzed to give 2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol And process F, and
2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol is reduced to 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1, 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the step G of 3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Relates to the manufacturing method.
[0010]
Furthermore, as a method for producing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 2-acetamido- Process H in which 2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate is hydrolyzed to 2-acetamido-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol 2-acetamido-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol is reduced to 2-acetamido-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1 , 3-diol to process I,
2-Acetamido-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol was hydrolyzed to give 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1, Step J to give 3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate was hydrolyzed to give 2-acetamido-2- [2- The process K made into (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol can also be mentioned, and these processes are also included in the present invention. In addition, the manufacturing method of this invention is as the following Formula.
[0011]
[Chemical Formula 3]

[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Pharmaceutically acceptable salts of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol include inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and the like. Or salts with organic acids such as acetate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, malate, methanesulfonate, benzenesulfonate, etc., preferably hydrochloric acid Salt.
[0013]
Process A is manufactured according to Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 76, 1909, 1954 and Journal of Chemical Society, page 890, 1955. Can do. As the basic compound used in the reaction, sodium hydride, potassium tertiary butoxy, lithium diisopropylamide, and the like can be used in addition to sodium or sodium ethoxide. As a reaction solvent, in addition to ethanol, tertiary butyl alcohol, N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, toluene and the like or a mixture thereof A solvent can be used.
[0014]
In the reduction reaction of the ester in the step B, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, borane, diisopropylaluminum hydride and the like can be used as a reducing agent. . As the reaction solvent, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tertiary butyl alcohol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 2-methoxyethyl ether, dioxane, toluene, or a mixed solvent thereof can be used. The reaction temperature of this reaction varies depending on the reagent used, but is the boiling point of the solvent used from −20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0015]
As the acetylating reagent in Step B, acetic anhydride or acetyl halides such as acetyl chloride and acetyl bromide can be used. The reaction solvent may be any solvent as long as it is inert in the reaction. Among them, pyridine, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate and the like or a mixed solvent thereof may be used. preferable. Furthermore, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine and the like can also be used as the catalyst, and it is preferable to carry out the reaction using these catalysts. The reaction temperature of this reaction varies depending on the reagent used, but is the boiling point of the solvent used from −20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0016]
In the Friedel-Crafts reaction in Step C, examples of the reagent for introducing an octanoyl group include octanoyl halides such as octanoyl chloride and octanoyl bromide or octanoic anhydride, with octanoyl halide being preferred. Examples of the acid catalyst used in the reaction include Lewis acids such as anhydrous aluminum trichloride, anhydrous aluminum tribromide, anhydrous zinc chloride, anhydrous ferric chloride, anhydrous titanium tetrachloride, and boron trifluoride. As the solvent to be used, any solvent can be used as long as it is inert in the reaction. Among them, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform and the like are preferable. The reaction temperature of this reaction varies depending on the acid catalyst used and the reagent for introducing the octanoyl group, but is the boiling point of the solvent used from −20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0017]
The reduction reaction of the ketone in Step D is performed by a known reduction method in the field of synthetic organic chemistry, for example, Clementen reduction using a metal under acidic conditions, Birch reduction in an amine solution, reduction with hydrosilane, or catalytic reduction. Of these, the catalytic reduction method is preferred. The catalytic reduction reaction is performed by using hydrogen and a palladium-based catalyst (palladium, palladium-carbon, etc.) or platinum as the catalyst, or using Raney nickel. Among them, it is preferable to use a palladium-based catalyst in the presence of hydrogen. The solvent to be used may be any solvent that is inert in the reaction, but methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and the like, or a mixed solvent thereof is preferable. Further, the reaction can be accelerated by adding an acid such as hydrochloric acid or acetic acid. The reaction temperature of this reaction varies depending on the catalyst used, but is the boiling point of the solvent used from -20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0018]
The hydrolysis reaction of the acetyl group in the step E can be performed in the presence of a base or an acid. When the reaction is performed in the presence of a base, the base to be used is preferably sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or the like, and the solvent to be used is any solvent that is inert in the reaction. Of these, water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof are preferable. In the case where the reaction is carried out in the presence of an acid, examples of the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like. Among them, hydrochloric acid is preferable, and any solvent can be used as long as it is inert in the reaction. Of these, water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like, or a mixed solvent thereof is preferable. The reaction temperature is preferably from 50 ° C. to the boiling point of the solvent. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0019]
The reagent, solvent and reaction conditions in step F are the same as in step E.
As the reduction reaction of the ketone in the step G, known reduction methods in the field of synthetic organic chemistry, for example, Clementen reduction using a metal under acidic conditions, Wolffschner reduction using hydrazine under basic conditions, Birch reduction in an amine solution The reduction is carried out by hydrosilane reduction or catalytic reduction, among which the catalytic reduction method is preferred. The catalytic reduction reaction is performed by using hydrogen and a palladium-based catalyst (palladium, palladium-carbon, etc.) or platinum as the catalyst, or using Raney nickel. Among them, it is preferable to use a palladium-based catalyst in the presence of hydrogen. The solvent used may be any solvent that is inert in the reaction, but water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof is preferable. The reaction can be accelerated by adding an acid such as hydrochloric acid or acetic acid. When hydrochloric acid is added, the target product can be obtained as a hydrochloride. The reaction temperature of this reaction varies depending on the catalyst used, but is the boiling point of the solvent used from -20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0020]
The ester bond hydrolysis reaction in Step H can be performed in the presence of a base. As the base to be used, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, ammonia and the like are preferable. As the solvent to be used, any solvent may be used as long as it is inert in the reaction. Ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile and the like, or a mixed solvent thereof is preferable. The reaction temperature is preferably from room temperature to 50 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0021]
Examples of the reduction reaction of ketones in Step I include reduction reactions commonly used in the field of organic synthetic chemistry, such as Clementen reduction using a metal under acidic conditions, Wolffschner reduction using hydrazine under basic conditions, and birch in an amine solution. The reduction, hydrosilane reduction or catalytic reduction is carried out, and among these, the catalytic reduction, clementen reduction or hydrosilane reduction is preferred. The catalytic reduction reaction is carried out by using hydrogen and a palladium-based catalyst (palladium, palladium-carbon, etc.) or platinum as the catalyst, or using Raney nickel. Among them, it is preferable to use a palladium-based catalyst in the presence of hydrogen. The solvent used in this reaction may be any solvent inert in the reaction, but water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane and the like or a mixed solvent thereof is preferable. Further, the reaction can be accelerated by adding an acid such as hydrochloric acid or acetic acid. The reaction temperature of this reaction varies depending on the catalyst used, but is the boiling point of the solvent used from -20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally. As a Clementen reduction reagent, it is preferable to use zinc or zinc amalgam as the metal and hydrochloric acid or acetic acid as the acid. As a solvent for this reaction, water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane and the like or a mixed solvent thereof can be used. The reaction temperature of this reaction varies depending on the reagent used, but is the boiling point of the solvent used from −20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally. In the reduction reaction with hydrosilane, triethylsilane is preferred as a reagent. This reaction is carried out under acidic conditions, and mineral acids, trifluoroacetic acid, Lewis acids such as boron trifluoride, etc. are used, among which trifluoroacetic acid is preferred. The reaction temperature of this reaction varies depending on the reagent used, but is the boiling point of the solvent used from −20 ° C. Although reaction time changes with reaction conditions, it is 1 to 24 hours normally.
[0022]
The reagent, solvent, and reaction temperature for the amide bond hydrolysis reaction in Step J are the same as those in Step E.
The reagent, solvent, and reaction temperature of the ester bond hydrolysis reaction in Step K are the same as those in Step H.
2-Amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol produced by the production method of the present invention can be prepared with an appropriate solvent (methanol, ethanol, diethyl ether, Dioxane, etc.), acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, inorganic acids such as sulfuric acid or organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, citric acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.) To give an acid addition salt.
[0023]
The target product obtained in each reaction of the above steps can be isolated and purified by appropriately combining ordinary means such as centrifugation, concentration, liquid separation, washing, drying, recrystallization and distillation.
2-Amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof produced by the production method of the present invention exhibits an excellent immunosuppressive action. , Suppression of rejection after organ or bone marrow transplantation and maintenance immunotherapy, or rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis, eye diseases such as Behcet's disease or uveitis, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis and allergic It can be used for the prevention or treatment of various autoimmune diseases or allergic diseases including dermatitis such as dermatitis.
[0024]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
Example
Step A: Diethyl 2-acetamido-2- (2-phenylethyl) malonate
Sodium hydride (12.0 g) was dispersed in N, N-dimethylformamide (50 ml), and 5 ml of diethyl acetamide malonate (66.2 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (200 ml) was added thereto. The mixture was added dropwise with stirring at 2 ° C. over 2 hours. After stirring at room temperature for 2 hours, phenethyl bromide (44.4 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added dropwise to the mixture over 30 minutes at room temperature. After stirring for 12 hours, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate as an elution solvent to obtain diethyl 2-acetamido-2- (2-phenylethyl) malonate (36 g) as colorless crystals. Melting point 115-117 ° C
IR (KBr): 3236, 1745, 1635 cm^-1
¹H-NMR (CDCl_Three): 1.22 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.96 (3H, s), 2.44-2.48 (2H, m), 2.65-2.69 (2H, m) ), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, br.s), 7.11-7.26 (5H, m)
MS m / e: 321
Step B: 2-Acetamide-2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate
Lithium aluminum hydride (3.78 g) was suspended in tetrahydrofuran (200 ml), and diethyl 2-acetamido-2- (2-phenylethyl) malonate (16.0 g) dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) was added at 5 ° C. The solution was added dropwise with stirring over time. After stirring at room temperature for 3 hours, saturated sodium sulfate solution was added to the mixture and the suspension was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and pyridine (216 ml) and acetic anhydride (48 ml) were added. After stirring at room temperature for 12 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a saturated saline solution, dilute hydrochloric acid, and a saturated saline solution in this order. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate (9.34 g). Melting point 116-117 ° C
IR (KBr): 2925, 1485, 1070, 1010 cm^-1
¹H-NMR (CDCl_Three): 1.94 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.59 (2H, m), 4.33 (4H, s), 5.64 (1H, br.s), 7.15-7.28 (5H, m)
MS m / e: 321
Step C: 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate
To a suspension of aluminum chloride (31.0 g) in 1,2-dichloroethane (360 ml) was added octanoyl chloride (19.8 ml) at room temperature. After stirring for 2 hours, 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate (9.34 g) dissolved in 1,2-dichloroethane (100 ml) was added to the mixture over 30 minutes at room temperature. After stirring at room temperature for 12 hours, the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and poured into ice water. The mixture was extracted with ethyl ether, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The product was purified by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate as an elution solvent to give 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate (8.30 g) as pale yellow crystals. Obtained. Melting point 70-74 ° C
IR (KBr): 3314, 1651, 1610, 1259 cm^-1
¹H-NMR (CDCl_Three): 0.86 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.26-1.32 (8H, m), 1.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.96 (3H) , S), 2.08 (6H, s), 2.19-2.23 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6 .8 Hz), 4.32 (4 H, s), 5.69 (1 H, br. S), 7.26 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (2 H, d, J = 7) .8Hz)
MS m / e: 447
Step D: 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate
2-Acetamide-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate (150 mg) is dissolved in ethanol (10 ml), acetic acid (10 ml) and 10% palladium-carbon (40 mg) are added, and the mixture is added. Was hydrogenated under stirring using an atmospheric pressure catalytic reduction device. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and then dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from isopropyl ether to give 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate (106 mg) as colorless crystals. Melting point 104-106 ° C
IR (KBr): 3311, 2922, 1738, 1651, 1556, 1259, 1230, 1057 cm^-1
¹H-NMR (CDCl_Three): 0.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.2-1.35 (10H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 1.94 (3H, s) ), 2.08 (6H, s), 2.1-2.25 (2H, m), 2.5-2.65 (4H, m), 4.34 (4H, s), 5.64 ( 1H, br.s), 7.08 (4H, s)
Step E: 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
To an aqueous solution (100 ml) of lithium hydroxide (7.2 g) was added a methanol solution (100 ml) of 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate (8.25 g). Heated under reflux for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol as colorless crystals.
Melting point 240 ° C. (decomposition), 103-105 ° C. (clearing)
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.86 (3H, t, J = 6 Hz), 1.1-1.85 (14H, m), 2.38-2.79 (this chemical shift overlaps that of DMSO), 3. 5-3.6 (4H, m), 5.36 (2H, t, J = 5 Hz), 7.06 (4H, s), 7.84 (3H, br. S)
Step F: 2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
To a solution of lithium hydroxide (7 g) in water (150 ml), 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate dissolved in a mixed solvent of methanol (200 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) ( 8.30 g) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product was recrystallized from a mixed solvent of hexane-ethyl acetate to give 2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol (2.0 g) as colorless crystals. Obtained. Melting point 116-117 ° C
IR (KBr): 3350, 2926, 1678, 1604, 1508 cm^-1
¹H-NMR (CDCl_Three): 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.32 (8H, m), 1.68-1.72 (8H, m), 2.69 (2H, t) , J = 8.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.59 (2H, d, J = 10. 7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz) MSm / e: 321
Step G: 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol hydrochloride
2-Amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol (100 mg) was dissolved in ethanol, and 1N hydrochloric acid (0.4 ml) and 10% palladium-carbon (30 mg) were dissolved. ) And the mixture was hydrogenated with stirring using a normal pressure catalytic reduction device. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-ethyl ether to obtain 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol hydrochloride (82 mg) as colorless crystals. Melting point 240 ° C. (decomposition), 110-112 ° C. (clearing)
IR (KBr): 3371, 3267, 3035, 2922, 2850, 1601, 1518, 1070, 1045 cm^-1
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.2-1.3 (10H, m), 1.45-1.6 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.45-2.6 (this chemical shift overlaps that of DMSO), 3.5-3.6 (4H, m), 5.36 (2H, t, J = 5 Hz ), 7.10 (4H, s), 7.85 (3H, br. S)
Step H: 2-Acetamide-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
An aqueous solution of sodium hydroxide is added to 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate dissolved in a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran, and the mixture is stirred at room temperature. The mixture is neutralized, concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product is recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 2-acetamido-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol as colorless crystals.
Step I: 2-Acetamide-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
2-Acetamide-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol is dissolved in ethanol, acetic acid and 10% palladium-carbon are added, and the mixture is subjected to an atmospheric pressure catalytic reduction device. And react with hydrogen under stirring. The reaction is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 2-acetamido-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol as colorless crystals. Melting point 66-68 ° C
Step J: 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
To a solution of sodium hydroxide is added 2-acetamide-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol in methanol and the mixture is heated at reflux for 2 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The product is recrystallized from ethanol-water to give 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol as colorless crystals. Melting point 240 ° C (decomposition), 103-105 ° C (clearing)
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.86 (3H, t, J = 6 Hz), 1.1-1.85 (14H, m), 2.38-2.79 (this chemical shift overlaps that of DMSO), 3. 5-3.6 (4H, m), 5.36 (2H, t, J = 5 Hz), 7.06 (4H, s), 7.84 (3H, br. S)
Step K: 2-Acetamide-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
An aqueous solution of sodium hydroxide is added to 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate dissolved in methanol and the mixture is stirred at room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product is recrystallized from ethyl acetate to give 2-acetamido-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol as colorless crystals. Melting point 66-68 ° C
[0025]
【The invention's effect】
The production method of the present invention comprises 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmacologically useful thereof as an immunosuppressant compared with the conventional production method. Since an acceptable salt can be produced in a short process, and all the intermediates obtained in each production process can be isolated as crystals, it is very useful as an industrial production method.

Claims

Diethyl acetamide malonate is reacted with (2-haloethyl) benzene in the presence of a basic compound to give diethyl 2-acetamido-2-phenylethyl malonate, which is reduced and further acetylated to give 2-acetamide. 2-acetamide-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoyl), characterized in that 2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate is introduced, and then an octanoyl group is introduced into the para position of the phenyl group of this compound Process for producing phenyl) butyl acetate.

Diethyl acetamide malonate is reacted with (2-haloethyl) benzene in the presence of a basic compound to give diethyl 2-acetamido-2-phenylethyl malonate, which is reduced and further acetylated to give 2-acetamide. 2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate, and then introducing an octanoyl group into the para position of the phenyl group of this compound to give 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate This is hydrolyzed to 2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, and then reduced to 2-amino- 2- [2- (4-Octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof Production method.

Diethyl acetamide malonate is reacted with (2-haloethyl) benzene in the presence of a basic compound to give diethyl 2-acetamido-2-phenylethyl malonate, which is reduced and further acetylated to give 2-acetamide. 2-acetoxymethyl-4-phenylbutyl acetate, and then introducing an octanoyl group into the para position of the phenyl group of this compound to give 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate This is reduced to 2-acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate and then hydrolyzed to 2-amino-2- [2- ( 4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof Manufacturing method.

2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate was hydrolyzed to give 2-amino-2- [2- (4-octanoylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol And then reducing this, a process for producing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2-Acetamide-2-acetoxymethyl-4- (4-octanoylphenyl) butyl acetate is reduced to 2-acetamide-2-acetoxymethyl-4- (4-octylphenyl) butyl acetate, which is then hydrolyzed. A process for producing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which decomposes.