JP3522790B2 - Ｈ３−レセプター刺激薬 - Google Patents
Ｈ３−レセプター刺激薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒスタミンＨ3−レセプ
ター刺激作用を有し、気道の過敏性を調節することによ
り気管支喘息の予防及び治療に有用な医薬に関する。 【０００２】 【従来の技術】従来、ＩｇＥを介した即時型アレルギー
反応により、肥満細胞から遊離したヒスタミンが気管支
を収縮させ、気管支喘息の発作を引き起こすことは良く
知られている。これに対し、これらのヒスタミンの作用
がＨ1−レセプター及びＨ2−レセプターを介して伝達さ
れることが明らかにされ、Ｈ1−レセプター拮抗剤（従
来の抗ヒスタミン剤）及びＨ2−レセプター拮抗剤（胃
酸分泌抑制剤として開発）が数多く開発されている。 【０００３】しかしながら、ヒスタミンの作用はこれら
のＨ1−レセプター及びＨ2−レセプターを介した反応だ
けでは説明できなかったが、最近Ｓｃｈｗａｒｔｚらに
よりヒスタミンＨ3−レセプターの存在が報告されるに
至り、このＨ3−レセプターを介したヒスタミンの作用
が注目されている。かかるＨ3−レセプターを介した反
応は、気道の過敏性を調節し、気管支収縮を抑制する働
きをすることが明らかにされた〔代謝２９／２，１３７
−１４７（１９９２）〕。 【０００４】このようにＨ3−レセプター刺激薬は新し
い気管支喘息治療剤として期待されているが、現在当該
Ｈ3−レセプター刺激薬としては、ヒスタミン誘導体で
ある（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（特開昭６２−１２
３１７４号公報）やイミダゾール化合物（特開平３−５
８９２４号、特開平５−３２６３５号公報）が知られて
いるのみである。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のヒスタミン誘導体やイミダゾール化合物は、安全性の
面で十分に満足できるものとは言えず、更に新たなＨ3
−レセプター刺激薬が望まれていた。従って、本発明の
目的はヒスタミン誘導体やイミダゾール系とは全く異な
る構造を有し、有効で、かつ安全性の高いＨ3−レセプ
ター刺激薬を提供することにある。 【０００６】 【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
セスキテルペン類の薬理作用について種々検討してきた
ところ、後記一般式（１）で表わされるセスキテルペン
類が優れたＨ3−レセプター刺激作用に基づく強い平滑
筋収縮阻害作用を有し、かつ安全性も高いことを見出
し、本発明を完成するに至った。 【０００７】すなわち、本発明は次の一般式（１） 【０００８】 【化２】 【０００９】で表わされるセスキテルペン誘導体を有効
成分とする気管支収縮抑制剤を提供するものである。 【００１０】上記一般式（１）中、Ｒ2 は低級アルキル
基を示すが、当該低級アルキル基としては炭素数１〜６
の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この低級
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。 【００１１】本発明に用いるセスキテルペン誘導体
（１）のうち、ｓｅｃ−セドレノールは公知の化合物で
あり、例えばセダー油中に存在するα−セドレンを次の
反応式に従い樹脂酸コバルトの存在下に酸化することに
よって製造することができる〔加藤、香料Ｎｏ．１２
３，３１，１９７８）。 【００１２】 【化３】 【００１３】また、当該ｓｅｃ−セドレノールは、α−
セドレンにロドコッカス属に属する微生物を作用させる
ことによっても製造することができる。 【００１４】一方、セドレノンは香椿油の構成成分とし
て公知の化合物であり、香椿油より常法により分離精製
することができる。また、次の反応式のように、上記の
α−セドレンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化すること
によって製造できるが〔加藤、香料Ｎｏ．１２３，３
１，１９７８〕、ｓｅｃ−セドレノールを無水クロム酸
やピリジニウムクロロクロメート等を触媒として酸化す
ることによっても製造することができる。 【００１５】 【化４】 【００１６】また、セドレノンオキシムアルキルエーテ
ルは、次に示す反応式に従って製造される。 【００１７】 【化５】【００１８】〔式中、Ｒ2 は前記と同じ〕 【００１９】すなわち、セドレノンにアルコキシルアミ
ンを反応させることによりセドレノンオキシムアルキル
エーテルが製造される。セドレノンとアルコキシルアミ
ンとの反応は、通常のオキシムの製法に従い、ピリジン
等の塩基の存在下に室温０〜１００℃で、５〜１００時
間行うのが好ましい。 【００２０】反応混合物からのセスキテルペン誘導体
（１）の単離は、常法、例えば再結晶、抽出、クロマト
グラフィー等によって行われる。 【００２１】セスキテルペン誘導体（１）は、後記実施
例に示すように優れたＨ3−レセプター刺激作用に基づ
く平滑筋収縮抑制作用を有し、かつ安全性も高いので気
管支喘息の予防及び治療剤として有用である。 【００２２】かかるセスキテルペン誘導体（１）は、そ
のままあるいは種々の投与形態で投与することができ
る。本発明の気管支喘息治療剤の投与形態については特
に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、液剤等の経口剤や、注射剤、坐剤、吸入剤等の非経
口剤のいずれによっても投与することができる。 【００２３】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。 【００２４】また経口用の液剤としては、懸濁液、エマ
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。 【００２５】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。 【００２６】本発明の気管支喘息治療剤は、経口及び非
経口により投与することができるが、例えば、大人一人
１日当りセスキテルペン誘導体（１）として１０〜２０
０mg／kgを１〜３回に分けて経口投与するのが好まし
い。 【００２７】 【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。 【００２８】参考例１ ロドコッカスＫＳＭ−７３５８株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３
７４７）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ml容坂口フラスコ中の０．５％
α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０mlに接種し
た。３０℃で２日間培養を行い、これを前培養とした。
この前培養液０．５mlを０．５％α−セドレンを含有す
る培地Ｂ ５０mlに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行った。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘキ
サン可容画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓｅ
ｃ−セドレノール２５mgを得た。 【００２９】 【表１】 （培地Ａ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトンＳ（大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２．５ｇ グルコース ２．５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ 寒天 １５ｇ 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のpHは７．１〜７．５）。 （培地Ｂ） Ｎａ2ＳＯ4 ０．７１ｇ ＮＨ4ＮＯ3 ３．５ｇ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０．０１ｇ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１７ｇ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．１ｇ ５０ｍＭ リン酸緩衝液（pH７）で全量１ｌとする。 【００３０】なお、ここで用いたロドコッカスＫＳＭ−
７３５８株の菌学的性質は次の通りである。 【００３１】（１）形態的性質 菌体の大きさが０．８〜１．０×１．０〜１２μｍの桿
菌で、多形性を有する。すなわち、培養初期には分枝し
た菌糸を作り、その後断裂し、短桿菌様となる。また、
本株は非運動性で、鞭毛はない。胞子は認められず、グ
ラム陽性で、抗酸性はない。 【００３２】（２）培養的性質 （ａ）肉汁寒天平面培養；良好に生育し、乳白色不透明
の、表面粗造で円錐型隆起のある集落を形成し、培養後
期には、肌色ないしは淡いオレンジ色を呈する。集落の
形状は円形縮毛状で周縁は波状である。 （ｂ）肉汁寒天斜面培養；良好に生育し、乳白色を呈す
る。 （ｃ）肉汁液体培養；生育は弱いが、培養液の表面上層
であっても下層であっても生育する。 （ｄ）肉汁ゼラチン穿刺培養；良好に生育する。液化は
認められない。 （ｅ）リトマスミルク；上層のみ液化する。リトマス色
素を紫色からピンク色に変化させ、一部脱色反応が認め
られる。 【００３３】（３）生理学的性質 （ａ）硝酸塩の還元； 陰性（硝
酸塩肉汁培地） （ｂ）脱窒反応； 陰性 （ｃ）ＭＲテスト； 陰性 （ｄ）ＶＰテスト； 陰性 （ｅ）インドール生成； 陰性 （ｆ）硫化水素の生成； 弱い陽性 （ｇ）澱粉加水分解； 陰性 （ｈ）クエン酸の利用； コーサー培地： 陽性 クリステンセン培地： 陽性 （ｉ）硝酸塩の利用； 陽性 （ｊ）アンモニウム塩の利用； 陽性 （ｋ）色素の生成； キングＡ培地： 陰性 キングＢ培地： 陰性 （ｌ）ウレアーゼ； 陽性 （ｍ）オキシダーゼ； 陰性 （ｎ）カタラーゼ； 陽性 （ｏ）生育pH範囲； 生育pH： ３〜１０ 生育至適pH： ５〜 ９．０ （ｐ）生育温度範囲； 生育温度： １０〜３７℃ 至適生育温度： ２５〜３０℃ （ｑ）酸素に対する態度；好気的であるが、静置条件下
でも充分生育できる。 （ｒ）ＯＦテスト；弱い酸化型（アンドレード指示薬で
は判別できるが、ＢＴＢ指示薬を用いた場合は、７日培
養しても変化は認められない） （ｓ）ＮａＣｌ含有培地における生育；食塩濃度が、５
％及び７％のいずれにおいても生育する。 【００３４】（ｔ）炭素源の利用性； Ｌ−アラビノース − Ｄ−キシロース − Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−マンノース ＋（弱い） Ｄ−フラクトース ＋ Ｄ−ガラクトース − マルトース ＋（弱い） シュクロース ＋ ラクトース − トレハロース ＋（弱い） Ｄ−ソルビトール ＋ Ｄ−マンニトール ＋ イノシトール ＋ グリセロール ＋（弱い） スターチ − Ｄ−リボース ＋ ただし、＋；利用する、−；利用しない。 【００３５】（４）化学分類学的性質 （ａ）グリコレートテスト グリコリル型 （ｂ）細胞壁の架橋アミノ酸ｍｅｓｏ −２，６−ジアミノピメリン酸 （ｃ）細胞壁構成糖 アラビノース、ガラクトースが検出されるが、キシロー
スは検出されない。 （ｄ）メナキノンシステム ＭＫ−８（Ｈ2） 【００３６】参考例２ 撹拌器、温度計及び滴下ロートの付いた２００ml容の四
つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロクロ
メートと３０ml容のジクロロメタンを入れ、２５℃に保
持した。これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを溶解し
た３０mlのジクロロメタン溶液を約１０分間かけて撹拌
しながら滴下した。この反応液を２５℃で１時間撹拌
後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得られた濾
液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。 【００３７】参考例３ セドレノンオキシムメチルエーテルの合成：ジムロート
と滴下ロートをつけた１００ml丸底フラスコに窒素気流
下、塩酸メトキシアミン０．８４ｇ（１０mmol）、セド
レノン１．２０ｇ（５．５mmol）及びメタノール３０ml
を加え、室温にてピリジン１．０ｇ（１３mmol）を滴下
し、更に室温にて６０時間攪拌した。反応混合物から減
圧でメタノールを留去後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル６０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９８：
２）にて精製を行い、セドレノンオキシムメチルエーテ
ル１．２４ｇ（５．０mmol，収率９１％）を得た。 【００３８】IR(KBr); 840, 864, 873, 1026, 1056, 11
58, 1281, 1374, 1464, 1629,2812, 2872, 2944, 3050c
m-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.00(s,3H), 1.05(s,3H), 1.30(d,
J=7Hz,3H),1.88(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 3.81(s,
3H),6.39(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 247 mp.; 68.5℃ 【００３９】実施例１ 摘出した回腸の収縮反応に対する応答を調べることによ
って、ヒスタミンＨ3−レセプターに対する作働性を測
定した。モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系，雄，２５０〜
４００ｇ）を出血致死させた後回腸を摘出し、３７℃の
生理食塩水中で、１μM のメピラミン存在下で刺激（９
５％ｍａｘ．ｖｏｌｔａｇｅ，０．１Hz，０．５ｍｓｅ
ｃ．）を加え、試験物質の添加効果を調べた。対照系
（０．３μM の（Ｒ）−α−メチルヒスタミン）での収
縮抑制反応に対する試験物質の収縮抑制反応の割合
（％）を求めた。その結果を表２に示す。 【００４０】 【表２】 【００４１】試験物質（１００μM ）は、いずれも対照
系と同等のヒスタミン受容体（Ｈ3）作働性を示した。 【００４２】実施例２ （急性毒性試験） 雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹，５週令）に、セドレノ
ン、ｓｅｃ−セドレノール及びセドレノンオキシムメチ
ルエーテルを１回投与し、急性毒性を調べた。１ｇ／kg
の経口投与で、死亡例は認められなかった（観察７日
間）。 【００４３】実施例３ 下記処方に従い錠剤を調製した。 【００４４】 【表３】（組成） 参考例１、２又は３の化合物 １１９ｇ 乳糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）＊ 適量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 【００４５】（製法）上記成分を充分に混合した後、打
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、良く掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。 【００４６】実施例４ 下記処方に従い注射剤を調製した。 【００４７】 【表４】（組成） 参考例１、２又は３の化合物 ５０ｍｇ 硬化ヒマシ油 ２００ｍｇ プロピレングリコール １５０ｍｇ ブドウ糖 １００ｍｇ 【００４８】（製法）上記成分を注射用蒸留水で全量１
mlとし、常法に従って注射剤とした。 【００４９】実施例５ 下記処方に従い坐剤を調製した。 【００５０】 【表５】（組成） 参考例１、２又は３の化合物 ２０ｍｇ ハードファット ８８０ｍｇ 【００５１】（製法）上記成分を常法に従って坐剤とし
た。 【００５２】 【発明の効果】セスキテルペン誘導体（１）は、優れた
ヒスタミンＨ3−レセプター刺激作用に基づく気管支収
縮抑制作用を有し、かつ安全性も高いので気管支喘息の
予防及び治療に有用である。
ター刺激作用を有し、気道の過敏性を調節することによ
り気管支喘息の予防及び治療に有用な医薬に関する。 【０００２】 【従来の技術】従来、ＩｇＥを介した即時型アレルギー
反応により、肥満細胞から遊離したヒスタミンが気管支
を収縮させ、気管支喘息の発作を引き起こすことは良く
知られている。これに対し、これらのヒスタミンの作用
がＨ1−レセプター及びＨ2−レセプターを介して伝達さ
れることが明らかにされ、Ｈ1−レセプター拮抗剤（従
来の抗ヒスタミン剤）及びＨ2−レセプター拮抗剤（胃
酸分泌抑制剤として開発）が数多く開発されている。 【０００３】しかしながら、ヒスタミンの作用はこれら
のＨ1−レセプター及びＨ2−レセプターを介した反応だ
けでは説明できなかったが、最近Ｓｃｈｗａｒｔｚらに
よりヒスタミンＨ3−レセプターの存在が報告されるに
至り、このＨ3−レセプターを介したヒスタミンの作用
が注目されている。かかるＨ3−レセプターを介した反
応は、気道の過敏性を調節し、気管支収縮を抑制する働
きをすることが明らかにされた〔代謝２９／２，１３７
−１４７（１９９２）〕。 【０００４】このようにＨ3−レセプター刺激薬は新し
い気管支喘息治療剤として期待されているが、現在当該
Ｈ3−レセプター刺激薬としては、ヒスタミン誘導体で
ある（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（特開昭６２−１２
３１７４号公報）やイミダゾール化合物（特開平３−５
８９２４号、特開平５−３２６３５号公報）が知られて
いるのみである。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のヒスタミン誘導体やイミダゾール化合物は、安全性の
面で十分に満足できるものとは言えず、更に新たなＨ3
−レセプター刺激薬が望まれていた。従って、本発明の
目的はヒスタミン誘導体やイミダゾール系とは全く異な
る構造を有し、有効で、かつ安全性の高いＨ3−レセプ
ター刺激薬を提供することにある。 【０００６】 【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
セスキテルペン類の薬理作用について種々検討してきた
ところ、後記一般式（１）で表わされるセスキテルペン
類が優れたＨ3−レセプター刺激作用に基づく強い平滑
筋収縮阻害作用を有し、かつ安全性も高いことを見出
し、本発明を完成するに至った。 【０００７】すなわち、本発明は次の一般式（１） 【０００８】 【化２】 【０００９】で表わされるセスキテルペン誘導体を有効
成分とする気管支収縮抑制剤を提供するものである。 【００１０】上記一般式（１）中、Ｒ2 は低級アルキル
基を示すが、当該低級アルキル基としては炭素数１〜６
の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この低級
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。 【００１１】本発明に用いるセスキテルペン誘導体
（１）のうち、ｓｅｃ−セドレノールは公知の化合物で
あり、例えばセダー油中に存在するα−セドレンを次の
反応式に従い樹脂酸コバルトの存在下に酸化することに
よって製造することができる〔加藤、香料Ｎｏ．１２
３，３１，１９７８）。 【００１２】 【化３】 【００１３】また、当該ｓｅｃ−セドレノールは、α−
セドレンにロドコッカス属に属する微生物を作用させる
ことによっても製造することができる。 【００１４】一方、セドレノンは香椿油の構成成分とし
て公知の化合物であり、香椿油より常法により分離精製
することができる。また、次の反応式のように、上記の
α−セドレンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化すること
によって製造できるが〔加藤、香料Ｎｏ．１２３，３
１，１９７８〕、ｓｅｃ−セドレノールを無水クロム酸
やピリジニウムクロロクロメート等を触媒として酸化す
ることによっても製造することができる。 【００１５】 【化４】 【００１６】また、セドレノンオキシムアルキルエーテ
ルは、次に示す反応式に従って製造される。 【００１７】 【化５】【００１８】〔式中、Ｒ2 は前記と同じ〕 【００１９】すなわち、セドレノンにアルコキシルアミ
ンを反応させることによりセドレノンオキシムアルキル
エーテルが製造される。セドレノンとアルコキシルアミ
ンとの反応は、通常のオキシムの製法に従い、ピリジン
等の塩基の存在下に室温０〜１００℃で、５〜１００時
間行うのが好ましい。 【００２０】反応混合物からのセスキテルペン誘導体
（１）の単離は、常法、例えば再結晶、抽出、クロマト
グラフィー等によって行われる。 【００２１】セスキテルペン誘導体（１）は、後記実施
例に示すように優れたＨ3−レセプター刺激作用に基づ
く平滑筋収縮抑制作用を有し、かつ安全性も高いので気
管支喘息の予防及び治療剤として有用である。 【００２２】かかるセスキテルペン誘導体（１）は、そ
のままあるいは種々の投与形態で投与することができ
る。本発明の気管支喘息治療剤の投与形態については特
に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、液剤等の経口剤や、注射剤、坐剤、吸入剤等の非経
口剤のいずれによっても投与することができる。 【００２３】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。 【００２４】また経口用の液剤としては、懸濁液、エマ
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。 【００２５】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。 【００２６】本発明の気管支喘息治療剤は、経口及び非
経口により投与することができるが、例えば、大人一人
１日当りセスキテルペン誘導体（１）として１０〜２０
０mg／kgを１〜３回に分けて経口投与するのが好まし
い。 【００２７】 【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。 【００２８】参考例１ ロドコッカスＫＳＭ−７３５８株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３
７４７）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ml容坂口フラスコ中の０．５％
α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０mlに接種し
た。３０℃で２日間培養を行い、これを前培養とした。
この前培養液０．５mlを０．５％α−セドレンを含有す
る培地Ｂ ５０mlに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行った。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘキ
サン可容画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓｅ
ｃ−セドレノール２５mgを得た。 【００２９】 【表１】 （培地Ａ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトンＳ（大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２．５ｇ グルコース ２．５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ 寒天 １５ｇ 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のpHは７．１〜７．５）。 （培地Ｂ） Ｎａ2ＳＯ4 ０．７１ｇ ＮＨ4ＮＯ3 ３．５ｇ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０．０１ｇ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１７ｇ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．１ｇ ５０ｍＭ リン酸緩衝液（pH７）で全量１ｌとする。 【００３０】なお、ここで用いたロドコッカスＫＳＭ−
７３５８株の菌学的性質は次の通りである。 【００３１】（１）形態的性質 菌体の大きさが０．８〜１．０×１．０〜１２μｍの桿
菌で、多形性を有する。すなわち、培養初期には分枝し
た菌糸を作り、その後断裂し、短桿菌様となる。また、
本株は非運動性で、鞭毛はない。胞子は認められず、グ
ラム陽性で、抗酸性はない。 【００３２】（２）培養的性質 （ａ）肉汁寒天平面培養；良好に生育し、乳白色不透明
の、表面粗造で円錐型隆起のある集落を形成し、培養後
期には、肌色ないしは淡いオレンジ色を呈する。集落の
形状は円形縮毛状で周縁は波状である。 （ｂ）肉汁寒天斜面培養；良好に生育し、乳白色を呈す
る。 （ｃ）肉汁液体培養；生育は弱いが、培養液の表面上層
であっても下層であっても生育する。 （ｄ）肉汁ゼラチン穿刺培養；良好に生育する。液化は
認められない。 （ｅ）リトマスミルク；上層のみ液化する。リトマス色
素を紫色からピンク色に変化させ、一部脱色反応が認め
られる。 【００３３】（３）生理学的性質 （ａ）硝酸塩の還元； 陰性（硝
酸塩肉汁培地） （ｂ）脱窒反応； 陰性 （ｃ）ＭＲテスト； 陰性 （ｄ）ＶＰテスト； 陰性 （ｅ）インドール生成； 陰性 （ｆ）硫化水素の生成； 弱い陽性 （ｇ）澱粉加水分解； 陰性 （ｈ）クエン酸の利用； コーサー培地： 陽性 クリステンセン培地： 陽性 （ｉ）硝酸塩の利用； 陽性 （ｊ）アンモニウム塩の利用； 陽性 （ｋ）色素の生成； キングＡ培地： 陰性 キングＢ培地： 陰性 （ｌ）ウレアーゼ； 陽性 （ｍ）オキシダーゼ； 陰性 （ｎ）カタラーゼ； 陽性 （ｏ）生育pH範囲； 生育pH： ３〜１０ 生育至適pH： ５〜 ９．０ （ｐ）生育温度範囲； 生育温度： １０〜３７℃ 至適生育温度： ２５〜３０℃ （ｑ）酸素に対する態度；好気的であるが、静置条件下
でも充分生育できる。 （ｒ）ＯＦテスト；弱い酸化型（アンドレード指示薬で
は判別できるが、ＢＴＢ指示薬を用いた場合は、７日培
養しても変化は認められない） （ｓ）ＮａＣｌ含有培地における生育；食塩濃度が、５
％及び７％のいずれにおいても生育する。 【００３４】（ｔ）炭素源の利用性； Ｌ−アラビノース − Ｄ−キシロース − Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−マンノース ＋（弱い） Ｄ−フラクトース ＋ Ｄ−ガラクトース − マルトース ＋（弱い） シュクロース ＋ ラクトース − トレハロース ＋（弱い） Ｄ−ソルビトール ＋ Ｄ−マンニトール ＋ イノシトール ＋ グリセロール ＋（弱い） スターチ − Ｄ−リボース ＋ ただし、＋；利用する、−；利用しない。 【００３５】（４）化学分類学的性質 （ａ）グリコレートテスト グリコリル型 （ｂ）細胞壁の架橋アミノ酸ｍｅｓｏ −２，６−ジアミノピメリン酸 （ｃ）細胞壁構成糖 アラビノース、ガラクトースが検出されるが、キシロー
スは検出されない。 （ｄ）メナキノンシステム ＭＫ−８（Ｈ2） 【００３６】参考例２ 撹拌器、温度計及び滴下ロートの付いた２００ml容の四
つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロクロ
メートと３０ml容のジクロロメタンを入れ、２５℃に保
持した。これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを溶解し
た３０mlのジクロロメタン溶液を約１０分間かけて撹拌
しながら滴下した。この反応液を２５℃で１時間撹拌
後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得られた濾
液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。 【００３７】参考例３ セドレノンオキシムメチルエーテルの合成：ジムロート
と滴下ロートをつけた１００ml丸底フラスコに窒素気流
下、塩酸メトキシアミン０．８４ｇ（１０mmol）、セド
レノン１．２０ｇ（５．５mmol）及びメタノール３０ml
を加え、室温にてピリジン１．０ｇ（１３mmol）を滴下
し、更に室温にて６０時間攪拌した。反応混合物から減
圧でメタノールを留去後、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル６０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９８：
２）にて精製を行い、セドレノンオキシムメチルエーテ
ル１．２４ｇ（５．０mmol，収率９１％）を得た。 【００３８】IR(KBr); 840, 864, 873, 1026, 1056, 11
58, 1281, 1374, 1464, 1629,2812, 2872, 2944, 3050c
m-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.00(s,3H), 1.05(s,3H), 1.30(d,
J=7Hz,3H),1.88(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 3.81(s,
3H),6.39(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 247 mp.; 68.5℃ 【００３９】実施例１ 摘出した回腸の収縮反応に対する応答を調べることによ
って、ヒスタミンＨ3−レセプターに対する作働性を測
定した。モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系，雄，２５０〜
４００ｇ）を出血致死させた後回腸を摘出し、３７℃の
生理食塩水中で、１μM のメピラミン存在下で刺激（９
５％ｍａｘ．ｖｏｌｔａｇｅ，０．１Hz，０．５ｍｓｅ
ｃ．）を加え、試験物質の添加効果を調べた。対照系
（０．３μM の（Ｒ）−α−メチルヒスタミン）での収
縮抑制反応に対する試験物質の収縮抑制反応の割合
（％）を求めた。その結果を表２に示す。 【００４０】 【表２】 【００４１】試験物質（１００μM ）は、いずれも対照
系と同等のヒスタミン受容体（Ｈ3）作働性を示した。 【００４２】実施例２ （急性毒性試験） 雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹，５週令）に、セドレノ
ン、ｓｅｃ−セドレノール及びセドレノンオキシムメチ
ルエーテルを１回投与し、急性毒性を調べた。１ｇ／kg
の経口投与で、死亡例は認められなかった（観察７日
間）。 【００４３】実施例３ 下記処方に従い錠剤を調製した。 【００４４】 【表３】（組成） 参考例１、２又は３の化合物 １１９ｇ 乳糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）＊ 適量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 【００４５】（製法）上記成分を充分に混合した後、打
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、良く掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。 【００４６】実施例４ 下記処方に従い注射剤を調製した。 【００４７】 【表４】（組成） 参考例１、２又は３の化合物 ５０ｍｇ 硬化ヒマシ油 ２００ｍｇ プロピレングリコール １５０ｍｇ ブドウ糖 １００ｍｇ 【００４８】（製法）上記成分を注射用蒸留水で全量１
mlとし、常法に従って注射剤とした。 【００４９】実施例５ 下記処方に従い坐剤を調製した。 【００５０】 【表５】（組成） 参考例１、２又は３の化合物 ２０ｍｇ ハードファット ８８０ｍｇ 【００５１】（製法）上記成分を常法に従って坐剤とし
た。 【００５２】 【発明の効果】セスキテルペン誘導体（１）は、優れた
ヒスタミンＨ3−レセプター刺激作用に基づく気管支収
縮抑制作用を有し、かつ安全性も高いので気管支喘息の
予防及び治療に有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 251/44 Ｃ０７Ｃ 251/44
// Ｃ０７Ｃ 49/643 49/643
Ｃ１２Ｐ 7/02 Ｃ１２Ｐ 7/02
(Ｃ１２Ｐ 7/02 Ｃ１２Ｒ 1:01
Ｃ１２Ｒ 1:01）
(72)発明者 伊藤 進
栃木県宇都宮市東峰町3441−64
(56)参考文献 特開 平５−306218（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/12
A61K 31/045
A61K 31/15
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 で表わされるセスキテルペン誘導体を有効成分とする気
管支収縮抑制剤。
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Applications Claiming Priority (1)
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| JP13772993A JP3522790B2 (ja) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ｈ３−レセプター刺激薬 |
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