JP3668291B2

JP3668291B2 - 新規なピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP3668291B2
Application number: JP17300995A
Authority: JP
Inventors: 義洋田上; 登志郎山口; 順一久保; 雄治下園; 圭史米村; 瑞恵迎
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-06-16
Filing date: 1995-06-16
Publication date: 2005-07-06
Anticipated expiration: 2020-07-06
Also published as: JPH093067A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用を有する新規なピペリジン誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎および気管支喘息等の種々のアレルギー疾患ならびに慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤または予防剤として有用な新規なピペリジン誘導体またはその医薬品として有用な付加塩に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
抗アレルギー作用、抗喘息作用を有するジフェニルメトキシエチルピペリジン誘導体としては、例えば、特開昭６３−６８５６４号公報、特開平２−２１２４７２号公報、特開平３−１７３８６８号公報等に種々の化合物が提案されている。また、抗ヒスタミン作用を有するベンズイミダゾール誘導体としては塩酸クレミゾールが医薬品として用いられている。しかしながら、含窒素複素環化合物とピペリジン誘導体がメチレン基を介して連結した化合物は知られておらず、ましてや抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用、その中でも特にＩ型アレルギー反応抑制作用およびIV型アレルギー反応（細胞性免疫）抑制作用を合わせ持つ化合物は未だ知られていない。
【０００３】
従来の抗アレルギー剤は、Ｉ型アレルギー反応の抑制を主とするものであり、即時型のアレルギー疾患に用いられてきた。他方、IV型アレルギー反応は、アトピー性皮膚炎および種々の自己免疫疾患の発症に深く関与していると言われている。それらの治療には、ステロイド剤や免疫抑制剤が用いられているが、強力な副作用のため使用が制限されている。ステロイド剤や免疫抑制剤にかわる副作用の少ない薬剤の開発が望まれる。
【０００４】
【発明の開示】
本発明者らは、抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用を有する化合物を創製すべく、鋭意研究を重ねた結果、優れた抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用を有し、眠気等副作用の少ない新規な複素環誘導体を見いだした。本発明は、かかる知見に基づくものである。
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】

〔式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、無置換または置換フェニル基を、Ｒ₂は無置換または置換フェニル基、ピリジル基、Ｎ位に低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基もしくは無置換または置換アルアルキル基を有する２−ベンズイミダゾリル基を、ｍは０または１の整数を、ｎは０〜３の整数を、Ｙは、＞Ｓ、＞ＮＨもしくは＞Ｎ−ＣＨ₃を、Ｚは、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、＝ＮＣ(＝ＮＨ）ＮＨ₂、＝ＮＣＯ−Ｒ₃もしくは＝ＮＳＯ₂−Ｒ₃（ここでＲ₃は、直鎖または分枝状の低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアリール基を示す）を意味する。〕で表わされるピペリジン誘導体およびその製薬学的に許容される付加塩、並びにこれらの化合物を有効成分とする抗アレルギー剤および／または抗ヒスタミン剤を提供するものであり、さらに本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を合成するために有用な中間体を提供するものである。
【０００６】
本発明に係る新規なピペリジン誘導体は、抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用を有し、メディエーター遊離抑制作用・合成阻害作用、メディエーター拮抗作用および免疫・アレルギー性炎症制御作用等を有する広義の抗アレルギー薬として極めて有用な化合物であり、特にＩ型アレルギー反応を抑制するのみならず、IV型アレルギー反応をも抑制し、即時型および遅延型の両方のアレルギー疾患の治療に効果を奏するという新しいタイプの薬剤ということができる。
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
前記一般式（Ｉ）を更に具体的に説明すると式中の
Ｒ₁は、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基、無置換または置換フェニル基を示す。
【０００８】
置換フェニル基とは、水酸基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の低級アルコキシ基を１ないし２個置換したフェニル基を意味する。
【０００９】
Ｒ₂は、無置換または置換フェニル基、ピリジル基、Ｎ位に低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基もしくは無置換または置換アルアルキル基を有する２−ベンズイミダゾリル基を示す。
【００１０】
置換フェニル基とは、水酸基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ−プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル等の低級アルコキシカルボニルメチル基、トリフルオロメチル基を１ないし２個置換したフェニル基を意味する。
【００１１】
Ｎ位に低級アルキル基を有する２−ベンズイミダゾリル基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基が１位または３位の窒素原子上に置換した２−ベンズイミダゾリル基を意味する。
【００１２】
Ｎ位に低級アルコキシアルキル基を有する２−ベンズイミダゾリル基とは、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、tert−ブトキシメチル、tert−ブトキシエチル等の低級アルコキシアルキル基が１位または３位の窒素原子上に置換した２−ベンズイミダゾリル基を意味する。
【００１３】
Ｎ位に置換アルアルキル基を有する２−ベンズイミダゾリル基とは、水酸基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の低級アルコキシ基を１ないし２個の置換基に持つアルアルキル基が１位または３位の窒素原子上に置換した２−ベンズイミダゾリル基を意味する。アルアルキル基とは、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ジナフチルメチル等のフェニルまたはナフチルのようなアリール基が１ないし２個置換した低級アルキル基を意味する。
【００１４】
Ｙは、Ｓ、ＮＨおよびＮ−ＣＨ₃を、Ｚは、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、ＮＣＯ−Ｒ₃およびＮＳＯ₂−Ｒ₃（ここでＲ₃は、直鎖または分枝状の低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアリール基を示す）を意味する。Ｒ₃は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チエニル等のアリール基を意味する。
【００１５】
前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、必要に応じて薬理学上許容し得る塩にすることができる。酸付加塩としてはフッ化水素塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩およびマレイン酸塩等の有機酸塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸の酸付加塩または、置換基にカルボン酸を持つ場合、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩およびバリウム塩のようなカルボン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を形成することができる。
【００１６】
なお、本発明の化合物においては、二重結合部に基づくシス、トランス異性体および不斉炭素原子を有している場合には光学異性体が存在するが、本発明はこれらの立体異性体並びにそれらの混合物を包含するものである。
【００１７】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる化合物の一製造例について説明する。本発明の化合物は下記の製造法Ｉに準じて得ることができるが、これらの製造法と化学的に類似した他の方法あるいは全く異なった他の方法によっても製造することができるものである。
【００１８】
製造法Ｉ
【化７】

〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは前記と同じ意味である。〕
【００１９】
式（１）で表わされるアルデヒド誘導体と式（２）で表わされる五環式複素環化合物を、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸および無水酢酸などの有機酸）中、０.５〜２倍モルの塩基の存在下、０.５〜６時間、５０℃〜１５０℃にて加熱することにより、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を合成することができる。使用される塩基としては特に限定されないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエチラートなどの無機塩基、酢酸ナトリウム、ピペリジン、ピロリジンなどの有機塩基を挙げることができる。
【００２０】
次に、式（１）中のＲ₂が２−ベンズイミダゾリル基で表わされる中間体化合物の製造例を説明する。
【００２１】
製造法II
【化８】

〔式中、Ｒ₈およびｐは前記したものと同じ意味である。Ｈａｌは、ハロゲン原子を意味する。〕
【００２２】
（５→Ｖａ）
式（４）の化合物と式（３）の化合物とから得られた式（５）の化合物と式（６）の化合物とを塩基の存在下、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類）中で反応させることにより、一般式（Ｖａ）で表わされる化合物を得ることができる。使用される塩基としては特に限定されないが、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムおよびアルコキシナトリウムなどの無機塩基を挙げることができる。
【００２３】
（Ｖａ→Ｖｂ）
次に上記工程で得られた一般式（Ｖａ）で表わされる化合物を、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、エーテル、ＴＨＦなどのエーテル類）中、一般に使用される還元剤を用いて、０.５〜３時間、−２０℃〜１００℃で反応させることにより一般式（Ｖｂ）で表わされる化合物を得ることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウムなどが好ましい。
【００２４】
（Ｖｂ→Ｖｃ）
さらに、上記工程で得られた一般式（Ｖｂ）で表わされる化合物を、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、エーテル、ＴＨＦのようなエーテル類）中、一般に使用される酸化剤１〜３倍モルを用いて、０.５〜３時間、−７８℃〜１００℃で反応させることにより一般式（Ｖｃ）で表わされる化合物を得ることができる。上記の酸化剤としては、クロム酸、活性化ＤＭＳＯ、二酸化マンガンなどが用いられる。
【００２５】
（Ｖａ→Ｖｃ）
一方、上記一般式（Ｖａ）で表わされる化合物は、ベンゼン、トルエン、エーテル、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いて、０.５〜３時間、−２０℃〜２０℃で還元、加水分解反応させることにより直接上記一般式（Ｖｃ）で表わされる化合物とすることができる。
【００２６】
なお、前記製造法Ｉ、IIにより得られた本発明化合物のうちアルコキシカルボニル基を有する化合物（Ｒ₂が低級アルコキシカルボニル基および低級アルコキシカルボニルメチル基を有するフェニル基の場合）のエステル残基は、水−メタノール、水−エタノール等の低級アルコール水溶液中、２〜１０倍モルの塩酸および硫酸等の無機酸または２〜１０倍モルの水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機塩基を用いて加水分解することによりカルボキシル基に導くことができる。反応温度は室温から１００℃が好ましい。反応時間は１〜２４時間でよい。
【００２７】
前記一般式（５）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物は本発明の目的物である一般式（Ｉ）の化合物を合成するための中間化合物として重要な化合物である。
本発明に係る化合物は、そのまま、もしくは公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組成物、すなわち錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トローチ剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤、坐剤、ローション剤、点眼剤、点鼻剤、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、貼付剤（シップ剤、硬軟剤、リザーバー型貼付剤）等の局所適用の外用剤、あるいは注射剤といった適宜の剤形として、通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口的に安定に投与することができる。その使用量は症状、年令等により異なるが、１日０.１〜３００mg、好ましくは０.５〜１００mgを成人に対して、１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００２８】
以下に参考例および実施例を示し本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例
１−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−４−エトキシカルボニルピペリジンの合成
５７ｇの２−クロロメチルベンズイミダゾールおよび７１ｇの炭酸カリウムを３００mlのＤＭＦに懸濁させて、２０〜４０℃にて５９ｇのイソニペコチン酸エチルを徐々に滴下した。滴下後１時間撹拌を続けた後反応液を約６００mlの氷水中に注ぎ、同量の酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて濾過することにより目的物６５ｇ（収率６６％）を得た。融点１３１〜１３４℃
ＮＭＲ、δ（ppm，ＣＤＣｌ₃）
９.６９（１Ｈ，ｂｒ）、７.７３−７.７１（１Ｈ，ｍ）、７.４４−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.２７−７.２０（２Ｈ，ｍ）、４.１４（２Ｈ，ｑ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、２.９２−２.８６（２Ｈ，ｍ）、２.３７−２.１８（３Ｈ，ｍ）、１.９６−１.７１（４Ｈ，ｍ）、１.２６（３Ｈ，ｔ）
【化９】

【００２９】
【実施例】
実施例１
５−〔１−（２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル）ピペリジン−４−イル〕メチレン−２−アセチルイミノ−１−メチル−４−イミダゾリジノンの合成
１−（２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド１４.５ｇ、クレアチニン５.２ｇ、酢酸ナトリウム３.９ｇを酢酸６４ml、無水酢酸１６mlに溶解し８０℃で、１時間撹拌した。反応液を氷浴上の３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５００mlにあけ、酢酸エチルで抽出し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出液、酢酸エチル／メタノール＝４／１）により精製し目的物１０.５ｇ（収率５３％）を得た。融点１５４〜１５６℃
ＮＭＲ、δ（ppm，ＣＤＣｌ₃）
１０.７２（１Ｈ，ｂｒ）、７.３１−６.９６（８Ｈ，ｍ）、５.４３（１Ｈ，ｄ）、５.３３（１Ｈ，ｓ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、３.５６−３.３９（１Ｈ，ｍ）、３.１８（３Ｈ，ｓ）、２.９４−２.６９（３Ｈ，ｍ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、２.２３−２.１３（２Ｈ，ｍ）、１.７３−１.３９（４Ｈ，ｍ）
【化１０】

【００３０】
実施例２
５−〔１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル〕メチレン−２−チオキソ−４−イミダゾリジノンの合成
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド４.３ｇ、２−チオヒダントイン２.５ｇ、ピペリジン２.４mlをピリジン１０mlに溶解し８０℃で、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物にエタノールを加え結晶を析出させた。得られた結晶をエタノールで再結晶することにより目的物４.８ｇ（収率７７％）を得た。１９０℃から分解。
ＮＭＲ、δ（ppm，ＤＭＳＯ−ｄ₆）
１１.８７（２Ｈ，ｂｒ）、７.３０−７.１３（５Ｈ，ｍ）、５.５２（１Ｈ，ｄ）、２.９２−２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.７３（２Ｈ，ｔ）、２.６５−２.４９（３Ｈ，ｍ）、２.０６−１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.６３−１.５９（２Ｈ，ｍ）、１.４８−１.３４（２Ｈ，ｍ）
【化１１】

【００３１】
実施例３
５−〔１−（３−エトキシカルボニルフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの合成
１−（３−エトキシカルボニルフェニル）メチル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド１.４ｇ、ロダニン０.７５ｇ、酢酸ナトリウム０.５ｇ、をピリジン１０mlに溶解し８０℃で、１.５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出液、酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）により精製し目的物０.６６ｇ（収率３３％）を得た。
ＮＭＲ、δ（ppm，ＤＭＳＯ−ｄ₆）
１２.１０（１Ｈ，ｂｒ）、７.９５−７.４８（４Ｈ，ｍ）、６.５１（１Ｈ，ｓ）、４.３３（２Ｈ，ｑ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、２.９６−２.９２（２Ｈ，ｍ）、２.３８−２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.２５−２.１１（１Ｈ，ｍ）、１.７６−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.６４−１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.３３（３Ｈ，ｔ）
【化１２】

【００３２】
実施例４
５−〔１−（３−カルボキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノンナトリウム塩の合成
５−〔１−（３−エトキシカルボニルフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン０.３４ｇを濃塩酸３.４mlに溶かし１００℃で、１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加えpH９〜１０に調製後溶媒を減圧除去した。残留物をエタノールに溶かし活性炭処理後、溶媒を減圧濃縮、２−プロパノールにより結晶化させて目的物０.１９ｇ（収率５９％）を得た。融点８８〜９１℃
ＮＭＲ、δ（ppm，ＤＭＳＯ−ｄ₆）
７.８１−７.１９（４Ｈ，ｍ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、３.２１（２Ｈ，ｓ）、２.７９−２.７４（２Ｈ，ｍ）、２.０６−１.８５（３Ｈ，ｍ）、１.７１−１.６２（２Ｈ，ｍ）、１.５３−１.３６（２Ｈ，ｍ）
【化１３】

実施例１〜４に記載の方法に準じて合成した本発明の化合物の製造例（実施例５〜６８）を表１に示す。
【００３３】
【表１】

【００３４】
【表２】

【００３５】
【表３】

【００３６】
【表４】

【００３７】
【表５】

【００３８】
【表６】

【００３９】
【表７】

【００４０】
【表８】

【００４１】
【表９】

【００４２】
実施例６９
１−（１−（４−クロロベンジル）−２−ベンズイミダゾリルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルの合成
１−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル６.４ｇをジメチルホルムアミド２２mlに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１ｇを加えた。３０分間撹拌後４−クロロベンジルクロリド４ｇを入れ室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出液、酢酸エチル）により精製し目的物５.６ｇ（収率６０％）を得た。融点１２７〜１２９℃
ＮＭＲ、δ（ppm，ＣＤＣｌ₃）
７.７８−６.７０（８Ｈ，ｍ）、５.５４（２Ｈ，ｓ）、４.１２（２Ｈ，ｑ）、３.７１（２Ｈ，ｓ）、２.８３−２.７７（２Ｈ，ｍ）、２.３２−２.２３（１Ｈ，ｍ）、２.１９−２.１０（２Ｈ，ｍ）、１.８７−１.８１（２Ｈ，ｍ）、１.６６−１.５１（２Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｔ）
【化１４】

【００４３】
実施例７０
１−（１−（４−クロロベンジル）−２−ベンズイミダゾリルメチル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
１−（１−（４−クロロベンジル）−２−ベンズイミダゾリルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル５.６ｇをＴＨＦ１３mlに溶かした溶液をリチウムアルミニウムハライド０.５３ｇ、ＴＨＦ１３mlの懸濁液に氷冷下で滴下した。滴下後３０分間撹拌し反応液を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出、ＭｇＳＯ₄で脱水、活性炭処理後、溶媒を除去、残留物をエーテルで洗浄することにより目的物４.１ｇ（収率８２％）を得た。融点１５０〜１５３℃
ＮＭＲ、δ（ppm，ＣＤＣｌ₃）
７.７９−７.００（８Ｈ，ｍ）、５.５４（２Ｈ，ｓ）、３.７２（２Ｈ，ｍ）、３.４５（２Ｈ，ｄ）、２.８４−２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.１５−２.０５（２Ｈ，ｍ）、１.６９−１.６（２Ｈ，ｍ）、１.５５−１.４２（２Ｈ，ｍ）、１.１６−１.０１（２Ｈ，ｍ）
【化１５】

【００４４】
実施例７１
１−（１−（４−クロロベンジル）−２−ベンズイミダゾリルメチル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドの合成
ジメチルスルホキシド１.７５mlを塩化メチレン１１mlに溶解、−７８℃に冷却した。オキザリルクロリド１.７５mlを滴下、−７８℃、３０分間撹拌した。１−（１−（４−クロロベンジル）−２−ベンズイミダゾリルメチル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン４.１ｇを塩化メチレン５０mlに溶解した溶液を滴下、−７８℃で、１時間撹拌後、トリエチルアミン４mlを加え１時間室温で放置した。反応液を水で洗浄後、溶媒を除去、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出液、酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製しエーテルで結晶化することにより目的物３.８ｇ（収率９４％）を得た。融点９８〜９９℃
ＮＭＲ、δ（ppm，ＣＤＣｌ₃）
９.６１（１Ｈ，ｓ）、７.７９−６.９９（８Ｈ，ｍ）、５.５２（２Ｈ，ｓ）、３.７３（２Ｈ，ｓ）、２.８３−２.７６（２Ｈ，ｍ）、２.３０−２.１７（３Ｈ，ｍ）、１.８７−１.８１（２Ｈ，ｍ）、１.５５−１.４１（２Ｈ，ｍ）
【化１６】

実施例１、２、６９〜７１の方法に準じて合成した本発明の化合物の製造例（実施例７２〜９１）を表２に示す。
【００４５】
【表１０】

【００４６】
【表１１】

【００４７】
【表１２】

【００４８】
処方例１
実施例２の化合物０.５ｇにベンジルアルコール２ｇ、セバシン酸ジイソプロピル５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解した。これに６５.８８ｇの精製水に１,３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０.２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、５０℃で乳化した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０.８ｇを加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０.８ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０.０２ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してクリーム製剤を得た。
【００４９】
処方例２
実施例５の化合物０.３ｇにクロタミトン２ｇ、２−オクチルドデカノール５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇ、ＢＨＴ０.０３ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに６０.８４ｇの精製水に１,３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０.２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、５０℃で乳化した。この溶液にカルボキシビニルポリマー０.８ｇを加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０.８ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０.０３ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してクリーム製剤を得た。
【００５０】
処方例３
実施例３５の化合物０.３ｇにベンジルアルコール１.５ｇを加え７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン１５ｇ、セトステアリルアルコール１０ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（ＢＣ−２３、日光ケミカルズ製）、ＢＨＴ０.０２ｇおよび流動パラフィン３ｇを加え、７５℃に加熱して溶解して油相を得た。別に精製水６０.８６ｇを７５℃に加熱し、メチルパラベン０.３ｇ、１,３−ブチレングリコール５ｇを加えて溶解した。これを先の油相に加え撹拌して乳化した。次に亜硫酸水素ナトリウム０.０２ｇを加え、更に撹拌して室温まで冷却してクリーム製剤を得た。
【００５１】
処方例４
実施例１０の化合物０.２ｇ、ＢＨＴ０.０１ｇに１,３−ブチレングリコール６０ｇを加え７０℃に加熱して溶解した。この溶液に精製水３９.７７ｇおよびピロ亜硫酸ナトリウム０.０２ｇを加え、撹拌して液剤を得た。
【００５２】
処方例５
実施例２の化合物０.５ｇにクロタミトン４ｇを加え７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン８５.４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン５ｇ、牛脂５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム０.０５ｇを加え、更に撹拌しながら室温まで冷却して軟膏剤を得た。
【００５３】
処方例６
実施例５の化合物０.５ｇにセバシン酸ジイソプロピル２ｇ、１,３−ブチレングリコール５０ｇを加え７０℃に加熱して溶解した。これに０.７ｇのカルボキシビニルポリマーを精製水３６.２７ｇに膨潤した溶液を加え撹拌した。次に亜硫酸水素ナトリウム０.０３ｇおよびジイソプロパノールアミン０.５ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加えて撹拌し、ゲル剤を得た。
【００５４】
処方例７
実施例３５の化合物０.３ｇにクロタミトン２ｇ、２−オクチルドデカノール５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＴＳ−１０、日光ケミカルズ製）５ｇ、コレステロール０.５ｇ、ＢＨＴ０.０３ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。これに６６.７４ｇの精製水に１,３−ブチレングリコール５ｇ、メチルパラベン０.２ｇを５０℃で溶解した水相を加え、室温まで冷却しながら撹拌した。次に、この溶液にジイソプロパノールアミン０.２ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０.０３ｇを精製水１０ｇに溶解した溶液を加え均一になるまで撹拌してローション剤を得た。
【００５５】
処方例８
実施例１０の化合物０.５ｇにクロタミトン４ｇを加え７０℃に加熱して溶解した。これに白色ワセリン８５.３ｇ、モノステアリン酸グリセリン５ｇ、牛脂５ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。この溶液に撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム０.２ｇを加え、更に撹拌しながら室温まで冷却して軟膏剤を得た。
【００５６】
処方例９
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体カリフレックスＴＲ−１１０７（シェル化学製）３０.５重量部と流動パラフィン１８.０重量部、粘着付与剤としてアルコンＰ−８５（荒川化学製）４６.０重量部を加熱溶解し、次いで実施例３５の化合物０.１重量部と吸収促進剤としてのハッカ油５.５重量部および亜硫酸水素ナトリウム０.０３重量部との混合物を添加混合し、その後シリコーン処理の施されたポリエステルフィルムに厚さ１００μmになるように展延し、アルミ蒸着の施されたナイロン−ポリエステル不織布で覆い、圧着転写させ所望の大きさに切断して本発明のテープ剤とした。このテープ剤は含有薬物の高い放出性を有しており、生物学的利用率も非常に高く、皮膚刺激も皆無のものであった。
【００５７】
処方例１０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体カリフレックスＴＲ−１１０７（シェル化学製）３０.０重量部と流動パラフィン１５.０重量部、粘着付与剤としてアルコン（荒川化学製）４６重量部を加熱溶解し、次いで実施例５の化合物０.２重量部と亜硫酸水素ナトリウム０.０２重量部とを吸収促進剤としてのハッカ油５.０重量部に溶解したものを添加混合し、その後ポリエステルフィルムを張り合わせた塩ビフィルムに厚さ１００μmになるように展延し、シリコーン処理の施されたポリエステルフィルムで覆い所望の大きさに切断して本発明のテープ剤とした。このテープ剤も処方例９のテープ剤と同様に優れた特性を有するものであった。
【００５８】

上記の▲１▼〜▲５▼を充分に混合し、水を添加して造粒する。
次に乾燥させ、得られた顆粒を整粒したのち、▲６▼を加えて混合し、これを圧縮成形して一錠１００mgの錠剤を調製した。
【００５９】

常法に従って、上記の▲１▼〜▲６▼の各成分を混和して顆粒としたのち、これをカプセルに充填し、１００mg含有のカプセル剤を調製した。
【００６０】
試験例
本発明化合物がＩ型アレルギーに対する効果を有することについて実験例を示して説明する。
実験方法（ａ）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット腹腔マスト細胞からの抗原誘発ヒスタミン遊離反応を用いた。すなわち抗オブアルブミン（以下ovと略す）ラット血清で４８時間前に感作したWistar系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。腹腔細胞浮遊液を３７℃で４分間インキュベートした後、ov溶液を添加して反応を惹起し、２０分間の反応中に遊離したヒスタミン量を測定した。なお、発明化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０^-6Ｍあるいは１×１０^-5Ｍとなるように溶解し、反応惹起３分前に腹腔細胞浮遊液に添加した。抑制率は下記式により算出した。その結果を表３に示す。

【００６１】
【表１３】

【００６２】
実験方法（ｂ）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット腹腔マスト細胞からのコンパウンド４８／８０誘発ヒスタミン遊離反応を用いた。すなわちWistar系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。腹腔細胞浮遊液を３７℃で４分間インキュベートした後、コンパウンド４８／８０溶液を添加して反応を惹起し、１０分間の反応中に遊離したヒスタミン量を測定した。なお、発明化合物はＤＭＳＯ溶液に３×１０^-6Ｍあるいは３×１０^-5Ｍとなるように溶解し、反応惹起３分前に腹腔細胞浮遊液に添加した。抑制率は下記式により算出した。その結果を表４に示す。

【００６３】
【表１４】

【００６４】
実験方法（ｃ）
抗ヒスタミン作用を検討した。すなわち、３２℃に保ったタイロード（Tyrode）液中にHartley系モルモットの回腸を懸垂し、ヒスタミン（終濃度１０^-7ｇ／ml）を添加して回腸の収縮を測定した。なお、発明化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０^-7Ｍあるいは１×１０^-6Ｍとなるように溶解し、反応惹起１分前にTyrode液に添加した。抑制率は下記式により算出した。その結果を表５に示す。
抑制率(％)＝（対照群の収縮−検体群の収縮）／（対照群の収縮）×１００
【００６５】
【表１５】

【００６６】
実験方法（ｄ）
Ｉ型アレルギー反応のモデルとしてラット４８時間受動皮膚過敏症（以下ＰＣＡと略す）反応を用いた。すなわち、ｏｖラット血清を４８時間前に背部皮内に感作したWistar系ラットに、２.０mg／mlのｏｖを含む２％ポンタミンスカイブルー溶液を０.５ml静脈内投与して反応を惹起した。なお、発明化合物は０.５％ＣＭＣ−Ｎａに１０mg／kgあるいは３０mg／kgとなるように懸濁し、反応惹起１時間前に経口投与した。抑制率は下記式により算出した。その結果を表６に示す。

【００６７】
【表１６】

【００６８】
IV型アレルギーに対する効果を有することについて実験例を示して説明する。実験方法（ｅ）
IV型アレルギー反応のモデルとしてマウスＳＲＢＣ誘発遅延型過敏反応を用いた。すなわち、Balb／Ｃマウスに５×１０⁶ cells／mlのヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を０.２ml静脈投与して感作し、４日後に左足蹠皮内に５×１０⁸ cells／mlのＳＲＢＣを５０μｌ投与して反応を惹起した。２４時間後の両足足蹠の厚さを測定し、左足から右足の厚さを差し引いて腫脹とした。なお、発明化合物は０.５％ＣＭＣ−Ｎａに３mg／kgあるいは３０mg／kgとなるように懸濁し、反応惹起１時間前と６時間後に経口投与した。抑制率は下記式により算出した。その結果を表７に示す。
抑制率(％)＝（対照群の腫脹−検体群の腫脹）／（対照群の腫脹）×１００
【００６９】
【表１７】

【００７０】
リンパ球に対する効果を有することについて実験例を示して説明する。
実験方法（ｆ）
リンパ球の増殖に及ぼす影響を検討するため、マウス混合リンパ球反応を用いた。すなわち、マイトマイシンＣ処理したBalb／Ｃマウスの脾細胞とＤＢＡ２マウスの脾細胞を用い、４日間混合培養後に５−ブロモ−２′−デオキシウリジン(BrdＵ）の取込み量を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）にて測定した。なお、本発明の化合物はＤＭＳＯ溶液に１×１０^-6Ｍあるいは３×１０^-6Ｍとなるように溶解し、混合培養開始と同時に培養液へ添加した。抑制率は下記式により算出した。その結果を表８に示す。
抑制率(％)＝（対照群の増殖−検体群の増殖）／（対照群の増殖）×１００
【００７１】
【表１８】

【００７２】
結果
これらの結果から明らかなように本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる新規なピペリジン誘導体は、抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用を有し、特にＩ型アレルギー反応抑制作用およびIV型アレルギー反応（細胞性免疫）抑制作用を併有することが認められた。
【００７３】
【発明の効果】
以上、本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる新規なピペリジン誘導体は、顕著な抗アレルギー作用および／または抗ヒスタミン作用を有し、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎および気管支喘息等の種々のアレルギー疾患ならびに慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤または予防剤として極めて有用である。

Claims

一般式（Ｉ）

〔式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、無置換または置換フェニル基を、Ｒ₂は無置換または置換フェニル基、ピリジル基、Ｎ位に低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基もしくは無置換または置換アルアルキル基を有する２−ベンズイミダゾリル基を、ｍは０または１の整数を、ｎは０〜３の整数を、Ｙは、＞Ｓ、＞ＮＨもしくは＞Ｎ−ＣＨ₃を、Ｚは、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、＝ＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、＝ＮＣＯ−Ｒ₃もしくは＝ＮＳＯ₂−Ｒ₃（ここでＲ₃は、直鎖または分枝状の低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアリール基を示す）を意味する。〕で表わされるピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される付加塩。
一般式（II）

〔式中、ＹおよびＺは前記と同じ意味を表わす。ｎ１は２または３の整数を、Ｘ₁およびＸ₂はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。〕で表わされる請求項１記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される付加塩。
一般式（III）

〔式中、ＹおよびＺは前記と同じ意味を表わす。Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基を、Ｒ₅はピリジル基、無置換またはＸ _３で置換したフェニル基（ここでＸ _３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシメチル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ基または−ＮＲ₆Ｒ₇（ここで、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素原子もしくは低級アルキル基を示す）を示す）を、ｎ２は０または１の整数を意味する。〕で表わされる請求項１記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される付加塩。
一般式（IV）

〔式中、ＹおよびＺは前記と同じ意味を表わす。Ｒ₈は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、無置換または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基から選択される基により１ないし２個置換されたフェニル基を、ｐは１または２の整数を意味する。〕で表わされる請求項１記載のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される付加塩。
一般式（Ｖ）

〔式中、Ｒ₈およびｐは前記と同じ意味を表わす。Ｒ₉は、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基またはシアノ基を意味する。〕で表わされるピペリジン誘導体又はその付加塩。
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）〜（IV）で表わされるピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容される付加塩を有効成分として含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）〜（IV）で表わされるピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容される付加塩を有効成分として含有することを特徴とする抗ヒスタミン剤。
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）〜（IV）で表わされるピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容される付加塩を有効成分として含有することを特徴とする免疫抑制剤。
剤型が外用剤用のものである請求項６〜８のいずれかに記載の医薬。
剤型が経口投与用のものである請求項６〜８のいずれかに記載の医薬。