JP3304093B2 - 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この出願は、現在係属中であり1994年９月12日出願の
米国特許出願08/305526号の一部継続出願である。

発明の背景 この発明は、新規ベンゾチエピン類、誘導体及びそれ
らの類似体、それらを含有する医薬組成物並びにそれら
の医学的、特に哺乳動物におけるアテローム硬化症又は
高コレステロール血症に関連する高脂血症の予防及び治
療における使用に関する。

上昇した全コレステロール及び低密度リポ蛋白コレス
テロール濃度に関連する高脂血症症状が、冠状動脈心臓
疾患及び特にはアテローム硬化症についての主要な危険
因子であることは十分に確立している。腸管の管腔内に
おける胆汁酸の循環の妨害は、因果関係において血漿コ
レステロール濃度を低減することが見い出された。この
ような低減が、アテローム硬化症の疾患状態の改善をも
たらすことを示す疫学的データが蓄積されている。Sted
ronskyは、“胆汁酸及びコレステロールの、低コレステ
ロール血特性を有する非全身的薬剤との相互作用"Bioch
imica et Biophysica Acta,1210（1994）255−287に
おいて、胆汁酸及びコレステロールを取り巻く生化学、
生理学及び既知の活性薬剤について議論している。

病態生理学的変化が、ヒトにおける胆汁酸の腸肝循環
の妨害に一致することがHeubi,J.E.らにより示されてい
る。“一次的胆汁酸吸収不良：不完全なインビトロにお
ける回腸活性胆汁酸の輸送”、Gastroenterology,1982:
83:804−11参照。

実際に、コレスチラミンは、腸管内において胆汁酸と
結合し、これによってそれらの正常な腸肝循環を妨害す
る（Reihner,E.ら、“ヒトにおける肝臓コレステロール
代謝の制御:HMG−CoA還元酵素活性に対するコレスチラ
ミンの刺激効果及び胆石患者における低密度リポ蛋白レ
セプターの発現”、Journal of Lipid Research,31
巻、1990,2219−2226、並びにSucklingら、“ハムスタ
ーにおけるコレスチラミン処置によるコレステロール低
下及び胆汁酸分泌”、Athroscleosis,89（1991）183−1
90）。このことは、コレステロールを使用する肝臓によ
る肝臓胆汁酸合成の増大並びにコレステロールの排除を
増強し、及び血清LDLコレステロール濃度を低下させる
肝臓LDLレセプターの高めの調節をもたらす。

胆汁酸の再循環低減のための他の方法において、回腸
胆汁酸輸送システムが、特異的輸送阻害剤を用いる腸肝
循環の阻害に基づく高コレステロール血症治療の推定さ
れる医薬的な標的である（Kramerら、“回腸胆汁酸吸
収”、The Journal of Biological Chemistry,268
巻、24号、８月25日刊、18035−18046、1993）。

一連の特許出願、例えばカナダ特許出願第2,025,294;
2,078,588;2,085,782;及び2,085,830;並びにEP出願第03
79161;0549967;0559064;及び0563731において、ヘキス
トアクチェンゲゼルシャフトは、腸肝循環システムの種
々の天然に生じる成分の高分子類及び胆汁酸を含むそれ
らの誘導体を開示し、それらが生理学的な胆汁酸輸送
を、医薬として、特には低コレステロール血症剤として
の使用について有効となる為に充分にLDLコレステロー
ル濃度を低減することを目標として阻害することを開示
している。

インビトロにおける胆汁酸吸収阻害は、ウエルカムフ
ァウンデーション社の“低コレステロール血性ベンゾチ
アゼピン化合物”についての国際特許出願WO93/16055の
開示において低脂血症性活性を示すことが開示されてい
る。

選択されたベンゾチエピン類は、脂肪酸代謝及び冠状
血管疾患を含む種々の使用について国際特許出願WO93/3
21146に開示されている。

他の選択されるベンゾチエピン類は、出願番号EP5084
25、FR2661676、及びWO92/18462に開示されるように、
低脂血性及び低コレステロール血性薬剤、特にアテロー
ム硬化症の治療及び阻止のための使用について知られて
おり、それぞれは融合ビシクロベンゾチエピン環のフェ
ニル環に隣接する炭素に結合するアミドに限定されてい
る。

上記の文献は、高脂血症性疾患の予防及び治療のため
の安全かつ有効な薬剤並びにそれらの低コレステロール
性薬剤としての有用性について見い出すための継続的努
力を示している。

更に、選択されるベンゾチエピン類は、本発明の有用
性の範囲外の種々の疾患状態における使用について開示
されている。これらは、ダウエントアブストラクト番号
93−351589に要約されるEP568898;ダウエントアブスト
ラクト番号50701R−Ｂに要約されるUS3,520,981;US3,28
7,370、US3,389,144;ダウエントアブストラクト番号658
60T−Ｂに要約されるUS3,694,446及びWO92/18462であ
る。

本発明は、新規ベンゾチエピン類、医薬組成物及びそ
のための使用方法によりそのような努力を更に重ねたも
のである。

発明の要約 本発明は式（Ｉ）、 式中、 ｑは１〜４の整数であり； ｎは、独立して０〜２の整数であり； R₁及びR₂は、独立してＨ、C_1-10アルキルであるか、
又はR₁及びR₂は、一緒になってC₃−C₁₀シクロアルキル
を形成し、好ましくはR₁及びR₂の両者が水素にはなりえ
ず； R₃及びR₄は、独立してＨ、アルキル、アリール、OR、
NRR'、Ｓ（Ｏ）_nRであるか、又はR₃及びR₄は共に＝Ｏ、
＝NOH、＝Ｓ、＝NNRR'、＝NR"、＝CRR'を形成し、ここ
においてＲ、R'及びR"は、Ｈ、アルキル、アルケニルア
ルキル、アルキニルアルキル、アリール、カルボキシア
ルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル又
はシアノアルキルから選択され；但しR₃及びR₄の両者は
OH、NH₂及びSHにはなりえず； R₅は、アルキル、アリール、ヘテロ環、OR、NRR'S
（Ｏ）_nRから選択され、ここにおいてアルキル、アリー
ル及びヘテロ環はそれぞれ場合によりアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロゲン、OR、NRR'、Ｓ（Ｏ）_nR、
NO₂、ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、C
N、又はＮ＋RR'R"Y−により置換され、ここにおいて
Ｒ、R'及びR"は、それぞれ独立して上記に定義され、並
びにＹは、独立して陰イオンであり、但しR₅は、R₁、
R₂、R₃、R₄及びR₆が全て水素であるか、あるいはＲ及び
R'が水素又はC₁−C₆アルキルである場合にOH、NH₂、NN
R'又はＮ＋RR'R"Y−にはなり得ず；さらにR₅及びR₆の両
者が水素であるか、又はR₅が水素でありR₆がヒドロキシ
である場合にR₁、R₂、R₃及びR₄が全て水素にはなり得
ず、また好ましくはR₅又はR₆の何れかがNRR'である場合
にR₃またはR₄はアリールになり得ず； R₆は、水素から選択されるか、又はR₄及びR₆が一緒に
−Ｏ−を形成するか、又はR₅及びR₆が一緒にC₃−C₁₀シ
クロアルキリジンを形成し；但し、R₃が、OH、NH₂又はS
Hの場合、あるいはR₁、R₂、R₃及びR₅が水素の場合に、R
₄及びR₆は一緒に−Ｏ−を形成し得ず； Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ
ゲン、OH、NH₂、OR、NRR'、NROR'、Ｓ（Ｏ）_nR、NO₂、
ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、CN、又
はＮ＋RR'R"Y−から選択され、ここにおいてＲ、R'及び
R"は、それぞれ独立して上記に定義され、並びにＹは独
立して陰イオンである、 の化合物、又はその医薬的の許容される塩、溶媒和物又
はプロドラッグである。

好ましい化合物は、R₁及びR₂が共に水素になり得ない
式Ｉの化合物を含む。

好ましい化合物は、R₅又はR₆の何れかがNRR'である場
合に、R₃またはR₄はアリールになり得ない式Ｉの化合物
も含む。

より好ましい化合物は、式Ｉにおいて、R₁がブチル、
R₂がエチル、R₃が水素、R₄がヒドロキシ、R₅がフェニ
ル、ｑが０、ｎが２、及びＸが下記に示すようにメトキ
シ、及びヒドロキシアミノもしくはアミノであり、ここ
においてR₂、R₄及びR₅は、下記のように表しうる環系つ
いて同じ立体的関係にある： 本発明は、高脂血症性症状、特にはアテローム性硬化症
等の胆汁酸吸収阻害剤が指示される疾患又は症状の予防
又は治療用の医薬組成物であり、式Ｉの化合物の、胆汁
酸吸収阻害のため又はこれにより利益を生じる疾患もし
くは症状の予防もしくは治療のために有効な量、及び医
薬的に許容される担体を含んでなる。

本発明は、胆汁酸吸収阻害剤が指示されるヒトにおけ
る疾患又は症状の治療方法でもあり、単位投与形態にお
ける式Ｉの化合物を含む。

本発明は、式Ｉの化合物の調製方法でもある。

詳細な記述 本発明においては、別途示さない限り、“アルキ
ル”、“アルケニル”及び“アルキニル”は、それぞれ
アルキルについては１〜６個の炭素のもの、またアルケ
ニル及びアルキニルについては２〜６個の炭素のもので
あり、従って、それぞれメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル又はヘキシル、及びエテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル、及びエチ
ニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシ
ニル、並びにそれらの異性体を意味する。これらの基
が、アルケニルアルキルの様にそれぞれ親分子における
部分として引用される場合にもこれらの定義が適用され
る。

“アリール”は、フェニル又はナフチルである。

“ヘテロ環”は、下記の一つであり； ここにおいて、Ｚ、Z'、Z"またはZ'"は、Ｃ、Ｓ、Ｏ又
はＮであり、但し、Ｚ、Z'、Z"またはZ'"の一つは炭素
以外のものであるが、二重結合により他のＺ原子に結合
する場合、または他のＯもしくはＳ原子に結合する場合
には、Ｏ又はＳではない。更にＺ、Z'、Z"またはZ'"に
は、それぞれがＣの場合にのみ選択的置換基が結合する
場合があるものと理解される。

“ハロゲン”により、又はハロアルキルにおいて示さ
れるハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はアイオド
基である。

医薬的に許容される塩類は、親化合物に比べてより高
い水溶性のために、医薬的な応用のためには特に好まし
い。このような塩類は、疑いなく医薬的に許容される陰
イオン又は陽イオンを持たねばならない。本発明の化合
物の好ましい医薬的に許容される酸付加塩は、可能であ
る場合に、塩酸、臭素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、
スルホン酸及び硫酸等の無機酸、及び酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳
酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンス
ルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及
びトリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導されるものを含
む。医薬用途には塩化物塩が特に好ましい。好適な医薬
的に許容される塩基塩類は、アンモニウム塩、ナトリウ
ム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにマグネシ
ウム及びカルシウム塩等のアルカリ土類塩類を含む。

本発明において、Ｙの定義の陰イオンは、当然に医薬
的に許容されることも要求され、また上記に掲げるもの
から選択される。

“プロドラッグ”は、例えばエステル等の体内での代
謝過程での変換により化合物の薬理作用が生じる様な、
本発明の化合物の生理学的に官能性の誘導体である。換
言すれば、ヒトなどの哺乳動物への投与において、生物
学的変換が（直接又は間接的に）該化合物又はその活性
代謝物を与えうる。これらのプロドラッグはそれらの本
質において活性であってもなくてもよい。

式Ｉの化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有
し、従って、回転異性体を含む。本発明は、純粋形態及
びラセミ混合物を含む混合物の両者において全ての可能
性ある立体異性体を含む。異性体は、エナンチオマーの
出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異性
体を分離するかのいずれであっても慣用技術を使用して
調製され得る。

異性体は、例えばR₁が二重結合を含む場合のように幾
何異性体を含んでもよい。全てのそのような異性体は、
この発明について考慮される。

換言すれば、ジアステレオアイソマー、エナンチオマ
ー、ラセミ体及びトートマーが、この発明において考慮
される。

本発明の組成物及び使用方法において引用されるよう
に式Ｉの化合物は、ここで定義されるようにそれらの塩
類、溶媒和物類及びプロドラッグを含むことを意味す
る。

本発明において使用されるように、“胆汁酸吸収阻害
剤”なる用語は、ヒト等の哺乳動物の腸管からの胆汁酸
吸収阻害、並びにヒト等の哺乳動物におけるコレステロ
ール及びコレステロールエステルの血漿又は血清濃度の
低減、特にはLDL及びLDLコレステロールの低減を指す。
胆汁酸吸収阻害による予防又は治療により利益を受ける
症状又は疾患は、例えばアテローム硬化症等の高脂血症
症状である。

本発明の化合物の調製において使用される出発材料
は、既知であるか、あるいは当業者に知られた慣用方法
又はこの技術において記述されている方法の類似方法に
より調製され得る。

一般的に、式Ｉの化合物は、下記の方法の一つにより
調製され得る。

この発明の化合物は、スキーム１に示される経路にて
合成されうる。

アルデヒドIIと、ホルムアルデヒド及び水酸化ナトリ
ウムとの反応は、ヒドロキシアルデヒドIIIを生成し、
これはChem.Ber.98,728−734（1965）に記述される方法
と同様に、メタンスルホニルクロライド及びトリエチル
アミンを用いてメシレートIVに変換される。メシレート
IVと、WO93/16055に記述される方法にて調製されるチオ
フェノールＶの、トリエチルアミンの存在下での反応
は、ケトアルデヒドVIを生成し、これは還流エチレング
リコールジメチルエーテル（DME）中で亜鉛及び三塩化
チタンから調製される試薬を用いて閉環され得て、R₁と
R₂とが同等でない場合に2,3−ジヒドロベンゾチエピンV
II及びベンゾチエピン−（5H）−４−オンVIIIの２種類
のラセミ立体異性体の混合物を与える。３当量のｍ−ク
ロロ過安息香酸（MCPBA）を用いるVIIの酸化は、異性体
性スルホン−エポキシドIXを与え、これは触媒として炭
素上パラジウムを用いる水素添加にて、４−ヒドロキシ
−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキ
シドＸの４種類のラセミ立体異性体及びR₁とR₂とが同等
でない場合に2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾチエピン
−1,1−ジオキシドXIの２種類のラセミ立体異性体の混
合物を生じる。

本発明の光学活性化合物は、光学活性の出発材料III
を使用することによるか、又はJ.Org.Chem.,39,3904（1
974）、前出文献42,2781,（1977）及び前出文献44,4891
（1979）に記述されるようにこの分野で周知の光学分割
剤を用いて化合物Ｘを分割することにより調製され得
る。

別法として、R₂がＨである場合のケト−アルデヒドVI
は、チオフェノールＶの２−置換アクロレインとの反応
により調製され得る。

ベンゾチエピン−（5H）−４−オンVIIIは、MCPBAを
用いて酸化され、ベンゾチエピン−（5H）−４−オン−
1,1−ジオキシドVIIを与え、これは水素化ホウ素ナトリ
ウムにて還元され得て、Ｘの４種類のラセミ立体異性体
を与える。OH基及びベンゾチエピン環の反対側にR₅を有
するＸの２種類の立体異性体、X a及びX bは、相移動触
媒（PTC）の存在下の40−50％水酸化ナトリウムを用い
るメチレンクロライド中での反応により、OH基及びベン
ゾチエピン環の同じ側にR₅を有する他の２種類のＸの異
性体X c及びX dに変換されうる。変換は、THF中でカリ
ウムｔ−ブトキシドを使用して行うこともできる。

R₅がOR、NRR'及びＳ（Ｏ）_nRであり、R₄がヒドロキシ
である場合の本発明の化合物は、R5がＨであるエポキシ
ドIXの、塩基の存在下でのチオール、アルコール及びア
ミンとの反応により調製され得る。

本発明のX c及びX dへの別の経路は、スキーム２に示
される。化合物VIは、２当量のｍ−クロロ過安息香酸を
用いて化合物VIIIへ酸化される。炭素上パラジウムを用
いる化合物VIIIの水素添加分解は、化合物XIVを生じ、
これは相移動条件下でカリウムｔ−ブトキシド又は水酸
化ナトリウムの何れかによりX c及びX dの混合物に閉環
され得る。X cとX dとの分離は、HPLC又は分画再結晶の
何れかで行い得る。

本発明において使用されるチオフェノールXVIII及び
Ｖも、スキーム３に従って調製され得る。J.Chem.Soc.,
2431−2432（1958）の方法に従って、非極性溶媒中にお
いてアリールメチルクロライドを用いるフェノールXVの
アルキル化は、オルト置換フェノールXVIを与える。フ
ェノールXVIは、J.Org.Chem.,31,3980（1966）に記述さ
れる方法により、チオカルバメートXVIIを介してチオフ
ェノールXVIIIに変換されうる。フェノールXVIは、最初
にジメチルチオカルバモイルクロライド及びトリエチル
アミンと反応させ、チオカルバメートXVIIを与え、これ
を200−300℃にて熱反転させ、反転生成物を水酸化ナト
リウムにて加水分解し、チオフェノールXVIIIを生じ
る。同様にしてチオフェノールＶは、２−アクリルフェ
ノールXIXから中間体チオカルバメートXXを経て調製さ
れうる。

スキーム４は、チオフェノールXVIIIから出発するベ
ンゾチエピン−1,1−ジオキシドX c及びX dへの他の経
路を示す。化合物XVIIIは、メシレートIVと反応してス
ルフィド−アルデヒドXXIを与えうる。２当量のMCPBAを
用いるXXIの酸化は、スルホン−アルデヒドXIVを生じ、
これはカリウムｔ−ブトキシドを用いて閉環され、X c
及びX dの混合物を与えうる。カリウムｔ−ブトキシド
を用いるスルフィド−アルデヒドの閉環は、ベンゾチエ
ピンXXII c及びXXII dの混合物も与える。

本発明の化合物を含むアミン及びヒドロキシルアミン
の例は、スキーム５及びスキーム６に示されるように調
製されうる。２−クロロ−４−ニトロベンゾフェノン
は、トリエチルシラン及びトリフルオロメタンスルホン
酸により還元されて２−クロロ−４−ニトロジフェニル
メタン32を与える。32と、リチウムスルフィドとの反
応、及び引き続いて得られたスルフィドとメシレートIV
との反応によりスルフィド−アルデヒドXXIIIが与えら
れる。２当量のMCPBAを用いるXXIIIの酸化は、スルホン
−アルデヒドXXIVを生じ、これは水素添加によりヒドロ
キシアミンXXVに還元され得る。ジ−ｔ−ブチルジカル
ボネートを用いるヒドロキシルアミンXXVの保護は、N,O
−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシアミノ誘
導体XXVIを与える。カリウムｔ−ブトキシドを用いるXX
VIの閉環及びｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、
ヒドロキシアミノ誘導体XXVII c及びXXVII dの混合物を
与える。第一アミンXXXIII c及びXXXIII d誘導体は、XX
IV又はXXVII c及びXXVII dの混合物の更なる水素添加に
よっても調製され得る。

スルホン−アルデヒドXXVの水素による還元、及び引
き続いて生じたアミノ誘導体の、同一反応容器内での炭
素上パラジウムにより触媒される水素及びアルデヒドを
用いる還元的アルキル化は、置換アミン誘導体XXVIIIを
生じる。カリウムｔ−ブトキシドを用いるXXVIIIの閉環
は、本発明の置換アミノ誘導体XXIX c及びXXIX dの混合
物を生じる。

スキーム７は、ベンゾチエピンの５−位においてアリ
ール環に置換基を導入する一方法を記述する。水銀トリ
フレートにより触媒作用されるヨウ素を用いる５−フェ
ニル誘導体XXXのヨウ素化は、アイオド誘導体XXXIを与
え、これはアルコール中でパラジウム触媒によるカルボ
ニル化にてカルボキシレートXXXIIを生じる。カルボキ
シレートの加水分解及び得られる酸の酸誘導体への誘導
は、この技術にて周知である。

この発明において記述される略号は次の通りである： THF−−テトラヒドロフラン PTC−−相移動触媒 Aliquart336−−メチルトリカプリリルアンモニウムク
ロライド MCPBA−−ｍ−クロロ過安息香酸 セライト−−珪藻土濾材の商品名 DMF−−ジメチルホルムアミド DME−−エチレングリコールジメチルエーテル BOC−−ｔ−ブトキシカルボニル基 以下の例は、限定的な意味を持つものではない。

例 調製１ ２−エチル−２−（メシルオキシメチル）ヘキサナール
（１） 12.6g（0.11モル）のメタンスルホニルクロライド及
び10.3g（0.13モル）のトリエチルアミンの冷溶液（10
℃）に、Chem.Ber.98,728−734（1965）に記述された方
法に従って調製した15.8gの２−エチル−２−（ヒドロ
キシエチル）ヘキサナールを、反応温度を30℃より低く
保ちつつ滴々添加した。該反応混合物を室温にて18時間
撹拌し、希HClにて反応停止し、メチレンクロライドに
て抽出した。メチレンクロライド抽出物をMgSO₄にて乾
燥させ、減圧下で濃縮して24.4gの褐色オイルを得た。

調製２ ２−（（２−ベンゾイルフェニルチオ）メチル）−２−
エチルヘキサナール（２） WO93/16055に記述される方法にて調製された31g（0.1
44モル）の２−メルカプトベンゾフェノン、24.4g（0.1
モル）の２−エチル−２−（メシルオキシメチル）ヘキ
サナール（１）、14.8g（0.146モル）のトリエチルアミ
ン、及び80mLの２−メトキシエチルエーテルの混合物
を、24時間還流下に維持した。反応混合物を3NのHClに
注入し、300mLのメチレンクロライドにて抽出した。メ
チレンクロライド層を、300mLの10％NaOHにて洗浄し、M
gSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮して２−メトキシエチ
ルエーテルを除去した。残渣をHPLC（10％EtOAc−ヘキ
サン）にて精製して、20.5g（58％）の２をオイルとし
て得た。

例１ ３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−2,3−ジヒド
ロベンゾチエピン（３）、cis−３−ブチル−３−エチ
ル−５−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾチエピン−（5
H）４−オン（4a）及びtrans−３−ブチル−３−エチル
−５−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾチエピン（5H）
４−オン（4b） 2.6g（0.04モル）の亜鉛ダスト、7.2g（0.047モル）
のTiCL₃及び80mLの無水エチレングリコールジメチルエ
ーテル（DME）の混合物を、還流下に２時間維持した。
反応混合物を５℃に冷却した。該反応混合物に、30mLの
DME中の3.54g（0.01モル）の２の溶液を、40分間で滴々
添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで
還流下に２時間維持し、食塩水に注入する前に冷却し
た。有機物をメチレンクロライドに抽出した。メチレン
クロライド抽出物をMgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残渣をHPLC（ヘキサン）にて精製し、1.7g（43
％）の３を第１分画中にオイルとして得た。第２分画は
廃棄し、第３分画をHPLC（ヘキサン）にて更に精製し
て、先行する分画中に0.07g（２％）の4aを、また後の
分画中に0.1g（３％）の4bを得た。

例２ cis−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−2,3−ジ
ヒドロベンゾチエピン−（5H）４−オン−1,1−ジオキ
シド（5a）及びtrans−３−ブチル−３−エチル−５−
フェニル−2,3−ジヒドロベンゾチエピン−（5H）４−
オン−1,1−ジオキシド（5b） 20mLのメチレンクロライド中の1.2g（3.5ミリモル）
の50−60％MCPBAの溶液に、10mLのメチレンクロライド
中の0.59g（1.75ミリモル）の4a及び4b混合物を添加し
た。該混合物を20時間撹拌した。追加の1.2g（1.75ミリ
モル）の50−60％MCPBAを添加し、反応混合物を更に３
時間撹拌し、次いで50mLの10％NaOHにて反応停止した。
不溶性固体を濾別した。濾駅のメチレンクロライド層を
食塩水にて洗浄し、MgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残渣のシロップを、HPLC（５％EtOAc−ヘキサ
ン）にて精製して、第１分画中に0.2g（30％）の5aをオ
イルとして、また第２分画中に0.17g（26％）の5bをオ
イルとして得た。

例３ （３α,4α,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチ
エピン−1,1−ジオキシド（6a）、（３α,4β,5α）３
−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキ
シド（6b）、（３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル
−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（6c）、及び
（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチ
エピン−1,1−ジオキシド（6d） A.ナトリウムボロヒドリドによる5a及び5bの還元 10mLのエタノール中の0.22g（0.59ミリモル）の5b溶
液に、0.24g（6.4ミリモル）のナトリウムボロヒドリド
を添加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、減圧
下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を水にてトリ
チュレートし、メチレンクロライドにて抽出した。メチ
レンクロライド抽出物をMgSO₄にて乾燥させ、減圧下で
濃縮して0.2gのシロップを得た。別の実験において、0.
45gの5aを、10mLのエタノール中の0.44gのナトリウムボ
ロヒドリドにより処理し、上述のように仕上げてじょう
き0.2gのシロップと同様な0.5gのシロップを得た。これ
らの材料を合わせ、10％EtOAc−ヘキサンを溶出液とし
て使用してHPLCにて精製した。第１の分画はシロップと
しての6aの0.18g（27％）であった。第２の分画もシロ
ップとしての6bの0.2g（30％）であった。次いでカラム
を20％EtOAc−ヘキサンにて溶出して、0.077g（11％）
の6cを固体として第３の分画中に得た。ヘキサンからの
再結晶は、mp179−181℃の固体を与えた。最後にカラム
を、30％EtOAc−ヘキサンにて溶出して0.08g（12％）の
6dを固体として第４の分画中に得た。ヘキサンからの再
結晶は、mp160−161℃の固体を与えた。

B.NaOH及びPTCを用いる6aの6c及び6dへの変換 10mLのCH₂Cl₂中の0.29g（0.78ミリモル）の6aの溶液
に、9gの40％NaOHを添加した。該反応混合物を室温にて
0.5時間撹拌し、１滴のAliquart−336（メチルトリカプ
リリルクロライド）相移動触媒を添加した。該混合物
を、25mLの氷の結晶を添加する前に、室温にて0.5時間
撹拌し、次いでCH₂Cl₂（3x10ml）にて抽出し、MgSO₄に
て乾燥させ、減圧下で濃縮して0.17gの無色のフィルム
を回収した。該混合物の成分を、HPLCにて分離し、EtOA
c−ヘキサンにて溶出させて第１の分画中に12.8mg（４
％）の２−（２−ベンジルフェニルスルホニルメチル）
−２−えちるヘキセナールを、また第２の分画に30.9mg
（11％）の6cを、また第３の分画に90mg（31％）の6dを
得た。

6aから5bへの酸化 5mLのCH₂Cl₂中の0.20g（0.52ミリモル）の6aの溶液
に、0.23g（1.0ミリモル）のピリジニウムクロロクロメ
ートを添加した。該反応混合物を２時間撹拌し、次いで
追加の0.23gのピリジニウムクロロクロメートを添加
し、一夜撹拌した。暗色の反応混合物をシリカゲルを含
むセラミックフィルターフリットに注入し、CH₂Cl₂にて
溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、167mg（87％）の5b
を無色オイルとして回収した。

例４ ３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−2,3−ジヒド
ロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（７） 50mLのCH₂Cl₂中の5.13g（15.9ミリモル）の３の溶液
に、10g（31.9ミリモル）の50−60％MCPBA（ｍ−クロロ
過安息香酸）を小分けに添加し、穏和な還流及び白色固
体の形成を起こした。該反応混合物をN₂下で一夜撹拌
し、25mLの水、次いで50mLの10％NaOH溶液によりトリチ
ュレートした。有機物をCH₂Cl₂（4x20mL）中に抽出し
た。CH₂Cl₂抽出物をMgSO₄にて乾燥させ、蒸発乾固さ
せ、4.9g（87％）の不透明粘性オイルを回収した。

例５ （1aα,2β、8bα）２−ブチル−２−エチル−8b−フェ
ニル−1a,2,3,8b−テトラヒドロベンゾチエピノ［4,5−
ｂ］オキシレン−4,4−ジオキシド（8a）、（1aα,2
α、8bα）２−ブチル−２−エチル−8b−フェニル−1
a,2,3,8b−テトラヒドロベンゾチエピノ［4,5−ｂ］オ
キシレン−4,4−ジオキシド（8b） 25mLのCHCl₃中の1.3g（4.03モル）の３に、5g（14.1
ミリモル）の50−60％MCPBAを小分けに添加し、穏和な
発熱を起こした。該反応混合物をN₂下で一夜撹拌し、次
いで３時間還流させた。不溶性の白色スラリーを濾過し
た。濾液を、10％炭酸カリウム（3x50mL）、食塩水にて
１回にて抽出し、MgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮し
て1.37gの淡黄色オイルを得た。HPLCによる精製は、0.6
5gの結晶性生成物を与えた。この結晶性生成物をヘキサ
ン中でトリチュレートし、141.7mg（10％）の白色結晶
性生成物を回収した。この異性体は、NMR及び質量分光
によって、（1aα,2β,8bα）異性体8aであるものと性
質決定された。ヘキサン濾液を減圧下で濃縮し、¹H NMR
によれば30％の8a及び70％の8bの混合物である206mgの
白色フィルムを得た。

例６ cis−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（9
a）、trans−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシ
ド（9b）、及び３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキ
シ−５−シクロヘキシリジン−2,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（10） 8a及び8bの3:7混合物の0.15g（0.4ミリモル）を３オ
ンスのフィッシャー／ポーター容器内で15mlのMeOHに溶
解し、次いで0.1gの10％Pd/C触媒を添加した。この混合
物を、70psiのH₂にて５時間水素添加し、濾過した。濾
液を減圧下で蒸発乾固させ、0.117gの無色オイルを回収
した。この材料をEtOAc−ヘキサンにて溶出するHPLCに
て精製した。第１の分画は、4.2mg（３％）の9bであっ
た。第２の分画5.0mg（４％）は、9a及び9bの50/50混合
物であった。第３の分画は、8.8mg（６％）の6aであっ
た。第４の分画は、25.5mg（18％）の6bであった。第５
の分画は、6bと、質量分光に基づけば３−ブチル−３−
エチル−4,5−ジヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシドと考え
られる生成物との混合物、9.6mg（７％）であった。第
６の分画は、6d及び異性体10、10aの何れかの混合物、
7.5mg（５％）であった。

例７ 別の実験において、空気中の還流CHCl₃中における過
剰量MCPBAを用いた３のエポキシ化による生成物（3.7
g）を、1gの10％Pd/C触媒及び70psiの水素を用いて、10
0mLのメタノール中にて水素添加した。生成物をHPLCに
て精製して、0.9g（25％）の9b、0.45g（13％）の9a、
0.27g（７％）の6a、0.51g（14％）の6b、0.02g（１
％）の6c、0.06g（２％）の10,10aの一つの異性体、0.0
3g（１％）の10,10bの他方の異性体を得た。

例８ ２−（（２−ベンゾイルフェニルチオ）メチル）ブチル
アルデヒド（11） 40mLの乾燥THF中の9.76g（0.116モル）の２−エチル
アクロレインの氷浴冷却溶液に、40mLのTHF中の24.6g
（0.116モル）の２−メルカプトベンゾフェノン、次い
で13g（0.128モル）のトリエチルアミンを添加した。該
反応混合物を室温にて３日間撹拌し、エーテルにて希釈
し、希HCl、食塩水及び1M炭酸カリウムにて順次洗浄し
た。エーテル層をMgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残渣をHPLC（10％EtOAc−ヘキサン）にて精製し
て、22g（64％）の11を第２分画中に得た。この材料の
0.5トリチェリ（160−190℃）におけるクーゲルロア蒸
留による更なる精製の試みは、蒸留の間の逆反応を示す
出発材料を含んだ分画（12.2g）を与えた。この材料を
エーテル（100mL）に溶解し、50mLの1M炭酸カリウムに
て３回洗浄して、6.0gのシロップを得、これをHPLC（Et
OAc−ヘキサン）にて精製して純粋な11を5.6g得た。

例９ ３−エチル−５−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾチエ
ピン（12） 2.61g（0.04モル）の亜鉛ダスト、及び60mLのDMEの混
合物に、7.5g（0.048モル）のTiCL₃を添加した。該反応
混合物を、還流下に２時間維持した。2.98g（0.01モ
ル）の溶液を１時間で滴々添加した。該反応混合物を18
時間還流し、冷却して水に注入した。有機物をエーテル
中に抽出した。エーテル層を、食塩水にて洗浄し、セラ
イトを通して濾過した。濾液をMgSO₄にて乾燥させ、濃
縮した。残渣油状物（2.5g）を、HPLCにて精製して、第
２分画中に2.06g（77％）の12をオイルとして得た。

例10 （1aα,2α,8bα）２−エチル−8b−フェニル−1a,2,3,
8b−テトラヒドロベンゾチエピノ［4,5−ｂ］オキシレ
ン−4,4−ジオキシド（13） 25mLのCHCl₃中の1.5g（5.64ミリモル）の12の溶液
に、6.8g（19.4ミリモル）の50−60％MCPBAを小分けに
添加し、穏和な発熱及び白色固体の形成を起こした。該
混合物を室温にて一夜撹拌し、100mLのメチレンクロラ
イドにて希釈し、10％K₂CO₃（4x50ml）、水（2x25ml）
及び食塩水にて順次洗浄した。次いで有機層をMgSO₄に
て乾燥させ、蒸発乾固して1.47gの白色固体を回収し
た。¹H NMRは、１種類の異性体のみが存在することを示
した。この固体を200mLの温Et₂O中にスラリー化し、濾
過して0.82g（46％）の13を白色固体、mp185−186.5℃
として得た。

例11 （３α,4β,5α）−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1
−ジオキシド（14a）、（３α,4β,5β）−３−エチル
−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（14b）、及びci
s−３−エチル−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（15） 0.5g（1.6モル）の13、50mlの酢酸及び0.5gの10％Pd/
C触媒の混合物を、70psiの水素を用いて４時間水素添加
した。粗製の反応スラリーを濾過し、濾液を150mlの飽
和NaHCO₃溶液と共に撹拌し、続いて残留する酢酸を中和
するために89gのNaHCO₃粉末を小分けに入れた。混合物
をメチレンクロライド（4x25ml）にて抽出し、次いで有
機層をMgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮して0.44g（87
％）のかさばる白色固体を得、これをHPLC（EtOAc−ヘ
キサン）にて精製して第１分画中に26.8mg（６％）の1
5、第２分画中に272mg（54％）の14aを固体、mp142−14
3.5℃として、また第３分画中に35mg（７％）の不純な1
4bを得た。

例12 ２−エチル−２−（（２−ヒドロキシメチルフェニル）
チオメチル）ヘキセナール（16） 5.0g（0.036モル）の２−メルカプトベンジルアルコ
ール、6.4g（0.032モル）の１、3.6g（0.036モル）のト
リエチルアミン及び25mLのメトキシエチルエーテルの混
合物を、７時間還流下においた。追加的な1.1gのメルカ
プトベンジルアルコール及び0.72gのトリエチルアミン
を反応混合物に添加し、還流を更に16時間保った。反応
混合物を冷却し、6N HClに注入し、メチレンクロライ
ドにて抽出した。メチレンクロライド抽出物を10％NaOH
にて２回洗浄し、MgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮し
て9.6gの残渣を得た。HPLC（20％EtOAc−ヘキサン）に
よる精製は、3.7g（41％）の16をオイルとして与えた。

例13 ２−エチル−２−（（２−ホルミルフェニル）チオメチ
ル）ヘキセナール（17） 3.7gの16、5.6g（0.026モル）のピリジニウムクロロ
クロメート、2gのセライト及び30mLのメチレンクロライ
ドの混合物を、18時間撹拌し、シリカゲル床を通して濾
過した。シリカゲルをメチレンクロライドを用いて溶出
した。合わせたメチレンクロライド溶出液をHPLC（20％
EtOAc−ヘキサン）にて精製して、2.4g（66％）のオイ
ルを得た。

例14 ３−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチエピ
ン（18） 2.6g（0.04モル）の亜鉛ダスト、7.2g（0.047モル）
のTiCL₃及び50mLのDMEの混合物を、還流下に２時間維持
し、室温に冷却した。該混合物に、20mLのDME中の2.4g
（8.6ミリモル）の17の溶液を、10分間で添加した。反
応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで還流下に１時
間維持し、週末にかけて室温に静置した。反応混合物を
希HClに注入し、メチレンクロライドと共に撹拌した。
メチレンクロライド−水混合物をセライトを通して濾過
した。メチレンクロライド層を食塩水にて洗浄し、MgSO
₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.0gの残渣を得
た。HPLCによる精製は、初期の分画中に0.41g（20％）
の18をオイルとして与えた。

例15 （1aα,2α,8bα）２−ブチル−２−エチル−1a,2,3,8b
−テトラヒドロベンゾチエピノ［4,5−ｂ］オキシレン
−4,4−ジオキシド（19a）及び（1aα,2β,8bα）２−
ブチル−２−エチル−8b−フェニル−1a,2,3,8b−テト
ラヒドロベンゾチエピノ［4,5−ｂ］オキシレン−4,4−
ジオキシド（19b） 30mLのメチレンクロライド中の0.4g（1.6ミリモル）
の18の溶液に、2.2g（3.2ミリモル）のMCPBAを添加し
た。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残
渣を30mLのCHCl₃に溶解し、N₂下で18時間還流を維持し
た。該反応混合物を、100mLの10％NaOH及び5gの亜流酸
ナトリウムと共に撹拌した。メチレンクロライド層を食
塩水にて洗浄し、MgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残渣をHPLC（20％EtOAc−ヘキサン）にて精製し
て、第３の分画を得、これを更にHPLC（10％EtOAc−ヘ
キサン）にて精製して、第１の分画中に0.12gのシロッ
プを得た。ヘキサンからの再結晶は、0.08g（17％）の1
9a、mp89.5−105.5℃を与えた。第１分画からの母液を
第２分画と合わせ、更にHPLCにて精製して第１分画に追
加の19a及び第２分画に60mgの19bを得た。ヘキサンから
の再結晶は、56mgの白色固体を与えた。

例16 ３−ブチル−３−エチル−4,5−ジヒドロキシ−５−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−
ジオキシド（20） この生成物は、8a及び8bの混合物の水素添加から、6b
と共に単離された。

例17 ３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニ
ルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−
ジオキシド（21） 25mg（0.085ミリモル）の19b、0.27g（2.7ミリモル）
のチオフェノール、0.37g（2.7ミリモル）の炭酸カリウ
ム及び4mLのDMFの混合物を、N₂下、室温にて19時間撹拌
した。反応混合物を水に注入し、メチレンクロライドに
て抽出した。メチレンクロライド層を10％NaOH及び食塩
水にて順次洗浄し、MgSO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮
して0.19gの半固体を得、これはかなりの量のジフェニ
ルジスルフィドを含有していた。この材料を、HPLC（５
％EtOAc−ヘキサン）にて精製して第１分画中にジフェ
ニルスルフィドを除去した。次いで該カラムを20％EtOA
c−ヘキサンにて溶出して17mgの第１分画、4mgの第２分
画及び11mgの第３分画を得、これらは¹H NMR及び質量分
光によって、21の３種類の異なる異性体、即ち21a、21b
及び21cであった。

例18 6c及び6dの合成の別法 A.2−（（２−ベンゾイルフェニルチオ）メチル）−２
−エチルヘキサナール（２）からの調製 工程1. ２−（（２−ベンゾイルフェニルスルホニル）
メチル）−２−エチルヘキサナール（44） 100mlのメチレンクロライド中の9.0g（0.025モル）の
化合物２の溶液に、14.6g（0.025モル）の50−60％MCPB
Aを小分けに添加した。反応混合物を室温にて64時間撹
拌し、次いで200mlの1M炭酸カリウムと共に撹拌し、セ
ライトを通して濾過した。メチレンクロライド層を300m
lの1M炭酸カリウムにて２回、10％水酸化ナトリウムに
て１回及び食塩水にて２回洗浄した。洗浄の間に形成さ
れた不溶性の固体をセライトを通して濾別した。メチレ
ンクロライド溶液を乾燥させ、減圧下で濃縮して9.2g
（95％）の半分固体を得た。この固体の一部（2.6g）を
HPLC（10％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、1.
9gの結晶、mp135−136℃を得た。

工程2. ２−（（２−ベンジルフェニルスルホニル）メ
チル）−２−エチルヘキサナール（45） 250mlのメチレンクロライド中の50g（0.13モル）の粗
製44の溶液を２分割し、２個のフィッシャー−ポーター
容器に入れた。それぞれの容器に125mlのメタノール及
び5gの10％Pd/Cを入れた。容器を70psiの水素にて加圧
し、追加の5gのPd/Cを入れる前に室温にて７時間撹拌し
た。該反応混合物を再度70psiの水素にて７時間水素添
加した。この処理をもう１度反復したが、1gのPd/Cのみ
を反応混合物に入れた。合わせた反応混合物を濾過し、
減圧下で濃縮して46.8gの45を褐色オイルとして得た。

工程3. （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（6c）及び（３α,4
β,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−
1,1−ジオキシド（6d） 氷浴中にて２℃に冷却された300mlの無水THF中の27.3
g（73.4ミリモル）の45の溶液に、9.7g（73.4ミリモ
ル）の95％カリウムｔ−ブトキシドを添加した。該反応
混合物を20分間撹拌し、300mlの10％HClにて反応停止
し、メチレンクロライドにて抽出した。メチレンクロラ
イド層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮
して24.7gの黄色オイルを得た。HPLC（酢酸エチル−ヘ
キサン）による精製にて、第１分画中に9.4gの回収され
た45、第２分画中に5.5g（20％）の6c及び第３分画中に
6.5g（24％）の6dを得た。

B.2−ヒドロキシジフェニルメタンからの調製 工程1. ２−メルカプトジフェニルメタン（46） 500mlのフラスコに、16g（0.33モル）の60％水素化ナ
トリウムオイル分散物を入れた。水素化ナトリウムを50
mlのヘキサンにて２回洗浄した。反応フラスコに、100m
lのDMFを入れた。この混合物に、200mlのDMF中の55.2g
（0.3モル）のヒドロキシジフェニルメタンを、氷水浴
にて温度を30℃より低く保ちつつ、１時間で添加した。
該試薬を完全に添加後、混合物を室温で30分間撹拌し、
次いで氷浴にて冷却した。反応混合物に、49.4g（0.4モ
ル）のジメチルチオカルバモイルクロライドを一度に入
れた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて18時間撹
拌し、その後300mlの水に注入した。有機物を500mlのト
ルエンにて抽出した。トルエン層を、10％水酸化ナトリ
ウム及び食塩水にて順次洗浄し、減圧下で濃縮して78.6
gの黄色オイルを得、これは95％の純度のジメチルＯ−
２−ベンジルフェニルチオカルバメートであった。この
オイルをクーゲルロア容器中、ハウス真空下で280−300
℃にて30分間加熱した。残渣を１トリチェリ（280−300
℃）にてクーゲルロア蒸留した。蒸留物（56.3g）をメ
タノールから結晶化して37.3g（46％）の反転生成物ジ
メチルＳ−２−ベンジルフェニルチオカルバメートを、
黄色固体として得た。57gのこの黄色固体、30gの水酸化
カリウム及び159mlのメタノールの混合物を一夜撹拌
し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を200mlの水にて希
釈し、エーテルにて抽出した。水性層を濃HClにて酸性
化し、油状の懸濁物をエーテルにて抽出した。エーテル
抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残渣をヘキサンから結晶化して37.1g（88％）の
２−メルカプトジフェニルメタンを黄色固体として得
た。

工程2. ２−（（２−ベンジルフェニルチオ）メチル）
−２−エチルヘキサナール（47） 60gの工程１からの黄色固体、70g（0.3モル）の調製
１からの化合物１、32.4g（0.32モル）のトリエチルア
ミン及び120mlの２−メトキシエチルエーテルの混合物
を、６時間還流下に維持し、減圧下で濃縮した。残渣を
500mlの水及び30mlの濃HClにてトリチュレートした。有
機物を400mlのエーテルに抽出した。エーテル層を食塩
水、10％水酸化ナトリウム及び食塩水にて順次洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残
渣を２−５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液に用いてHP
LCにより精製し、２−（（２−ベンジルフェニルチオ）
メチル）−２−エチルヘキサナール47を黄色シロップと
して得た。

工程3. ２−（（２−ベンジルフェニルスルホニル）メ
チル）−２−エチルヘキサナール（45） 10℃に冷却した１リットルのメチレンクロライド中の
工程２からの72.8g（0.21モル）の黄色シロップ溶液
に、132gの50−60％MCPBAを40分間で添加した。反応混
合物を２時間撹拌した。追加の13gのMCPBAを反応混合物
に添加した。該反応混合物を２時間撹拌し、セライトを
通して濾過した。メチレンクロライド溶液を１リットル
の1M炭酸カリウムにて２回、次いで１リットルの食塩水
にて洗浄した。メチレンクロライド層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させ、濃縮して76gの２−（（２−ベンジル
フェニルスルホニル）メチル）−２−エチルヘキサナー
ル45をシロップとして得た。

工程4. （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（6c）及び（３α,4
β,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−
1,1−ジオキシド（6d） 方法Ａの工程３の方法に従った45のカリウムｔ−ブト
キシドとの反応は、HPLCの後に純粋な6c及び6dを与え
た。

例19 （３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（25）及び
（３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（26） 工程1. ２−（（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニ
ルチオ）メチル）−２−エチルヘキサナール（22）の調
製 ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンを、先
に例18に記述した方法により、ジメチルＯ−２−ベンゾ
イルフェニルチオカルバメートに変換した。該生成物
は、エタノールからの再結晶により単離されうる。この
改良された単離方法により、クロマトグラフィーは必要
でなかった。熱転位は、先に記述したように260℃にて
ジフェニルエーテル中でチオカルバメートとの反応によ
り行われた。クロマトグラフィー工程を不要とした改良
された単離方法は、下記に記述される。

粗製の熱分解生成物を、次いで100mlのメタノール及
び100mlのTHF中で、3.5gのKOHの存在下で65℃にて４時
間加熱した。ロータリーエバポレータによりTHF及びメ
タノールを除去した後、溶液を５％NaOH及びエーテルに
より抽出した。塩基層を酸性化し、エーテルにて抽出し
て2.9gの粗製のチオフェノール生成物を得た。生成物
を、所望のメルカプタンを制限されたKOHを持った塩基
中に滴下することにより更に精製した。酸性化およびエ
ーテルを用いた抽出の後に、純粋な２−メルカプト−４
−メトキシベンゾフェノン（2.3g）を単離した。

２−メルカプト−４−メトキシベンゾフェノンは、先
に記述したようにして、２−エチル−２−（メシルオキ
シメチル）ヘキサナール（１）との反応により、容易に
２−（（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニルチオ）
メチル）−２−エチルヘキサナール（22）に変換されう
る。

工程2. ２−（（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニ
ルスルホニル）メチル）−２−エチルヘキサナール（2
3） 例18に記述したように、基質22は容易に酸化されて２
−（（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニルスルホニ
ル）メチル）−２−エチルヘキサナール（23）となる。

工程3. ２−（（２−ベンジル−５−メトキシフェニル
スルホニル）メチル）−２−エチルヘキサナール（24） 次いで、例18に記述したように、スルホン23は２−
（（２−ベンジル−５−メトキシフェニルスルホニル）
メチル）−２−エチルヘキサナール（24）に還元され
る。

工程4. （３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（2
5）及び（３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（2
6） 粉体添加漏斗、熱電対及び窒素通気を備えた三首フラ
スコに、100mlの乾燥THF中の19.8g（0.05モル）のスル
ホン24を入れた。反応物を、氷／塩浴によって内部温度
−1.6℃に冷却した。粉体添加漏斗によって、5.61g（0.
05モル）のカリウムｔ−ブトキシドを徐々に添加した。
得られた淡黄色溶液を−1.6℃に維持した。30分間の反
応後、400mlの冷エーテルを添加し、この溶液を冷却し
た10％HClにて抽出した。酸性層を、300mlのメチレンク
ロライドにて抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、濾過後に乾燥まで溶媒除去し、19.9
gの生成物を得た。¹H NMR及びgplcは、25及び26の50/50
混合物の96％変換を示した。観測された他の唯一の化合
物は、４％の出発スルホン24であった。

次いで、生成物を250mlの90/10ヘキサン／酢酸エチル
に50℃に加温しつつ溶解させた。溶液を室温まで冷却さ
せ、こうして純粋な26が単離されうる。結晶化は、26の
種結晶の添加によって促進されうる。２回の結晶化後、
母液はここにおいては85.4％の25であり、乾燥重量8.7g
を有していた。この材料を、100mlの90/10ヘキサン／酢
酸エチル及び10mlの純粋酢酸エチルに、40℃にて溶解さ
せた。純粋な25は、25の種結晶を用いてこの溶液にシー
ディングすることにより、０℃に一夜保存後に単離され
うる。

例20 （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−4,8−ジヒ
ドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベン
ゾチエピン−1,1−ジオキシド（27） 25mlの丸底フラスコにおいて、1gの26（2.5ミリモ
ル）及び10mlのメチレンクロライドを撹拌しつつ−78℃
に冷却した。ついで、0.7mlのボロントリブロマイド
（7.5ミリモル）をシリンジにて添加した。反応物の温
度を徐々に室温まで上昇させ、６時間撹拌した。次い
で、反応物を50mlのメチレンクロライドで希釈し、飽和
NaCl、次いで水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させた。生成物（0.88g）27をNMR及び質量分
光にて性質決定した。

例21 フェノール27の一般的アルキル化 25mlのフラスコに、0.15gの27（0.38ミリモル）、5ml
の無水DMF、54mgの炭酸カリウム（0.38ミリモル）及び1
40mgのエチルアイオダイド（0.9ミリモル）を入れた。
反応物を一室温にて夜撹拌した。反応物を50mlのエチル
エーテルで希釈し、水（25ml）、次いで５％NaOH（20m
l）次いで飽和NaClにて洗浄した。溶媒除去の後に、エ
トキシ化生成物28を、高収率で得た。生成物をNMR及び
質量分光法で性質決定された。

同じ方法を、対応するヨウ化物又は臭化物から表１に
掲げる生成物を得るために使用した。高沸点のアルキル
ヨウ化物または臭化物については、１当量のアルキルハ
ライドのみを使用した。

例22 （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−７−ヒドロキシアミノ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（3
7）、及び（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−
４−ヒドロキシ−７−ヒドロキシアミノ−５−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキ
シド（38） 工程1. ２−クロロ−５−ニトロジフェニルメタン（3
2）の調製 文献から採用した方法:Synthesis−Stuttgart ９ 770
−772（1986）Olah G.ら 窒素下において、三首フラスコに345mlのメチレンク
ロライド中の45g（0.172モル）の２−クロロ−５−ニト
ロベンゾフェノンを入れ、氷／水温度まで冷却した。添
加漏斗により345mlのメチレンクロライド中の150g（0.1
72モル）のトリフルオロメタンスルホン酸を徐々に添加
した。次いで、345mlのメチレンクロライド中の30g（0.
172モル）トリエチルシランを、冷却した溶液に滴々添
加した。両方の添加工程（トリフルオロメタンスルホン
酸及びトリエチルシラン）を反復した。添加完了後、反
応物を徐々に室温まで加温し、窒素下で12時間撹拌し
た。次いで反応混合物を、1600mlの飽和重炭酸ナトリウ
ムの冷却撹拌溶液中に注入した。気体発生が起こった。
４リットルの分離漏斗に注入し、層を分離させた。メチ
レンクロライド層を単離し、水性層の２回の500mlメチ
レンクロライド抽出に合わせた。メチレンクロライド溶
液を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残渣をヘキサンから再結晶し、39gの生成物を得
た。構造32は、質量分光法並びにプロトン及び炭素NMR
により確認された。

工程2. ２−（（２−ベンジル−４−ニトロフェニルチ
オ）メチル）−２−エチルヘキサナール（33）の調製 上記からの２−クロロ−５−ニトロジフェニルメタン
生成物32（40g、0.156モル）を水凝縮器を備えた２リッ
トルの二首フラスコに入れた。次いで150mlのDMSO及び
7.18g（0.156モル）のリチウムスルフィドを添加し、溶
液を75℃にて12時間撹拌した。反応物を室温まで冷却
し、次いで51.7gのメシレートIVを、90mlのDMSO中で添
加した。反応物を窒素下で80℃に加熱した。12時間後に
TLCにてモニターし、必要な場合には更にメシレートを
追加した。反応が完了するまで継続した。次いで反応混
合物を、1900mlの５％酢酸水溶液に撹拌しつつ徐々に添
加し、4x700mlのエーテルで抽出し、MgSO₄にて乾燥させ
た。エーテル除去後、82.7gの生成物を単離した。材料
を95％ヘキサン及び５％酢酸エチルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより更に精製した。この工程で
純粋なミシレートを使用した場合には、更に精製を要し
ない。生成物33を質量分光法及びNMRにて性質決定し
た。

工程3. ニトロ生成物33のスルホン２−（（２−ベンジ
ル−４−ニトロフェニルスルホニル）メチル）−２−エ
チルヘキサナール（34）への酸化 スルフィド33をスルホン34に酸化するための方法は、
前述されている。

工程4. 34の２−（（２−ベンジル−４−ヒドロキシア
ミノフェニルスルホニル）メチル）−２−エチルヘキサ
ナール（35）への還元 34の15gの試料を230mlのエタノールに溶解し、窒素下
で500mlのrbフラスコに入れた。次いで1.5gの10重量％P
d/Cを添加し、ニトロ基質34が消費されるまで、室温に
て水素ガスを溶液を通して通気した。反応は、80/20ヘ
キサン/EtOAcを使用するシリカゲルTLCにて容易にモニ
ターできた。生成物35を、Pd/Cを濾別しEtOH溶媒を除去
することにより単離した。生成物をNMR及び質量分光法
にて性質決定した。

工程5. ２−（（２−ベンジル−４−N,O−ジ（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒドロキシアミノフェニルスルホニ
ル）メチル）−２−エチルヘキサナール（36）の調製 40mlの乾燥THF中の35の13.35gの試料（0.0344モル）
を、250mlの丸底フラスコ内で撹拌した。次いで7mlのTH
F中の7.52g（0.0344モル）のジ−ｔ−ブチルジカルボネ
ートを添加した。60℃にて一夜加熱した。THFを除去
し、メチレンクロライドに再溶解した。１％HCl;次いで
５％重炭酸ナトリウムにて抽出した。

生成物を、90/10ヘキサン／酢酸エチル、次いで70/30
ヘキサン／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製した。生成物36（4.12g）が得ら
れ、これはプロトンNMRにより主としてジ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）誘導体であるものと考えられた。

工程6. （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−７−ヒドロキシアミノ−５−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシ
ド（37）及び（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル
−４−ヒドロキシ−７−ヒドロキシアミノ−５−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオ
キシド（38） 250mlの三首丸底フラスコに、4gの36（6.8ミリモル）
及び100mlの無水THFを入れ、窒素雰囲気下で−78℃に冷
却した。2.29gのカリウムｔ−ブトキシド（20.4ミリモ
ル）を、撹拌しつつ、反応温度を−78℃に維持して徐々
に添加した。−78℃で１時間後に塩基の添加を完了し、
温度を氷／塩浴によって−10℃とした。−10℃で３時間
後、TLCによれば僅かに痕跡量の36が残っていた。次い
で、35mlの脱イオン水を、−10℃にて反応混合物に添加
し、５分間撹拌した。ほとんどのTHFを除去し、分離漏
斗に入れ、全ての有機物が水層から除去されるまでエー
テルで抽出した。合わせたエーテル相を飽和NaClにて洗
浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。TLC及びNMRによ
れば生成物は、２種類のBOC保護異性体37及び38であっ
た。異性体を、85％ヘキサン及び15％酢酸エチルを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した:BOC
−37（0.71g）及びBOC−38（0.78g）。

次いで、0.87gのBOC−38（1.78ミリモル）をジオキサ
ン中で8.7mlの4M HCl（34.8ミリモル）と30分間反応さ
せることにより、BOC保護基を除去した。次いで4.74gの
酢酸ナトリウム（34.8ミリモル）、及び16.5mlのエーテ
ルを反応混合物に添加し、透明となるまで撹拌した。分
離漏斗に移した後に、エーテル及び水にて抽出し、エー
テル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた。エーテル除去
後に、0.665gの38を単離した。異性体37は同様な方法に
て得られた。

例23 （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−７−（ｎ−
ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド
（40）及び（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−
７−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−
ジオキシド（41） 工程1. ２−（（２−ベンジル−４−（ｎ−ヘキシルア
ミノ）フェニルスルホニル）メチル）−２−エチルヘキ
サナール（39） フィッシャー・ポーター容器中に0.5gの34（1.2ミリ
モル）を秤取り、窒素下で3.8mlのエタノールに溶解し
た。次いで0.1gのPd/C及び3.8mlのヘキサナールを添加
した。封止して水素ガスを50psiに加圧した。48時間撹
拌した。触媒の濾去及びロータリーエバポレータによる
溶媒の除去後、39を90/10ヘキサン・酢酸エチル及び70/
30ヘキサン／酢酸エチルまで徐々に増加する移動相を使
用するカラムクロマトグラフィーにより単離した（0.16
g）。生成物をNMR及び質量分光法により性質決定した。

工程2. （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−７
−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジ
オキシド（40）及び（３α,4β,5β）３−ブチル−３−
エチル−７−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ
−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピ
ン−1,1−ジオキシド（41） 撹拌棒を備えた25mlの二首丸底フラスコに、0.158gの
39（0.335ミリモル）及び5mlの無水THFを窒素下で入れ
た。塩／水浴により−10℃に冷却した。0.113gのカリウ
ムｔ−ブトキシド（0.335ミリモル）を徐々に添加し
た。−10℃で15分間後、TLCによれば出発材料の全てが
消費され、２種類の異性体40及び41のみが観察された。
次いで、5mlの冷却した10％HClを添加し、−10℃にて５
分間撹拌した。分離漏斗に移し、エーテルにて抽出し
た。硫酸ナトリウムにて乾燥させた。乾燥生成物（0.14
3g）のプロトンNMRは、２種類の異性体の存在のみを示
した。２種類の異性体を、90/10ヘキサン・酢酸エチル
及び70/30ヘキサン／酢酸エチルまで徐々に増加する移
動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより分
離した。40（53.2mg）;41（58.9mg）。

例24 アミン基質40及び41の４級化 40及び41等のアミン生成物は、アルキルハライドとの
反応により容易に４級塩にアルキル化される。例えばDM
F中の40は５当量のメチルアイオダイドと共に2,6ジメチ
ルルチジンの存在下でジメチルヘキシルアミノ４級塩を
生じる。

例25 （３α,4α,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−５−（４−アイオドフェニル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（42） 25mlの丸底フラスコ中で、0.5g（1.3ミリモル）の6d
を、20mlの乾燥メチレンクロライドに撹拌しつつ溶解さ
せた。次いで0.34gのヨウ素を添加し、溶液を室温で30
時間撹拌した。次いで反応物を50mlのメチレンクロライ
ドにて希釈し、10mlの1Mチオ硫酸ナトリウム;10mlの飽
和KIにて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。Tetr
ahedron,Vol.50,No.17,pp5139−5146（1994）、Bachki,
F.等参照。質量分光法は、6d、モノアイオダイド42及び
ジアイオダイド付加物の混合物を示した。該混合物をカ
ラムクロマトグラフィーにより分離し、42をNMR及び質
量分光法により性質決定した。

例26 （３α,4β,5β）３−ブチル−５−（４−カルボメトキ
シフェニル）−３−エチル−４−ヒドロキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（4
3） 0.1gの42の試料（0.212ミリモル）、2.5mlの乾燥メタ
ノール、38μｌのトリエチルアミン（0.275ミリモ
ル）、0.3mlのトルエン及び37mgの塩化パラジウム（0.2
1ミリモル）をガラスコートした小型反応容器に、300ps
iの一酸化炭素化で充填した。反応物を100℃にて一夜加
熱した。触媒を濾別し、高収率の生成物を単離した。生
成物をNMR及び質量分光法により性質決定した。

エステル官能化生成物43は、加水分解により遊離酸に
変換されうることに注意された。

例27 （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（48）及び
（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（49） 工程1. ２−メルカプト−５−メトキシベンゾフェノン
（50） WO93/16055の方法に従って、600mlのシクロヘキサン
中において66.2gの４−メトキシチオフェノールの、360
mlの2.5N ｎ−ブチルリチウム、105gのテトラメチルエ
チレンジアミン及び66.7gのベンゾニトリルとの反応
は、73.2gの褐色の油状物を与え、これをクーゲルロア
蒸留して４−メトキシチオフェノールを除去し、容器内
残渣として43.86gの粗製の50を得た。

工程2. ２−（（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニ
ルチオ）メチル）−２−エチルヘキサナール（51） ２の調製方法に従って、50mlにジグリン中において、
10gの粗製の50（0.04モル）と、4.8g（0.02モル）のメ
シレート１及び3.2ml（0.23モル）のトリエチルアミン
の反応は、10.5gの粗生成物を与え、小レオwHPLC（５％
酢酸エチル−ヘキサン）により精製して1.7g（22％）の
51を得た。

工程3. ２−（（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニ
ルスルホニル）メチル）−２−エチルヘキサナール（5
2） 25mlのメチレンクロライド中の1.2g（3.1ミリモル）
の51の溶液を、例18の方法Ａの工程２の方法に従って、
2.0g（6.2ミリモル）の50−60％MCPBAと反応させて、1.
16g（90％）の52を黄色オイルとして得た。

工程4. ２−（（２−ベンジル−４−メトキシフェニル
スルホニル）メチル）−２−エチルヘキサナール（53） 例18、方法Ａの工程３の方法に従って、1.1gの52の水
素添加は、53を黄色オイルとして与えた（1.1g）。

工程5. （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（4
8）及び（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−４
−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（4
9） 1.1gの53、0.36gのカリウムｔ−ブトキシド及び25ml
の無水THFの溶液を還流下に２時間維持し、例18、方法
Ａの工程４と同様に仕上げて1.07gの粗生成物を得、こ
れをHPLCにて精製して40mg（４％）の48を結晶、mp153
−154℃として、また90mg（８％）の49を固体、mp136−
140℃として得た。

例28 ５−フェニル−2,3−ジヒドロスピロベンゾチエピン−
3,1'−シクロヘキサン（57） 工程1. １−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサンカ
ルボキシアルデヒド（54） 100g（0.891モル）のシクロヘキサンカルボキシアル
デヒド及び225mlのメタノール中の76.5gの37％ホルムア
ルデヒドの冷却（０℃）混合物に、90mlの1N水酸化ナト
リウムを１時間で滴々添加した。反応混合物を室温にて
48時間撹拌し、次いで蒸発にてメタノールを除去した。
反応混合物を水にて希釈し、メチレンクロライドにて抽
出した。有機層を水、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥させ、減圧下で濃縮して75g（59.7％）の濃
厚なオイルを得た。プロトンNMR及び質量分光法は、生
成物に一致した。

工程2. １−（メシルオキシメチル）シクロヘキサンカ
ルボキシアルデヒド（55） アルコール54（75g、0.54モル）及び80mlのメチレン
クロライド中の65.29g（0.57モル）のメタンスルホニル
クロライドの冷却（０℃）混合物に、40mlのメチレンク
ロライド中のピリジン（47.96g、0.57モル）の溶液を添
加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、水にて反
応停止し、濃HClにて酸性化し、メチレンクロライドに
て抽出した。有機層を水、食塩水にて洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮して91.63g（77.8
％）の濃厚なオイルを得た。プロトンNMR及び質量分光
法は、生成物に一致した。

工程3. １−（（２−ベンゾイルフェニルチオ）メチ
ル）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（56） 69g（0.303モル）の２−メルカプトベンゾフェノン、
82g（0.303モル）のメシレート55、32gのトリエチルア
ミン及び150mlのジグリンの混合物を、撹拌し、24時間
還流下に保った。混合物を冷却し、希HClに注入し、メ
チレンクロライドにて抽出した。有機層を10％NaOH、
水、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
減圧下で濃縮して過剰なジグリンを除去した。これをシ
リカゲルフラッシュカラム（５％EtOH:ヘキサン）によ
り精製し、18.6g（75.9％）の黄色オイルを得た。プロ
トンNMR及び質量分光法は、生成物に一致した。

工程4. ５−フェニル−2,3−ジヒドロスピロベンゾチ
エピン−3,1'−シクロヘキサン（57） 6.19gの亜鉛ダスト及び100mlの乾燥DMEの混合物に、T
iCl₃（16.8g、0.108モル）を添加した。反応混合物を還
流しつつ２時間加熱した。50mlのDME中の化合物56（8.3
g、0.023モル）の溶液を、反応混合物に１時間で滴々添
加し、該混合物を、還流下に18時間維持した。混合物を
冷却し、水に注入し、エーテルにて抽出した。有機層を
水、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHP
LC（10％EtOAc:ヘキサン）により精製して、4.6g（64
％）の白色固体、mp90−91℃を得た。プロトンNMR及び
質量分光法は、生成物に一致した。

例29 8b−フェニル−1a,2,3,8b−テトラヒドロスピロ（ベン
ゾチエピノ［4,5−ｂ］オキシレン−2,1'−シクロヘキ
サン）−4,4−ジオキシド（58） 50mlのクロロホルム中の57（4.6g、15ミリモル）の溶
液に、窒素下でスパチュラを用いて55％のMCPBA（16.5
g、52.6ミリモル）を小分けに添加した。反応物を還流
下に18時間維持し、10％NaOH（3x）、水、食塩水にて洗
浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮して
5gの粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcから再結晶
して、4.31g（81％）の黄色固体、mp154−155℃を得
た。プロトンNMR及び質量分光法は、生成物に一致し
た。

例30 trans−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロスピロ（ベンゾチエピン−3,1'−シクロヘキサ
ン）−1,1−ジオキシド（59） 0.5g（1.4ミリモル）の58、20mlのエタノール、10ml
のメチレンクロライド及び0.4gの10％Pd/C触媒の混合物
を、70psiの水素を用いて室温にて３時間水素添加し
た。粗製の反応物スラリーをセライトを通して濾過し、
蒸発乾固させた。残渣をHPLC（10％EtOAc−ヘキサン、2
5％EtOAc−ヘキサン）により精製した。第１分画は、白
色固体、mp99−100℃として300mg（60％）であった。プ
ロトンNMRは、これがトランス異性体であることを示し
た。第２分画は、200mgの固体を与え、これは不純なシ
ス異性体であった。

例31 cis−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロスピロ（ベンゾチエピン−3,1'−シクロヘキサ
ン）−1,1−ジオキシド（60） 20mlのCH₂Cl₂中の0.2g（0.56ミリモル）の59の溶液
に、8gの50％NaOH及び１滴のAliquart−336（メチルト
リカプリリルアンモニウムクロライド）相移動触媒を添
加した。反応混合物を、室温にて10時間撹拌した。20g
の氷を混合物に添加し、該混合物をCH₂Cl₂（3x10ml）に
て抽出し、水、食塩水にて洗浄し、MgSO₄にて乾燥さ
せ、減圧下で濃縮して0.15gの粗生成物を回収した。こ
れをヘキサン/EtOAcから再結晶して、125gの白色結晶、
mp209−210℃を得た。プロトンNMR及び質量分光法は、
生成物に一致した。

例32 （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチ
エピン（61）及び（３α,4β,5β）３−ブチル−３−エ
チル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾチエピン（62） 5mlの無水THF中の0.5g（1.47ミリモル）の化合物47の
溶液に、0.17g（1.47ミリモル）の95％カリウムｔ−ブ
トキシドを添加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌
し、10mlの10％HClにて反応停止した。有機物をメチレ
ンクロライド中に抽出した。メチレンクロライド抽出物
を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で乾燥させ
た。残渣を、HPLC（２％EtOAc−ヘキサン）にて精製し
て、第２分画中に47mgの61を、また第３分画中に38mgの
62を得た。プロトンNMR及び質量分光法は、生成物に一
致した。

例33 （３α,4α,5α）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロ
キシ−７−アミノ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（63）及び（３
α,4β,5β）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ
−７−アミノ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾチエピン−1,1−ジオキシド（64） オートクレーブに、40ccのエタノール中の200mgの37
及び0.02gの10％Pd/Cを入れた。窒素にて掃気後、クレ
ーブに100psiの水素を充填し、55℃に加熱した。反応を
TLC及び質量分光にてモニターし、37が全て消費される
まで進行させた。反応完了後に触媒を濾過し、溶媒を減
圧下で除去して、観察される唯一の生成物はアミン63で
あった。同じ工程を、38から64を生成させるために使用
した。

ここにおける例は、先行する例において使用するため
に一般的または特定的に記述される本発明の反応試薬及
び／又は操作条件を置換することにより、同様な成功を
もって反復可能である。

投与形態 本発明の式Ｉの胆汁吸収阻害化合物は、高脂血症性疾
患又は症状の予防及び治療のために、化合物Ｉが哺乳動
物、好ましくはヒトの体内の化合物の作用部位、例えば
好ましくは回腸との接触を生じる様な任意の手段、好ま
しくは経口により投与され得る。

これらの薬剤は、医薬との関連において使用するため
に利用可能な任意の慣用手段により、独立した治療剤と
して、又は治療剤の組合せにおいて投与され得る。

所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式
Ｉの化合物の量は、当然に種々の因子、例えば選択され
る特定の化合物、意図される用途、投与の態様及び受容
者の臨床的症状等に依存する。

一般的に、１日投与量は、１日あたり体重キログラム
あたりに0.3〜100mg（典型的には3mgから50mgまで）の
範囲、例えば３−10mg/kg/日である。この全１日投与量
は、哺乳動物、好ましくはヒトに単一又は分割投与にお
いて、好ましくは分割投与においては１日に１〜６回
で、あるいは所望の結果を得るために有効な持続放出形
態において投与される。

脈管内投与は、例えば、0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であ
り得、これはキログラムあたり１分あたり、10ng〜100n
gを輪液として都合良く投与される。この目的のために
好適な輪液は、例えばミリリットルあたりに0.1ng〜10m
g、典型的には1ng〜10mgを含みうる。単位投与形態は、
例えば式Ｉの化合物を1mgから10gまで含みうる。注射の
ためのこのアンプルは、1mg〜100mg含むことができ、ま
た経口投与可能な単位投与剤型、例えば錠剤又はカプセ
ルは、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜500mgを含み
うる。医薬的に許容される塩類の場合には、上記の重量
は、塩から誘導されるベンゾチエピンイオンの重量を指
す。

上記に引用される賞状の予防又は治療のために、式Ｉ
の化合物は化合物自体として使用され得るが、好ましく
は医薬組成物の形態で許容される担体と共に提供され
る。当然に担体は、組成物の他の成分と適合する意味で
許容されるものでなければならず、また受容者に有害で
あってはならない。担体は、固体もしくは液体、又は両
方であってよく、好ましくは化合物と共に単位投与組成
物、例えば錠剤として製剤化され、これは、重量で0.05
％〜95％の活性化合物を含みうる。他の薬理学的に活性
な物質も、式Ｉの他の化合物も含めて存在することがで
きる。本発明の医薬組成物は、基本的には成分の混合を
含む薬学の任意の周知技術により調製され得る。

本発明による医薬組成物は、経口的、直腸的、局所
的、頬側的（例えば舌下的）及び非経口的（例えば経皮
的、筋内的、皮内的又は脈管内的）投与に適当なものを
含むが、所定の場合に最も好適な経路は、治療されるべ
き症状の性質及び重篤さ、並びに使用される式Ｉの特定
の化合物の性質に依存するであろう。腸溶性被覆及び腸
溶性被覆調製放出型剤型も本発明の範囲にある。好適な
腸溶性被覆は、セルロースアセテートフタレート、ポリ
ビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタ
クリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマーを含む。

経口投与のために好適な医薬組成物は、それぞれ予め
決定した量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として；水
性もしくは非水性液体中の溶液もしくは分散液として；
又は水中油もしくは油中水エマルジョンとして含むカプ
セル、カシェ剤、ロゼンジ、又は錠剤等の分離される単
位として提供されうる。示されたように、そのような組
成物は、活性化合物及び担体（１種以上の付加的な成分
を構成しうる）を結合する工程を含む薬学の任意の適当
な方法により調製され得る。一般に該組成物は、活性化
合物を、液体もしくは微細にした固体担体、又はその両
者と、均一又は密接に混合し、必要に応じて生成物を成
形して調製される。例えば錠剤は、化合物の粉末又は顆
粒を場合により１種以上の付加的成分と共に加圧又は成
形して調製され得る。加圧成形の錠剤は、適当な装置に
て、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又
は界面活性／分散剤と混合された粉末又は顆粒等の自由
流動形態の化合物を加圧することにより調製され得る。
成形錠剤は、適当な装置にて不活性液体希釈剤により浸
潤された粉末化合物を成形することにより調製され得
る。

頬内（舌下）投与に好適な医薬組成物は、式Ｉの化合
物を、通常しょ糖及びアカシア又はトラガカンスである
好ましい基材中に含むロゼンジ、及び化合物をゼラチン
及びグリセリン又はしょ糖及びアカシア等の不活性基材
中に含むパスチルを含む。

非経口投与に好適な医薬組成物は、式Ｉの化合物の滅
菌水性調製物、好ましくは意図される受容者の固体に等
張なものを都合良く含む。これらの調製物は、皮下的、
筋内的又は皮内的注射によっても投与され得るが、好ま
しくは脈管内的に投与される。このような調製物は、害
化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌的かつ血液と
等張的とすることにより都合良く調製され得る。本発明
による注射用組成物は、一般に0.1〜５％の式Ｉの化合
物を含むであろう。

直腸内投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単位投
与形態の座薬として提供される。これは、式Ｉの化合物
を１種以上の慣用の固体担体、例えばココアバターと混
合し、次いで得られた混合物を成形することによって調
製され得る。

皮膚への局所投与に好適な医薬組成物は、好ましくは
軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレ
ー、エアロゾル又はオイルの形態をとる。使用され得る
担体は、バセリン、ラノリン、ポリエチレングリコー
ル、アルコール類、及びそれらの２種以上の組合せであ
り得る。活性化合物は、一般的に組成物の0.1〜15重量
％、例えば0.5〜２％の濃度で提供される。

経皮的投与も可能である。経皮的投与のために好適な
医薬組成物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接な
接触を維持するように採用される分離されたパッチとし
て提供され得る。このようなパッチは式Ｉの化合物が、
場合により緩衝化された水溶液中に、又は粘着剤中に溶
解及び／又は分散されて、あるいはポリマー中に分散さ
れて好適に含有する。活性化合物の好適な濃度は、約１
％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。一つの特定
の可能性として、式Ｉの化合物は、例えばPharmaceutic
al Research,3（６）,318（1986）に記述されているよ
うに電気移送又はイオントフォレシスによってパッチか
ら分配され得る。

担体物質と組み合わされて単位投与量を生成する活性
物質の量は、治療される宿主及び投与の特定の態様に依
存して変化するであろう。

本発明の化合物及び／又は組成物を用いるアテローム
硬化症等の疾患の要素として高脂血症を有する疾患症状
の緩和又は改善を与え、あるいは更に高コレステロール
血漿又は血清濃度に対して保護する蒲田は治療するため
の投与療法（即ち予防又は治療）は、患者の型、年齢、
体重、性、食事療法及び医学的症状、疾患の重篤さ、投
与経路、使用する特定の化合物の活性、効率、薬理動
態、毒性プロフィル等の薬理学的な考慮、薬剤分配手段
が使用されるかどうか、及び化合物が薬剤の組合せとし
て投与されるかどうかなどを含む多くの因子に従って選
択される。従って、実際に採用される投与療法は、広範
囲で変化し得て、よって上述した好ましい投与療法から
逸脱することもある。

注射可能な調製物、例えば滅菌注射用水性または油性
懸濁液は、適当な分散又は安定化剤及び懸濁剤を使用し
て既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製
物は、非毒性の非局所的に許容される希釈剤又は溶媒中
の注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール
の溶液であってもよい。使用しうるベヒクル及び溶媒の
内にあるものは、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナト
リウム溶液である。更に滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒
体として慣用的に使用される。この目的のために、合成
モノ−又はジグリセリドを含む任意の非刺激性固定油
が、使用され得る。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注
射剤の調製において用途が見い出される。

上述したカプセル、錠剤、ピル、粉体及び顆粒を含む
経口投与のための固形投与形態は、少なくとも１種の不
活性希釈剤、例えばしょ糖、ラクトース又はデンプン等
と混合される式Ｉの化合物である。このような投与形態
は、通常行われるように、不活性希釈剤以外の付加的な
物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含
んでもよい。カプセル、錠剤及びピルの場合には、投与
形態は緩衝剤を含んでもよい。錠剤及びピルは、付加的
に腸溶性被覆をもって調製されることもできる。

経口投与のための液体投与形態は、水等のこの技術で
通常に使用される不活性希釈剤を含む、医薬的に許容さ
れるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ及び液剤を
含むことができる。このような組成物は、潤滑剤、乳化
剤、及び懸濁剤並びに甘味料、着香剤及び芳香剤等のア
ジュバントを含んでもよい。

医薬的に許容される担体は、上述の全て及び類似する
ものを包含する。

生物学的アッセイ 本発明の化合物の有用性は、下記のアッセイにより示
される。これらのアッセイは、基本的に本発明の有用性
を示すものと認識される方法を使用して、インビトロ及
び動物モデルにおいて行われる。

H14細胞における［¹⁴C］−タウロコレート（TC）のIBAT
−媒介吸収を阻害する化合物のインビトロアッセイ ヒトIBAT（H14細胞）のcDNAを感染させた幼ハムスタ
ー腎細胞（BHK）を、96穴Top−Count組織培養プレート
に播種の24時間以内のアッセイ操作のために60,000細胞
／ウエル、また48時間以内のアッセイ操作のために30,0
00細胞／ウエル、また72時間以内のアッセイ操作のため
に10,000細胞／ウエルをもって播種した。

アッセイの日に、細胞の単層を、100μｌのアッセイ
緩衝溶液（4.5g/Lのグルコース＋0.2％（w/v）の脂肪酸
非含有ウシ血清アルブミン（FAF）BSAを含むダルベッコ
の修飾イーグル培地）により穏やかに１回洗浄した。各
ウエルに、アッセイ緩衝溶液中の２倍濃度の試験化合物
50μｌを、アッセイ緩衝溶液中の６μＭ［¹⁴C］−タウ
ロコレート50μｌと共に添加した（最終濃度３μＭ［¹⁴
C］−タウロコレート）。細胞培養プレートを37℃にて
２時間インキュベートした後に、各ウエルを0.2％（w/
v）（FAF）BSAを含む100μｌ、４℃のダルベッコリン酸
緩衝食塩水（PBS）にて穏やかに２回洗浄した。次いで
ウエルを、（FAF）BSAを含まない100μｌ、４℃のPBSに
て１回穏やかに洗浄した。それぞれに、200μｌの液体
シンチレーション計数液を加え、プレートをヒート・シ
ールし、室温にて30分間振とうし、その後Packard Top
−Count装置にて各ウエルの放射能量を計数した。

［14C］−アラニン吸収を阻害する化合物のインビトロ
アッセイ アラニン吸収アッセイを、標識タウロコレートに代え
て標識アラニンを使用したことを除いてタウロコレート
アッセイと同様に行った。

［¹⁴C］−タウロコレートの胆汁中へのラット回腸吸収
を阻害する化合物のインビボアッセイ （Une等によるBiochimica et Biophysica Acta 833
（1985）196−202、“ハムスターにおける３α,7β−ジ
ヒドロキシ−７α−メチル−５β−コラン酸及び３α,7
β−ジヒドロキシ−７α−メチル−５β−コラン酸の代
謝”参照） 雄のウイスターラット（200−300g）を100mg/kgのイ
ナクチンにて麻酔した。胆管を10"長のPE10チューブを
用いてカニューレ挿入した。小腸を露出させ、ガーゼパ
ッド上に出した。カニューレ（1/8"のルア・ロック、テ
ーパ付き雌アダプタ）を小腸と盲腸との移行部分から12
cm挿入した。同じ移行部分から4cmに細隙を切った（8cm
長の回腸を使用）。腸断片を洗浄するために20mlの加温
ダルベッコリン酸緩衝食塩水、pH6.5（PBS）を使用し
た。先端の開口部分を、20cm長のシリコンチューブ（0.
02"IDx0.037"OD）にて套管した。基部側のカニューレを
ぜん動ポンプに接続し、腸を温PBSにて0.25ml/分で20分
間洗浄した。腸断片の温度を連続的にモニターした。実
験の開始時に、2.0mlの対照試料（5mMの非標識タウロコ
レートを伴う0.05mi/mlの［¹⁴C］−タウロコレート）
を、3mlシリンジを用いて腸断片に負荷し、胆汁試料の
採取を開始した。対照試料を、0.25ml/分の速度で21分
間注入した。胆汁試料分画を、処理の最初の27分間につ
いて３分毎に採取した。21分の試料注入後、回腸ループ
を（30mlのシリンジを使用して）温PBS20mlにて洗浄
し、次いでループを温PBSにて0.25mlにて21分間洗浄し
た。２回目の潅流を、上記と同様に開始したが、これと
同時に試験化合物も投与され（21分間の投与と引き続く
21分間の洗浄）、最初の27分間には３分毎に胆汁試料を
採取した。必要な場合には、３回目の潅流を、典型的に
は対照試料を含む上記の場合と同様に行った。

肝臓コレステロール濃度の測定（HEPATIC CHOL） 肝臓組織を重量測定し、クロロホルム：メタノール
（2:1）にホモジナイズした。ホモジナイズ及び遠心分
離の後に上清を分離し、窒素下で乾燥させた。残渣をイ
ソプロパノールに溶解し、コレステロール含有量をAlla
in,C.A等、（1974）Clin.Chem.20,470に記述されるよう
にコレステロールオキシダーゼ及びパーオキシダーゼの
組合せを使用して酵素的に測定した。

肝臓HMG CoA−還元酵素活性の測定（HMG CoA） 肝臓ミクロソームを、肝臓試料をリン酸塩／ショ糖緩
衝溶液中でホモジナイズし、次いで遠心分離することに
より調製した。最終的なペレット化した材料を、緩衝溶
液中に懸濁し、分別量を¹⁴C−HMG−CoA（Dupont−NEN）
の存在下で37℃、60分間インキュベートすることにより
HMG CoA還元酵素活性のアッセイを行った。反応を、6N
HClの添加及び遠心分離により停止させた。上清の分
別量を薄層クロマトグラフィーにより分離し、酵素生成
物に対応するスポットをプレートからかき取り、抽出し
てシンチレーション計数により放射能測定を行った。
（参考文献:Akerlund,J.及びBjorkhem,I.（1990）J.Lip
id Res.31,2159） 血清コレステロール（SER.CHOL,HDL−CHOL,TGI及びVLDL
＋LDL）の測定 全血清コレステロール（SER.CHOL）をWako Fine Ch
emicals（Richmond.Va）の商業的キット、Cholesterol
C11,カタログ番号276−64909を使用して酵素的に測定
した。HDLコレステロール（HDL−CHOL）を、Sigma Che
mical Co.のHDL Choresterol試薬、カタログ番号352
−３（デキストランサルフェート法）を用いて沈殿させ
た後に上記と同じキットを用いてアッセイした。全血清
トリグリセリド（ブランク済み）（TGI）を、Sigma Ch
emical Co.GPO−Trinder、カタログ番号337−Ｂを用い
て酵素的に測定した。VLDL及びLDL（VLDL＋LDL）コレス
テロール濃度を、全量とHDLとの間の差として計算し
た。

肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（7a
−OHase）の測定 肝臓ミクロソームを、肝臓試料をリン酸塩／ショ糖緩
衝溶液中でホモジナイズし、次いで遠心分離することに
より調製した。最終的なペレット化した材料を、緩衝溶
液中に再懸濁し、分別量をNADPHの存在下で37℃、５分
間インキュベートすることによりコレステロール７−α
−ヒドロキシラーゼ活性についてアッセイを行った。石
油エーテル中に抽出した後に、有機溶媒を蒸発させ、残
渣をアセトニトリル／メタノール中に溶解した。抽出物
の分別量をC₁₈逆相HPLCカラムに注入することにより酵
素生成物を分離し、溶出する物質を240nmのUV検出器を
用いて定量した。（参考文献:Horton,J.D.等、（1994）
J.Clin.Invest.93,2084）。

便中胆汁酸濃度の測定（FBA） 個別に飼育されたハムスターからの全排泄便を24又は
48時間集め、窒素気流中で乾燥させ、粉砕し、重量測定
した。約0.1gを秤取り、有機溶媒（ブタノール／水）中
に抽出した。分離及び乾燥に次いで、残渣をメタノール
中に溶解し、存在する胆汁酸の量を、胆汁酸をNADに還
元する３α−ヒドロキシステロイドステロイドデヒドロ
ゲナーゼ反応により酵素的に測定した。（参考文献:Mas
hige,F.等、（1981）Clin.Chem.27,1352） ウサギ刷子縁膜小胞における［³H］タウロコレート吸収
（BBMV） ウサギ回腸刷子縁膜を、Malathi等（参考文献：（199
2）Biochimica Biophysica Acta,554,259）により記
述されたカルシウム沈殿法により凍結回腸粘膜から調製
した。タウロコレートの測定方法は、アッセイ体積が10
0μｌに代えて200μｌであったことを除いて、基本的に
Kramer等（参考文献：（1992）Biochimica Biophysica
Acta,1111,93）により記述されたと同様であった。略
述すると、室温にて、２μＭの［³H］タウロコレート
（0.75μCi）、20mMトリス、10mM NaCl、100mMマンニ
トール、pH7.4を含む190μｌの溶液を、10μｌの刷子縁
膜小胞（60−120μｇの蛋白質）と共に５秒間インキュ
ベートした。インキュベートを、撹拌しつつBBMVの添加
により開始し、反応を5mlの氷冷した緩衝溶液（20mMHep
es−トリス、150mM KCl）の添加により停止し、次いで
直ちにナイロンフィルター（0.2μｍ孔）を通して濾過
し、追加の5mlの停止緩衝溶液で洗浄した。

アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT） ハムスターの肝臓及びラット回腸ミクロソームを、前
述したように組織から調製し（参考文献：（1980）J.Bi
ol.Chem.255,9098）、ACAT酵素の供給源として使用し
た。アッセイは、50mMリン酸ナトリウム中の24μＭオレ
オイル−CoA（0.05μCi）を含む2.0mlのインキュベーシ
ョン、0.25％BSAを含む2mM DTTpH7.4緩衝溶液及び200
μｇのミクロソーム蛋白質からなっていた。該アッセイ
は、オレオイル−CoAの添加により開始された。反応を3
7℃にて５分間継続し、8.0mlのクロロホルム／メタノー
ル（2:1）の添加により停止させた。抽出物に、担体と
して作用するクロロホルムメタノール中の125μｇのコ
レステロールオレエートを添加し、抽出物の有機及び水
性層をよく撹拌した後に遠心分離により分離した。クロ
ロホルム層を乾燥させ、次いでシリカゲル60TLCプレー
ト上にスポットし、ヘキサン／エチルエーテル（9:1）
にて展開した。形成されたコレステロールエステルの量
を、TLCプレート上のコレステロールオレエートのスポ
ットに取り込まれた放射能量を、Packardインスタイメ
イジャーを用いて測定することにより決定した。

上述したアッセイにおいて記された化合物のそれぞれ
からのデータは、下記の通り表２、３、４及び５に示さ
れる。

＊ インビトロにおけるタウロコレート細胞吸収 ＃ 特記されない限り ＝ 比較例はWO93/16055の例１である 比較例はWO93/16055の例１である 上述したものは本発明の単なる例示であって、本発明
を開示した化合物に限定することを意図するものではな
い。当業者に自明な変更及び改変は、添付される請求の
範囲に定義される発明の範囲及び本質の内にあることを
意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トレモント，サミュエル ジョセフ アメリカ合衆国 63011 ミズーリ州セ ント ルイス，バークイスト ドライブ 729 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 333/80 C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 式中、 ｑは１〜４の整数であり； ｎは独立して０〜２の整数であり； R₁は独立してＨ又はＣ_１〜10アルキルであり、R₂はＣ
   _１〜10アルキルであり、又はR₁及びR₂は、一緒になって
   C₃〜C₁₀シクロアルキルを形成し； R₃及びR₄は、独立してＨ、アルキル、アリール、OR、NR
   R′、Ｓ（Ｏ）_nRであるか、又はR₃及びR₄は一緒に、＝
   Ｏ、＝NOH、＝Ｓ、＝NNRR′、＝NR′′、＝CRR′を形成
   し、ここにおいてＲ、Ｒ′及びＲ′′は、Ｈ、アルキ
   ル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリー
   ル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、
   シクロアルキル又はシアノアルキルから選択され；但し
   R₃がOH、NH₂又はSHの場合、R₄はOH、NH₂又はSHにはなり
   えず； R₅は、アリール、ヘテロ環、OR（この場合、ＲはＨでは
   ない）、 NRR′、Ｓ（Ｏ）_nRから選択され、ここにおいてアリー
   ル及びヘテロ環はそれぞれ場合によりアルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、ハロゲン、OR、NRR′、Ｓ（Ｏ）
   _nR、NO₂、ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキ
   シ、CN又はN⁺RR′Ｒ′′Y^-により置換されていてもよ
   く、ここにおいてＲ、Ｒ′及びＲ′′は、それぞれ独立
   して上記に定義したとおりであり、並びにＹは独立して
   陰イオンであり、但しＲおよびＲ′が水素又はC₁〜C₆ア
   ルキルである場合、R₅はNH₂又はNRR′にはなりえず； R₆は水素であり、又はR₄及びR₆は一緒に−Ｏ−を形成す
   るか、又はR₅及びR₆は一緒にC₃〜C₁₀アルキリデンを形
   成し；但しR₃が、OH、NH₂又はSHの場合、R₄及びR₆は一
   緒に−Ｏ−を形成しえず； Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲ
   ン、OR、NRR′、NROR′、Ｓ（Ｏ）_nR、NO₂、ハロアルキ
   ル、カルボキシ、カルボアルコキシ、CN又はN⁺RR′
   Ｒ′′Y^-から選択され、ここにおいてＲ、Ｒ′及び
   Ｒ′′は、それぞれ独立して上記に定義したとおりであ
   り、並びにY^-は独立して陰イオンである、 で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
   又は溶媒和物。
2. 【請求項２】式（Ｉ） 式中、 ｑは１〜４の整数であり； ｎは１または２であり R₁及びR₂は独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキルであるか、
   又はR₁及びR₂は、一緒になってC₃〜C₁₀シクロアルキル
   を形成し； R₃及びR₄は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、OR、NR
   R′、Ｓ（Ｏ）_nRであるか、又はR₃及びR₄は一緒に、＝
   Ｏ、＝NOH、＝Ｓ、＝NNRR′、＝NR′′、＝CRR′を形成
   し、ここにおいてＲ、Ｒ′及びＲ′′は、Ｈ、アルキ
   ル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリー
   ル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、
   シクロアルキル又はシアノアルキルから選択され；但し
   R₃が、OH、NH₂又はSHの場合、R₄は、OH、NH₂又はSHには
   なりえず； R₅は、アリール、ヘテロ環、OR（この場合、ＲはＨでは
   ない）、 NRR′、Ｓ（Ｏ）_nRから選択され、ここにおいてアリー
   ル及びヘテロ環はそれぞれ場合により、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、ハロゲン、OR、NRR′、Ｓ（Ｏ）_n
   R、NO₂、ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキ
   シ、CN又はN⁺RR′Ｒ′′Y^-により置換されていてもよ
   く、ここにおいてＲ、Ｒ′及びＲ′′はそれぞれ独立し
   て、上記に定義したとおりであり；並びにＹは独立し
   て、陰イオンであり、但しR₁、R₂、R₃、R₄及びR₆が全て
   水素であるか、あるいはＲ及びＲ′が水素又はC₁〜C₆ア
   ルキルである場合、R₅は、NH₂又はNRR′にはなりえず； R₆は、水素であるか、又はR₄及びR₆は一緒に−Ｏ−を形
   成するか、又はR₅およびR₆は一緒にC₃〜C₁₀アルキリデ
   ンを形成し；但しR₃がOH、NH₂又はSHの場合、R₄及びR₆
   は一緒に−Ｏ−を形成しえず； Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲ
   ン、OR、NRR′、NROR′、Ｓ（Ｏ）_nR、NO₂、ハロアルキ
   ル、カルボキシ、カルボアルコキシ、CN又はN⁺RR′
   Ｒ′′Y^-から選択され、ここにおいてＲ、Ｒ′及び
   Ｒ′′はそれぞれ独立して、上記に定義したとおりであ
   り、並びにY^-は独立して、陰イオンである、 で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩
   又は溶媒和物。
3. 【請求項３】R₁及びR₂が両方共に、水素であることはで
   きない、請求の範囲２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】R₅がNRR′である場合、R₃及びR₄は、アリ
   ールであることはできない、請求の範囲１項又は２項の
   いずれか一つに記載の化合物。
5. 【請求項５】R₄がOHであり、R₆が水素である、請求の範
   囲１項又は２項のいずれか一つに記載の化合物。
6. 【請求項６】R₄及びR₅が同一平面にある、請求の範囲３
   項に記載の化合物。
7. 【請求項７】化合物が、（３α,4β,5β）３−ブチル−
   ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−2,3,4,5
   −テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジオキシドであ
   る、請求の範囲４項に記載の化合物。
8. 【請求項８】化合物が、（３α,4β,5β）３−ブチル−
   ３−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−フェ
   ニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジ
   オキシドである、請求の範囲１項又は２項のいずれか一
   つに記載の化合物。
9. 【請求項９】化合物が、（３α,4β,5β）３−ブチル−
   ３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−フェ
   ニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジ
   オキシドである、請求の範囲１項又は２項のいずれか一
   つに記載の化合物。
10. 【請求項１０】化合物が、（３α,4β,5β）３−ブチル
    −３−エチル−４−ヒドロキシ−７−ヒドロキシアミノ
    −５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピ
    ン−1,1−ジオキシドである、請求の範囲１項又は２項
    のいずれか一つに記載の化合物。
11. 【請求項１１】化合物が、（３α,4β,5β）３−ブチル
    −３−エチル−４−ヒドロキシ−７−アミノ−５−フェ
    ニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン−1,1−ジ
    オキシドである、請求の範囲１項又は２項のいずれか一
    つに記載の化合物。
12. 【請求項１２】請求の範囲１項又は２項の式Ｉの化合物
    の抗アテローム硬化症有効量を、医薬的に許容される担
    体と共に含有する、症状がアテローム硬化症である高脂
    血症の予防又は治療用医薬組成物。
13. 【請求項１３】請求の範囲１項又は２項の式Ｉの化合物
    の抗高コレステロール血症有効量を、医薬的に許容され
    る担体と共に含有する、症状が高コレステロール血症で
    ある高脂血症の予防又は治療用医薬組成物。
14. 【請求項１４】ｎが１または２である、請求の範囲１項
    又は２項のいずれか一つに記載の化合物。
15. 【請求項１５】R₅は、場合によりアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ハロゲン、OR、NRR′、Ｓ（Ｏ）_nR、N
    O₂、ハロアルキル、カルボキン、カルボアルコキシ、CN
    またはN⁺R、Ｒ′、Ｒ′′Y^-により置換されていてもよ
    いアリールであり、ここでＲ、Ｒ′、Ｒ′′およびＹは
    それぞれ独立して、請求の範囲１項に記載のとおりであ
    る、請求の範囲１項又は２項のいずれか一つに記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】R₃及びR₄は独立して、Ｈ、アルキル、ア
    リール、ORまたはＳ（Ｏ）_nRから選択され、又はR₃及び
    R₄は一緒に、＝Ｏ、＝NOH、＝Ｓ、＝NNRR′、＝NR′′
    又は＝CRR′を形成し、ここでＲ、Ｒ′及びＲ′′はそ
    れぞれ独立して、請求の範囲１項に記載のとおりであ
    る、請求の範囲１項又は２項のいずれか一つに記載の化
    合物。