JP4070957B2

JP4070957B2 - フェニルおよびピリジニル誘導体

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Publication number: JP4070957B2
Application number: JP2000600981A
Authority: JP
Inventors: ボース，ミシェル; ガレイ，グウィード; ゴデル，ティエリー; ホフマン，トルシュテン; フンケラー，ヴァルター; シュニダー，パトリック; シュターデラー，ハインツ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-02-24
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2008-04-02
Anticipated expiration: 2020-02-15
Also published as: CA2364665C; AR044719A1; MY133237A; WO2000050398A3; ZA200106258B; EP1157006A2; HUP0200124A2; YU59801A; NO320321B1; TR200102490T2; AU3422500A; DE60031513D1; CA2364665A1; CN1341101A; JP2002537379A; NO20014096D0; HRP20010603A2; HK1044941A1; HUP0200124A3; AU767123B2

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２８】

【０００３】
〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
【０００４】
Ｒ¹は、水素もしくはハロゲンであるか；または
【０００５】
ＲおよびＲ¹は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
【０００６】
Ｒ²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノであり；
【０００７】
Ｒ³は、互いに独立に、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル基を形成し；
【０００８】
Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、または基：
【０００９】
【化２９】

【００１０】
で示される環状第三級アミンであり；
Ｒ⁵は、互いに独立に、水素、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり；
【００１１】
Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基を介して結合された、五もしくは六員複素環の基であり；
【００１２】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−（ＣＨ₂）_mＯ−、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_m−であり；
【００１３】
Ｙは、−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁵）−であり；
【００１４】
Ｚは、＝Ｎ−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｃｌ）＝であり；
【００１５】
ｎは、０〜４であり；そして
【００１６】
ｍは、１または２である〕
で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが、驚異的にも見出された。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する速やかな収縮作用のために、その名を有する。サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【００１８】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経系全体（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）に広く分布し、数多くの多彩な生物学的過程の調節に関与している。
【００１９】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介、ならびにパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214〕、不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕および抑うつ症〔Science, 1998, 281, 1640-1645〕のような、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調整にも関連している。
【００２０】
タキキニン受容体拮抗薬が、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の緩和、心血管性変化、浮腫、例えば火傷によって生じた浮腫、慢性関節リウマチ、喘息／気管支反応亢進症その他の、アレルギー性鼻炎を包含する呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎症性疾患のような慢性炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患に役立つことの証拠は、“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に総説されている。
【００２１】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗薬は、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に付随する、数多くの生理学的障害の治療のために開発されつつある。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神病のような中枢神経系の障害を包含する〔WO/95/16679、WO/95/18124およびWO95/23798〕。
【００２２】
ニューロキニン１受容体拮抗薬は、さらに、運動酔いの治療、および治療に誘導される嘔吐にも役立つ。
【００２３】
加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No.3, 190-195, 1999には、シスプラチンで誘導される催吐の、選択的なニューロキニン１受容体拮抗薬による軽減が記載されている。
【００２４】
さらに、US5,972,938は、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によって、精神免疫学的障害および心身症を治療する方法を記載している。
【００２５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、および製薬上許容され得るその塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびその製造、ならびに疾病、特に初めに示した種類の疾病や障害の制御および予防、または対応する医薬の製造における、上記化合物の用途である。
【００２６】
本発明による最も好適な指示は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による、中枢神経系の障害を包含するもの、例えば、一定の抑うつ的障害または嘔吐の治療もしくは予防である。主要うつエピソードは、うつの気分か、あるいは全てまたはほとんど全ての活動における、関心もしくは快楽の喪失かのいずれかが、ほぼ終日およびほぼ毎日存在する、少なくとも２週間の期間として定義される。
【００２７】
本発明の説明に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現すると、組み合わせて出現するとに拘わらず該当する。
【００２８】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２９】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりである、酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００３０】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環の基を意味する。
【００３２】
用語「環状第三級アミン」は、たとえば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。
【００３３】
用語「五または六員複素環の基」は、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニルまたはピペリジルを意味する。
【００３４】
用語「製薬上許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３５】
例示的な好ましいものは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ⁴が、４−メチルピペラジニルである化合物、たとえば下記の化合物である：
【００３６】
Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド、
４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、および
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド。
【００３７】
さらに好ましいのは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ⁴が水素、モルホリニルまたは４−メチルピペラジニルである化合物である。そのような化合物の例は、
【００３８】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ｏ−トリルオキシフェニル）イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、および
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシニコチンアミド
である。
【００３９】
さらに好ましいのは、Ｙが−Ｎ（ＣＨ₃）−であり、Ｒ⁴が水素である化合物、たとえば下記の化合物である：
【００４０】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド。
【００４１】
式（Ｉ）の本化合物、および製薬上許容され得るその塩は、当技術に公知の方法によって、たとえば下記の方法によって製造することができて、該方法は、
【００４２】
（ａ）式（II）：
【００４３】
【化３０】

【００４４】
で示される化合物を、式（III）：
【００４５】
【化３１】

【００４６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００４７】
【化３２】

【００４８】
〔上式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記に示した意味を有する〕
で示される化合物とするか、または
【００４９】
（ｂ）式（IV）：
【００５０】
【化３３】

【００５１】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００５２】
【化３４】

【００５３】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００５４】
【化３５】

【００５５】
〔上式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ、Ｚ、Ｙおよびｎは、上記に示した意味を有する〕
で示される化合物を得るか、または
【００５６】
（ｃ）式（１−２）：
【００５７】
【化３６】

【００５８】
の化合物を還元して、式（１−４）：
【００５９】
【化３７】

【００６０】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、または
【００６１】
（ｄ）式（VI）：
【００６２】
【化３８】

【００６３】
で示される化合物を、式（VII）：
【００６４】
【化３９】

【００６５】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００６６】
【化４０】

【００６７】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、または
【００６８】
（ｅ）式（VIII）：
【００６９】
【化４１】

【００７０】
で示される化合物を、式（VII）：
【００７１】
【化４２】

【００７２】
の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【００７３】
【化４３】

【００７４】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、または
【００７５】
（ｆ）式（１−１）：
【００７６】
【化４４】

【００７７】
の化合物を還元して、式（１−３）：
【００７８】
【化４５】

【００７９】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、または
【００８０】
（ｇ）式（IX）：
【００８１】
【化４６】

【００８２】
で示される化合物を、式（Ｘ）：
【００８３】
【化４７】

【００８４】
の化合物と反応させて、式（Ｉ−６）：
【００８５】
【化４８】

【００８６】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、または
【００８７】
（ｈ）式（IX）：
【００８８】
【化４９】

【００８９】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００９０】
【化５０】

【００９１】
の化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００９２】
【化５１】

【００９３】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、または
【００９４】
（ｉ）式（XII）：
【００９５】
【化５２】

【００９６】
で示される化合物を、式（II）：
【００９７】
【化５３】

【００９８】
の化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００９９】
【化５４】

【０１００】
〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕
で示される化合物とするか、あるいは
【０１０１】
（ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁵もしくはＲを、上記に示された定義内で変更し、そして
【０１０２】
望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転換することを含む。
【０１０３】
方法の変化形（ａ）によれば、式（II）の化合物、たとえば３−アミノ−４−ベンゾイルピリジンを、氷浴中で冷却し、式（III）の化合物、たとえば２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロリドをジクロロメタン中のＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロアミン）の存在下で加え、次いで、混合物を室温で攪拌する。式（Ｉ−１）の所望化合物は、精製後に良好な収率で得られる。
【０１０４】
方法の変化形（ｂ）は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との、式（Ｉ−２）の化合物を得るための方法を述べている。反応は、慣用の方式で、たとえば、溶媒、たとえばトルエンおよびトリエチルアミンの混合物中で実施する。混合物は、約１時間還流させる。
【０１０５】
方法の変化形（ｃ）によれば、式（Ｉ−２）の化合物を式（Ｉ−４）の化合物へと還元する。この反応は、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ₄またはＢＨ₃・ＴＨＦにより、慣用の方式で実施する。
【０１０６】
方法の変化形（ｄ）は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との、式（Ｉ−２）の化合物を得るための反応を述べている。この反応は、ＫＨＭＤＳ（カリウム−ヘキサメチルジシラジド）による式（VI）の化合物の脱プロトン化、およびその後の式（VII）の化合物の添加によって実施する。適する溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、室温で実施する。
【０１０７】
方法の変化形（ｅ）によれば、式（Ｉ−５）の化合物が製造される。この反応は、ＮａＨによる式（VIII）の化合物の脱プロトン化、およびその後の式（VII）の化合物の添加によって実施する。この反応は、慣用の方式で実施する。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物を製造するための更なる方法が、方法の変化形（ｆ）に記載されている。式（Ｉ−１）の化合物を慣用の方式で、たとえばＬｉＡｌＨ₄またはＢＨ₃・ＴＨＦで、式（Ｉ−３）の化合物へと還元する。
【０１０９】
方法の変化形（ｇ）では、式（IX）の化合物をＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）で活性化する。その後の式（Ｘ）の化合物の添加によって、式（Ｉ−６）の化合物が得られる。
【０１１０】
方法の変化形（ｈ）によれば、式（IX）の化合物をＣＤＩ（１，１′−カルボニルジイミダゾール）で活性化し、次いで、式（Ｖ）の化合物の添加によって、式（Ｉ−２）の化合物が得られる。
【０１１１】
方法の変化形（ｉ）は、式（Ｉ−１）の化合物を製造する方法を記載していて、ここでは、式（XII）の化合物をＣＤＩで活性化し、次いで、式（II）の化合物の添加によって、式（Ｉ−１３）の化合物が得られる。
【０１１２】
塩形成は、それ自体は公知であり、いかなる当業者にも熟知されている方法に従い、室温で実施する。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【０１１３】
下記の図式１〜７は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を、より詳しく述べている。式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（II）、（III）、（XII）、（XIII）、（XV）、（XVII）、（XVIII）、（XX）、（XXII）、(XXIV)および（XXV）の出発材料は、公知化合物であり、当技術に公知の方法に従って製造し得る。
【０１１４】
この図式では、下記の略号を用いている：
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＫＨＭＤＳ：カリウム−ヘキサメチルジシラジド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＰｉｖＣｌ：塩化ピバロイル
【０１１５】
【化５５】

【０１１６】
置換基は、上に示されている。
【０１１７】
【化５６】

【０１１８】
置換基の定義は、上に示されている。
【０１１９】
【化５７】

【０１２０】
置換基の定義は、上に示されている。
【０１２１】
【化５８】

【０１２２】
置換基の定義は、上に示されている。
【０１２３】
【化５９】

【０１２４】
置換基の定義は、上に示されている。
【０１２５】
【化６０】

【０１２６】
置換基の定義は、上に示されている。
【０１２７】
【化６１】

【０１２８】
Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、上に示した意味を有する。
【０１２９】
前記のとおり、式（Ｉ）の化合物、および製薬上用い得るその付加塩は、価値ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが見出されている。
【０１３０】
これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１３１】
試験化合物のＮＫ₁受容体に対する親和性を、（セムリキウイルス発現系を用いて）ヒトＮＫ₁受容体に感染させ、〔³Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度：０．６nM）で放射性標識化したＣＨＯ細胞内のヒトＮＫ₁受容体で評価した。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８mg/ml）、ＭｎＣｌ₂（３mM）、およびホスホルアミドン（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液２５０ml（１．２５ｘ１０⁵細胞／アッセイ管）、置換剤の緩衝液０．１２５ml、および〔³Ｈ〕サブスタンスＰ１２５mlから構成されていた。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃度で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間温置し、その後、管の内容を、ＰＥＩ（０．３％）に６０分間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルター越しに減圧下で濾過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２ｘ２mlで洗浄した。フィルター上に保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。すべてのアッセイは、少なくとも２通りの別個の実験で三重に実施した。
【０１３２】
ＮＫ−１受容体に対する親和性（pKiとして示す）は、好適化合物については７．５０〜９．００の範囲内であった。そのような化合物の例は、下記のとおりである：
【０１３３】
【表１】

【０１３４】
式（Ｉ）の化合物はもとより、製薬上使用され得るその酸付加塩も、医薬として、たとえば製剤調製品の形態で用いることができる。該製剤調製品は、経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投与は、経直腸的に、たとえば坐薬の形態でか、または非経口的に、たとえば注射液の形態で実施することもできる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物、および製薬上使用され得るその酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造用の製薬上不活性である無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等々を、たとえば錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルのための、そのような賦形剤として用いることができる。ソフトゼラチンカプセルに適する賦形剤は、たとえば植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオール等々である。
【０１３６】
溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等々である。
【０１３７】
注射液に適する賦形剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等々である。
【０１３８】
坐薬に適する賦形剤は、たとえば天然油または硬化油、ろう、脂肪、半固体または液体ポリオール等々である。
【０１３９】
その上、該製剤調製品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、隠蔽剤または酸化防止剤を含むことができる。治療上価値あるさらに別の物質を含有することもできる。
【０１４０】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別的必要条件に適合させることができる。一般的には、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の一人あたり約１０〜１,０００mgの日次投与量が適切であると思われるが、必要なときは、上記の上限を越えることもできる。
【０１４１】
下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示している。すべての温度は摂氏の度で示される。
【０１４２】
例１
Ｎ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
（ａ）Ｎ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド
ジクロロメタン８ml中の３−アミノ−４−ベンゾイルピリジン３９７mg（２mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン５１７mg（４mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン８ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロリド７６５mg（２．４mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温まで温め、終夜攪拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２３５mg（２４％）を橙色の油として得た。
【０１４３】
ＭＳm/e（％）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１４４】
（ｂ）Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジメチルホルムアミド１．２ml中のＮ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド９６mg（０．２mmol）の溶液に、０℃の１Mカリウム−ヘキサメチルジシラジド溶液０．２２mlを加えた。３０分後、ヨウ化メチル５７mg（０．４mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、水およびジクロロメタンを残渣に加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１２mg（１２％）を黄色の油として得た。
【０１４５】
ＭＳm/e（％）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１４６】
例２
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
（ａ）Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド
１，２−ジクロロエタン２ml中の２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン２３３mg（１mmol）の溶液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸３６０mg（１．２mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１時間振盪した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９４mg、１．２mmol）を加え、振盪を、同じ温度で終夜継続した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２９８mg（５８％）を黄色の油として得た。
【０１４７】
ＭＳm/e（％）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１４８】
（ｂ）Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド１５４mg（０．３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％の懸濁液）２６mg（０．６mmol）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル８５mg（０．６mmol）を加え、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物５１mg（３２％）を白色結晶として得た。融点：８９〜９１℃。
【０１４９】
ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１５０】
例３
Ｎ−（２−ベンゾイル−５−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−４−クロロベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１５１】
ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１５２】
例４
Ｎ−（２−ベンゾイル−３−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−６−クロロベンゾフェノンを用いて、標記化合物を帯黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１５３】
ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１５４】
例５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（３−クロロベンゾイル）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−（３−クロロベンゾイル）アニリンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１５５】
ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１５６】
例６
Ｎ−（２−ベンゾイル−６−メトキシフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−３−メトキシベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１５７】
ＭＳm/e（％）：５２３．５（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１５８】
例７
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−５−メトキシベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１５９】
ＭＳm/e（％）：５２３．５（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１６０】
例８
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔４−クロロ−２−（２−クロロフェニルスルファニル）フェニル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
１，２−ジクロロエタン中の１−クロロ−４−メチルアミノ−３−（２−クロロフェニルスルファニル）ベンゼン１４２mg（０．５mmol）の溶液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸１７２mg（０．６mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１時間振盪した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（９７mg、０．６mmol）を加え、振盪を、同じ温度で終夜継続した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物５６mg（２０％）を黄色の油として得た。
【０１６１】
ＭＳm/e（％）：５５１．９（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）、５５３．９（Ｍ＋Ｈ⁺、９０）
【０１６２】
例９
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔４−クロロ−２−（２−クロロフェニルスルファニル）フェニル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの製造について上記した手順に従い、１−クロロ−４−メチルアミノ−３−（２−クロロフェニルスルファニル）ベンゼンに代えて、２−メチルアミノ−５−クロロベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１６３】
ＭＳm/e（％）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１６４】
例１０
Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド塩酸塩（１：１）
（ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕プロピオンアミド
テトラヒドロフラン３０ml中の１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン５．５８g（２９mmol）およびＮ−エチルジイソプロアミン３．７７g（２９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、塩化ピバロイル３．５１８g（２９mmol）を滴下した。懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。水（３０ml）およびジクロロメタン（５０ml）を加え、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで再抽出した。併せた有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、白色固体を得た。ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）の混合物での洗浄によって、白色結晶質の化合物６．６９g（８３％）を得た。
【０１６５】
ＭＳm/e（％）：２７６．３（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１６６】
（ｂ）Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕プロピオンアミド１．３７５g（５mmol）の溶液をテトラヒドロフラン２５mlに溶解し、−７０℃に冷却した。アルゴン下で、ヘキサン中１．６Mのｎ−ブチルリチウム溶液７．８ml（１２．５mmol）を、この温度で徐々に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、再び−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５ml中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル＝ベンズアミド１．２３４g（７．２mmol）の溶液を、−７０℃で徐々に加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で１時間継続した。水（５０ml）を加えて、反応を終結させ、混合物をジエチルエーテルで抽出した（５０mlで３回）。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、褐色の油を得て、ジクロロメタン／メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物３１５mg（１７％）を明橙色の固体として得た。
【０１６７】
ＭＳm/e（％）：３８０．４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１６８】
（ｃ）〔２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕フェニルメタノン
３Ｎ塩酸水溶液１０ml中のＮ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド０．３g（０．８mmol）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで１回抽出し、水層を、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで４回抽出した。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、生成物２４５mg（定量的）を明黄色の油として得た。
【０１６９】
ＭＳm/e（％）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１７０】
（ｄ）Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド塩酸塩
ジクロロメタン５ml中の〔２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕フェニルメタノン２００mg（０．６８mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン２１９mg（１．６９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン２ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロリド３１９mg(１．０mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、室温まで暖め、３時間攪拌した。水（５ml）を加え、層を分離した。水相をジクロロメタンで再抽出した。併せた有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、油５０mgを得た。残渣を、酢酸エチル２mlに溶解し、エタノール中４．７５Ｎの塩酸溶液０．０１８mlを加えた。ジエチルエーテル１mlを加えた後、懸濁液を１５分間攪拌し、固体を濾取かつ乾燥して、標記化合物２４mg（６％）を白色固体として得た。
【０１７１】
ＭＳm/e（％）：５７８．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１７２】
例１１
４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１：１）
（ａ）２−クロロ−５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン塩酸塩
２−クロロピリジン−５−カルボン酸１０g（６３．４７mmol）に、塩化チオニル６０g（５０７mmol）を加え、混合物を３時間還流させた。過剰な塩化チオニルを留去し、エーテル（５０ml）を加え、蒸発させて、痕跡量の塩化チオニルを除去した。残渣を、ジクロロメタン３０mlに溶解し、ジクロロメタン３０ml中の２−アミノ−２−メチルプロパノール１１．８８g(０．１３３mmol)の０℃の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水３０mlを加えた。層を分離し、水相を、ジクロロメタンで再び抽出した。併せた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、油状の液体を得た。残渣に、０℃の塩化チオニル２２．６g（１９０mmol）を加え、混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、結晶を酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して、白色固体１４g（８９％）を得た。
【０１７３】
ＭＳm/e（％）：２１０（Ｍ＋Ｈ⁺、１０）
【０１７４】
（ｂ）１−〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル〕−４−メチルピペラジン
２−クロロ−５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン塩酸塩を、飽和重炭酸ナトリウム溶液８．０g（３２mmol）に溶解し、ジクロロメタン中に塩基を抽出することによって、その遊離塩基へと変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解した。Ｎ−メチルピペラジン１１．３５g（１１３mmol）を加えた後、混合物を３６時間還流させた。室温まで冷却した後、水（５０ml）および酢酸エチル（１５０ml）を加え、水層を酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。併せた有機層を、１Ｎ塩酸で２回抽出し、酸性の水層を、２８％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから晶出させて、白色結晶質の化合物６．０g（６７％）を得た。
【０１７５】
ＭＳm/e（％）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１７６】
（ｃ）〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル〕フェニルメタノン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．９３２g、６．６mmol）を、三ツ口フラスコに入れた。アルゴン下で、ヘキサン１０mlを加え、溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Mの溶液）を徐々に加えた。黄色の懸濁液を０℃で１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（７６７mg、６．６mmol）を加えた。この混合物を、ヘキサン２０ml中の１−〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル〕−４−メチルピペラジン１．６５g(６mmol)の−７８℃の懸濁液に滴下した。黄色の溶液をこの温度で３０分間、そして０℃で４５分間攪拌した後、ヘキサン２ml／テトラヒドロフラン２ml中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１．１９g（７．２mmol）の溶液を、０℃で徐々に加えた。３０分後、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で終夜継続した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、褐色の油を得て、ジクロロメタン／メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．１６g（５１％）を黄色固体として得た。
【０１７７】
ＭＳm/e（％）：３７９．５（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１７８】
（ｄ）４−ベンゾイル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸２−アミノ−２−メチルプロピルエステル
テトラヒドロフラン３０ml中の〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル〕フェニルメタノン１．１３g(３mmol)の溶液に、２Ｎ塩酸水溶液３mlを加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１１に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、生成物１．１８g（定量的）を黄色の油として得た。
【０１７９】
ＭＳm/e（％）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１８０】
（ｅ）４−ベンゾイル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ニコチン酸テトラヒドロフラン２０ml中の４−ベンゾイル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸２−アミノ−２−メチルプロピルエステル１．１５g(２．９mmol)の溶液に、塩化ピバロイル３６７mg（３．０５mmol）を０℃で滴下した。明黄色の懸濁液を、同じ温度で１時間攪拌した後、１M塩酸水溶液を加えた。過剰な塩化ピバロイルをジクロロメタンで抽出し、水層を２８％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１Mの水酸化ナトリウム水溶液を０℃で徐々に加え、混合物を６５℃に終夜加熱した。メタノールを蒸発させ、水層をpH５に調整した。溶媒を蒸発させて、塩化ナトリウムが混入した生成物を得て、それ以上精製せずに、次の工程に用いた。
【０１８１】
（ｆ）４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１：１）
直前の工程からの４−ベンゾイル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１．５mmol）、および塩化チオニル３mlの混合物を、１１０℃に１時間加熱した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、得られた褐色の油を、エーテルに再溶解し、再び蒸発させて、痕跡量の塩化チオニルを除去した。残渣をアセトン２mlに溶解し、（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミン１．１６g（４．５mmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加え、水層を水酸化ナトリウム溶液（２８％）でアルカリ性にした。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油２０２mgを得た。この化合物をジエチルエーテル５mlに溶解し、エタノール中４．７５Ｎの塩酸溶液０．０７５mlを加えた。１５分間攪拌した後、懸濁液を、蒸発乾固し、ジエチルエーテル１０mlに再懸濁させ、濾過かつ乾燥して、標記化合物１９０mg（２１％）を白色固体として得た。融点１０５℃（分解）。
【０１８２】
ＭＳm/e（％）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１８３】
例１２
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１：１）
４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１：１）の製造について上記した手順に従って（工程（ｃ）でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドに代えてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−クロロベンズアミドを用いて）、標記化合物を白色結晶として、匹敵する収量で得た。融点：１４５℃（分解）。
【０１８４】
ＭＳm/e（％）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１８５】
例１３
２−フェノキシ安息香酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルエステル
ジクロロメタン１．５ml中の２−フェノキシ安息香酸１１８mg（０．５５mmol）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール１２２mg（０．５０mmol）の０℃の溶液に、ジクロロメタン１ml中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１２４mg（０．６０mmol）および４−ジメチルアミノピリジン７mg（０．０６mmol）の溶液を加えた。氷浴を取り外し、攪拌を室温で終夜継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジエチルエーテルに再溶解し、濾過かつ蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物７０mg（３２％）を白色結晶として得た。
【０１８６】
ＭＳm/e（％）：４４０（Ｍ⁺、５１）、３４７（３９）、２２７（３６）、１９７（１００）
【０１８７】
例１４
２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド
テトラヒドロフラン１．５ml中の２−ベンジル安息香酸２５５mg（１．２mmol）の０℃の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１９５mg（１．２mmol）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、テトラヒドロフラン０．５ml中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン２４３mg（１．０mmol）の溶液を加え、攪拌を終夜継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２１０mg（４９％）を白色結晶として得た。
【０１８８】
ＭＳm/e（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１８９】
例１５
２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド１００mg（０．２３mmol）の０℃の溶液に、カリウム−ヘキサメチルジシラジド５０mg（０．２５mmol）を加えた。攪拌をこの温度で１時間継続し、ヨウ化メチル０．０１６ml（０．２５mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物９０mg（８７％）を無色の油として得た。
【０１９０】
ＭＳm/e（％）：４５２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１９１】
例１６
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）ベンズアミド
（ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−２−フェニルアミノベンズアミド
２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミドの製造について上記した手順に従い、標記化合物を白色結晶として、匹敵する収量で得た。
【０１９２】
ＭＳm/e（％）：４７７（Ｍ＋Ｋ⁺、２４）、４６１（Ｍ＋Ｎａ⁺、４０）、４３９（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１９３】
（ｂ）２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド−Ｎ−メチルベンズアミドの製造について上記した手順に従い、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１９４】
ＭＳm/e（％）：５０５（Ｍ＋Ｋ⁺、１２）、４８９（Ｍ＋Ｎａ⁺、１９）、４６７（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１９５】
例１７
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
（ａ）Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド
ジクロロメタン２ml中の２−アミノフェニル＝フェニルスルホン２３３mg（１．０mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２５ml（１．５mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン１ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロリド３５０mg（１．１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で終夜攪拌し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４９０mg（９５％）を淡黄色の油として得た。
【０１９６】
ＭＳm/e（％）：５３３（Ｍ＋ＮＨ⁺、６０）、５１６（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１９７】
（ｂ）Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造について上記した手順に従い、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１９８】
ＭＳm/e（％）：５５２（Ｍ＋Ｎａ⁺、４０）、５３０（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０１９９】
例１８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−フェノキシアニリンを用いて、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０２００】
ＭＳm/e（％）：４８２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２０１】
例１９
Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−ベンジルアニリンを用いて、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０２０２】
ＭＳm/e（％）：４８０（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２０３】
例２０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ｏ−トリルオキシフェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−（ｏ−トリルオキシ）アニリンを用いて、標記化合物を淡黄色の結晶として、匹敵する収量で得た。
【０２０４】
ＭＳm/e（％）：４９６（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２０５】
例２１
Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−アミノベンゾフェノンを用いて、標記化合物を淡黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０２０６】
ＭＳm/e（％）：５１６（Ｍ＋Ｎａ⁺、５５）、４９４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２０７】
例２２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アニリンを用いて、標記化合物を無色のフォームとして、匹敵する収量で得た。
【０２０８】
ＭＳm/e（％）：５４９（Ｍ⁺、４）、５３０（２１）、３８８（１００）
【０２０９】
例２３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニルスルファニルフェニル）イソブチルアミド
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−アミノフェニル＝フェニルスルフィドを用いて、標記化合物を淡黄色の油として、匹敵する収量で得た。工程（ｂ）は、実施しなかった。
【０２１０】
ＭＳm/e（％）：４８４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２１１】
例２４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
（ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニルアミノフェニル）アセトアミド
テトラヒドロフラン２ml中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸５４５mg（２．０mmol）の０℃の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール３２５mg（２．０mmol）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、２−アミノジフェニルアミン３０５mg（１．６６mmol）を加え、攪拌を６０℃で８時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４８０mg（６６％）を白色結晶として得た。
【０２１２】
ＭＳm/e（％）：４３９（Ｍ＋Ｈ⁺、３５）、１４２（１００）
【０２１３】
（ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニルアミノフェニル）アセトアミド３８９mg（０．８９mmol）の０℃の溶液に、カリウム−ヘキサメチルジシラジド５６０mg（２．６６mmol）を加えた。攪拌をこの温度で１時間継続し、ヨウ化メチル５１０mg（２．６６mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１１０mg（２５％）を白色結晶として得た。
【０２１４】
ＭＳm/e（％）：４８０（Ｍ⁺、７６）、２３９（１００）
【０２１５】
例２５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕イソブチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド５２mg（０．１１mmol）の０℃の溶液に、カリウム−ヘキサメチルジシラジド３２mg（０．１６mmol）を加えた。攪拌をこの温度で１時間継続し、ヨウ化メチル３０mg（０．１６mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物５４mg（定量的）を無色の油として得た。
【０２１６】
ＭＳm/e（％）：４９４（Ｍ⁺、８７）、１９５（１００）
【０２１７】
例２６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノジフェニルアミン代えてＮ−メチル−Ｎ−フェニルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、標記化合物を白色結晶として、匹敵する収量で得た。工程（ｂ）は実施しなかった。
【０２１８】
ＭＳm/e（％）：４５３（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２１９】
例２７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミドの製造について上記した手順に従い、２−アミノジフェニルアミンに代えてＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−フェニルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。工程（ｂ）は実施しなかった。
【０２２０】
ＭＳm/e（％）：４６７（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２２１】
例２８
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド
（ａ）６−クロロ−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の、鉱油中に分散した（約５０％）水素化ナトリウム１９６mg（約４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のフェノール３８５mg（４．０９mmol）の溶液を、アルゴン下、室温で滴下した。１５分後、この溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の４，６−ジクロロニコチン酸エチルエステルの室温の溶液にカニューレを介して徐々に加えた。２時間後、水２０mlで反応を終結させた。混合物を、酢酸エチル５０mlの３部分で抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。５０℃の高真空中での乾燥、およびフラッシュクロマトグラフィーの後、標記化合物８００mg（７０．４％）を白色固体として得た。副生物として、４−クロロ−６−フェノキシニコチン酸エチルエステル１３０mg（１１．４％）も単離された。
【０２２２】
ＭＳm/e（％）：２７７（Ｍ⁺、８１）、２３２（〔Ｍ−ＯＥｔ〕⁺、１００）
【０２２３】
（ｂ）６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン７ml中の６−クロロ−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル１３０mg（０．４６８mmol）、モルホリン０．０４０ml（０．４７mmol）およびトリエチルアミン０．０６５ml（０．４７mmol）の溶液を、還流にて４０時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物６６mg（４３％）を白色固体として得た。
【０２２４】
ＭＳm/e（％）：３２９（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２２５】
（ｃ）６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸
６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル６６mg（０．２０mmol）、メタノール２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlの混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を、濃塩酸溶液でpH４〜５に酸性化し、３部分のジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって、標記化合物４６mg（７７％）を白色固体として得た。
【０２２６】
ＭＳm/e（％）：３０１（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２２７】
（ｄ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド
ジクロロメタン３ml中の６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸４６mg（０．１５mmol）、（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミン４３mg（０．１７mmol）、１−（３−ジアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３２mg（０．１７mmol）、および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でpH６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物６８mg（８３％）を白色固体として得た。
【０２２８】
ＭＳm/e（％）：５４０（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２２９】
例２９
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミドの製造（例２８）について上記した手順に従い、工程（ａ）でフェノールに代えて２−クロロフェノールを用いて、標記化合物を白色固体として、匹敵する収量で得た。
【０２３０】
ＭＳm/e（％）：５７４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２３１】
例３０
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミドの製造（例２８）について上記した手順に従い、工程（ａ）でフェノールに代えて２−クロロフェノールを、また工程（ｂ）でモルホリンに代えて１−メチルピペラジンを用いて、標記化合物を白色固体として、匹敵する収量で得た。
【０２３２】
ＭＳm/e（％）：５８７（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２３３】
例３１
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシニコチンアミド
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミドの製造（例２８）について上記した手順に従い、工程（ａ）でフェノールに代えてｏ−クレゾールを用いて、標記化合物を白色固体として、匹敵する収量で得た。
【０２３４】
ＭＳm/e（％）：５５４（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）
【０２３５】
例Ａ
下記の組成の錠剤を、通常の方式で製造した：
【０２３６】

【０２３７】
例Ｂ
下記の組成のカプセルを製造した：
【０２３８】

【０２３９】
活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー、次いで粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、徹底的に混合した。混合物を、機械によってハードゼラチンカプセルに充填した。
【０２４０】
例Ｃ
下記の組成の坐薬を製造した：
【０２４１】

【０２４２】
坐薬用練薬を、ガラスまたは鋼製の容器内で溶融し、徹底的に混合し、４５℃に冷却した。そうして、微粉化した活性物質をこれに加え、完全に分散するまで攪拌した。混合物を、適切な大きさの坐薬成形用型に注入し、放置して冷却させ、次いで、坐薬を型から取り出し、個々にろう紙または金属箔で包装した。

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｒは、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ¹は、水素もしくはハロゲンであり；
Ｒ²は、トリフルオロメチルであり；
Ｒ³は、互いに独立に、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルであり；
Ｒ⁴は、非置換であるかもしくは（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₇ ）アルキルで置換されているピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルよりなる群から選ばれる環状第三級アミンであり；
Ｒ⁵は、互いに独立に、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁵ ^′）−であり；
Ｒ⁵ ^′は、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
Ｚは、＝Ｎ−であり；そして
ｎは、１〜４である〕
で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩。
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ⁴が、４−メチルピペラジニルである、請求項１記載の化合物。
４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、および
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
である、請求項２記載の化合物。
Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ⁴が、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルである、請求項１記載の化合物。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、および
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ニコチンアミド
である、請求項４記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の１種類またはそれ以上の化合物と、製薬上許容され得る賦形剤とを含有する医薬。
ＮＫ−１受容体拮抗薬に関連する疾病の治療のための、請求項６記載の医薬。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（II）：

で示される化合物を、式（III）：

で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：

〔上式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ、Ｙ、Ｚおよびｎは、請求項１に示した意味を有する〕
で示される化合物とすることを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（IV）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：

〔上式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ、Ｚ、Ｙおよびｎは、請求項１に示した意味を有する〕
で示される化合物を得ることを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（VI）：

で示される化合物を、式（VII）：

で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：

〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕
で示される化合物とすることを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（IX）：

で示される化合物を、式（Ｘ）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ−６）：

〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕
で示される化合物とすることを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（IX）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：

〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕
で示される化合物とすることを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（XII）：

で示される化合物を、式（II）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：

〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕
で示される化合物とすることを含む方法。
請求項８〜１３に記載の方法によって製造される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む、ＮＫ−１受容体に関連する疾患の治療のための医薬。