JP3129758B2

JP3129758B2 - 活性型ビタミンｄ３誘導体の製造法

Info

Publication number: JP3129758B2
Application number: JP03089174A
Authority: JP
Inventors: 陽二橘
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 2001-01-31
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: JPH04300865A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力な分化誘導作用を有
する活性型ビタミンＤ₃誘導体、すなわち２４,２４−ジ
ホモ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の製造法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は
高い生物活性を有する活性型ビタミンＤ₃であることが
知られている。さらに、最近になってビタミンＤ本来の
生理作用の他に、分化誘導作用をも有することが解明さ
れた。しかしながら、従来の活性型ビタミンＤ₃を分化
誘導作用に基づいて制ガン剤として使用する場合、その
ビタミンＤ活性が副作用をもたらし却って望ましくない
ものとなる。そこで、これらのビタミンＤ本来の生理作
用の除去を目的として、ビタミンＤ活性を示さない活性
型ビタミンＤ誘導体およびその合成法の研究が行われて
いる。

【０００３】例えば、DeLucaらは２４,２４−ジホモ−
１α,２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃を合成し、この
化合物がビタミンＤ作用がなく強い分化誘導能を有する
ことを見い出した〔Biochemistry, ２９，１９０〜１９
６（１９９０年）参照〕。しかしながら、上記合成法に
おいて中間体として使用される次式

【０００４】

【化３】で示される化合物は一般に不安定で合成中間体として利
用するには適さない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）

【化４】で示される２４,２４−ジホモ−コレスタ−５,７−ジエ
ン−１α,３β,２５−トリオールを光照射に付し、次い
で熱異性化することを特徴とする、式（II）

【０００６】

【化５】で示される２４,２４−ジホモ−１α,２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃の新規な製造法を見い出した。

【０００７】本発明においては、光源として例えば高圧
水銀灯が使用される。

【０００８】本発明において出発物質として使用される
２４,２４−ジホモ−コレスタ−５,７−ジエン−１α,
３β,２５−トリオール（Ｉ）はコレイン酸より容易に
誘導される式（III）

【化６】の２４−ヨード誘導体〔N. koizumi, J. Chem. Soc., P
erkin Trans Ｉ, １９８３，１４０１を参照〕と式（I
V）

【０００９】

【化７】のスルホン化合物〔Y. Tachibana, Bull. Chem. Soc. J
pn., ６２，２５９９（１９８９年）を参照〕を塩基性
条件下で縮合して式（Ｖ）

【００１０】

【化８】の化合物とし、次いでこの化合物（Ｖ）のスルホン基を
還元的に脱離し、３−位および２５−位のテトラヒドロ
ピラニル基を除去（脱保護）して式（VII）

【００１１】

【化９】のジオール誘導体をＤＤＱで酸化して式（VIII）

【００１２】

【化１０】のトリエノン誘導体とし、次いでこの化合物（VIII）の
２５−位の水酸基に適当な保護基を導入し、そしてイソ
プロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応
に付して式（Ｘ）

【００１３】

【化１１】（式中、Ｘは保護基である）の１,３,５,７−テトラエン誘導体とし、次いでこの化
合物（Ｘ）のエノールアセトキシ基を還元し、そして４
−フェニル−１,２,４−トリアゾリン−３,５−ジオン
（ＰＴＡＤ）とディールスアルダー型付加反応させて式
（XII）

【００１４】

【化１２】（式中、Ｘは保護基である）の化合物とし、次いでこの化合物（XII）の３−位の水
酸基にかさ高い保護基例えばｔ−ブチルジメチルシリル
基を導入し、そしてエポキシ化剤例えばｍ−クロロ過安
息香酸で処理して選択的に式（XIV）

【００１５】

【化１３】（式中、ＸおよびＹはともに保護基である）のα−エポキシ化合物とし、次いでこの化合物（XIV）
の３−位の保護基を除去し、そしてＬｉＡｌＨ₄、Ｎａ
ＢＨ₄などで還元することにより得られる。

【００１６】上記の製造過程において得られる化合物
（Ｖ）〜（XV）および出発物質（Ｉ）は文献未載の新規
化合物である。

【００１７】式（VIII）の化合物の２５−位の水酸基に
導入される保護基としては、その後の反応処理における
酸性条件下で安定であるような基例えばアセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基などを用いることができる。反
応性および脱離性の容易さを考慮するとアセチル基が好
ましい。このアセチル化は慣用の無水酢酸−ピリジンを
用いて容易に行うことができる。

【００１８】式（IX）の化合物から式（Ｘ）の化合物へ
の変換におけるエノールアセチル化反応は酸性条件下で
行われる。酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などを用いることができる。ここで使用され
る酸の量は式（IX）の化合物に対して０.１〜２.０当量
であり、そしてイソプロペニルアセテートの量は１〜５
０当量である。また、この反応は一般に有機溶媒中、還
流下で行うことができ、しかも、その溶媒として反応体
であるイソプロペニルアセテートそれ自体を使用するこ
ともできる。

【００１９】式（Ｘ）の化合物の還元反応は３−位の水
酸基の保護基を分解しないような還元剤例えばＣａ(Ｂ
Ｈ₄)₂、Ｚｎ(ＢＨ₄)₂などを用いて行われる。

【００２０】式（XIV）の化合物の３−位の保護基の除
去は慣用の方法により行うことができ、例えばｔ−ブチ
ルジメチルシリル基の場合、Ｂｕ₄ＮＦ／ＴＨＦ溶液で
処理することにより除去される。

【００２１】本発明の方法および出発物質（Ｉ）を得る
までの合成経路を以下のスキームＩに例示する。

【００２２】

【化１４】

【００２３】

【化１５】

【００２４】

【化１６】

【００２５】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、これらに限定されない。

【００２６】参考例１２４,２４−ジホモ−コレスタ−５−エン−３β,２５−
ジオール（VII）スルホン化合物（IV）２.７ｇを２０mlのテトラヒドロ
フランに溶解し、−２０℃に冷却した。さらにＢｕＬｉ
−ヘキサン溶液６ml（１.６Ｍ溶液）を加え、−２０℃
で４５分撹拌した。ＨＭＰＡ（１ml）を加えた後、化合
物III（４.０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ml）
を−２０℃で滴下した。同温度で１時間撹拌した後、室
温で一夜放置した。ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えた後、酢酸
エチルで抽出した。ブラインで洗浄した後、酢酸エチル
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／ヘキサン＝２／１）で精製し、スルホン誘導
体（Ｖ）４.０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３７（Ｍ⁺
−ＴＨＰ−Ｈ₂Ｏ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ
７.６０、７.９１（５Ｈ，ｍ，芳香族）、５.３１（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−６）、４.７１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ（Ｔ
ＨＰ））、３.８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂（ＴＨＰ））、
３.４９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３、ＣＨ₂（ＴＨＰ）、ＣＨ
（ＳＯ₂Ｐｈ））。

【００２７】化合物Ｖ（４.０ｇ）をメタノール（４０m
l）に溶解し、５％Ｎａ−Ｈｇ（４０ｇ）を加え、室温
で一夜撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、酢酸エチル
で抽出した。ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／
ヘキサン＝１／１）で精製し、ビステトラヒドロピラニ
ルエーテル誘導体（VI）を２.５ｇ得た。ＭＳ（ｍ／
ｅ）：３９４（Ｍ⁺−２ＴＨＰ−２Ｈ₂Ｏ）；¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５.３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６）、
４.７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３.４９、３.
９１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂（ＴＨＰ），Ｈ−３）。

【００２８】この化合物VI（２.５ｇ）にエタノール
（５０ml）、ＰＰＴＳ（２００mg）を加え、６０℃で１
時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し
た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９５／５）で精製
しジオール（VII）を１.５ｇ得た（３９％）。融点１６
６〜１６７℃（アセトン）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０
（Ｍ⁺）、４１２（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：δ ５.３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６）、３.５１（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。

【００２９】参考例２２５−アセトキシ−２４,２４−ジホモ−コレスタ−１,
４,６−トリエン−３−オン（IX）化合物VII（５.０ｇ）をジオキサン（２００ml）に溶解
し、ＤＤＱ（１５.０ｇ）を加え、１８時間加熱還流し
た。生成したハイドロキノンを濾過し、そして濾液を濃
縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％ＮａＯＨ、
ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝
９５／５）に付して、化合物VIIIを４.０ｇ得た。ＭＳ
（ｍ／ｅ）：４２６（Ｍ⁺）、４０８（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ）。

【００３０】この化合物４.０ｇをピリジン（２０ml）
に溶解し、無水酢酸（４.０ml）を加え、９５℃〜１０
０℃に５時間保った。酢酸エチルで抽出し、そして１０
％塩酸、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／ヘキサン＝１／１）で精製して化合物（I
X）を３.８ｇ得た（７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６
（Ｍ⁺）、４０６（Ｍ⁺−ＣＨ₃ＣＯＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ ５.９７〜７.０６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−
１，Ｈ−２，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−７）、１.９４（３
Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃）。

【００３１】参考例３２５−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−５α,８α−（３,５−ジオキソ−４−フェニル−
１,２,４−トリアゾリジノ）−２４,２４−ジホモ−コ
レスタ−１,６−ジエン（XIII）化合物（IX）３.８ｇにパラトルエンスルホン酸（４.０
ｇ）、イソプロペニルアセテート（４０ml）、酢酸ブチ
ル（１００ml）を加え、６時間加熱還流した。ＮａＨＣ
Ｏ₃水、ブラインで洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去し
た。化合物（Ｘ）を４.０ｇ得た。

【００３２】塩化カルシウム（４０ｇ）をメタノール
（４００ｍｌ）に溶解し、−５〜０℃でＮａＢＨ_４（２
０ｇ）のエタノール溶液（４００ｍｌ）を滴下し、同温
度で２時間保った。化合物Ｘ（４．０ｇ）のエーテル
溶液（１００ｍｌ）を−１０〜−１５℃で滴下し、同温
度で２時間攪拌した後、室温に一夜保った。過剰の試薬
を５０％酢酸で分解した後、酢酸エチルで抽出した。Ｎ
ａＨＣＯ_３水、ブラインで洗浄した後、ＰＴＡＤを溶液
の色が赤くなる迄加え、そして溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エ
チル＝９／１）で精製し化合物（ＸＩＩ）を２．４ｇ得
た。

【００３３】化合物XII（２.４ｇ）をジメチルホルムア
ミド（１０ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド（１.２ｇ）、イミダゾール（１.２ｇ）を加
え、４５℃に１時間保った。エーテルで抽出し、ブライ
ンで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを
加えると結晶が析出した。化合物（XIII）を１.８ｇ得
た（２９％）。融点１４４〜１４５℃；ＭＳ（ｍ／
ｅ）：５８２（Ｍ⁺−１７５）、５２２（５８２−ＣＨ₃
ＣＯＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７.３７
（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）、６.２４、６.４３（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５.６３（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４.９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、１.９７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃）。

【００３４】参考例４２５−アセトキシ−１α,２α−エポキシ−３β−ヒド
ロキシ−５α,８α−（３,５−ジオキソ−４−フェニル
−１,２,４−トリアゾリジノ）−２４,２４−ジホモ−
コレスタ−６−エン（XV）化合物XIII（１.８ｇ）をクロロホルム（１００ml）に
溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（２.０ｇ）を加え、一夜室温で
撹拌した。反応液を１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液、ブラインで
洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去し
て、化合物（XIV）を１.８ｇ得た。

【００３５】化合物XIV（１.８ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（２０ml）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフル
オライド１Ｍ溶液（６ml）を加え、室温で２時間撹拌し
た。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、溶液
を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／酢酸エチル＝９／１）で精製し、化合物
（XV）を１.２ｇ得た（７６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４
８４（Ｍ⁺−１７５)；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；δ
７.３４（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）、６.１６、６.４３（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４.９
７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３.２０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
１，Ｈ−２）、１.９６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃）。

【００３６】参考例５２４,２４−ジホモ−コレスタ−５,７−ジエン−１α,
３β,２５−トリオール（Ｉ）化合物（XV）（１.２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（２０ml）をＬｉＡｌＨ₄（２.０ｇ）を含むテトラヒド
ロフラン溶液（４０ml）に滴下し、さらに２時間加熱還
流した。過剰のＬｉＡｌＨ₄を水で分解し、そして濾過
した。濾液をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し
た後、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、そして
結晶化させ、化合物（Ｉ）を６００mg得た（７４％）。
融点１８０〜１８２℃；λ_max ２８２ｎｍ（ε＝１１,
３００，メタノール）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ
５.３７、５.７１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４.
０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３.７６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
１）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ⁺）、４２６（Ｍ⁺−
Ｈ₂Ｏ）。

【００３７】実施例１２４,２４−ジホモ−１α,２５−ジヒドロキシ−ビタミ
ンＤ₃（II）化合物Ｉ（５０mg）をエーテル／テトラヒドロフラン
（１／４；５００ml）に溶解し、４５０ワットの高圧水
銀灯（フィルター：１.２％ＫＮＯ₃）を用いて照射し
た。反応液を濃縮し、残渣にエタノール（５ml）を加
え、１時間加熱還流した。エタノールを留去し、残渣を
ＨＰＬＣ（クロロホルム／酢酸エチル＝９／１）で精製
し、化合物（II）を１２mg得た（２４％）。λ_max２６
５ｎｍ（ε＝１７,２００，メタノール）；ＭＳ（ｍ／
ｅ）：４４４（Ｍ⁺）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ
６.４０、６.０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，
Ｈ−６，Ｈ−７）、５.３４（１Ｈ，ｓ，１９Ｅ−
Ｈ）、５.００（１Ｈ，ｓ，１９Ｚ−Ｈ）、４.４３（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４.２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、比較的安定な化合物で
ある２４,２４−ジホモ−コレスタ−５,７−ジエン−１
α,３β,２５−トリオール（Ｉ）を出発物質として、こ
の化合物を光照射に付し、次いで熱異性化することによ
りビタミンＤ本来の生理活性を示さずに強力な分化誘導
作用を有する２４,２４−ジホモ−１α,２５−ジヒドロ
キシ−ビタミンＤ₃（II）を容易に製造することができ
る。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１７】で示される２４,２４−ジホモ−コレスタ−５,７−ジエ
ン−１α,３β,２５−トリオール。
【請求項２】式（VIII）【化１８】で示されるトリエノン誘導体の２５−位の水酸基に保護
基を導入し、そしてイソプロペニルアセテートを用いる
エノールアセチル化反応に付して式（Ｘ）【化１９】（式中、Ｘは保護基である）の１,３,５,７−テトラエ
ン誘導体とし、次いでこの化合物（Ｘ）のエノールアセ
トキシ基を還元し、そして４−フェニル−１,２,４−ト
リアゾリン−３,５−ジオン（ＰＴＡＤ）とディールス
アルダー型付加反応させて式（XII）【化２０】（式中、Ｘは保護基である）の化合物とし、次いでこの
化合物（XII）の３−位の水酸基にかさ高い保護基を導
入し、そしてエポキシ化剤で処理して選択的に式（XI
V）【化２１】（式中、ＸおよびＹはともに保護基である）のα−エポ
キシ化合物とし、次いでこの化合物（XIV）の３−位の
保護基を除去し、そして還元することからなる、式
（Ｉ）【化２２】で示される２４,２４−ジホモ−コレスタ−５,７−ジエ
ン−１α,３β,２５−トリオールの製造方法。