JP3773301B2 - Calcium phosphate porous composite and method for producing the same - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の細孔を有する基材の表面、及び細孔の内表面に、シリカ又は窒化チタンからなる薄層を設け、更にその表面にリン酸カルシウム系の被膜を設けたリン酸カルシウム系多孔質複合体及びその製造方法に関する。本発明の多孔質複合体は、特に、上記基材が金属、セラミックス等からなる生体内硬組織代替部材である場合に有用であり、優れた強度と生体活性とを併せ有する人工骨、人工歯根、人工関節等を得ることができる。
【０００２】
【従来の技術】
リン酸カルシウム化合物は生体活性に優れ、その焼結体は生体の骨と化学的に結合、又は骨に置換される材料であることが知られている。しかし、生体内硬組織代替材料としては、その強度、靱性、耐摩耗性等が十分ではない。一方、アルミナ、ジルコニア、チタン、ステンレス鋼等、セラミックス或いは金属材料も生体内硬組織代替部材として使用されている。これらは強度等は優れるものの、生体不活性である。そのため、チタン等からなる生体内硬組織代替部材の表面に、リン酸カルシウム系の被膜が形成された、強度、生体活性ともに優れた生体内硬組織代替部材が開発されている。
【０００３】
しかし、現在使用されている上記の高強度の素材は、強度を高めるため、金属基材では所要の添加剤、セラミックスでは特定の焼結助剤が配合されている。そして、これらの添加剤、焼結助剤には、クロム、バナジウムなどの生体に対して毒性を有するものが含まれている場合も多い。また、この金属基材等の表面に設けられたアパタイト、第三リン酸カルシウム等からなる被膜は、生体内で徐々に溶解し、剥離してしまうことも知られている。そのため、長期にわたって埋植される生体内硬組織代替部材では、被膜がすべて剥離してしまって、金属基材等が生体内に溶出し、炎症を起こすことがある。一方、ステンレス鋼等では、基材が体液によって腐食されてしまうという問題もある。
【０００４】
上記のように、金属、セラミックス等からなる基材の表面に、リン酸カルシウム系の被膜を形成する方法としては、プラズマ溶射法、ガラス融着法及びゾルゲル法により得られるスラリーを、基材に塗布し、焼成する方法等が挙げられる。しかし、プラズマ溶射法では、高温で操作されるため、基材及び被膜の劣化、分解等を生ずることがある。一方、ゾルゲル法でも、スラリーを塗布した後の焼成工程において、基材表面の酸化劣化を生ずる等、それぞれ問題がある。
【０００５】
尚、特開平６−１５４２５７号公報には、チタン合金等からなる基材層の表面に、例えばチタンの粗い粒子と微細な粒子とを交互にプラズマ溶射するなどして、１５０〜３５０μｍの径の気孔を含む凹凸被膜を形成し、この気孔内面に、生体活性物質としてバイオガラスをコーティングしたインプラント部材が開示されている。そして、この凹凸被膜は、プラズマ溶射時に完全に融解するチタンの微細粒子が接着剤として作用し、被膜が外力によって脱落するのが防止されるとしている。
【０００６】
しかし、特に基材層と被膜を構成する材料が異なる場合など、また、たとえ同一或いは類似の材料であっても、基材そのものが細孔を有する場合と比べれば、強度的に不十分であることは否めない。基材そのものが細孔を有する場合、細孔部分のみが剥がれてしまうなどということはないが、上記公報に記載のインプラント部材では、より小さい外力によってこれら基材層と凹凸被膜との間で剥離してしまうことがあり得る。また、凹凸被膜の形成は上記のような複雑な方法を必要とし、製造方法の点においても不利である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、基材とリン酸カルシウム系セラミックス層（以下、ＣＰ系セラミックス層という。）との間に、緻密で、腐食され難く、且つ生体に溶出せず、毒性のない中間層を設けることを特徴とする。それによって、ＣＰ系セラミックス層が剥離し難く、また、チタンのように表面に酸化物、窒化物等が生成し易い金属基材であっても、劣化することがない。更に、ＣＰ系セラミックス層が剥離した場合も、基材中の有害成分の溶出、基材の腐食等を生ずることがない。本発明は、このような種々の特性を備えたリン酸カルシウム系多孔質複合体及びその製造方法を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
第１発明及び第２発明の各リン酸カルシウム系多孔質複合体は、細孔を有する基材、該基材の表面及び該細孔の内表面に設けられた中間層、並びに該中間層の表面に設けられたＣＰ系セラミックス層からなり、上記細孔の直径は１０μｍ〜１ｍｍであり、上記基材の表面における上記中間層及び上記ＣＰ系セラミックス層の厚さは、それぞれ０．０５〜５μｍであり、上記細孔の内表面における上記中間層及び上記ＣＰ系セラミックス層の厚さは、それぞれ０．０５μｍ以上であることを特徴とする。
【０００９】
尚、細孔の直径は、この種の多孔質体の細孔径測定の常法である水銀圧入法等によって特定することができる。また、中間層及びＣＰ系セラミックス層の厚さは、複合体の破断面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって観察して測定することができる。更に、この厚さは、これら各層を気相法によって形成する場合は、堆積速度から算出することもできる。
【００１０】
上記「細孔を有する基材」としては、各種の金属基材又はセラミックス等を使用することができる。金属基材としては、チタン、チタン合金、ステンレス鋼等からなる基材が挙げられる。セラミックスとしては、アルミナ、ジルコニア等を用いることができる。この基材は、第３発明及び第４発明のように、予め人口骨、人口歯根、人口関節等、所定の形状に成形された「生体内硬組織代替部材」であることが好ましい。また、生体内硬組織代替部材の場合、金属としては、生体に対する毒性がなく、且つ耐腐食性に優れるチタン及びチタン合金が好ましい。
【００１１】
第１発明における上記「中間層」は、シリカによって構成される。Ｓｉは骨形成を促進する作用があると考えられるため好ましい。
また、第２発明における上記「中間層」は、窒化チタンによって構成される。
【００１２】
基材の表面及び細孔の内表面における中間層の厚さが０．０５μｍ未満では、上記「ＣＰ系セラミックス層」の剥離を確実に防止することができない。また、ＣＰ系セラミックス層が剥離した場合に、基材の有害成分等の溶出を十分に防止することができない。更に、ＣＰ系セラミックス層の厚さが０．０５μｍ未満では、優れた生体活性が長期に渡って維持されない。尚、基材の表面における中間層及びＣＰ系セラミックス層の厚さは５μｍ、更には３μｍであれば十分に所要の効果が奏され、それ以上厚くする必要はない。
【００１３】
上記の中間層及びＣＰ系セラミックス層の厚さは、いずれも特に０．１μｍ以上、更には０．５μｍ以上とすることが好ましい。各層が、これ以上の厚さであれば、ＣＰ系セラミックス層の剥離が抑えられ、また、ＣＰ系セラミックス層が剥離した場合にも、基材成分の溶出が十分に防止される。更に、ＣＰ系セラミックス層による生体活性の効果も長期に渡って維持される。しかも、チタンなどの酸化等され易い基材の、酸化、窒化等も十分に抑えられる。
【００１４】
基材の上記「細孔」は外部へ連通している必要がある。そして、その直径が１０μｍ未満では、有効な厚さの中間層及びＣＰ系セラミックス層を形成した場合に、ＣＰ系セラミックス層によって細孔内に形成される小孔の径が過少となって、新生生体組織の侵入が難しくなる。細孔の直径が１ｍｍを越えると、小孔内に侵入し、固着した新生生体組織が脱落し易くなる。細孔の直径は２０〜５００μｍ、特に５０〜３００μｍ程度が好ましい。細孔の直径がこの範囲であれば、相対的に薄層である中間層及びＣＰ系セラミックス層の厚さによらず、新生生体組織の形成に適した径を有する小孔が形成される。
【００１５】
尚、細孔内において、ＣＰ系セラミックス層によって、その表面が形成された小孔の直径が数μｍ未満である場合は、新生生体組織の小孔内への侵入が困難となる。この小孔の直径は、細孔の直径と細孔内の中間層及びＣＰ系セラミックス層の厚さとを考慮しつつ、２０〜５００μｍ、特に５０〜３００μｍ程度とすることが好ましい。小孔の直径がこの範囲であれば、新生生体組織は小孔の内部に容易に侵入することができ、小孔内の生体活性の高いＣＰ系セラミックス層に強固に固着され、容易に脱落することがない。
【００１６】
第７発明のリン酸カルシウム系多孔質複合体の製造方法は、細孔を有する基材の表面及び該細孔の内表面に中間層を形成し、その後、該中間層の表面にリン酸カルシウム系セラミックス層を形成して、第１乃至第６発明のいずれかのリン酸カルシウム系多孔質複合体を製造する方法であって、上記リン酸カルシウム系セラミックス層は、カルシウムを含む塩、リンを含む化合物、及びカルシウムイオンとリンイオンのうちの少なくとも一方に配位可能なキレート化剤を溶媒に溶解し、溶液を調製する工程、該溶液を上記中間層の表面に塗布する工程、及びその後の焼成工程をもって形成されることを特徴とする。
【００１７】
この中間層は、Ｓｉ元素又はＴｉ元素を含む化合物を適宜の溶媒に溶解して溶液とし、この溶液中に基材を浸漬し、取り出した後、乾燥し、酸化雰囲気下、５００〜８００℃の温度で焼成して酸化物とするゾル−ゲル法によって形成することができる。また、ＣＶＤ法及び基材そのものを酸化物等とする方法によって形成することもできる。ＣＶＤ法では、例えばＳｉ（ＯＣ２Ｈ５）４等を昇華させ、３００〜５００℃程度に調温されたチャンバ内に基材を置き、酸素ガスを流通させて、基材の表面及び細孔内表面に上記の化合物等を堆積させて中間層を形成する。
【００１８】
更に、基材そのものに中間層を形成する上記元素が含まれる場合には、基材を酸化雰囲気、窒素雰囲気等において加熱し、上記元素の酸化物層又は窒化物層等として中間層を形成する。尚、この中間層は、操作上、やや難しい面もあるが、スパッタ法によって形成することもできる。スパッタ法では、例えばターゲットをスパッタし、３００〜５００℃程度の加熱した基材の表面及び細孔内表面に堆積させ、必要に応じて酸素ガスを吹き付けて酸化物とすることにより中間層を形成する。
【００１９】
また、第８、第９及び第１０発明は、それぞれＣＰ系セラミックス層を形成するための原料が第７発明とは異なっている。第８発明では、（１）リンを含むキレート化剤（カルシウムイオンとリンイオンのうちの少なくとも一方に配位可能な化合物）とカルシウムを含む塩、（２）カルシウムを含むキレート化合物（キレート化剤がカルシウムに配位して生成する化合物）とリンを含むキレート化合物若しくはそれらの無機塩、（３）カルシウムを含むキレート化合物若しくはその無機塩とリンを含む化合物、及び（４）リンを含むキレート化合物若しくはその無機塩とカルシウムを含む塩、のうちのいずれかを使用する。また、第９及び第１０発明では、カルシウムを含む塩又はカルシウムを含むアルコキシドと、リンを含むアルコキシドを用いる。尚、第９発明では溶液を、第１０発明ではゾルを調製する。
【００２０】
上記「カルシウムを含む塩」としては、下記の各種の無機塩及び有機塩を使用することができる。無機塩としては、硝酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩素酸塩、亜塩素酸塩、亜硝酸塩及び亜硫酸塩等が挙げられる。また、有機塩としては、酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、イソ酪酸塩及びマレイン酸塩等を用いることができる。更に、上記「リンを含む化合物」としては、塩及びエステル等が挙げられ、塩としては、上記のカルシウムの場合と同様の各種塩を使用することができる。尚、カルシウムを含む塩、リンを含む塩、いずれの場合も炭酸塩、硫酸塩等の水などの溶媒に溶け難い塩ではキレート化反応が遅く、好ましくない。
【００２２】
上記「キレート化剤」としては、「カルシウムイオンとリンイオンのうちの少なくも一方に配位可能」なものを使用することができる。例えば、ジメチルグリオキシム、ジチゾン、オキシン、アセチルアセトン、グリシン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びニトリロ三酢酸等が挙げられる。これらのキレート化剤の中では、溶解度が高く、反応性に優れるＥＤＴＡが好ましい。
【００２３】
ＣＰ系セラミックス層を形成するための原料として、第８発明において使用する上記「リンを含むキレート化剤」としては、例えば１−ヒドロキシエタン−１，１−ビスホスホン酸、メチレンジホスホン酸、メチルホスホン酸、プロパン−１，２−ジホスホン酸、ニトリロ−トリ−（メチレンホスホン酸）、ブタン−１，４−ジホスホン酸、Ｎ−（カルボキシメチル）イミノビス−（メチルホスホン酸）及びＮ−エチルイミノビス−（メチルホスホン酸）等のホスホン酸類が挙げられる。
【００２４】
更に、ホスホノメチルイミノジ酢酸、Ｎ−２−ホスホノエチルイミノジ酢酸、リン酸−１−グルコース、リン酸水素フルクトース及びリン酸−１−グリセロール等を用いることもできる。この他、２以上のリン原子を含む複合リン化合物なども、リンを含むキレート化剤であれば、いずれも使用することができる。また、第８発明では、各種の「カルシウムを含むキレート化合物」及び「リンを含むキレート化合物」を使用することができる。更に、それらキレート化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などの「無機塩」を用いることもでき、特に限定はされない。尚、カルシウムを含む塩及びリンを含む化合物としては、第７発明において記載したものを同様に使用することができる。
【００２５】
ＣＰ系セラミックス層を形成するための原料として、第９及び第１０発明において使用する上記「カルシウムアルコキシド」としては、例えば、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド等、低級のアルコキシドを使用することができる。このカルシウムアルコキシドを使用した場合も、カルシウムを含む塩の場合とまったく同様の操作によって容易にリン酸カルシウム系セラミックスを製造することができる。しかし、カルシウムを含む塩では、濃度をより高くして操作しても何ら問題がないため、アルコキシドよりも塩の使用がより好ましい。
【００２６】
上記「リンを含むアルコキシド」としては、例えば、リン酸メトキシド、リン酸エトキシド、リン酸プロポキシド及びリン酸ブトキシド等、低級のアルコキシドを用いることができる。この第９発明の混合系では、リンを含むアルコキシドの反応性が低く、通常の条件ではリンとカルシウムとが反応して沈殿を生ずることはないため、均一な溶液とすることができる。一方、第１０発明では、これらアルコキシドを水に添加し、加水分解させて「ゾル」を調製する。
【００２７】
第７〜９発明において、上記「溶媒」としては、各成分が容易に溶解するものを用いることができる。例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられ、特にアルコール類が好ましい。これら有機溶媒は表面張力が小さく、中間層に対して濡れ易い。そのため、中間層に塗布した場合に、特に、その表面の凹凸が激しい場合であっても、均一な厚さのＣＰ系セラミックス層が形成される。また、一般に沸点が低く、中間層に塗布した後、加熱、乾燥することにより、容易に気化し、除去することができる。
【００２８】
溶媒としては水を使用することもできる。水の場合も同様に容易にキレート化し、安定なキレート化合物が生成する。また、キレート化合物は有機溶媒の場合と同様に速やかに溶解する。しかし、水は上述の有機溶媒に比べて一般に中間層に対して濡れ難く、塗布した場合に、特に角部などでＣＰ系セラミックス層が厚くなったり、不均一となったりすることがある。また、比較的沸点が高いため、乾燥、除去に、より高温、長時間の加熱を要する。尚、ＥＤＴＡなどの有機溶媒に溶け難いものを使用する場合は、水を使用することになる。
【００２９】
上記「溶液」は、溶媒に各成分を溶解して調製されるが、各成分の添加順序は特に限定はされない。どのような添加順序であっても、容易にキレート化合物が生成し、又はキレート化合物は速やかに溶解し、カルシウム分等の沈殿はまったくなく、均質、透明な溶液となる。この溶液を中間層に塗布して製膜し、必要に応じて乾燥、熱処理をした後、焼成することにより、ＣＰ系セラミックス層を形成することができる。
【００３０】
溶液又はゾル中のカルシウムとリンとの原子比（Ｃａ／Ｐ）は、１．４〜１．７５とすることが好ましい。原子比をこの範囲として、６００〜１３００℃の温度範囲で焼成する。これにより、水酸アパタイト相（ＨＡｐ：Ｃａ／Ｐ＝１．６７）が得られ、またリンの量比が高い場合は、第三リン酸カルシウム相（ＴＣＰ：Ｃａ／Ｐ＝１．５）が生成する。このカルシウムとリンとの原子比は、出発原料のＣａ／Ｐ比によって容易に制御することができ、ＨＡｐとＴＣＰとの混合相とすることもできる。
【００３１】
また、溶液又はゾル中のカルシウムとリンとの合計モル濃度は、０．２５モル／リットル未満とすることが好ましい。このモル濃度が０．２５モル／リットルを越えると、溶液の場合、調製時には透明な溶液が得られるものの、濃縮した場合に、結晶が析出したり、表面が白濁したりすることがある。これは焼成工程における不純物相生成の原因となるため好ましくない。このような現象は上記のモル濃度が０．２５モル未満であれば生ずることはない。本発明では、このカルシウムとリンとの合計モル濃度は、さらに低濃度、例えば実施例にあるように０．０５モル／リットル程度であってもよい。
【００３２】
尚、第８発明では、リンを含むキレート化剤、カルシウムを含むキレート化合物及びリンを含むキレート化合物を使用しており、カルシウムとリンとの組成比の制御が極めて容易である。そして、溶液から、溶媒及びキレート化剤等に含まれる有機分を除去して得られるリン酸カルシウム化合物は、均質性に優れ、且つ高純度である。また、通常使用されているキレート化剤、例えばＥＤＴＡなどに比べて有機分が少なく、比較的低温、短時間で除去することができる。
【００３３】
更に、上記のキレート化剤及びキレート化合物には、そのものにリン酸カルシウム化合物を構成する元素が含まれており、この点においても有利である。また、操作性にも優れ、特殊な装置、操作等を要することもなく、不純物層のない均質なＣＰ系セラミックス層を容易に形成することができる。
【００３４】
尚、ＥＤＴＡ等の従来より使用されているキレート化剤を使用する場合、上記溶液のｐＨを４以上に保持することが好ましい。ｐＨが４以上であれば、安定な溶液状態が維持される。しかし、ｐＨが４未満になると溶液から結晶が析出することがある。この析出する結晶はＥＤＴＡ等であるが、ｐＨが低い場合は、錯体の安定度が低下するため析出するものと考えられる。溶液のｐＨは、アルカリ性側へはアンモニア水、酸性側へは塩酸を加えることにより、容易に調整することができる。
【００３５】
中間層に対する溶液又はゾルの「塗布」は、流延、噴霧、浸漬、スピニング等の通常の方法によって実施することができる。尚、得られる溶液をそのまま塗布してもよいが、数倍、例えば５〜１５倍程度に濃縮した後、塗布することもできる。このように濃縮した場合は、ＣＰ系セラミックス層が厚くなり、また緻密になるため好ましい。この濃縮は、１００〜１５０℃で加熱、又は４０〜９０℃で加熱しながら減圧し、溶媒を徐々に除去することにより行うことができる。このようにして濃縮すれば、溶液に沈殿を生ずることはなく、粘度は上昇してやや粘稠とはなるものの、透明な溶液が得られる。
【００３６】
上記「焼成」の条件は熱処理の有無によって適宜設定する。熱処理工程を別途設けない場合は、有機分を除くためもあって、空気等、酸化雰囲気下に、６００〜１３００℃、特に７００〜１０００℃の温度で、３０分間から２時間程度焼成する必要がある。この方法では、酸化雰囲気下、高温に晒されるため、中間層が酸化等を受け易く、劣化によって初期の機能を果たすことができなくなることもあり、そのような場合、この方法は適用することができない。尚、特に熱処理をしない場合は、焼成の前に、適宜条件で塗膜を乾燥し、予め溶媒を除去しておいてもよい。
【００３７】
熱処理を施した場合は、焼成は酸化雰囲気である必要がないため、中性又は還元性雰囲気下に実施する。中性雰囲気とは、アルゴン等、不活性ガス雰囲気、窒素ガス雰囲気及び高真空雰囲気などである。また、還元性雰囲気とは、この中性雰囲気中に、通常、２〜５％程度の水素を混在させた雰囲気である。焼成の温度は６００〜１３００℃、特に６００〜１０００℃の範囲が好ましい。また、焼成の時間は５〜３０分、特に１０〜２０分程度でよく、これによってリン酸カルシウム化合物を十分に焼結させることができる。
【００３８】
上記熱処理は、中間層に溶液又はゾルを塗布した後、焼成に先立って、酸化雰囲気下、加熱して実施する。この熱処理は、昇温過程の早い段階で溶媒を除去し、その後、キレート化合物等を含む残分から、炭素等の有機分を除いて、リン酸カルシウム化合物を生成させる工程である。酸化雰囲気とは、通常、空気雰囲気である。
【００３９】
また、熱処理の温度は、基材及び中間層を構成する素材の耐熱性等を考慮し、適宜設定すればよい。通常は２５０〜５５０℃、特に４５０〜５５０℃の範囲とすることが好ましい。処理温度が２５０℃未満では、有機分を十分に除去できないことがあり好ましくない。中間層の劣化等が問題とならなければ、上記の上限を越えて高温において熱処理することもできる。しかし、有機分は上記の温度の上限の範囲内で十分に除くことができ、上限を越えて高温とする必要はない。
【００４０】
尚、上記の熱処理において、昇温速度を７℃／分未満、特に５℃／分以下とすることが好ましい。昇温速度をこのような範囲とすることは、特に有機分が除去される温度範囲において重要である。有機分の燃焼除去の工程における昇温速度が７℃／分以上である場合は、ＣＰ系セラミックス層に発泡の痕跡が認められ、１０℃／分以上であると、中間層表面に部分的に被覆されていない箇所を生ずることがある。昇温速度を５℃／分以下とすれば、平滑で、且つ緻密なＣＰ系セラミックス層とすることができる。
【００４１】
リン酸カルシウム化合物を含む溶液又はゾルを塗布してＣＰ系セラミックス層を形成する場合、通常、一度の塗布では、数百ｎｍ程度の薄膜しか得られない。しかし、生体硬組織代替部材の用途では、このような薄膜では、新生生体組織が構成される前にＣＰ系セラミックス層がすべて溶けてしまう可能性がある。この場合、溶液又はゾルの塗布及び熱処理の操作を数回繰り返し、その後、焼成を実施することにより、所定厚さのＣＰ系セラミックス層とすることができる。また、濃縮溶液を使用すれば、塗布及び熱処理の繰り返し回数を減らすことができ、実用上、特に効果が大きい。
【００４２】
チタン、チタン合金、ステンレス鋼等の金属、又はアルミナ、ジルコニア等のセラミックスなどからなる生体硬組織代替部材は、強度が大きく、毒性もないが、生体活性に乏しい。一方、リン酸カルシウム系化合物からなる生体硬組織代替部材は、強度は小さいが、生体活性に優れる。従って、上記のようなＣＰ系セラミックス層を形成すれば、強度、生体活性ともに優れた生体硬組織代替部材が得られる。本発明の方法では、特にリンを含むキレート化剤、カルシウム又はリンを含むキレート化合物等を用いて、均質且つ安定な溶液などを得ることができる。そのため、均一な厚さのＣＰ系セラミックス層を容易に形成することができ、優れた性能の生体硬組織代替部材を得ることができる。
【００４３】
【発明の実施の形態】
以下、実施例によって本発明を詳しく説明する。
実施例１
(1) 中間層の形成
細孔（直径；５０〜５００μｍ）を有するステンレス鋼の平板からなる基材を、シリコンのアルコキシドを加水分解して調製した水溶液に浸漬し、取り出した後、乾燥し、７００℃で焼成してシリカからなる中間層（厚さ；０．１μｍ）を形成した。
【００４４】
(2) ＣＰ系セラミックス層の形成
蒸留水１リットル中に、硝酸カルシウムを３．１２５×１０-2モル溶解した溶液に、ＥＤＴＡのアンモニウム塩を等モル量添加し、３０分間攪拌し反応させた。この反応溶液にリン酸アンモニウムを１．８７５×１０-2モル加え（カルシウムとリンとの合計モル濃度；０．０５モル／リットル）、透明溶液となるまで更に攪拌した。その後、１２０℃に加熱して溶媒を徐々に除去し、１０倍に濃縮した後、ｐＨを４．０に調整した。この濃縮溶液中に、上記の中間層を設けた基材を浸漬し、取り出した後、空気雰囲気下、昇温速度５℃／分で５００℃まで昇温して熱処理した。この製膜と熱処理とを繰り返し行って所定厚さとした後、アルゴン雰囲気下、６００〜１１００℃で１０分間焼成してＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。
【００４５】
(3) 形成されたＣＰ系セラミックス層の評価
形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、焼成温度の高低にかかわりなく、クラック等は認められず、中間層との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約５０〜５００μｍの多数の小孔が観察された。尚、図１は、８００℃で焼成した場合のＣＰ系セラミックス層のＸ線回折の結果である。それによれば結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であることが分った。更に、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。
【００４６】
実施例２
基材を細孔（直径；２０〜３００μｍ）を有するチタンの平板とし、焼成温度を８００℃とした他は、実施例１と同様にして中間層（厚さ；０．１μｍ）を形成し、同様にして中間層の表面にＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、クラック等は認められず、中間層との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約２０〜３００μｍの多数の小孔が観察された。更に、このＣＰ系セラミックス層の結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であることがＸ線回折により確認された。尚、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。
【００４７】
実施例３
基材を実施例２の場合と同じチタンの平板とし、この基材を、窒素雰囲気下、５００℃で３０分間加熱して表面及び細孔内表面に窒化チタンからなる中間層（厚さ；０．２μｍ）を形成した。また、硝酸カルシウムに代えて塩化カルシウムを用い、焼成温度を８００℃とした他は、実施例１と同様にして中間層の表面にＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、クラック等は認められず、中間層との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約２０〜３００μｍの多数の小孔が観察された。更に、このＣＰ系セラミックス層の結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であることがＸ線回折により確認された。尚、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。
【００４８】
参考例１
（１）中間層の形成
細孔（直径；１００〜７００μｍ）を有するコバルト−クロム合金の平板からなる基材を用い、ＭＯ−ＣＶＤ法によって、その条件を適宜調整して製膜し、７００℃で６０分間熱処理して、酸化ジルコニウムからなる中間層（厚さ；０．５μｍ）を形成した。
【００４９】
(2) ＣＰ系セラミックス層の形成
蒸留水１リットル中に、塩化カルシウムを３．１２５×１０-2モル溶解した溶液に、ＥＤＴＡのアンモニウム塩を等モル量添加し、３０分間攪拌し反応させた。この反応溶液にリン酸アンモニウムを２．００×１０-2モル加え、透明溶液となるまで更に攪拌した。その後、１２０℃に加熱して溶媒を徐々に除去し、１０倍に濃縮した後、ｐＨを４．０に調整した。この濃縮溶液中に、上記の中間層を設けた基材を浸漬し、取り出した後、空気雰囲気下、昇温速度５℃／分で５００℃まで昇温して熱処理した。この浸漬と熱処理とを繰り返し行って所定厚さとした後、アルゴン雰囲気下、８００℃で１０分間焼成してＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。
【００５０】
(3) 形成されたＣＰ系セラミックス層の評価
形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、クラック等は認められず、中間層との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約１００〜７００μｍの多数の小孔が観察された。更に、このＣＰ系セラミックス層の結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＴＣＰ単相であることがＸ線回折により確認された。尚、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。
【００５１】
参考例２
スパッタ法によって製膜し、５００℃、６０分の熱処理をして、タンタルからなる中間層（平均厚さ；０．１μｍ、厚さがやや不均一であったため平均厚さとした。）を形成した他は、実施例４と同様にして中間層の表面にＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、クラック等は認められず、基材との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約１００〜７００μｍの多数の小孔が観察された。更に、このＣＰ系セラミックス層の結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＴＣＰ単相であることがＸ線回折により確認された。尚、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。尚、このスパッタ法では、タンタルプラズマの直進性が大きいため、基材をプラズマに対して種々方向に傾けることにより、細孔内表面へのタンタルの堆積を可能な限り均一なものとした。
【００５２】
参考例３
基材を細孔（直径；５０〜７０μｍ）を有するチタン合金（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）の平板とし、ＣＶＤ法によって製膜し、６５０℃、６０分の熱処理をして、酸化タングステンからなる中間層（厚さ；０．２μｍ）を形成した他は、実施例４と同様にして中間層の表面にＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、クラック等は認められず、基材との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約５０〜７０μｍの多数の小孔が観察された。更に、このＣＰ系セラミックス層の結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＴＣＰ単相であることがＸ線回折により確認された。尚、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。
【００５３】
参考例４
（１）中間層の形成
実施例１の場合と同じステンレス鋼の平板からなる基材を、アルミニウムのアルコキシドを部分加水分解して調製した水溶液に浸漬し、取り出した後、乾燥し、８００℃で焼成してアルミナからなる中間層（厚さ；０．３μｍ）を形成した。
【００５４】
(2) ＣＰ系セラミックス層の形成
亜リン酸トリエチル０．１モルをエタノールに溶解させ、乾燥雰囲気下、更にカルシウムエトキシドをＣａ／Ｐが１．６７となるように０．１６７モル添加した。その後、このエタノール溶液中に、上記の中間層を設けた基材を浸漬し、取り出した後、空気雰囲気下、昇温速度５℃／分で５００℃まで昇温して熱処理した。この浸漬と熱処理とを繰り返し行って所定厚さとした後、アルゴン雰囲気下、６００℃で１０分間焼成して、ＣＰ系セラミックス層（厚さ；１μｍ）を形成した。
【００５５】
(3) 形成されたＣＰ系セラミックス層の評価
形成されたＣＰ系セラミックス層をＳＥＭによって観察したところ、クラック等は認められず、中間層との剥離もなく、その表面は平滑であった。また、ＣＰ系セラミックス層により表面が形成された直径約５０〜７０μｍの多数の小孔が観察された。更に、このＣＰ系セラミックス層の結晶相は分解生成物、基材及び中間層との反応生成物等の不純物相のないＨＡｐ単相であることがＸ線回折により確認された。尚、ビッカース圧子埋入試験を行ったが、ＣＰ系セラミックス層の剥離は認められず、密着性は良好であった。
【００５６】
【発明の効果】
第１発明及び第２発明では、金属、セラミックス等からなる細孔を有する基材とＣＰ系セラミックス層との間に、特定の中間層を設けており、緻密で、腐食され難く、且つ生体に溶出せず、毒性のない中間層が形成される。それによって、基材の酸化、基材中の有害成分の溶出等が防止され、また、ＣＰ系セラミックス層が剥離することもない。従って、基材が、第３発明及び第４発明のように、生体内硬組織代替部材である場合、強度が大きく、生体活性が高く、且つ長期に渡ってその優れた性能が維持される生体内硬組織代替部材を得ることができる。
【００５７】
また、上記のように基材の酸化劣化等が防止されるため、基材の選択の幅が広がり、また、得られる複合体の用途等の制約も少なくなる。更に、リン酸カルシウム系セラミックスと熱膨張係数の異なる基材を使用する場合など、その熱膨張係数が両者の中間にある材料からなる中間層とすることにより、基材とＣＰ系セラミックス層との間に発生する応力を緩和することもできる。これによってもＣＰ系セラミックス層の剥離が抑えられる。
【００５８】
第７〜１０発明では、上記のＣＰ系セラミックス層を形成するための原料として、カルシウムを含む塩、リンを含む塩、及びＥＤＴＡ等の通常のキレート化剤の他、リンを含むキレート化剤、カルシウムを含むキレート化合物及びリンを含むキレート化合物、又はカルシウム若しくはリンを含むアルコキシド等を使用している。そのため、これら原料が溶解した均質な水溶液等を容易に調製することができる。それによって、中間層との密着性に優れ、且つ均質なＣＰ系セラミックス層が形成され、上記の優れた性能の生体内硬組織代替部材等を容易に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１における、シリカの表面に形成されたＨＡｐ相のＸ線回折の結果を表すチャートである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides a surface of a substrate having specific pores and an inner surface of the pores.Silica or titanium nitrideThe present invention relates to a calcium phosphate porous composite in which a thin layer made of the above is provided and a calcium phosphate coating is further provided on the surface thereof, and a method for producing the same. The porous composite of the present invention is particularly useful when the base material is an in vivo hard tissue substitute member made of metal, ceramics, etc., and has an excellent strength and bioactivity. An artificial joint or the like can be obtained.
[0002]
[Prior art]
It is known that a calcium phosphate compound is excellent in biological activity, and its sintered body is a material that is chemically bonded to or replaced by bone in the living body. However, the strength, toughness, wear resistance, etc. are not sufficient as a substitute material for in vivo hard tissue. On the other hand, ceramics or metal materials such as alumina, zirconia, titanium, and stainless steel are also used as in vivo hard tissue substitutes. These are excellent in strength and the like, but are biologically inactive. Therefore, an in-vivo hard tissue substitute member having excellent strength and bioactivity in which a calcium phosphate-based coating is formed on the surface of the in-vivo hard tissue substitute member made of titanium or the like has been developed.
[0003]
However, in order to increase the strength of the above-described high-strength materials currently in use, the metal base material is blended with a required additive and the ceramic material is blended with a specific sintering aid. In many cases, these additives and sintering aids include those having toxicity to living bodies such as chromium and vanadium. It is also known that a coating made of apatite, tricalcium phosphate or the like provided on the surface of the metal substrate or the like gradually dissolves and peels in vivo. Therefore, in the in-vivo hard tissue replacement member that is implanted for a long period of time, the coating film is completely peeled off, and the metal substrate or the like may be eluted into the living body to cause inflammation. On the other hand, with stainless steel or the like, there is also a problem that the base material is corroded by body fluid.
[0004]
As described above, as a method of forming a calcium phosphate coating on the surface of a substrate made of metal, ceramics, etc., a slurry obtained by a plasma spraying method, a glass fusion method and a sol-gel method is applied to the substrate. And a firing method. However, since the plasma spraying method is operated at a high temperature, the base material and the coating film may be deteriorated or decomposed. On the other hand, the sol-gel method also has problems such as oxidative deterioration of the substrate surface in the firing step after applying the slurry.
[0005]
In JP-A-6-154257, the surface of a base material layer made of a titanium alloy or the like has a diameter of 150 to 350 μm by, for example, plasma spraying titanium coarse particles and fine particles alternately. An implant member is disclosed in which a concavo-convex film including pores is formed, and bioglass is coated on the inner surface of the pores as a bioactive substance. And this uneven | corrugated film says that the fine particle | grains of the titanium which melt | dissolves completely at the time of plasma spraying will act as an adhesive agent, and it will prevent that a film falls by external force.
[0006]
However, in particular, when the material constituting the base layer and the film are different, and even if the material is the same or similar, the strength is insufficient compared to the case where the base material itself has pores. I can't deny that. When the base material itself has pores, only the pores are not peeled off, but the implant member described in the above publication is peeled between the base material layer and the concavo-convex film by a smaller external force. It can happen. In addition, the formation of the uneven film requires a complicated method as described above, which is disadvantageous in terms of the manufacturing method.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention solves the above problems, and is dense and hardly corroded between the base material and the calcium phosphate ceramic layer (hereinafter referred to as CP ceramic layer) and does not elute into the living body. A non-toxic intermediate layer is provided. As a result, the CP-based ceramic layer is difficult to peel off, and even a metal substrate on which the oxide, nitride, etc. are easily formed on the surface, such as titanium, does not deteriorate. Furthermore, even when the CP-based ceramic layer is peeled off, harmful components in the base material are not eluted and the base material is not corroded. The present invention provides a calcium phosphate based porous composite having such various characteristics and a method for producing the same.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
1st inventionAnd the second inventionofeachThe calcium phosphate porous composite is composed of a substrate having pores, a surface of the substrate, an intermediate layer provided on the inner surface of the pore, and a CP ceramic layer provided on the surface of the intermediate layer. The diameter of the pore is 10 μm to 1 mm, and the thickness of the intermediate layer and the CP ceramic layer on the surface of the substrate is 0.05 to 5 μm, respectively, and the thickness on the inner surface of the pore is The thicknesses of the intermediate layer and the CP-based ceramic layer are each 0.05 μm or more.
[0009]
The diameter of the pores can be specified by a mercury intrusion method, which is a conventional method for measuring the pore diameter of this kind of porous material. The thicknesses of the intermediate layer and the CP-based ceramic layer can be measured by observing the fracture surface of the composite with a scanning electron microscope (SEM). Furthermore, this thickness can also be calculated from the deposition rate when these layers are formed by a vapor phase method.
[0010]
As the “substrate having pores”, various metal substrates or ceramics can be used. Examples of the metal base material include base materials made of titanium, titanium alloy, stainless steel, and the like. As the ceramic, alumina, zirconia, or the like can be used. This base material is the third invention.And the fourth inventionAs described above, it is preferable that the “in-vivo hard tissue substitute member” is formed in a predetermined shape such as artificial bone, artificial tooth root, artificial joint, or the like in advance. In addition, in the case of an in-vivo hard tissue substitute member, the metal is preferably titanium or a titanium alloy that is not toxic to the living body and has excellent corrosion resistance.
[0011]
In the first inventionThe above "middle layer"silicaConfigured byBe done. Si is preferable because it is considered to have an effect of promoting bone formation.
In the second invention, the “intermediate layer” is made of titanium nitride.
[0012]
If the thickness of the intermediate layer on the surface of the base material and the inner surface of the pores is less than 0.05 μm, peeling of the “CP ceramic layer” cannot be reliably prevented. Further, when the CP-based ceramic layer is peeled off, elution of harmful components and the like of the base material cannot be sufficiently prevented. Furthermore, when the thickness of the CP ceramic layer is less than 0.05 μm, excellent bioactivity is not maintained for a long time. If the thickness of the intermediate layer and the CP-based ceramic layer on the surface of the substrate is 5 μm, further 3 μm, the required effect can be obtained sufficiently, and it is not necessary to increase the thickness further.
[0013]
The thicknesses of the intermediate layer and the CP ceramic layer are particularly preferably 0.1 μm or more, and more preferably 0.5 μm or more. If each layer is thicker than this, peeling of the CP-based ceramic layer is suppressed, and even when the CP-based ceramic layer is peeled off, elution of the base material component is sufficiently prevented. Furthermore, the bioactive effect of the CP-based ceramic layer is also maintained for a long time. In addition, oxidation, nitridation, and the like of a substrate that is easily oxidized such as titanium can be sufficiently suppressed.
[0014]
The “pores” of the substrate need to communicate with the outside. When the diameter is less than 10 μm, when the intermediate layer and the CP-based ceramic layer having an effective thickness are formed, the diameter of the small holes formed in the pores by the CP-based ceramic layer becomes too small, resulting in a new generation. Invasion of living tissue becomes difficult. When the diameter of the pores exceeds 1 mm, it penetrates into the small pores, and the adhering new living tissue easily falls off. The diameter of the pore is preferably 20 to 500 μm, particularly preferably about 50 to 300 μm. If the diameter of the pore is within this range, a small hole having a diameter suitable for forming a new living tissue is formed regardless of the thickness of the relatively thin intermediate layer and CP-based ceramic layer.
[0015]
If the diameter of the small hole formed on the surface of the pore by the CP-based ceramic layer is less than several μm in the pore, it is difficult for the new living tissue to enter the small hole. The diameter of the small holes is preferably about 20 to 500 μm, particularly about 50 to 300 μm in consideration of the diameter of the pores and the thickness of the intermediate layer and the CP ceramic layer in the pores. If the diameter of the small hole is within this range, the new living tissue can easily enter the small hole, and is firmly fixed to the CP-based ceramic layer having high biological activity in the small hole and easily falls off. There is nothing.
[0016]
First7The method for producing a calcium phosphate porous composite of the invention comprises forming an intermediate layer on the surface of a substrate having pores and an inner surface of the pore, and then forming a calcium phosphate ceramic layer on the surface of the intermediate layer. AndAny one of the first to sixth inventionsA method for producing a calcium phosphate porous composite, wherein the calcium phosphate ceramic layer comprises a calcium-containing salt, a phosphorus-containing compound, and a chelating agent capable of coordinating to at least one of calcium ions and phosphorus ions. It is formed by a step of dissolving in a solvent to prepare a solution, a step of applying the solution to the surface of the intermediate layer, and a subsequent baking step.
[0017]
This middle layer isCompound containing Si element or Ti elementIs dissolved in a suitable solvent to form a solution, the substrate is immersed in this solution, taken out, dried, and baked at a temperature of 500 to 800 ° C. in an oxidizing atmosphere to obtain an oxide. Can be formed. Moreover, it can also form by the method of using CVD etc. and the base material itself as an oxide. In the CVD method, for example, Si (OC2H5)4The substrate is placed in a chamber adjusted to a temperature of about 300 to 500 ° C., oxygen gas is circulated, and the above-described compound is deposited on the surface of the substrate and the inner surface of the pores. Form.
[0018]
Further, when the base material itself contains the above-mentioned element that forms an intermediate layer, the base material is heated in an oxidizing atmosphere, a nitrogen atmosphere, etc., and the intermediate layer is formed as an oxide layer or a nitride layer of the above element. . This intermediate layer has a somewhat difficult aspect in operation, but can also be formed by sputtering. In the sputtering method, for example, a target is sputtered and deposited on the surface of a heated substrate at about 300 to 500 ° C. and the inner surface of the pores, and if necessary, an oxygen gas is blown to form an oxide to form an intermediate layer. To do.
[0019]
The second8The second9And the second10In the invention, the raw materials for forming the CP ceramic layer are the first.7It is different from the invention. First8In the invention, (1) a chelating agent containing phosphorus (compound capable of coordinating to at least one of calcium ions and phosphorus ions) and a salt containing calcium, (2) a chelating compound containing calcium (the chelating agent is converted into calcium) Compound formed by coordination) and phosphorus-containing chelate compound or inorganic salt thereof, (3) calcium-containing chelate compound or inorganic salt thereof and phosphorus-containing compound, and (4) phosphorus-containing chelate compound or inorganic thereof Either salt or a salt containing calcium is used. The second9And the second10In the invention, a salt containing calcium or an alkoxide containing calcium and an alkoxide containing phosphorus are used. The first9In the invention, the solution is10In the invention, a sol is prepared.
[0020]
As the “salt containing calcium”, the following various inorganic salts and organic salts can be used. Examples of inorganic salts include nitrates, chlorides, bromides, iodides, chlorates, chlorites, nitrites and sulfites. As the organic salt, acetate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, benzoate, isobutyrate, maleate and the like can be used. Furthermore, examples of the “compound containing phosphorus” include salts and esters. As the salt, various salts similar to those in the case of calcium can be used. It should be noted that a salt containing calcium and a salt containing phosphorus, which are hardly soluble in a solvent such as water such as carbonate and sulfate, are not preferable because the chelation reaction is slow.
[0022]
As the “chelating agent”, one that can be coordinated to at least one of calcium ion and phosphorus ion can be used. Examples include dimethylglyoxime, dithizone, oxine, acetylacetone, glycine, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), nitrilotriacetic acid, and the like. Among these chelating agents, EDTA is preferable because of its high solubility and excellent reactivity.
[0023]
As a raw material for forming the CP ceramic layer,8Examples of the “phosphorus-containing chelating agent” used in the present invention include 1-hydroxyethane-1,1-bisphosphonic acid, methylenediphosphonic acid, methylphosphonic acid, propane-1,2-diphosphonic acid, nitrilo-tri- And phosphonic acids such as (methylenephosphonic acid), butane-1,4-diphosphonic acid, N- (carboxymethyl) iminobis- (methylphosphonic acid) and N-ethyliminobis- (methylphosphonic acid).
[0024]
Furthermore, phosphonomethyliminodiacetic acid, N-2-phosphonoethyliminodiacetic acid, phosphoric acid-1-glucose, hydrogen phosphate fructose, phosphoric acid-1-glycerol and the like can also be used. In addition, any composite phosphorus compound containing two or more phosphorus atoms can be used as long as it is a chelating agent containing phosphorus. The second8In the invention, various “chelates containing calcium” and “chelates containing phosphorus” can be used. Furthermore, "inorganic salts" such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts of these chelate compounds can be used, and are not particularly limited. In addition, as a salt containing calcium and a compound containing phosphorus,7Those described in the invention can be used as well.
[0025]
As a raw material for forming the CP ceramic layer,9And the second10As the “calcium alkoxide” used in the present invention, for example, lower alkoxides such as calcium methoxide and calcium ethoxide can be used. Even when this calcium alkoxide is used, calcium phosphate ceramics can be easily produced by the same operation as in the case of a salt containing calcium. However, in the case of a salt containing calcium, there is no problem even if it is operated at a higher concentration, so the use of the salt is more preferable than the alkoxide.
[0026]
As the “phosphorus-containing alkoxide”, for example, lower alkoxides such as phosphoric acid methoxide, phosphoric acid ethoxide, phosphoric acid propoxide, and phosphoric acid butoxide can be used. This first9In the mixed system of the invention, the reactivity of the alkoxide containing phosphorus is low, and phosphorus and calcium do not react with each other under normal conditions to cause precipitation, so that a uniform solution can be obtained. On the other hand10In the invention, these alkoxides are added to water and hydrolyzed to prepare a “sol”.
[0027]
First7~9In the present invention, as the “solvent”, a solvent in which each component can be easily dissolved can be used. Examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and alcohols are particularly preferable. These organic solvents have a small surface tension and are easily wetted with respect to the intermediate layer. Therefore, when it is applied to the intermediate layer, a CP-based ceramic layer having a uniform thickness is formed even when the unevenness of the surface is particularly severe. In general, it has a low boiling point and can be easily vaporized and removed by heating and drying after application to the intermediate layer.
[0028]
Water can also be used as the solvent. Similarly, in the case of water, chelation is easily performed, and a stable chelate compound is formed. Further, the chelate compound dissolves quickly as in the case of the organic solvent. However, water is generally difficult to wet with respect to the intermediate layer as compared with the above-mentioned organic solvent, and when applied, the CP-based ceramic layer may become thick or non-uniform especially at the corners. In addition, since the boiling point is relatively high, drying and removal require heating at a higher temperature for a longer time. In addition, when using what is hardly soluble in organic solvents, such as EDTA, water will be used.
[0029]
The “solution” is prepared by dissolving each component in a solvent, but the order of adding each component is not particularly limited. Whatever the order of addition, the chelate compound is easily formed, or the chelate compound dissolves quickly and there is no precipitation of calcium or the like, resulting in a homogeneous and transparent solution. A CP-based ceramic layer can be formed by applying this solution to an intermediate layer to form a film, and if necessary, drying and heat treatment, followed by firing.
[0030]
The atomic ratio (Ca / P) between calcium and phosphorus in the solution or sol is preferably 1.4 to 1.75. Firing is performed in the temperature range of 600 to 1300 ° C. with the atomic ratio in this range. As a result, a hydroxyapatite phase (HAp: Ca / P = 1.67) is obtained, and when the amount ratio of phosphorus is high, a tertiary calcium phosphate phase (TCP: Ca / P = 1.5) is generated. . This atomic ratio of calcium and phosphorus can be easily controlled by the Ca / P ratio of the starting material, and can also be a mixed phase of HAp and TCP.
[0031]
The total molar concentration of calcium and phosphorus in the solution or sol is preferably less than 0.25 mol / liter. When this molar concentration exceeds 0.25 mol / liter, in the case of a solution, a transparent solution can be obtained at the time of preparation, but when concentrated, crystals may precipitate or the surface may become cloudy. This is not preferable because it causes generation of an impurity phase in the firing step. Such a phenomenon does not occur if the molar concentration is less than 0.25 mol. In the present invention, the total molar concentration of calcium and phosphorus may be even lower, for example, about 0.05 mol / liter as in the examples.
[0032]
The first8In the invention, a chelating agent containing phosphorus, a chelate compound containing calcium, and a chelate compound containing phosphorus are used, and the control of the composition ratio between calcium and phosphorus is extremely easy. And the calcium phosphate compound obtained by removing the organic component contained in a solvent, a chelating agent, etc. from a solution is excellent in homogeneity, and is highly purified. Further, it has less organic content than a chelating agent usually used, such as EDTA, and can be removed at a relatively low temperature in a short time.
[0033]
Further, the chelating agent and the chelate compound contain elements that constitute the calcium phosphate compound, which is advantageous in this respect. Moreover, it is excellent in operability, and a homogeneous CP-based ceramic layer without an impurity layer can be easily formed without requiring a special apparatus or operation.
[0034]
When a conventionally used chelating agent such as EDTA is used, it is preferable to maintain the pH of the solution at 4 or more. If pH is 4 or more, a stable solution state is maintained. However, when the pH is less than 4, crystals may precipitate from the solution. This precipitated crystal is EDTA or the like. However, when the pH is low, it is considered that the crystal is precipitated because the stability of the complex is lowered. The pH of the solution can be easily adjusted by adding aqueous ammonia to the alkaline side and hydrochloric acid to the acidic side.
[0035]
The “application” of the solution or sol to the intermediate layer can be carried out by a usual method such as casting, spraying, dipping, spinning or the like. In addition, although the solution obtained may be applied as it is, it can be applied after being concentrated several times, for example, about 5 to 15 times. Concentration in this way is preferable because the CP ceramic layer becomes thick and dense. This concentration can be performed by heating at 100 to 150 ° C. or reducing the pressure while heating at 40 to 90 ° C., and gradually removing the solvent. By concentrating in this way, precipitation does not occur in the solution, and although the viscosity increases and becomes slightly viscous, a transparent solution can be obtained.
[0036]
The conditions for the “firing” are appropriately set depending on the presence or absence of heat treatment. In the case where a heat treatment step is not provided separately, it is necessary to bake for 30 minutes to 2 hours at a temperature of 600 to 1300 ° C., particularly 700 to 1000 ° C. in an oxidizing atmosphere such as air in order to remove organic components. is there. In this method, since the intermediate layer is exposed to a high temperature in an oxidizing atmosphere, the intermediate layer may be easily oxidized and may not be able to perform the initial function due to deterioration. In such a case, this method may be applied. Can not. In addition, when not heat-treating in particular, the coating film may be dried under appropriate conditions and the solvent may be removed in advance before firing.
[0037]
When heat treatment is performed, the firing does not need to be performed in an oxidizing atmosphere, and thus is performed in a neutral or reducing atmosphere. The neutral atmosphere is an inert gas atmosphere such as argon, a nitrogen gas atmosphere, a high vacuum atmosphere, or the like. The reducing atmosphere is an atmosphere in which about 2 to 5% of hydrogen is usually mixed in this neutral atmosphere. The firing temperature is preferably 600 to 1300 ° C, particularly 600 to 1000 ° C. Further, the firing time may be about 5 to 30 minutes, particularly about 10 to 20 minutes, whereby the calcium phosphate compound can be sufficiently sintered.
[0038]
the aboveThe heat treatment is performed by applying a solution or sol to the intermediate layer and then heating in an oxidizing atmosphere prior to firing. This heat treatment is a step of removing the solvent at an early stage of the temperature raising process, and thereafter removing organic components such as carbon from the residue containing the chelate compound and generating a calcium phosphate compound. The oxidizing atmosphere is usually an air atmosphere.
[0039]
In addition, the temperature of the heat treatment may be appropriately set in consideration of the heat resistance of the materials constituting the base material and the intermediate layer. Usually, it is preferable to set it as the range of 250-550 degreeC, especially 450-550 degreeC. When the treatment temperature is less than 250 ° C., organic components may not be sufficiently removed, which is not preferable. If deterioration of the intermediate layer is not a problem, the heat treatment can be performed at a high temperature exceeding the upper limit. However, the organic component can be sufficiently removed within the range of the upper limit of the temperature, and it is not necessary to increase the temperature beyond the upper limit.
[0040]
In the above heat treatment, the rate of temperature rise is preferably less than 7 ° C./min, particularly 5 ° C./min or less. Setting the rate of temperature rise to such a range is particularly important in the temperature range where organic components are removed. When the rate of temperature increase in the step of burning and removing the organic component is 7 ° C./min or more, traces of foaming are observed in the CP ceramic layer, and if it is 10 ° C./min or more, the intermediate layer surface is partially May result in uncoated areas. If the temperature elevation rate is 5 ° C./min or less, a smooth and dense CP-based ceramic layer can be obtained.
[0041]
When a CP-based ceramic layer is formed by applying a solution or sol containing a calcium phosphate compound, usually only a thin film of about several hundred nm can be obtained by a single application. However, in the use of the biological hard tissue substitute member, such a thin film may cause the CP-based ceramic layer to be completely dissolved before the new biological tissue is formed. In this case, a CP-based ceramic layer having a predetermined thickness can be obtained by repeating the operation of applying a solution or sol and heat treatment several times and then performing firing. In addition, if a concentrated solution is used, the number of repetitions of coating and heat treatment can be reduced, which is particularly effective in practice.
[0042]
A bio-hard tissue replacement member made of metal such as titanium, titanium alloy, and stainless steel, or ceramic such as alumina and zirconia has high strength and is not toxic, but has poor bioactivity. On the other hand, a biological hard tissue substitute member made of a calcium phosphate compound has low strength but is excellent in biological activity. Therefore, when the CP ceramic layer as described above is formed, a bio-hard tissue substitute member excellent in both strength and bioactivity can be obtained. In the method of the present invention, a homogeneous and stable solution can be obtained using a chelating agent containing phosphorus, a chelate compound containing calcium or phosphorus, and the like. Therefore, a CP-based ceramic layer having a uniform thickness can be easily formed, and a bio-hard tissue replacement member with excellent performance can be obtained.
[0043]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
Example 1
(1) Formation of the intermediate layer
A base material made of a flat plate of stainless steel having pores (diameter: 50 to 500 μm) is immersed in an aqueous solution prepared by hydrolyzing silicon alkoxide, taken out, dried, fired at 700 ° C. and silica. An intermediate layer (thickness: 0.1 μm) was formed.
[0044]
(2) Formation of CP ceramic layer
3.125 × 10 5 calcium nitrate in 1 liter of distilled water-2An equimolar amount of an EDTA ammonium salt was added to the dissolved solution, and the reaction was stirred for 30 minutes. To this reaction solution, 1.875 × 10 8 ammonium phosphate was added.-2Mole was added (total molar concentration of calcium and phosphorus; 0.05 mol / liter) and further stirred until a clear solution was obtained. Thereafter, the solvent was gradually removed by heating to 120 ° C., and the solution was concentrated 10 times, and then the pH was adjusted to 4.0. The substrate provided with the above intermediate layer was immersed in this concentrated solution, taken out, and then heated to 500 ° C. at a heating rate of 5 ° C./min in an air atmosphere. This film formation and heat treatment were repeated to obtain a predetermined thickness, and then fired at 600 to 1100 ° C. for 10 minutes in an argon atmosphere to form a CP-based ceramic layer (thickness: 1 μm).
[0045]
(3) Evaluation of the formed CP ceramic layer
When the formed CP ceramic layer was observed by SEM, no cracks were observed regardless of the firing temperature, and the surface was smooth without peeling off from the intermediate layer. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 50 to 500 μm, the surface of which was formed by the CP ceramic layer, were observed. FIG. 1 shows the results of X-ray diffraction of the CP ceramic layer when fired at 800 ° C. According to this, it was found that the crystal phase is a HAp single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Further, a Vickers indentation test was conducted, but no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good.
[0046]
Example 2
An intermediate layer (thickness; 0.1 μm) was formed in the same manner as in Example 1 except that the substrate was a titanium flat plate having pores (diameter: 20 to 300 μm) and the firing temperature was 800 ° C. Similarly, a CP ceramic layer (thickness: 1 μm) was formed on the surface of the intermediate layer. When the formed CP-based ceramic layer was observed by SEM, no cracks were observed, no peeling from the intermediate layer, and the surface was smooth. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 20 to 300 μm with a surface formed by a CP-based ceramic layer were observed. Further, it was confirmed by X-ray diffraction that the crystal phase of the CP ceramic layer was a HAp single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Although a Vickers indentation test was conducted, no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good.
[0047]
Example 3
The substrate is the same titanium flat plate as in Example 2, and this substrate is heated at 500 ° C. for 30 minutes in a nitrogen atmosphere to form an intermediate layer (thickness; 0) made of titanium nitride on the surface and the pore inner surface. .2 μm). Further, a CP ceramic layer (thickness: 1 μm) was formed on the surface of the intermediate layer in the same manner as in Example 1 except that calcium chloride was used instead of calcium nitrate and the firing temperature was 800 ° C. When the formed CP-based ceramic layer was observed by SEM, no cracks were observed, no peeling from the intermediate layer, and the surface was smooth. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 20 to 300 μm with a surface formed by a CP-based ceramic layer were observed. Further, it was confirmed by X-ray diffraction that the crystal phase of the CP ceramic layer was a HAp single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Although a Vickers indentation test was conducted, no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good.
[0048]
Reference example 1
(1) Formation of intermediate layer
Using a substrate made of a cobalt-chromium alloy flat plate having pores (diameter: 100 to 700 μm), the MO-CVD method was used to appropriately adjust the conditions, and the film was heat treated at 700 ° C. for 60 minutes. An intermediate layer (thickness: 0.5 μm) made of zirconium oxide was formed.
[0049]
(2) Formation of CP ceramic layer
3.125 × 10 5 calcium chloride in 1 liter of distilled water-2An equimolar amount of an EDTA ammonium salt was added to the dissolved solution, and the reaction was stirred for 30 minutes. Ammonium phosphate was added to the reaction solution at 2.00 × 10.-2Mole was added and further stirred until a clear solution was obtained. Thereafter, the solvent was gradually removed by heating to 120 ° C., and the solution was concentrated 10 times, and then the pH was adjusted to 4.0. The substrate provided with the above intermediate layer was immersed in this concentrated solution, taken out, and then heated to 500 ° C. at a heating rate of 5 ° C./min in an air atmosphere. This immersion and heat treatment were repeated to obtain a predetermined thickness, and then fired at 800 ° C. for 10 minutes in an argon atmosphere to form a CP-based ceramic layer (thickness: 1 μm).
[0050]
(3) Evaluation of the formed CP ceramic layer
When the formed CP-based ceramic layer was observed by SEM, no cracks were observed, no peeling from the intermediate layer, and the surface was smooth. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 100 to 700 μm, the surface of which was formed by the CP ceramic layer, were observed. Furthermore, it was confirmed by X-ray diffraction that the crystal phase of the CP ceramic layer was a TCP single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Although a Vickers indentation test was conducted, no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good.
[0051]
Reference example 2
A film was formed by sputtering and heat-treated at 500 ° C. for 60 minutes to form an intermediate layer made of tantalum (average thickness: 0.1 μm, average thickness because the thickness was slightly non-uniform). Otherwise, in the same manner as in Example 4, a CP-based ceramic layer (thickness: 1 μm) was formed on the surface of the intermediate layer. When the formed CP-based ceramic layer was observed with an SEM, no cracks were observed, no peeling from the substrate, and the surface was smooth. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 100 to 700 μm, the surface of which was formed by the CP-based ceramic layer, were observed. Furthermore, it was confirmed by X-ray diffraction that the crystal phase of the CP ceramic layer was a TCP single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Although a Vickers indentation test was conducted, no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good. In this sputtering method, the straightness of tantalum plasma is large, so that the tantalum deposition on the inner surface of the pores is made as uniform as possible by tilting the substrate in various directions with respect to the plasma.
[0052]
Reference example 3
The substrate is a titanium alloy (Ti6Al4V) flat plate having pores (diameter: 50 to 70 μm), formed by CVD, heat-treated at 650 ° C. for 60 minutes, and an intermediate layer (thickness) made of tungsten oxide. Except for forming 0.2 μm), a CP-based ceramic layer (thickness: 1 μm) was formed on the surface of the intermediate layer in the same manner as in Example 4. When the formed CP-based ceramic layer was observed with an SEM, no cracks were observed, no peeling from the substrate, and the surface was smooth. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 50 to 70 μm, whose surface was formed by the CP ceramic layer, were observed. Furthermore, it was confirmed by X-ray diffraction that the crystal phase of the CP ceramic layer was a TCP single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Although a Vickers indentation test was conducted, no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good.
[0053]
Reference example 4
(1) Formation of intermediate layer
The substrate made of the same stainless steel plate as in Example 1 was immersed in an aqueous solution prepared by partially hydrolyzing an aluminum alkoxide, taken out, dried, fired at 800 ° C., and an intermediate made of alumina. A layer (thickness; 0.3 μm) was formed.
[0054]
(2) Formation of CP ceramic layer
0.1 mol of triethyl phosphite was dissolved in ethanol, and 0.167 mol of calcium ethoxide was further added in a dry atmosphere so that Ca / P was 1.67. Thereafter, the substrate provided with the above intermediate layer was immersed in this ethanol solution, taken out, and then heated up to 500 ° C. at a temperature rising rate of 5 ° C./min in an air atmosphere and heat-treated. This immersion and heat treatment were repeated to obtain a predetermined thickness, followed by firing at 600 ° C. for 10 minutes in an argon atmosphere to form a CP-based ceramic layer (thickness: 1 μm).
[0055]
(3) Evaluation of the formed CP ceramic layer
When the formed CP-based ceramic layer was observed by SEM, no cracks were observed, no peeling from the intermediate layer, and the surface was smooth. In addition, a large number of small holes having a diameter of about 50 to 70 μm, whose surface was formed by the CP ceramic layer, were observed. Further, it was confirmed by X-ray diffraction that the crystal phase of the CP ceramic layer was a HAp single phase having no impurity phase such as a decomposition product, a reaction product with the base material and the intermediate layer. Although a Vickers indentation test was conducted, no peeling of the CP ceramic layer was observed, and the adhesion was good.
[0056]
【The invention's effect】
1st inventionAnd the second inventionThen, a specific intermediate layer is provided between the base material having pores made of metal, ceramics, etc. and the CP ceramic layer.AndA dense, non-corrosive intermediate layer that does not elute into the living body and is not toxic is formed. Thereby, oxidation of the base material, elution of harmful components in the base material, and the like are prevented, and the CP-based ceramic layer does not peel off. Therefore, the substrate is the third invention.And the fourth inventionAs described above, in the case of an in-vivo hard tissue replacement member, an in-vivo hard tissue replacement member having high strength, high bioactivity, and maintaining its excellent performance over a long period of time can be obtained.
[0057]
In addition, since the base material is prevented from being oxidized and deteriorated as described above, the choice of base materials is widened, and the use of the resulting composite is less restricted. Furthermore, when using a base material having a thermal expansion coefficient different from that of calcium phosphate ceramics, an intermediate layer made of a material having a thermal expansion coefficient intermediate between them makes it possible to place the base material and the CP ceramic layer between them. The generated stress can be relaxed. This also suppresses peeling of the CP ceramic layer.
[0058]
First7~10In the invention, as a raw material for forming the above-mentioned CP-based ceramic layer, in addition to a normal chelating agent such as a salt containing calcium, a salt containing phosphorus, and EDTA, a chelating agent containing phosphorus, a chelate containing calcium A chelate compound containing a compound and phosphorus, or an alkoxide containing calcium or phosphorus is used. Therefore, a homogeneous aqueous solution in which these raw materials are dissolved can be easily prepared. As a result, a CP-type ceramic layer that is excellent in adhesion to the intermediate layer and is homogeneous can be formed, and the in-vivo hard tissue substitute member having the above-described excellent performance can be easily obtained.
[Brief description of the drawings]
1 is a chart showing the results of X-ray diffraction of an HAp phase formed on the surface of silica in Example 1. FIG.
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