JP3447291B2 - 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される５−ｈｔ１ｄ−５−ｈｔ１ｂ受容体の選択的リガンド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペラジンから誘導される新しいインドー
ル化合物、それらの製法およびそれらの治療用途に関す
る。

この20年間、中枢神経系のレベルと心臓血管レベルと
の両方のセロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン
（５−HT）の生化学および生理学を理解することに際し
てかなりの進歩がなされている。そして、セロトニン
は、うつ病、疼痛、強迫観念障害、肥満、精神分裂病、
不安、ある種の性機能障害、片頭痛、他の血管痙攣性障
害などの疾患において役割を果たすことができるもので
あると証明されている。セロトインについての受容体の
各種のサブクラスの発見は、選択配位子の探索を促し
（R.A.Glennor、Neuroscience ＆ Biobehavioral Revie
ws,14,35−47,1990;A.W.Schmidt and S.J.Peroutka、FA
SEB J.,３,2242−2249,1989参照）、これらの受容体サ
ブタイプの各々の薬理学的意味をより良く決定しかつ選
択であり、無毒性でありかつ望ましくない副作用がない
新しい治療剤を同定できるものとなった（S.Langer,N.B
runello,G.racagni and J.Mendlewicz,“Serotonin rec
eptor subtypes:pharmacological significance and cl
inical implications",edited by Karger（1992）;B.E.
Leonard,Int.Clin.Psychopharmacology,７,13−21（199
2）;D.G.Grahame−Smith,Int.Clin.Psychopharmacolog
y,６,suppl.4,6−13（1992））。

本発明による化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン
について受容体、より詳細には５−HT_1Bおよび／または
５−HT_1D受容体として最近報告された受容体の強力な選
択的リガンドである。本発明による薬物は、セロトニン
に関連する障害の治癒的治療と予防処置との両方で用途
が見出される。

特許出願FR第2,671,971号明細書は、５−HT_1D受容体
に良好な親和力を有しかつ従って片頭痛の治療での治療
剤として作用できるトリプタミンの５−Ｏ−カルボキシ
メチル化誘導体群を記載している。それにも拘らず、出
願FR第2,671,971号明細書は、本発明に記載のピペラジ
ン誘導体を全く記載を示唆もしていない。

本発明は、下記の式の化合物、それらの製法およびそ
れらを含有する医薬に関する。

式（Ｉ）中、 R₁は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基また
はフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ポリシクロア
ルキル、ジベンゾシクロアルキル、ジベンゾオキセピ
ン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチエピン、ベンゾピロ
ロシクロアルキル、ベンゾチエノシクロアルキル、また
はナフチル基（これらの基は場合によってハロゲン原
子、並びにアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、
およびアルキルチオ基から選ばれる１個またはそれ以上
の置換基で置換されていてもよい）を表わし、 ＺはＣ＝Ｏ、SO₂または（CH₂）_ｎ（式中、ｎは１〜５
である）を表わし、 R₂は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、ま
たはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ピロール、
フラン、ピリジニル、またはチオフェニル基（これらの
基は場合によってハロゲン原子、並びにアルキル、アリ
ール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選
ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換されていても
よい）を表わし、 Ｒ′_２は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基
またはフェニル基を表わし、 R₃は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、ま
たはベンジルまたはフェネチル基を表わし、 R₄は水素、塩素、フッ素、または臭素原子または直鎖
状または分枝鎖状アルキル基を表わし、 R₅は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基また
はベンジルまたはフェネチル基を表わし、 R₆は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、ア
シル（COR₇）、アシルオキシ（CO₂R₇）、またはアシル
アミノ（CONHR₇）基（式中、R₇は直鎖状または分枝鎖状
アルキル基、または種々の置換フェニル基を表わす）を
表わす。

前記定義および以下の記述において、特に断らない限
り、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオ基は１
〜６個の直鎖または分枝鎖状鎖炭素原子を有し、シクロ
アルキル部分は３〜７個の炭素原子を有し、ポリシクロ
アルキル部分は７〜12個の炭素原子を有する。式（Ｉ）
中、ハロゲン原子は、好ましくは塩素、フッ素、および
臭素原子である。

１個または多数の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合
物は、異性体形を有する。これらの化合物のラセミ化合
物および純粋な鏡像異性体も、本発明の一部分を構成す
る。

本発明は、治療用途で許容できるこれらの化合物の
塩、溶媒和物（例えば、水和物）および生体前駆物質も
含む。

治療用途で許容できる一般式（Ｉ）のインドールの塩
のとしては、有機酸または無機酸との付加によって生成
する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマ
ル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられるであろう。他の
塩、例えば、硫酸クレアチニンとの付加物は、式（Ｉ）
の化合物の製造において有用であることがある。

本発明で使用する「生体前駆物質」という表現は、構
造が式（Ｉ）の化合物のものと異なるが動物またはヒト
に投与された時に体内で式（Ｉ）の化合物に転化する化
合物に用いる。

本発明による価値のある種類の化合物は、一般式（I
a）に対応するもの、および治療用途において許容でき
るそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）および生体
前駆物質からなる。

（式中、R₁、R₂、R₅およびR₆は式（Ｉ）において上で定
義した通りである） また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および治療用
途において許容できるそれらの塩、溶媒和物（例えば、
水和物）または生体前駆物質の後述の一般化された方法
による製造法も含む。第一の一般化された方法（Ａ）に
よれば、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（II） 〔式中、R₁、Ｚ、R₂およびＲ′_２は式（Ｉ）と同様に定
義され、Ｘはハロゲン（好ましくは臭素、ヨウ素または
塩素原子）、メシラート、トシラート、トリフラートな
どの離脱基と定義される〕 の化合物を、一般式（III） （式中、R₆は水素であることができない以外は、R₃、
R₄、R₅およびR₆残基は式（Ｉ）において前記のように定
義された通りである） のセロトニン誘導体と反応させることによって製造でき
る。R₆が水素である式（Ｉ）の誘導体の製造は、R₆がCO
RまたはCO₂R₇基、好ましくはCO₂R₇基（式中、R₇は好ま
しくはｔ−ブチルまたはベンジル残基である）である式
（Ｉ）の誘導体の加水分解によって行う。R₆がCO₂ ^tBu
（BOC）基である式（Ｉ）の化合物をR₆が水素である式
（Ｉ）の化合物に転化することは、好ましくは、酸（塩
酸、トリフルオロ酢酸など）を使用してエーテル、テト
ラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどの有機溶媒中で−15℃〜40℃の温度で行う。

R₆がCO₂CH₂C₆H₅基（通常Ｚ基として既知）である式
（Ｉ）の化合物をR₆が水素である式（Ｉ）の化合物に転
化することは、好ましくは触媒として木炭上のパラジウ
ムを使用することによって、水素下で大気圧で酢酸また
はクエン酸10％を含有できるTHF、エタノール、イソプ
ロパノールなどの溶媒中で０〜40℃の温度で接触水素添
加によって好ましく行うことができる。

式（II）の誘導体と式（III）の誘導体との縮合によ
る式（Ｉ）の誘導体の製造は、一般に、有機塩基（Na
H、KH、Et₃N、DBU、DBN、TMP、DIPEAまたは^tBuOK）また
は無機塩基（K₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、Cs₂CO₃、KOH、NaO
H、CaCO₃など）の存在下でTHF、DMF、DMSO、アセトン、
ジエチルケトン、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ル、DMEなどの無水溶媒中で20〜140℃の温度で触媒とし
ての塩（KI、Bu₄NI、LiI、AgBF₄、AgClO₄、Ag₂CO₃、K
F、Bu₄NFまたはCsFであることができる）の存在下また
は不存在下で行うことができる。式（Ｉ）の誘導体を得
るために式（II）の誘導体と式（III）の誘導体との間
の縮合を行うための実験条件の選択は、明らかに反応体
（II）および（III）中の置換基の性状、より詳細には
Ｚ、R₂およびＲ′_２基の性状に依存する。例として、Ｚ
がカルボニル（CO）官能基であり、R₂が水素原子であり
かつＸがハロゲンである時には、（Ｉ）を与えるための
（II）と（III）との間の縮合は、好ましくは、80℃で
メチルエチルケトン中で過剰のK₂CO₃および触媒量のKI
の存在下で行う。Ｚがカルボニル基である時かつR₂およ
びＲ′_２が両方とも水素以外である時には、好ましい方
法は、式（III）の誘導体をテトラフルオロホウ酸銀な
どの銀塩およびK₂CO₃などの無機塩基の存在下で式（I
I）のこの誘導体と反応させることからなる。Ｚ基が（C
H₂）_ｎと定義される時には、（II）の誘導体と（III）
の誘導体との間の縮合は、DMF、DMSOなどの溶媒中でDB
U、DIPEAなどの塩基の存在下で100℃において触媒量のK
IまたはBu₄NIの存在下で行うことができる。別の特に価
値のある方法は、（II）の誘導体および（III）の誘導
体を中性条件下でDME中で大過剰のKF、CsF、Bu₄NFなど
のフッ化物の存在下で縮合することからなる。

置換基R₁、R₂、Ｒ′_２およびＸが上の通り定義される
一般式（II）の化合物は、Ｚ残基の性状に応じて異なる
方法によって製造することができる。このように、Ｚが
アミド官能基の一部分を構成するカルボニル基である式
（II）の誘導体は、一般式（IV） （式中、R₁残基は式（Ｉ）と同様に定義される） のピペラジン誘導体と式（Ｖ） （式中、R₂およびＲ′_２は式（Ｉ）と同様に定義され、
ＺはＣ＝Ｏを表わす） の誘導体との反応によって得られる。この反応は、Ｚが
CO、ＸがClである式（II）の誘導体をピペラジン誘導体
（IV）および酸塩化物（Ｖ）から製造することを可能に
し、アミンおよび酸塩化物からのアミド生成の周知の反
応でありかつジクロロメタン、THF、クロロホルム、ア
セトン、メチルエチルケトン、DME、アセトニトリルな
どの溶媒中で−20℃〜80℃の温度で第三級アミン（DB
U、Et₃NまたはDIPEA）などの塩基または炭酸塩（KHC
O₃、NaHCO₃、K₂CO₂、Na₂CO₃、CaCO₃またはCs₂CO₃）、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基の存在
下で行うことができる。

Ｚが−（CH₂）_ｎ−基を表わす基（II）の誘導体は、
一般化すると、式（IV）のピペラジン誘導体と式（VI） 〔式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラ
ート、トリフラート基などの離脱基を表わし、R₂および
Ｒ′_２は式（Ｉ）と同様に定義され、Ｘ′はＸと同一で
あることができ、または基OR′（式中、Ｒ′はアルコー
ル用保護基、例えば、シリルエーテル（SiMe₃、Si^tBuMe
₂またはSiC₆H₅Me₂）、テトラヒドロピランまたは或いは
ベンジルまたはトリチルと定義される〕 の誘導体との縮合によって製造することができる。Ｘ′
がＸと異なる場合には、ピペラジン誘導体（IV）と中間
体（VI）との縮合後、OR′保護基を加水分解して、R₁、
R₂、Ｒ′_２およびＸが前記の通りに定義される化合物
（II）をもたらす離脱基に転化する中間体アルコール誘
導体を与えることが明らかに理解される。前記方法にお
いては、OR′官能基のアルコールへの転化は、Ｒ′の性
状に応じて適当である前記方法によって行い（T.W.Gree
n“Protective group in organic synthesis",John Wil
ey and sons,1981参照）かつこのようにして得られたア
ルコールの離脱基への転化（化合物（II）を得るため
に）は、この種の転化に周知である技術および方法、例
えば、ＸがClである式（II）の誘導体の生成の場合には
ジクロロメタン中のSOCl₂またはPOCl₃の使用、ＸがBrで
ある式（II）の誘導体の生成の場合にはPBr₃またはBr₂P
O₃の使用、ＸがＩである式（II）の誘導体の生成の場合
にはPI₃またはP0₂I₄の使用、ＸがTosである式（II）の
誘導体の生成の場合には塩化トシルの使用、ＸがMesで
ある式（II）の誘導体の生成の場合には塩化メシルの使
用および最後にＸがTfである式（II）の誘導体の生成の
場合には無水トリフリン酸の使用によって行うことがで
きる。ＺがCH₂、R₂およびＲ′_２が水素である化合物（I
I）の特定の場合には、好ましい製法は、前記のような
転化後に中間体アルコールの式（II）に定義の離脱基Ｘ
への転化後に、式（IV）のピペラジンを第三級アミン、
^tBuOK、LiH、NaH、水酸化ナトリウム、K₂CO₃、Li₂CO₃な
どの塩基の存在下でエチレンオキシドで処理してＺがCH
₂、R₂およびＲ′_２が水素である式（II）の誘導体をも
たらすことからなる。

ＺがSO₂である式（II）の誘導体は、一般に、R₁基が
一般式（Ｉ）と同様に定義される一般式（IV）のピペラ
ジン誘導体とR₂およびＲ′_２が式（Ｉ）と同様に定義さ
れかつＺがSO₂を表わす式（Ｖ）の誘導体との反応によ
って製造される。

また、一般式（Ｉ）の化合物は、第二の一般化された
方法（Ｂ）に従って一般式（IV） （式中、R₁は一般式（Ｉ）と同様に定義される） の化合物を一般式（VII） 〔式中、R₆が水素であることができない以外は、R₂、
Ｒ′_２、R₃、R₄、R₅およびR₆残基は式中で前記のように
定義され、Ｘはハロゲン（好ましくは、臭素、ヨウ素ま
たは塩素原子）、メシラート、トシラート、トリフラー
トなどの離脱基またはヒドロキシル基などの離脱基の前
駆体と定義される〕 のセロトニン誘導体と反応させることによって製造でき
る。

R₆が水素である式（Ｉ）の誘導体を一般化された方法
（Ｂ）（中間体（IV）と中間体（VII）との縮合）によ
る製法は、R₆が前記のようなアミン保護基である式
（Ｉ）の誘導体の加水分解によって行うことができる。

式（IV）の中間体と式（VII）の誘導体との縮合によ
る式（Ｉ）の誘導体の製造は、Ｚ置換基の性状に関連す
る方法を使用することによって行う。このように、Ｚが
カルボニル（CO）残基である式（Ｉ）の化合物を一般化
された方法（Ｂ）によって製造することは、ペプチド合
成で周知である技術および方法によってピペラジン誘導
体（IV）とカルボン酸誘導体（VII）（Ｘ＝OH、Ｚ＝C
O）との縮合によって行う。このように、カルボン酸（V
II）（Ｘ＝OH、Ｚ＝CO）は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、アセトニトリル、THFなどの不活性溶媒中で−25
℃〜＋25℃の温度でトリエチルアミン、DIPEA、Ｎ−メ
チルモルホリンなどのアミン塩基の存在下で塩化チオニ
ル、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンとの反応によ
って酸塩化物（Ｘ＝Cl、Ｚ＝CO）に予め転化できる。次
いで、このようにして得られたこの酸塩化物とピペラジ
ン誘導体（IV）との間の縮合は、同じ溶媒中で０〜50℃
の温度において行って、ＺがCOを表わす式（Ｉ）の生成
物を与える。ＺがCOを表わす式（Ｉ）の誘導体を一般化
された方法（Ｂ）によって製造するための価値のある方
法は、Ｘ＝OH、Ｚ＝COである式（VII）のカルボン酸誘
導体をジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、アセトニトリルなどの溶媒中でトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どの第三級アミンの存在下で−20℃〜０℃の温度におい
てクロロギ酸エチルで処理することからなる。次いで、
ピペラジン誘導体は、０〜35℃の温度で２〜８時間攪拌
される反応混合物に加える。

ＺがCOを表わす式（Ｉ）の誘導体を一般化された方法
（Ｂ）によって製造するための好ましい方法は、ヨウ化
１−メチル−２−クロロピリジニウムとジクロロメタ
ン、クロロホルム、アセトニトリルなどの不活性無水溶
媒中で30℃〜80℃の温度において式（VII）（式中、Ｘ
＝OH、Ｚ＝CO）のカルボン酸と式（IV）のピペラジン誘
導体とトリブチルアミンなどの第三級アミンとを含有す
る混合物で処理することからなる。

Ｚが−（CH₂）_ｎ−残基を表わす式（Ｉ）の誘導体を
一般化された方式（Ｂ）によって製造することは、R₁が
前記の通り定義される式（IV）のピペラジン誘導体とＸ
がハロゲン（好ましくは臭素、塩素またはヨウ素原
子）、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離
脱基であり、Ｚが−（CH₂）−_ｎを表わしかつR₂、Ｒ′
_２、R₃、R₄、R₅およびR₆が式（Ｉ）と同様に定義される
一般式（VII）の中間体との間の縮合によって行う。こ
の反応は、有機塩基（NaH、^tBuOK、DBUまたはDIPEA）ま
たは無機塩基（KOH、K₂CO₃、NaHCO₃またはCs₂CO₃）の存
在下でTHF、DMF、DMSO、アセトニトリル、メチルエチル
ケトンなどの無水溶媒中で20〜100℃の温度で行うこと
ができる。

式（VII）の中間体は、式（VIII） （式中、R₆は水素以外でなければならない以外は、R₃、
R₄、R₅およびR₆は式（Ｉ）と同様に定義される） のセロトニン誘導体と式（IX） 〔式中、Ｘ″は基OR（式中、ＲはＺがSO₂またはCOを表
わす時には（Ｘ″−ＺがROCOまたはROSO₂を表わすエス
テルに関する）CH₃、C₂H₅、CH₂C₆H₅、^tC₄H₉などの通常
の保護基であり、Ｚが−（CH₂）_ｎ−を表わす場合には
シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはｔ
−ブチルジメチルシリル）、ベンジル、テトラヒドロピ
ラニルまたはトリチル基であり、Ｘ′はハロゲン（好ま
しくは塩素、ヨウ素または臭素）、メシラート、トシラ
ート、トリフラートなどの離脱基を表わす〕 の誘導体との縮合によって製造できる。前記のような中
間体（VIII）と中間体（IX）との間のこの縮合反応は、
Ｚの性状に応じて塩基性媒体（NaH、KH、^tBuOK、K₂C
O₃、Cs₂CO₃、DIPEA、DBUなどの塩基の存在下で）中でDM
SO、DMF、THF、アセトニトリル、メチルエチルケトン、
DMEなどの無水溶媒中で０℃〜100℃の温度において行
う。ＺがCOを表わしかつR₂、Ｒ′_２、R₃、R₄およびR₅が
水素を表わしかつR₆がｔ−ブトキシカルボニル残基を表
わす特定の場合には、この反応は、特許出願FR第2,671,
971号明細書に記載されている。

R₁、R₃、R₄およびR₅が前記のように定義されるがＺが
−（CH₂）_ｎ−を表わしかつR₆がCOR以外である式（Ｉ）
の誘導体の特定の場合には、好ましい合成法は、ＺがCO
を表わす式（Ｉ）の対応誘導体を、アミドをアミンに転
化することを可能にする還元剤、例えば、ボラン（BH₃
・Me₂S）またはLiAlH₄によって還元することからなる。
この種の還元に周知である方法および技術が、使用され
る。

R₁、R₃、R₄、R₅およびR₆が前記のように定義され、Ｚ
がSO₂を表わしかつR₂およびＲ′_２が水素原子である式
（Ｉ）の化合物の特定の場合には、方法（Ｂ）に係る最
も特に価値のある製法は、R₃、R₄およびR₅が前記のよう
に記載されかつR₆が水素以外である構造（VIII）のセロ
トニン誘導体をH.J.Barberらにより記載の方法（J.App
l.Chem.（ロンドン），３,253（1953））に従ってＸ″
がOHを表わし、ＺがSO₂を表わしかつR₂およびＲ′_２が
水素を表わしかつＸ′が塩素を表わす式（IX）の中間体
と縮合することからなる。Ｘ″がOHを表わし、R₂および
Ｒ′_２が水素を表わしかつＺがSO₂を表わすこのように
して得られた生成物（VII）は、Ｘが塩素または臭素を
表わす中間体（VII）に転化し、前記のように構造（I
V）のピペラジンと縮合して式（Ｉ）の生成物を与え
る。

前記方法（Ａ）および（Ｂ）によって最初に製造され
た式（Ｉ）の誘導体を当業者に周知である技術および方
法によって式（Ｉ）の新しい誘導体に転化する可能性
も、本発明の一部分とみなすべきである。このように、
例として、R₃が水素を表わす式（Ｉ）の誘導体は、この
種の反応で周知でありかつ例としてR.S.Sundberg編の
“The Chemistry of Indoles"、“Organic Chemistry,
A Series of Monograph"の第18巻、Academic Press,NY,
1970に記載されている方法および技術によって、塩基性
媒体中でそれぞれアルキルハライド、ベンジルハライド
または酸塩化物または酸無水物との反応により、R₃がア
ルキル、ベンジルまたはアシル残基を表わす式（Ｉ）の
誘導体にすることができる。前記転化の若干において
は、望ましくない副反応を回避するために問題の分子の
可能な感受性基を保護することが必要であるか望ましい
ことがあることが理解されるであろう。このことは、通
常の保護基、例えば、J.F.McOwie編の“Protective Gro
ups in Organic Synthesis"Plenum Press,1973およびT.
W.Greenの“Protective Group in Organic Synthesis,J
ohn Wiley and sons,1981に記載のものの使用によって
行うことができる。保護基は、適当なその後の段階で、
前記文献に記載されている方法および技術を使用するこ
とによって除去できる。このように、ある特定の場合に
は、R₃が水素を表わす式（Ｉ）の化合物の製造時にイン
ドール窒素を保護することが必要であることがある。

本発明に係る化合物を塩の形、例えば、酸との付加に
よって生成される塩の形で単離することが望まれる時に
は、一般式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸（好ましくは当
量）または適当な溶媒中の硫酸クレアチニンで処理する
ことによって達成することが可能である。

本発明の化合物の前記製法が立体異性体の混合物を与
える時には、これらの異性体は、分取クロマトグラフィ
ーなどの常法によって分離できる。

一般式（Ｉ）の新しい化合物が１個または多数の不斉
中心を有する時には、鏡像選択合成によるか分割による
かのいずれにせよ、ラセミ混合物の形または鏡像異性体
の形で製造できる。少なくとも１個の不斉中心を有する
式（Ｉ）の化合物は、例えば、通常の技術により、例え
ば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）
−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−ショウノ
ウスルホン酸、（−）−ショウノウスルホン酸、（＋）
−フェニルプロピオン酸、（−）−フェニルプロピオン
酸などの光学活性酸で塩を生成することによってジアス
テレオマー対を形成した後、分別結晶し、遊離塩基を再
生することにより、鏡像異性体に分離できる。少なくと
も１個の不斉中心を含む式（Ｉ）（式中、R₆は水素であ
る）の化合物は、クロマトグラフィーによって分離され
かつ加水分解されてキラル補助物を放出するジアステレ
オマーアミドの生成によって分割することもできる。

一般に、式（Ｉ）の化合物は、常法により、例えば、
結晶化（特に式（Ｉ）の化合物を塩形で単離する時）、
クロマトグラフィーまたは抽出により精製できる。

以下の例は、本発明を例示するものであるが、その範
囲を限定するものではない。

例１ ４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−
カルボキシメチル）ピペラジド塩酸 方法Ｂ 1A ５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバ
メート セロトニンの硫酸クレアチン１水和物塩（20g、49.3
ミリモル）を水（360ml）中で2N水酸化ナトリウム（72m
l）の存在下で室温においてジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（16.1g、74ミリモル）で処理する。１時間後、反
応混合物を酢酸エチル（600ml）で希釈し、10分間攪拌
する。形成した２相を沈降によって分離する。有機相を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、
蒸発乾固する。得られたシロップをジクロロメタン／メ
タノール（20:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカ
ラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物
を褐色のシロップの形で単離する（11.1g;81％）。

元素分析（C₁₅H₂₀N₂O₃），計算値％:C 65.20;H 7.30;
N 10.14;実測値％:C 64.15;H 7.47;N 9.77。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,CDCl₃（ppm）： 1.44s,9H（tBu）;2.86t,2H（CH₂）;3.45m,2H（CH₂）;4.
68s,1H（NH）;5.59s,1H（Ｏ−Ｈ）;6.77〜7.26m,4H（A
r）;7.99s,1H（NH）。

1B トリプタミン−５−（メチル−Ｏ−アセテート）の
ｔ−ブトキシカルバメート 炭酸カリウム（6.9g;50.1ミリモル）およびヨウ化カ
リウム（33mg;0.2ミリモル）の存在下でのメチルエチル
ケトン（70ml）中の溶液中の化合物1A（5.5g;20.07ミリ
モル）をブロモ酢酸メチル（3.3ml;36.1ミリモル）で１
滴ずつ処理する。次いで、混合物を５時間還流させ、室
温に戻し、セライト上で濾過し、蒸発乾固する。シロッ
プをエチルエーテルに取り上げ、0.5N水酸化ナトリウム
で洗浄し、次いで、水洗する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固する。得られた
黄色の固体をクロロホルム／メタノール／アンモニア水
（95:4.5:0.5;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラ
ム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物を
単離する（6.4g;91％）。

元素分析（C₁₈H₂₄N₂O₅），計算値％:C 62.06;H 6.94;
N 8.04;実測値％:C 61.44;H 6.88;N 7.52。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,CDCl₃（ppm）： 1.44s,9H（tBu）;2.88t,2H（CH₂）;3.42m,2H（CH₂）;3.
82s,3H（OMe）;4.77s,3H（COCH₂O＋NH）;6.88〜7.28m,4
H（Ar）;8.38s,1H（NH）。

1C トリプタミン−５−（Ｏ−酢酸）のｔ−ブトキシカ
ルバメート エタノール（250ml）および水（1ml）中の溶液中の化
合物1B（14.0g;40.24ミリモル）を室温において水酸化
カリウムペレット（8.9g;157ミリモル）で３時間処理す
る。次いで、混合物を蒸発によって濃縮し、水で希釈
し、塩酸（1N）で酸性化してpH3とし、酢酸エチルで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
次いで、蒸発乾固する。

得られた黄色のシロップ（12.1g;90％）を他の精製な
しに使用する。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,CDCl₃（ppm）： 1.44s,9H（tBu）;2.88t,2H（CH₂）;3.42m,2H（CH₂）;4.
70s,2H（COCH₂O）;4.98s,1H（NH）;6.90〜7.30m,4H（A
r）;8.05s,1H（NH）。

1D ４−ｏ−トリル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート
−トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジ
デ塩酸 −10℃のジクロロメタン中の化合物1C（1.0g;2.99ミ
リモル）とＮ−メチルモルホリン（0.362ml;3.3ミリモ
ル）との混合物をクロロギ酸エチルにより１滴ずつ処理
する。10分間攪拌後、ｏ−トリルピペラジン（1.1g;4.5
ミリモル）を加え、次いで、混合物を−10℃から室温に
２時間攪拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希
釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、水洗する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発す
る。得られたシロップをジクロロメタン／メタノール
（20:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上で
のクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物をエチル
エーテルから再結晶された白色の固体（1.16g;69％）の
形で単離する。得られた化合物をジクロロメタンに希釈
し、塩酸塩をエーテル中の必要量の塩酸の添加によって
生成する。結晶を酢酸エチルから再結晶する。

元素分析（C₂₈H₃₇N₄O₄Cl），計算値％:C 63.56;H 7.0
4;N 10.59;実測値％:C 64.31;H 6.88;N 10.65。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.38s,9H（tBu）;2.28t,3H（CH₃）;2.79m,6H（CH₂）;3.
21m,2H（CH₂）;3.65s,2H（CH₂）;4.80s,2H（COCH₂O）;
6.75〜7.26m,8H（Ar）;10.67s,1H（NH）。

融点:134℃。

１ ４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カ
ルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 トルエン（10ml）中の溶液中の有機塩基の形の化合物
1D（200mg;0.41ミリモル）をトリフルオロ酢酸（2ml）
で処理する。室温で１時間攪拌後、混合物を酢酸エチル
で希釈し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し（２回）、水洗
し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。

得られたシロップをクロロホルム／メタノール／アン
モニア水（85:14:1、v/v）混合物で溶離するシリカゲル
のカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な生
成物を無色のシロップの形で単離する（92mg;57％）。
得られた化合物をジクロロメタンに希釈し、塩酸塩をエ
ーテル中の必要量の塩酸の添加によって生成する。

元素分析（C₂₃H₃₄N₄O₄Cl₂），計算値％:C 61.53;H 6.
08;N 10.25;実測値％:C 61.25;H 6.07;N 10.06。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.30s,3H（CH₃）;2.85〜3.00m,8H（CH₂）;3.66s,4H（CH
₂）;4.85s,2H（COCH₂O）;6.76〜7.29m,8H（Ar）;8.05s,
3H（NH₃ ⁺）;10.86s,1H（NH⁺）。

融点:147℃。

例２ ４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−
カルボキシメチル）ピペラジド塩酸 方法Ａ 2A ４−ｏ−トリル−１−クロロアセチル−ピペラジデ 炭酸カルシウム（6g;60.0ミリモル）の存在下でのメ
チルエチルケトン（35ml）中の溶液中のｏ−トリルピペ
ラジン（3.5g;20.0ミリモル）を０℃で塩化クロロアセ
チル（1.59ml;20.0ミリモル）により１滴ずつ処理す
る。15分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上
で濾過し、水洗し、次いで、塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発する。得られた黄色の固体（3.7g;74％）を下記の段
階で他の精製なしに使用する。

1D ４−ｏ−トリル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート
−トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジ
デ塩酸 炭酸カリウム（2.8g;20.6ミリモル）およびヨウ化カ
リウム（70mg;0.41ミリモル）の存在下でのメチルエチ
ルケトン（45ml）中の化合物1A（2.27g;8.23ミリモル）
と化合物2A（3.7g;14.8ミリモル）との混合物を還流下
に５時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈
し、セライト上で濾過し、水酸化ナトリウム溶液（0.5
N）で洗浄し、水洗し、次いで、飽和塩化トリウム溶液
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、次いで、蒸発乾固する。得られたシロップをジクロ
ロメタン／酢酸エチル（4:1;v/v）混合物で溶離するシ
リカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。
純粋な生成物を無色のシロップの形で単離する（２段階
の場合には3.16g;78％）。

この生成物をジクロロメタンに希釈し、塩酸塩をエー
テル中の必要量の塩酸の添加によって生成する。結晶を
酢酸エチルから再結晶する。

構造的特性および物理的特性を例1Dに記載する。

１ ４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カ
ルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 生成物1D（3.2g:6.61ミリモル）は、1Dからの生成物
１の合成の場合に前記した方法によって生成物１（1.7
g;67％）を与える。得られた生成物１は、例１と同じ構
造的特性および物理的特性を有する。

例３ ４−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）
−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピ
ペラジデ塩酸 化合物３は、例２の製造に記載の方法に従って１−
（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジン
（0.338ml;1.8ミリモル）、塩化クロロアセチル（0.143
ml;1.8ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンの
ｔ−ブトキシカルバメート1A（276mg;1.0ミリモル）か
ら得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メ
タノール／アンモニア水（85:14:1;v/v）混合物で溶離
するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにか
ける。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、こ
のシロップはエーテル中の塩酸での処理後に化合物３の
二塩酸塩２水和物（258mg;58％）をもたらす。

元素分析（C₂₃H₃₁Cl₂F₃N₄O₄），計算値％:C 49.73;H
5.62;N 10.08;実測値％:C 49.73;H 5.12;N 9.94。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.99m,4H（CH₂）;3.30m,4H（CH₂）;3.67m,4H（CH₂）;4.
83s,2H（COCH₂O）;6.77〜7.49m,8H（Ar）;8.01s,13H（N
H₃ ⁺）;10.86s,1H（NH）。

融点:131℃。

例４ ４−（ナフト−１−イル）−１−（トリプタミン
−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物４は、例２の製造に記載の方法に従って１−ナ
フチルピペラジン（478mg;2.25ミリモル）、塩化クロロ
アセチル（0.179ml;2.25ミリモル）および５−ヒドロキ
シトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート1A（341mg;
1.24ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製を
クロロホルム／メタノール／アンモニア水（80:19:1;v/
v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマ
トグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロ
ップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸で
の処理後に化合物４をもたらす。

元素分析（C₂₆H₃₀Cl₂N₄O₂・1/3Et₂O），計算値％:C 6
2.34;H 6.39;N 10.65;実測値％:C 62.52;H 6.49;N
10.45。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.09t,2H（1/3Et）;3.00s,8H（CH₂）;3.36q,4/3H（1/3E
t）;3.84s,4H（CH₂）;4.85s,2H（COCH₂O）;6.80〜8.22
m,14H（Ar＋NH₃ ⁺）;10.86s,1H（NH）。

融点:220℃。

例５ ４−（2,3−キシリル）−１−（トリプタミン−
５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 5A ４−（2,3−キシリル）−１−（ｔ−ブトキシカル
バメート−トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）
ピペラジデ塩酸 化合物5Aは、化合物2Bの製造に記載の方法に従って１
−（2,3−キシリル）ピペラジン（343mg;1.8ミリモ
ル）、塩化クロロアセチル（0.143ml;1.8ミリモル）お
よび５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバ
メート1A（276mg;1.0ミリモル）から得られる。塩基形
の生成物の精製をジクロロメタン／アセトン（20:1;v/
v）混合物、次いで（10:1;v/v）混合物で溶離するシリ
カゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行
う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、この
シロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物を
もたらす。

元素分析（C₂₉H₃₉N₄O₄Cl），計算値％:C 64.13;H 7.2
4;N 10.32;実測値％:C 63.43;H 7.35;N 10.01。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.37s,9H（tBu）;2.21s,6H（CH₂）;2.75m,6H（CH₂）;3.
18s,2H（CH₂）;3.68s,4H（CH₂）;4.80s,2H（COCH₂O）;
6.74〜7.25m,7H（Ar）;10.68s,1H（NH）。

融点:90℃。

５ ４−（2,3−キシリル）−１−（トリプタミン−５
−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 生成物1Dからの生成物１の製造に記載の条件下で処理
されかつ同じ条件下で精製された塩基形の化合物5A（17
3mg;0.34ミリモル）は、無色のシロップ（108mg;78％）
を得ることを可能にする。

このシロップは、エーテル中の必要量の塩酸の添加に
よってビス塩酸塩５をもたらす。

元素分析（C₂₄H₃₂Cl₂N₄O₂・1/3Et₂O），計算値％:C 6
0.12;H 6.73;N 11.69;実測値％:C 61.22;H 7.07;N
11.31。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.22s,6H（CH₃）;2.81〜3.00m,8H（CH₂）;3.70s,4H（CH
₂）;4.82s,2H（OCH₂CO）;6.77〜7.29m,7H（Ar）;8.08s,
3H（NH₃ ⁺）;10.86s,1H（NH）。

融点:132℃。

例６ ４−（ｍ−メトキシフェニル）−１−（トリプタ
ミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 6A ４−（ｍ−メトシキフェニル）−１−（ｔ−ブトキ
シカルバメート−トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメ
チル）ピペラジデ塩酸 化合物6Aは、化合物2Bの製造に記載の方法（方法Ａ）
に従って（ｍ−メトキシフェニル）ピペラジン（300mg;
1.56ミリモル）、塩化クロロアセチル（0.124ml;1.56ミ
リモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブト
キシカルバメート1A（237mg;0.86ミリモル）から得られ
る。塩基形の生成物の精製をジクロロメタン／アセトン
（10:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上で
のクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無
色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中
の塩酸での処理後に目的化合物（707mg;78％）をもたら
す。

元素分析（C₂₈H₃₇Cl₄N₄O₅・1/4Et₂O），計算値％:C 5
9.89;H 7.19;N 9.63;実測値％:C 59.97;H 6.87;N
9.62。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.09t,3/2H（Et₂O）;1.37s,9H（tBu）;2.74m,2H（C
H₂）;3.32m,7H（CH₂O＋Et₂O）;3.74s,6H（CH₂＋N₂O）;
4.81s,2H（OCH₂CO）;6.55〜7.25m,9H（Ar＋NH）;10.70
s,1H（NH）。

融点:146℃。

６ １−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）
−４−（ｍ−メトキシフェニル）ピペラジデ塩酸 この化合物は、1Dからの生成物１の製造に記載の条件
下に従って生成物6A（154mg;0.302ミリモル）から得ら
れる。塩基形の化合物の精製をクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア水（80:19:1、v/v）混合物で溶離するシ
リカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行
う。無色のシロップが得られる（11mg;91％）。

このシロップは、エーテル中の必要量の塩酸の添加に
よってビス塩酸塩をもたらす。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 3.00s,4H（CH₂）;3.26d,4H（CH₂）;3.74s,7H（CH₂＋OCH
₃）;4.83s,2H（OCH₂CO）;6.54〜7.28m,8H（Ar）;8.16s,
3H（NH）;10.86s,1H（NH）。

例７ ４−メチル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カル
ボキシメチル）ピペラジデ塩酸 7A ４−メチル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−ト
リプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジドデ
塩酸 化合物7Aは、化合物2Bの製造に記載の方法（方法Ａ）
に従ってメチルピペラジン（300mg;3.00ミリモル）、塩
化クロロアセチル（0.239ml;3.06ミリモル）および５−
ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート1A
（455mg;1.65ミリモル）から得られる。塩基形の生成物
の精製をジクロロメタン／メタノール（10:1;v/v）混合
物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフ
ィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形
で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後
に目的化合物をもたらす（918mg、65％）。

元素分析（C₂₂H₃₅ClN₄O₅），計算値％:C 56.10;H 7.4
9;N 11.90;実測値％:C 57.21;H 7.50;N 11.51。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.36s,9H（tBu）;2.75s,5H;3.21m;10H;4.80s,2H（COH₂C
O）;6.74〜7.25m,5H（Ar＋NH）;10.69s,1H（NH）;11.28
s,1H（NH）。

融点:204℃。

７ ４−メチル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボ
キシメチル）ピペラジデ塩酸 この化合物は、生成物1Dからの生成物１の製造に記載
の方法に従って化合物7A（150mg;0.36ミリモル）から得
られる。塩基形の化合物の精製をクロロホルム／メタノ
ール／アンモニア水（80:19:1;v/v）混合物で溶離する
シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって
行う。無色のシロップが得られる（102mg;79％）。

ビス塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によ
って得られる。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.77s,3H 3.00〜3.57m,10H（CH₂）;4.15〜4.37m,2H;4.
85s,2H（COCH₂）;6.80dd,1H（Ar）;7.23m,3H;（Ar）;8.
18s,3H（NH₃ ⁺）;10.86s,1H（NH）;11.39s,1H（NH）。

例８ １−〔（ｔ−ブトキシカルバメート）トリプタミ
ン−５−０−カルボキシメチル〕−４−〔10−（８−メ
チルチオ−10−11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピ
ン）〕ピペラジデ塩酸 この化合物は、化合物2Bの製造に記載の方法（方法
Ａ）に従って８−メチルチオ−10−ピペラジノ−10−11
−ジヒドロジベンゾ〔b.f〕チエピン（プロチバなど、C
ollection Czechoslov.Chem.Commun.,36,2226−2247,19
71）（300mg;0.876ミリモル）、塩化クロロアセチル
（0.069ml;0.876ミリモル）および５−ヒドロキシトリ
プタミンのｔ−ブトキシカルバメート1A（132mg;0.48ミ
リモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をジクロ
ロメタン／酢酸エチル（5:1;v/v）混合物で溶離するシ
リカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行
う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離する（42
0mg;74％）。塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添
加によって得られる。

元素分析（C₃₆H₄₃N₄O₄S₂Cl），計算値％:C 60.61;H
6.35;N 7.85;実測値％:C 61.15;H 6.65;N 7.52。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.37s,9H（tBu）;2.74m,2H;3.17〜3.99m;13H（CH₂）;4.
78s,2H（OCH₂CO）;5.26s,1H（Ar）;10.69s,1H（NH）:1
1.46s,1H（NH）。

融点:158℃。

例９ Ｏ−トリル−１−〔トリプタミン−５−０−（α
−フェニルカルボキシメチル）〕ピペラジデ塩酸 化合物９は、例２の製造に記載の方法に従って４−
（ｏ−トリル）ピペラジン（2.5g;14.3ミリモル）、塩
化α−クロロフェニルアセチル（2.26ml;14.3ミリモ
ル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシ
カルバメート1A（2.17g;7.86ミリモル）から得られる。
塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア水（80:19:1、v/v）混合物で溶離するシリカゲ
ルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純
粋な生成物を無色のシロップ（58％）の形で単離する。
塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって得
られる。

元素分析（C₂₉H₃₆N₄O₃Cl₂），計算値％:C 63.79;H 6.
50;N 10.26;実測値％:C 63.83;H 6.61;N 10.00。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.24s,3H（CH₃）;2.75m,4H（CH₂）;2.99s,4H（CH₂）;3.
47〜3.86m,4H（CH₂）;6.34s,1H（CH）;6.83〜7.62m,13H
（Ar）;8.11s,3H（NH₃ ⁺）:10.88s,1H（NH）。

融点:164℃。

例10 ４−ナフチル−１−〔トリプタミン−５−０−
（α−フェニルカルボキシメチル）〕ピペラジデ塩酸 化合物10は、例２の製造に記載の方法に従ってナフト
−１−イル−ピペラジン（0.60g;4.18ミリモル）、塩化
α−クロロフェニルアセチル（0.66ml;4.18ミリモル）
および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカル
バメート1A（0.63g;2.30ミリモル）から得られる。塩基
形の生成物をクロロホルム／メタノール／アンモニア水
（80:19:1、v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム
上でのクロマトグラフィーによって精製する。純粋な生
成物を無色のシロップ（３段階の場合には1.03g;49％）
の形で単離する。塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸
の添加によって得られる。

元素分析（C₃₂H₃₇N₄O₄Cl），計算値％:C 66.54;H 6.4
1;N 9.70;実測値％:C 67.02;H 6.16;N 9.33。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.99s,8H（CH₂）;4.00m,4H（CH₂）;8.36s,1H（CH）;6.8
5〜7.87m,16H（Ar）;8.13s,3H（NH₃ ⁺）;10.89s,1H（N
H）。

融点:178℃。

例11 ４−ｏ−トリル−１−〔トリプタミン−５−０−
（α−メチルカルボキシメチル）〕ピペラジデ塩酸 化合物11は、例２の製造に記載の方法に従って４−
（ｏ−トリル）ピペラジン（0.40g;2.26ミリモル）、塩
化α−メチルクロロアセチル（0.22ml;2.26ミリモル）
および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカル
バメート1A（0.34g;1.24ミリモル）から得られる。塩基
形の生成物11をクロロホルム／メタノール／アンモニア
水（80:18.5:1、v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカ
ラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。純粋
な生成物を無色のシロップ（３段階の場合には269mg;30
％）の形で単離する。塩酸塩は、エーテル中の必要量の
塩酸の添加によって得られる。

元素分析（C₂₄H₃₆N₄O₄Cl₂），計算値％:C 55.92;H 7.
03;N 10.86;実測値％:C 56.54;H 6.83;N 10.62。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.45ds,3H（CH₂）;2.28s,3H（CH₃）;2.81s,4H（CH₂）;
2.99s,4H（CH₂）;3.62〜3.77m,4H（CH₂）;5.28q,1H（C
H）;6.75dd,1H;6.95〜7.29m,7H（Ar）;8.09s,3H（N
H₃ ⁺）;10.88s,1H（NH）。

融点:153〜154℃（多形）。

例12 ４−（ナフチト−１−イル）−１−（トリプタミ
ン−５−ｏ−メチルスルホニル）ピペラジデ塩酸 化合物12は、例２の製造に記載の方法に従って１−ナ
フチルピペラジン（800mg;3.76ミリモル）、塩化クロロ
メタンスルホニル（561mg;3.76ミリモル）および５−ヒ
ドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート1A
（520mg;2.07ミリモル）から得られる。塩基形の生成物
の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（8
0:19:1、v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上
でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を
無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル
中の塩酸での処理後に目的化合物（580mg;56％）をもた
らす。

例13 ４−ｍ−クロロフェニル−１−（トリプタミン−
５−Ｏ−プロピル）ピペラジン塩酸 13A ４−ｍ−クロロフェニル−１−（ｔ−ブトキシカ
ルバメート−トリプタミン−５−Ｏ−プロピル）ピペラ
ジン ヨウ化カリウム（425mg;2.56ミリモル）および炭酸カ
リウム（530mg;3.84ミリモル）の存在下でのジメチルホ
ルムアミド（6ml）中の１−（３−クロロフェニル）−
４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（700mg;2.56ミ
リモル）と５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシ
カルバメート1A（353mg;1.28ミリモル）との混合物を10
0℃で７時間加熱する。次いで、混合物をエーテルで希
釈し、水洗し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次
いで、蒸発乾固する。得られたシロップをジクロロメタ
ン／メタノール（20:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲ
ルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な
化合物をシロップの形で単離する（426mg;65％）。

13 ４−ｍ−クロロフェニル−１−（トリプタミン−５
−０−プロピル）ピペリジン塩酸 生成物1Dからの生成物１の製造に記載の条件下で処理
されかつ同じ条件下で精製された化合物13A（200mg;0.3
9ミリモル）は、無色のシロップ（133mg;75％）を得る
ことを可能にする。

このシロップは、エーテル中の必要量の塩酸の添加に
よって塩酸塩13をもたらす。

例14 ４−（４−アセチルフェニル）−１−（トリプタ
ミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物14は、例２の製造に記載の方法に従って４′−
ピペラジノアセトフェノン（531mg;2.44ミリモル）、塩
化クロロアセチル（0.194ml;2.44ミリモル）および５−
ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート1A
（374mg;1.35ミリモル）から得られる。塩基形の生成物
の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（8
0:19:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上で
のクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を黄
色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中
の塩酸での処理後に目的化合物（307mg;45％）をもたら
す。

元素分析（C₂₄H₂₉N₄O₃Cl），計算値％:C 63.08;H 6.4
0;N 12.26;実測値％:C 62.86;H 6.55;N 12.03。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.46s,3H（CH₃）;2.92〜3.02m,4H（CH₂）;3.37m,4H（CH
₂）;3.63m,4H（CH₂）;4.83s,2H（COCH₂O）;6.77〜7.29
m,6H（Ar）;7.69〜7.85m,5H（Ar＋NH₃ ⁺）;10.85s,1H（N
H）。

融点:155℃（分解）。

例15 ４−（2,4−ジメチルフェニル）−１−（トリプ
タミン−５−０−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物15は、例２の製造に記載の方法に従って１−
（2,4−ジメチルフェニル）ピペラジン（1000mg;5.26ミ
リモル）、塩化クロロアセチル（0.419ml;5.26ミリモ
ル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシ
カルバメート1A（682mg;2.47ミリモル）から得られる。
塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア水（80:18:2;v/v）混合物で溶離するシリカゲ
ルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純
粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロッ
プはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（720mg;
71％）をもたらす。

元素分析（C₂₄H₃₂N₄O₂Cl₂），計算値％:C 60.12;H 6.
73;N 11.69;実測値％:C 59.85;H 6.99;N 11.58。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.23s,3H（CH₃）;2.29s,3H（CH₃）;2.89〜3.00m,8H（CH
₂）;3.70m,4H（CH₂）;4.83s,2H（COCH₂O）;6.77〜7.29
m,7H（Ar）;8.11s,〜3H（Ar＋NH₃ ⁺）;10.87〜10.88d,1H
（NH）。

融点:162℃。

例16 ４−（４−クロロフェニル）−１−（トリプタミ
ン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物16は、例２の製造に記載の方法に従って１−
（４−クロロフェニル）ピペラジン（2.5g;12.71ミリモ
ル）、塩化クロロアセチル（1.25ml;15.26ミリモル）お
よび５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバ
メート1A（1.53g;5.55ミリモル）から得られる。塩基形
の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニ
ア水（80:19:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカ
ラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生
成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエ
ーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（1.48g;55％）
をもたらす。

元素分析（C₂₂H₂₇N₄O₂Cl₃），計算値％:C 54.39;H 5.
60;N 11.53;実測値％:C 53.96;H 5.58;N 11.11。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.99〜3.22m,8H（CH₂）;3.67m,4H（CH₂）;4.83s,2H（CO
CH₂O）;6.77〜7.30m,8H（Ar）;8.10s,3H（NH₃ ⁺）;10.86
s,1H（NH）。

融点:259℃。

例17 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（トリプ
タミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物17は、例２の製造に記載の方法に従って１−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（600mg;2.60ミ
リモル）、塩化クロロアセチル（0.207ml;2.60ミリモ
ル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシ
カルバメート1A（420mg;1.52ミリモル）から得られる。
塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア水（80:19:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲ
ルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純
粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロッ
プはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（584mg;
74％）をもたらす。

元素分析（C₂₂H₂₆N₄O₂Cl₄H₂O），計算値％:C 48.44;H
5.32;N 10.27;実測値％:C 48.53;H 5.02;N 9.9
8。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 3.00〜3.27m,8H（CH₂）;3.65m,4H（CH₂）;4.82s,2H（CO
CH₂O）;6.77〜7.44m,7H（Ar）;8.15s,3H（NH₃ ⁺）;10.86
s,1H（NH）。

融点:179〜181℃。

例18 ４−（４−メトキシフェニル）−１−（トリプタ
ミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物18は、例２の製造に記載の方法に従って１−
（４−メトキシフェニル）ピペラジン（600mg;3.12ミリ
モル）、塩化クロロアセチル（0.25ml;3.12ミリモル）
および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカル
バメート1A（362mg;1.31ミリモル）から得られる。塩基
形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモ
ニア水（80:19.5:0.5;v/v）混合物で溶離するシリカゲ
ルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純
粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロッ
プはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（455mg;
53％）をもたらす。

元素分析（C₂₃H₃₀N₄O₃Cl₂・1.7H₂O），計算値％:C 53.
95;H 6.57;N 10.94;実測値％:C 54.41;H 6.29;N 1
0.47。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 3.00s,4H（CH₂）;3.38m,4H（CH₂）;3.76s,3H（OMe）;3.
95m,4H（CH₂）;4.87s,2H（COCH₂O）;6.78〜7.53m,8H（A
r）;8.09s,3H（NH₃ ⁺）;10.86s,1H（NH）。

融点:170℃。

例19 ４−シクロペンチル−１−（トリプタミン−５−
０−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 化合物19は、例２の製造に記載の方法に従って１−シ
クロペニチルピペラジン（1000mg;6.48ミリモル）、塩
化クロロアセチル（0.516ml;6.48ミリモル）および５−
ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート1A
（702mg;2.54ミリモル）から得られる。塩基形の生成物
の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（8
0:19:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上で
のクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無
色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中
の塩酸での処理後に目的化合物（467mg;41％）をもたら
す。

元素分析（C₂₁H₃₂N₄O₂Cl₂・0.7H₂O），計算値％:C 55.
31;H 7.38;N 12.29;実測値％:C 55.44;H 7.03;N 1
2.03。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.42〜2.10m,8H（CH₂）;2.99〜3.63m,11H;4.12〜4.38m,
2H;4.85s,2H（COCH₂O）;6.78〜7.29m,4H（Ar）;8.05s,3
H（NH₃ ⁺）;10.85s,1H（NH）;11.32s,1H。

融点:195゜（分解）。

例20 ４−（ｏ−トリル）−１−（トリプタミン−５−
エトキシ）ピペラジン塩酸 20A ５−（２−クロロエトキシ）トリプタミンのｔ−
ブトキシカルバメート 炭酸カリウム（15g;108.5ミリモル）の存在下でのメ
チルエチルケトン（25ml）中の溶液中の生成物1A（5g;1
8.09ミリモル）を１−ブロモ−２−クロロエタンで処理
する。還流下に24時間後、混合物をジクロロメタンで希
釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固する。得られた褐
色のシロップをジクロロメタン／アセトン（30:1、v/
v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマ
トグラフィーにかける。純粋な生成物は、白色の結晶
（5.2g;84％）の形で得られる。

元素分析（C₁₇H₂₃N₂O₃Cl₃），計算値％:C 60.26;H 6.
84;N 8.27;実測値％:C 60.37;H 6.98;N 8.21。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 1.46s,9H（tBu）;2.88〜2.95t,2H（CH₂）;3.45m,2H（CH
₂）;3.81〜3.87t,2H（CH₂）;4.26〜4.32t,2H（CH₂）,4.
65s,1H（NH）;6.87〜6.93dd,1H（Ar）;7.01〜7.29m,3H
（Ar）;8.16s,1H（NH）。

融点:129℃ 20 ４−（ｏ−トリル）−１−（トリプタミン−５−エ
トキシ）ピペラジン塩酸 炭酸カリウム（705mg;5.1ミリモル）およびヨウ化カ
リウム（28mg;0.17ミリモル）の存在下でのジメチルホ
ルムアミド（0.8ml）中の生成物20A（576mg;1.70ミリモ
ル）とｏ−トリルピペラジン（300mg;1.70ミリモル）と
の混合物を80℃で27時間加熱する。次いで、混合物を酢
酸エチルで希釈し、綿上で濾過し、水洗し、次いで、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロ
ップをジクロロメタン／メタノール（30:1、v/v）混合
物で溶離するシリカゲルのカラム上で精製する。純粋な
生成物をベージュ色のフォームの形で単離する（676mg;
83％）。

この生成物を1Dからの例１の製造に記載の方法に従っ
て脱保護する。得られたシロップをジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア水（80:19:1、v/v）混合物で溶離
するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにか
ける。

純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシ
ロップはエーテル中の塩酸での処理後に化合物20（644m
g;89％）をもたらす。

元素分析（C₂₃H₃₃N₄O₁Cl₃），計算値％:C 56.62;H 6.
82;N 11.48;実測値％:C 56.53;H 6.99;N 11.16。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.27s,3H（Me）;3.02〜3.37m,6H（CH₂）;3.63〜3.68m,4
H（CH₂）;4.03s,4H（CH₂）;4.51m,2H（CH₂）,6.80〜7.3
2m,8H（Ar）;8.17s,3H（NH₃ ⁺）;10.92〜10.93d,1H（N
H）;11.44s,1H（NH⁺）。

融点:149〜151℃ 例21 ４−（ナフト−１−イル）−１−（トリプタミン
−５−エトキシ）ピペラジン塩酸 化合物21は、例20の製造に記載の方法に従って化合物
20A（1388mg;4.09ミリモル）および１−ナフチルピペラ
ジン（870mg;4.09ミリモル）から得られる。塩基形の生
成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水
（85:14:1;v/v）混合物で溶離するシリカゲルのカラム
上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物
を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテ
ル中の塩酸での処理後に目的化合物（1064mg;72％）を
もたらす。

元素分析（C₂₆H₃₁N₄O₁Cl₁），計算値％:C 69.24;H 6.
93;N 12.42;Cl 7.86;実測値％:C 68.78;H 6.85;N
12.26;Cl 7.25。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 2.85〜3.37m,14H（CH₂）;4.15〜4.21t,2H（CH₂）;6.78
〜8.16m,13H（Ar＋NH₃ ⁺）;10.86s,1H（NH）。

融点:122℃ 例22 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（トリプ
タミン−５−エトキシ）ピペラジン塩酸 化合物22は、例20の製造に記載の方法に従って化合物
20A（1000mg;2.95ミリモル）および（3,4−ジクロロフ
ェニル）ピペラジン（682mg;2.95ミリモル）から得られ
る。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール
／アンモニア水（80:19:1;v/v）混合物で溶離するシリ
カゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行
う。純粋な生成物をベージュ色のシロップの形で単離
し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的
化合物（1.11g;75％）をもたらす。

元素分析（C₂₂H₂₉N₄O₁Cl₅），計算値％:C 48.69;H 5.
39;N 10.32;Cl 32.66;実測値％:C 48.16;H 5.38;N
10.02;Cl 30.82。

プロトン核磁気共鳴スペクトル,d₆−DMSO（ppm）： 3.00〜3.94m,14H（CH₂）;4.85d,2H（CH₂）;6.77〜7.47
m,7H（Ar）;8.19s,3H（NH₃ ⁺）;10.92s,1H（NH）;11.62
s,1H（NH）。

融点:154℃ ５−HT_1D受容体に対する親和力の実験 この実験は、Herrick−DavisおよびTitelerによって
記載の技術（J.Neurochem.50,1624−1631,1988）に従っ
て行う。

膜の準備 羊の脳を地方屠殺場で除去し、氷中で輸送する。尾状
核を除去し、秤量し、トリス−HCl 50mM（pH7.7）20容
量中でポリトロン（Polytron）で20秒間（速度６〜７）
均質化する。ホモジネートをL5 50E遠心機（ベックマ
ン）で48,000Gにおいて10分間遠心分離する。

トリス−HCl 50mM（pH7.7）20容量に取り上げられた
ペレットを37℃の水浴に10分間入れ、次いで、48,000G
で10分間再遠心分離する。次いで得られたペレットを、
組織0.5gを含有する画分に直ちに凍結する。

親和力 ペレットを解凍し、CaCl₂4mM、パルギリン10μＭおよ
びアスコルビン酸0.1％を含有するトリス−HCl 50mM
（pH7.7）80容量中でダウンス（Dounce）で均質化す
る。

結合は、下記のものを30分間インキュベートすること
によって25℃で行う： （ａ）非特異性結合を得るために緩衝液0.1mlまたは最
終濃度としてのスマトリプタン10μＭ、または各種の濃
度（10^-10〜10^-6M）で本発明の一部分を構成する生成
物； （ｂ）膜懸濁液0.8ml; （ｃ）³H−５−HT 0.1ml（15〜30Ci/mM、ニューイング
ランド・ニュークレア・フランス）。

インキュベーションは、GF/B濾過器で迅速に濾過し、
48種の試料を濾過することを可能にするブランデル製の
収集装置を使用して氷冷緩衝液3mlで３回すすぐことに
よって終りにさせる。濾過器を乳化剤安全な液体シンチ
レーション化剤（パッカード）4mlを含有するバイアル
に導入し、放射能をトリ−カーブ4640計数管（パッカー
ド）で測定する。

IC₅₀（比親和力を50％だけ抑制する濃度）をグラフで
求める。

他の受容体の場合に本発明の一部分を構成する各種の
生成物のIC₅₀を下記の文献に記載の技術に従って測定し
た： ★５−HT_1Aおよび５−HT_1B受容体 S.J.Peroutkaのラット前頭皮質における５−HT_1A、５
−HT_1Bおよび５−HT_1C結合部位の薬理学的鑑別および特
性化。J.Neurochem.,45,529−540,1986; ★５−HT_1C受容体 A.Pazos D.HoyerおよびJ.M.palaciousのブタの脈絡叢
に対するセロトニン性配位子の結合部位：新しい種類の
セロトニン認識部位の特性化。Eur.J.Pharmacol.,106,5
39−546,1985; ★５−HT₂受容体 N.E.Leysen、C.J.E.Niemegeers、J.M.Van Nuetenおよ
びP.M.Laduronの³H−ケタンセリン（R41468）、セロト
ニン２受容体結合部位に対する選択³H配位子。Mol.Phar
macol.,21,301−330,1982; ★α１−アドレナリン性受容体 A.Leslie MorrowおよびI.Creseのラットの脳における
α１−アドレナリン性受容体サブタイプの特性化:³H−W
B4101および³Hプラゾシン結合の再評価。Mol.Pharmaco
l.29,321−330,1986。

★α２−アドレナリン性受容体 N.J.Mallard、R.Tyacke、A.L.HudsonおよびD.S.Nutt
のラットの脳における³H−イダゾキサンおよび³H−RX82
1002の比較結合研究。Brit.J.Pharmacol.102,221P,199
1; ★D2−ドーパミン性受容体 H.B.Nisnik、D.E.Grigoriadis、I.Pri−Bar、O.Buckm
anおよびP.Seemanのベンズアミド神経遮断薬によって選
択的に標識されたドーパニンD2受容体:³H−YM−09159−
２。Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.329,333
−343,1985。

本発明の一部分を構成するピペラジンから誘導される
新しいインドール化合物は、前記例によって実証される
ように５−HT_1Dおよび５−HT_1B受容体に対する格別の親
和力を有するリガンドである。本発明の一体部分である
多くの化合物は、５−HT_1A、５−HT_1C、５−HT₂、
α_１、α_２およびD₂受容体に関して５−HT_1D受容体に対
して特に選択的であるという更なる利点を有する。本発
明の化合物の選択性および特に５−HT_1A受容体に関して
５−HT_1D受容体に対する優先的な親和力は、今日まで既
知の５−HT_1D受容体のリガンドに関して極めて重要な利
点となる（Medicinal chemistryにおけるAnnual Report
s,第27巻第３章第25頁；アカデミック・プレス、1992参
照）。

ヒトの治療においては、本発明による一般式（Ｉ）の
化合物は、セロトニンに関連する障害の治療および予防
で特に有用である。それゆえ、これらの化合物は、うつ
病、強迫観念障害、過食症、攻撃、アルコール中毒、ニ
コチン嗜癖、高血圧、悪心、性機能障害、非社会的行
動、不安、片頭痛、アルツハイマー病および記憶障害の
治療および予防で使用できる。

また、本発明は、純粋な状態または不活性または生理
学的に活性であることができる他の製薬上相容性の製品
と組み合わされる組成物の形で式（Ｉ）の少なくとも一
種の化合物を含む医薬に関する。本発明による医薬は、
経口、非経口、直腸、局所的にまたは他の投与ルートに
よって使用できる。

錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセルまたはサシェ
剤）または顆粒は、経口投与用固体組成物として使用で
きる。これらの組成物においては、本発明による有効成
分は、アルゴン流下でデンプン、セルロース、スクロー
ス、ラクトース、シリケートなどの１種または多数の不
活性希釈剤と混合される。これらの組成物は、希釈剤以
外の物質、例えば、１種または多数の潤滑剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、被覆
剤（糖剤）またはバーニッシュもまた含むことができ
る。

水、エタノール、グリセロール、植物油、パラフィン
油などの不活性希釈剤を含有する製薬上許容可能な溶
液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシルは、経
口投与用液体組成物として使用できる。これらの組成物
は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤物質、甘味物質、
増粘物質、風味物質または安定化物質を含むことができ
る。

非経口投与用滅菌組成物は、好ましくは、懸濁液、乳
濁液または非水溶液または水溶液であることができる。
水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例
えば、オレイン酸エチル、または他の好適な有機溶媒
は、溶媒またはビヒクルとして使用できる。これらの組
成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、
分散剤および安定剤も含有できる。滅菌は、数種の方
法、例えば、無菌濾過により、滅菌剤を組成物に配合す
ることにより、照射により、または加熱により行うこと
ができる。それらは、滅菌水または他の注射可能な滅菌
媒体中での使用時に溶解できる固体滅菌組成物の形で調
製することもできる。

直腸投与用組成物は、有効成分に加えて、ココアバタ
ー、半合成グリセリド、ポリ（エチレングリコール）な
どの賦形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。

局所投与用組成物は、例えば、クリーム、ローショ
ン、目薬、洗口料、点鼻薬またはエアゾールであること
ができる。

投与量は、所望の効果、治療期間および使用する投与
ルートに依存する。投与量は、一般に、0.001g〜1g（好
ましくは0.005g〜0.25g）／日であり（好ましくは経口
的に）、成人の場合には単位投与量は有効物質0.1mg〜5
00mg、好ましくは1mg〜50mgである。

一般に、医師は、年齢、体重および治療すべき被検者
に特異的なすべての他の因子に応じて適当な投与量を決
定するであろう。下記の例は、本発明に係る組成物を例
示する〔これらの例においては、「有効成分」なる用語
は、本発明に係る式（Ｉ）の１種または多数（一般に１
種）の化合物を意味する〕。

錠剤 それらは、直接圧縮により、または湿式造粒に通過す
ることにより調製できる。直接圧縮による方法は、好ま
しいが、有効成分の投与量および物性に応じて、すべて
の場合に好適ではないことがある。

Ａ−直接圧縮法 mg/1個の錠剤 有効成分 10.0 ミクロクリスタリンセルロースBPC 89.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0 有効成分を１辺当たり250μｍのメッシュサイズを有
する篩に通過し、賦形剤との混合を行い、6.0mmのダイ
を使用して圧縮を行う。他の機械的強度を有する錠剤
は、適当なダイを使用して圧縮重量を修正することによ
って調製できる。

Ｂ−湿式造粒 mg/1個の錠剤 有効成分 10.0 ラクトース（Codex） 74.5 デンプン（Codex） 10.0 予備のり化コーンスターチ（Codex） 5.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 圧縮における重量 100.0 有効成分を250μｍのメッシュサイズを有する篩に通
過し、ラクトース、デンプンおよび予備のり化デンプン
との混合を行う。混合された粉末を精製水でぬらし、造
粒を行い、乾燥を行い、篩分けを行い、ステアリン酸マ
グネシウムとの混合を行う。潤滑化された粒状物を直接
圧縮処方物と同様に圧縮する。薄いコーティング層も、
通常の技術に従って適当なフィルム形成材料、例えば、
メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースによって錠剤に適用できる。錠剤は、糖で被覆す
ることもできる。

カプセル mg/1個のカプセル 有効成分 10.0^★ デンプン1500 89.5 ステアリン酸マグネシウム（Codex） 0.5 充填重量 100.0^★ Colorcon社（Orpington,kent,英国）によって供給さ
れている直接圧縮性デンプンの形 有効成分を250μｍのメッシュサイズを有する篩に通
過し、他の物質との混合を行う。混合物を好適な充填機
上で硬質ゼラチンNo.2カプセルに導入する。他の投薬単
位は、充填重量を修正することによりかつ必要な時にカ
プセルの大きさを変更することにより調製できる。

シロップ mg/5mlの投与量 有効成分 10.0 スクロース（Codex） 2750.0 グリセロール（Codex） 500.0 緩衝剤 適量 フレーバー 適量 着色剤 適量 防腐剤 適量 蒸留水 5.0 有効成分、緩衝剤、フレーバー、着色剤および防腐剤
を水の一部分に溶解し、グリセロールを加える。水の残
部を80℃に加熱し、スクロースをそれに溶解し、次い
で、溶液を冷却する。２種の溶液を合わせ、容量を調整
し、混合を行う。得られたシロップを濾過によって透明
化する。

坐剤 有効成分 10.0mg^★ Witepsol H15 残部（1.0gとする）^★ European PharmacopeiaからのAdeps Solidusの商品名 Witepsol H15中の有効成分の懸濁液を調製し、1gの
坐剤型を有する適当な機械に導入する。

静脈内注射による投与用液体 g/ 有効成分 2.0 注射用水（Codex） 残部（1000.0とする） 溶液の張度を調整しかつpHを最大安定性に調整しかつ
／または希薄アルカリまたは酸により、または適当な緩
衝塩を加えることにより有効成分の溶解を容易にするた
めに塩化ナトリウムを加えることが可能である。溶液を
調製し、透明化し、適当な大きさの小びんに導入し、こ
れらの小びんをガラスを溶融することによって密封す
る。また、許容できるサイクルの１つに従ってオートク
レーブ中で加熱することによって注射用液体を滅菌する
ことが可能である。また、濾過によって溶液を滅菌しか
つ滅菌小びんに無菌条件下で導入することが可能であ
る。溶液は、ガス状雰囲気下で小びんに導入できる。

吸入用カートリッジ g/カートリッジ 微粉化有効成分 1.0 ラクトース（Codex） 39.0 有効成分を流体エネルギーミル中で微粉化し、高エネ
ルギーミキサー中での錠剤用ラクトースとの混合前に微
粒子の形に変換する。微粉砕混合物を適当なカプセル化
機械上で硬質ゼラチンNo.3カプセルに導入する。粉末吸
入器を使用して、カートリッジの内容物を投与する。

有効成分を流体エネルギーミル中で微粉化し、微粒子
の形にする。オレイン酸を10〜15℃の温度でトリクロロ
フルオロメタンと混合し、高剪断効果を有するミキサー
を使用して、微粉化医薬を溶液に導入する。懸濁液を、
懸濁液の投与量85mgを送達する適当な計量弁が取り付け
られたアルミニウムエアゾール容器に所定量で導入す
る。ジクロロジフルオロメタンを弁を通しての注入によ
って容器に導入する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/16 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (29)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物、治療用途において
   許容されるそれらの塩または溶媒和物。 〔式中、 R₁は水素原子、直鎖状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキル
   基、またトリフルオロメチル基で置換されていてもよい
   フェニル、ベンジル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₇〜C₁₂
   ポリシクロアルキル、ジベンゾシクロアルキル、ジベン
   ゾオキセピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチエピン、
   ベンゾピロロシクロアルキル、ベンゾチエノシクロアル
   キル、またはナフチル基（これらの基は場合によってハ
   ロゲン原子、並びにC₁〜C₆アルキル、アリール、アシ
   ル、アルコキシ、およびアルキルチオ基（ここで、アル
   キル基部分はC₁〜C₆である）から選ばれる一またはそれ
   以上の置換基で置換されていてもよい）を表わし、 ＺはＣ＝Ｏ、SO₂または（CH₂）_ｎ（式中、ｎは１〜５で
   ある）を表わし、 R₂は水素原子、直鎖状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキル
   基、またはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ピロ
   ール、フラン、ピリジニル、またはチオフェニル基（こ
   れらの基は場合によってハロゲン原子、並びにアルキ
   ル、アリール、アシル、アルコキシ、およびアルキルチ
   オ基（ここで、アルキル基部分はC₁〜C₆である）から選
   ばれる一またはそれ以上の置換基で置換されていてもよ
   い）を表わし、 Ｒ′_２は水素原子、直鎖状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキ
   ル基、またはフェニル基を表わし、 R₃は水素原子、直鎖状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキル
   基、またはベンジル、またはフェネチル基を表わし、 R₄は水素、塩素、フッ素、または臭素原子、または直鎖
   状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキル基を表わし、 R₅は水素原子、直鎖状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキル
   基、またはベンジル、またはフェネチル基を表わし、 R₆は水素原子、直鎖状または分枝鎖状C₁〜C₆アルキル
   基、アシル（COR₇）、アシルオキシ（CO₂R₇）、または
   アシルアミノ（CONHR₇）基（式中、R₇は直鎖状または分
   枝鎖状C₁〜C₆アルキル基、または種々の置換フェニル基
   を表わす）を表わす〕
2. 【請求項２】R₁がフェニル基またはナフチル（場合によ
   ってハロゲン原子、並びにC₁〜C₆アルキル、アリール、
   アシル、アルコキシ、およびアルキルチオ基（アルキル
   基部分はC₁〜C₆である）から選ばれる一またはそれ以上
   の置換基で置換されていてもよい）を表わす、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁がベンゾチエピンを表わす、請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】ＺがCOを表わす、請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】ＺがSO₂を表わす、請求項１に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Ｚが（CH₂）_ｎ（式中、ｎは１〜５であ
   る）を表わす、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】R₂およびＲ′_２が水素を表わす、請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】R₂が水素を表わす、請求項１に記載の化合
   物。
9. 【請求項９】R₂がメチルを表わす、請求項１に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】R₂がフェニル基（場合によってハロゲン
    原子、並びにアルキル、アリール、アシル、アルコキ
    シ、またはアルキルチオ基から選ばれる一またはそれ以
    上の置換基で置換されていてもよい）を表わす、請求項
    １に記載の化合物。
11. 【請求項１１】R₃が水素を表わす、請求項１に記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】R₄が水素を表わす、請求項１に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】R₅およびR₆が水素を表わす、請求項１に
    記載の化合物。
14. 【請求項１４】R₅が直鎖状または分枝鎖状アルキル基で
    ある、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】R₅およびR₆が直鎖状または分枝鎖状アル
    キル基を表わす、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フ
    マル酸塩、またはマレイン酸塩であり、治療用途におい
    て許容される塩の形態である、請求項１〜15のいずれか
    一項に記載の化合物。
17. 【請求項１７】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
    または治療用途において許容されるそれらの塩、または
    溶媒和物の製法であって、 一般式（II） 〔式中、R₁、Ｚ、R₂およびＲ′_２は一般式（Ｉ）におい
    て定義した意味を有し、Ｘはハロゲン、メシラート、ト
    シラート、およびトリフラートからなる群から選択され
    る離脱基を表す〕 の化合物を、一般式（III） （式中、R₃、R₄、R₅およびR₆は一般式（Ｉ）において定
    義した意味を有し、R₆は水素原子以外である）のセロト
    ニン誘導体と反応させることを特徴とする、方法。
18. 【請求項１８】請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｚは
    COを表わす）の化合物の製法であって、 一般式（Ｖ） （式中、R₂およびＲ′_２は一般式（Ｉ）において定義し
    た意味を有する） の化合物を、第一に一般式（IV） （式中、R₁は前記の通り定義される） の誘導体と反応させ、次いで、請求項17に記載の一般式
    （III）（式中、R₃、R₄、R₅およびR₆は一般式（Ｉ）と
    同様に定義される）の誘導体と反応させることを特徴と
    する、方法。
19. 【請求項１９】一般式（Ｉ）の化合物またはこのような
    化合物の塩または保護誘導体を一般式（Ｉ）の別の化合
    物に転化するか、一般式（Ｉ）の化合物またはこのよう
    な化合物の塩を医薬用途において許容される塩、または
    溶媒和物に転化することを特徴とする、請求項17および
    18のいずれかに記載の方法。
20. 【請求項２０】請求項18に記載の式（IV）（式中、R₁は
    式（Ｉ）について定義した意味を有する）の誘導体を式
    （VII） （式中、Ｚ、R₂、Ｒ′_２、R₃、R₄、R₅およびR₆は式
    （Ｉ）において定義した意味を有し、R₆は水素原子以外
    であり、Ｘはハロゲン、メシラート、トシラート、およ
    びトリフラートからなる群から選択される離脱基を表わ
    す）の誘導体と反応させることを特徴とする、請求項１
    に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製法。
21. 【請求項２１】セロトニンに関連する障害の治癒的治療
    と予防処置との両方のための、有効成分として、請求項
    １〜16のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬
    担体とともに含有してなる、医薬組成物。
22. 【請求項２２】うつ病の治療のための、有効成分とし
    て、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物を許容
    可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成物。
23. 【請求項２３】強迫観念障害の治療のための、有効成分
    として、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物を
    許容可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成
    物。
24. 【請求項２４】不安の治療のための、有効成分として、
    請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物を許容可能
    な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成物。
25. 【請求項２５】攻撃的性向および／またはアルコール中
    毒および／または非社会的行動の治療のための、有効成
    分として、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物
    を許容可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成
    物。
26. 【請求項２６】片頭痛の治療のための、有効成分とし
    て、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物を許容
    可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成物。
27. 【請求項２７】食事障害の治療のための、有効成分とし
    て、請求項１〜16のいずれか一項に記載の化合物を許容
    可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成物。
28. 【請求項２８】前記食事障害が過食症である、請求項27
    に記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】性機能障害の治療のための、有効物質と
    して、請求項１〜16のいずれか一項に記載の少なくとも
    １種の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してな
    る、医薬組成物。