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JP3125101B2 - 光学異性ヒダントインの分割方法 - Google Patents

光学異性ヒダントインの分割方法

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JP3125101B2
JP3125101B2 JP04500426A JP50042692A JP3125101B2 JP 3125101 B2 JP3125101 B2 JP 3125101B2 JP 04500426 A JP04500426 A JP 04500426A JP 50042692 A JP50042692 A JP 50042692A JP 3125101 B2 JP3125101 B2 JP 3125101B2
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hydantoin
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lower alkyl
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JP04500426A
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ドペルネ，ドミニク
ブアジー，ロジェ
コクレール，ジェラール
プティ，マリーノエル
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ジュヴェイナル エス アー
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中： R1は炭素原子数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状の低級
アルキル基であり、 R2は、場合によっては低級アルキルもしくはアルコキ
シ基あるいは同種もしくは異種のハロゲン原子によって
モノ、ジ、もしくはトリ置換されているフェニル基、あ
るいは唯一のヘテロ原子が窒素、酸素もしくは硫黄であ
る５〜７員環を含むヘテロアリール基、あるいはアルキ
ル部分が１ないし２個の炭素原子を有し、アリール環が
場合によって低級アルキルもしくはアルコキシ基あるい
は同種もしくは異種のハロゲン原子によってモノ、ジ、
もしくはトリ置換されているフェニル基であるアラルキ
ル基である）で表される光学異性ヒダントインの分割方
法に関する。
従来、光学異性分子の分離は、溶解度の違いによって
１つを他から分離できるようなジステレオマー塩類を形
成し、次いで、選択されたエナンチオマーとなるように
分解することによって行われていることが知られてい
る。
また、これらの方法は、しばしば有毒もしくは不安定
な光学活性分割剤を用いるものであり、これら分割剤と
して工業規模で商業的に提供されるものは極めて低純度
および／もしくは高価な形状であり、その上、しばしば
分割剤の１つのエタンチオマーの形状としてしか提供さ
れないことが知られている。
また、特に式（Ｉ）で表される、光学異性ヒダントイ
ンのエナンチオマーに対する関心も知られている。
例えば、R1がエチル基、R2がフェニル基であるラセミ
体ヒダントイン（Ｉ）は、その抗痙攣特性により、癲癇
治療において「フェニトイン（Phenytoine）」あるいは
「ニルバノール（Nirvanol）」（DCI）という名で用い
られた。そのヒダンチン環の３位をＮ−メチル化した類
似体は同じ特性を有し、「メフェニトイン（mephenytoi
ne）」という名で用いられた。他の報告者のうち、キュ
ーファー等（Kuepfer et coll.）（J.Pharmacol.Exp.Th
er.221（３）,590−7,1982および230（１）,28−33,198
4）は、人体において、これら２つの化合物のエナンチ
オマーについて、痙攣発作治療の改良に利用できる生体
処理性および代謝の違いを確認した。
また、対応するカルボニル誘導体R1−CO−R2を原料に
してブヒャラー−ベルグ（Bucherer−Berg）反応により
容易に製造できる光学異性ヒダントイン（Ｉ）は一般式
（II）： （式中、R1およびR2はヒダントイン（Ｉ）について先に
示した意味を有する）で表されるアミノ酸のエナンチオ
マー製造用の優れた中間体である。
これらエナンチオマーのいくつかは血中降下性という
興味深い特性を有している。これは特に、R1がメチル
基、R2が3,4−ジヒドロキシベンジル基であるアミノ酸
の左旋性エナンチオマーである「メチルドーパ（Methyl
dopa）」（DCI）において顕著である。他のいくつかの
光学活性アミノ酸は治療活性化合物の製造用の優れた中
間体である。
また、R1がメチル基、R2が3,4−ジクロロベンジル基
であるアミノ酸のエナンチオマーおよびラセミ体は、金
属水素化物もしくは有機金属化合物による還元後、アミ
ノアルコールをもたらす。これらアミノアルコールのＮ
置換体のいくつかはFR−Ａ−8601295号公報に記載され
ており、鎮痛特性を有し、中枢神経系上で活性なもので
ある。
同様に、R1がエチル基、R2がフェニル基もしくはチエ
ニル基である光学活性アミノ酸は、アミノアルコールへ
の還元後、FR−Ａ−2463369号公報およびEP−Ａ−02977
82号公報に記載された化合物のいくつかのように、胃腸
管において活性なアミノエステルもしくはアミノエーテ
ルを得ることを可能にするものである。
光学異性ヒダントイン（Ｉ）の分割を実現するために
様々な方法が提案された。例えば、予め得られたエナン
チオマーの形状を有する結晶播種を必要とする優先的結
晶法が提案されているが、これらは一般に収率のあまり
良くないものである。また、光学異性担体上でのクロマ
トグラフィー法も提案されたが、工業的にはあまり適し
ておらず、特に高価なものである。さらに、様々なアミ
ンのエナンチオマーとのジアステレオマー塩を形成する
ことに基づく様々な方法も提案されているが、これらの
エナンチオマーの大半は高価であり、それらの安定性お
よび純度は全て、工業的に信頼できないものである。
これらの方法は、いずれも式（Ｉ）で表される光学異
性ヒダントイン分割の工業的で、信頼度が高く、経済的
な応用には適していない。
本発明は、通常用いられる光学活性分割剤であるα−
メチルベンジルアミンを、回収および工業的な再利用を
容易にするような物理化学特性（溶解性、沸点）を有し
ており、２つとも市販されている、その（Ｒ）（＋）お
よび（Ｓ）（−）異性体の形状で用いることからなる分
割法を提供することにより、前述の短所を改善すること
を可能にするものである。
本発明の方法は、基本的に、分割すべき光学異性ヒダ
ントイン（Ｉ）をアルコールもしくはアルカリ性溶液中
に溶解し、得られた溶液にα−メチルベンジルアミンの
エナンチオマーの一方を所定の割合で添加し、次いで、
得られたジアステレオマー塩を分離し、これを、満足な
収率および光学純度の状態で得られるようにヒダントイ
ン（Ｉ）のエナンチオマーを結晶化するために酸性溶液
で処理することからなることを特徴とするものである。
本発明の方法の第１の態様は、分割すべき光学異性ヒ
ダントイン（Ｉ）をアルコール中に溶解し、次いで、１
つのジアステレオマー塩のみの結晶化を得るために、分
割すべきヒダントイン１モルに対して少なくとも４モル
当量の割合でα−メチルベンジルアミンのエナンチオマ
ー添加することからなるものである。
濾別後、この塩は、濾別されるヒダントイン（Ｉ）の
精製エナンチオマーを結晶化によって分離するために過
剰の酸性溶液で処理される。
分離された結晶は97％に到達し得る光学純度を示す。
この値は現在使用されている分析方法、すなわち、旋光
度および融点の測定ならびに適当な光学異性担体カラム
を用いた高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によっ
て示されるものであり、これらの分析はＸ線結晶学や赤
外線スペクトログラフィーのような他の方法によって確
認することができる。
本発明の方法の第１の態様において用いられるアルコ
ールは１〜３個の炭素原子を有しており、大気圧中にお
いて125℃以下の沸点を示すものである。
使用可能なアルコールのうち、特に好ましいものはメ
タノール、エタノール、および２−メトキシエタノール
である。
ジアステレオマー塩の処理用に用いられる酸性溶液は
強鉱酸水溶液であると有利であり、好ましくは塩酸水溶
液、特に濃度Ｎ〜5Nの溶液である。
本発明の方法の第２の態様は、分割すべき光学異性ヒ
ダントイン（Ｉ）をアルカリ性溶液中に溶解し、次い
で、１つのジアステレオマー塩のみの結晶化を得るため
に、分割すべきヒダントイン１モルに対して少なくとも
１モル当量の割合でα−メチルベンジルアミンのエナン
チオマーを添加し、次いで、ヒダントイン（Ｉ）のエナ
ンチオマーの１つを得るために前述した操作方法により
前記ジアステレオマー塩を処理することからなるもので
ある。
本発明の方法の第２の態様においてアルカリ性溶液
は： アンモニア、水酸化鉱物もしくは水溶性有機塩基を含
有する水溶液、あるいは １〜３個の炭素原子を有する水溶性アルコールもしく
は好ましくはアセトンとすることができる沸点100℃未
満の共溶媒と組み合わされた水酸化鉱物の水溶液とする
ことが可能である。
アルカリ性溶液がアンモニア水溶液である場合、光学
純度の観点においても重量収率の観点においても適切な
結果を得るためには、少なくとも３モル当量のアンモニ
アを使用することが望ましい。
アルカリ性溶液が水酸化鉱物の水溶液である場合、水
酸化鉱物は好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、よ
り好ましくは水酸化ナトリウムである。この場合、１モ
ル当量の光学異性ヒダントイン（Ｉ）について、分割は
約0.5モル当量の水酸化ナトリウムの存在下で１〜３モ
ル当量のα−メチルベンジルアミンのエナンチオマーを
添加することによって実現される。
しかしながら、好ましく行われる方法は、水溶液１容
量部に対して0.2〜10容量部の割合で好ましくはアセト
ンである共溶媒と組み合わされた水性アルカリ媒質中に
おいて、水酸化鉱物とα−メチルベンジルアミンのエナ
ンチオマーを作用させるものであり、一般に１容量部の
水と0.5〜２容量部のアセトンとの混合物によって満足
な結果がもたらされる。
以下の実施例は本発明の対象とする方法の非制限的な
応用を例示する目的のものである。
実施例１ アルコール媒質中における（＋／＋）−５−フェニル−
５−エチルヒダントイン（以下、PEHYDと略する）の分
割 平底の250mlフラスコ内に約2.04gの（＋／−）PEHYD
（0.01モル）および下記の要約的な表に示すような生成
物の溶解に必要な量のアルコールを導入する。
加熱溶解後、4.84gの（Ｓ）（−）−α−メチルベン
ジルアミン（0.04モル）を添加する。沈殿したジアステ
レオマー塩を濾別し、水洗後、PEHYDのエナンチオマー
を得るために過剰のＮ HCl溶液で処理する。
沈殿は攪拌下で10゜において２時間完了する。不溶解
物を濾別し、水洗し、重量が不変となるまで50℃におい
て真空乾燥する。
生成物のエタノール溶液中における旋光度測定（ｃ＝
２）によれば、得られた生成物はPEHYDの左旋性エナン
チオマーであることが示される。
これらの条件で求めた旋光度の値をスボトカ等（Sbot
ka et coll.）（J.Am.Chem.Soc.,1932,54,4697−702）
による測定値：［α］Ｄ＝＋123゜（EtOHにおいてｃ＝
約２％）と比較することにより、得られた生成物の光学
純度を％で測定する。
試験および得られた結果を下の表中に示す。標柱、％
で表された収率は分割の質量収率％と得られたエナンチ
オマーの光学純度％との積に対応する。
これらの試験は、特にエタノール中（実施例１−ｂ）
および２−メトキシエタノール中（実施例１−ｄ）にお
いて、光学純度の観点からも収率の観点からも本発明の
方法の有効性を証明し得るものである。
実施例２ アンモニア水溶液中における（＋／−）PEHYDの分割 ほぼ実施例１の操作方法に従って、0.01モルの（＋／
−）PEHYDのアンモニア溶液を原料とし、1.21g（0.01モ
ル）の（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンを用い
て異なった分割試験を実施する。
得られたエナンチオマーは右旋性異性体（＋）−PEHY
Dである。
試験条件および得られた結果を下表中に要約する。
これらの試験は、特に光学純度の高い生成物を得るこ
とを可能にする試験例２−ｄおよび２−ｅにおいて、ア
ンモニア溶液中で実現される分割の有効性を証明し得る
ものである。
実施例３ 水酸化ナトリウム水溶液中における（＋／−）PEHYDの
分割 ほぼ実施例１の操作方法に従って、0.01モルの（＋／
−）PEHYDおよび0.01モルの（Ｒ）（＋）−α−メチル
ベンジルアミンを用い、モルNaOH/モル（＋／−）PEHYD
比を変化させ、下表に条件および結果を示す実施例３−
ａ〜３−ｉの試験を実施する。分離されたエナンチオマ
ーは（＋）PEHYDである。
（＋／−）PEHYDに対して0.50〜0.75当量の水酸化ナ
トリウムが使用される実施例３−ｇ〜３−ｉの試験にお
いては充分な光学純度でエナンチオマー（＋）を得るこ
とが可能になるが、水酸化ナトリウムの量が増大すると
収率が悪化する（実施例３−ｉ）。
実施例４ 前述の実施例３−ｇの操作方法に従い、使用される
（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンの量を変化さ
せ、実施例４−ａおよび４−ｂを実施する。これらの試
験結果を実施例３−ｇの結果と比較して下表に示す。
実施例３および４は、１モルの（＋／−）PEHYDの分
割のために、１モル当量のα−メチルベンジルアミンお
よび0.45〜0.5モル当量のNaOHを用いると優れた結果が
得られるが、２モル当量のα−メチルベンジルアミンお
よび0.5モル当量のNaOHを用いると最良の結果が得られ
ることを明らかにするものである。
実施例５ 実施例３の操作方法に従い、水酸化ナトリウム水溶液
中での分割方法を多種の光学異種ヒダントイン（Ｉ）に
応用する。
各分割は0.01モルの光学異性ヒダントイン（Ｉ）を原
料とし、（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンを用
いて実施する。
分割後に得られたヒダントインのエナンチオマーはエ
タノール溶液中において右旋性偏角を誘発する。
分割された生成物、試験条件および得られた結果を下
表に示す。
実施例６ アセトンを共溶媒とする水酸化ナトリウム水溶液中にお
ける（＋／−）PEHYDの分割 還流位置を備えた反応器内において20.0g（0.098モ
ル）の（＋／−）PEHYDを200mlのアセトン／水（V/V）
混合物中に溶解する。1.76g（0.044モル）のペースト状
水酸化ナトリウムを添加し、次いで、12.2g（0.098モ
ル）の（Ｓ）（−）−α−メチルベンジルアミンを添加
する。
懸濁液を徐々に加熱しながら攪拌し、65℃において反
応体の完全な溶解を達成した後、溶液を温度約40℃まで
緩やかに冷却すると、この温度で結晶化が開始する。結
晶の成長を助長するために１時間、この温度に保った
後、媒質を20〜25℃まで徐々に冷却し、次いで、攪拌下
に一夜放置する。
不溶解物を濾別し、100mlの水で洗浄し、攪拌下に、2
0℃を越えることなく、4.0mlの濃塩酸の添加によって懸
濁液をpH1まで酸性してPEHYDの左旋性エナンチオマーの
沈殿を誘発し、これを濾別し、水洗し、次いで50℃にお
いて真空乾燥する。
融点が241.4℃であり、光学純度が100％に等しい
（Ｓ）（＋）PEYHDが5.4g得られ、この操作の収率は54
％となる。
実施例７ 水酸化ナトリウム水溶液中における（＋／−）−５−
（２−チエニル）−５−エチルヒダントイン（R1＝エチ
ル、R2＝２−チエニル）PEHYDの分割 １の反応器内において10.5g（0.05モル）の（＋／
−）−５−（２−チエニル）−５−エチルヒドラトイン
を550mlの脱塩水に添加する。攪拌下において懸濁液に
2.5mlの10N塩化ナトリウム溶液（0.025モル）を導入す
る。10分後に得られた溶液に25〜35゜において6.1g（0.
05モル）の（Ｓ）（−）−α−メチルベンジルアミンを
一滴ずつ添加する。
10℃まで徐々に冷却しながら攪拌下に維持すると結晶
化が緩やかに認められる。
この温度で一夜攪拌した後、結晶質ジアステレオマー
塩を濾別し、攪拌下において15分間、Ｎ塩酸中に懸濁さ
せる。
得られたエナンチオマーは（Ｓ）（−）−５−（２−
チエニル）−５−エチルヒダントインである。これを濾
別し、水洗し、50℃において真空乾燥する。
得られた重量＝1.35g 化学収率＝26％ ［α］Ｄ＝−135゜（ｃ＝１、EtOH） 光学純度＝99％（HPLC） 収率＝25％ 実施例８ アセトンと組み合わされた水酸化鉱物水溶液中における
（＋／−）−５−（3,4−ジクロロベンジル）−５−メ
チルヒダントイン（R1＝メチル、R2＝3,4−ジクロロベ
ンジル）ヒダントインの分割 ａ）ラセミ体ヒダントインの調製 反応器内において、160.0g（0.79モル）の3,4−ジク
ロロフェニルアセトンを700mlのエタノール中に導入
し、混合物を40℃に加熱して溶液を得る。次いで、53.0
g（0.81モル）のシアン化カリウム、149.0gのセスキ炭
酸アンモニウムおよび700mlの水を添加する。
混合物は攪拌下において65〜70℃の間の温度で15時間
加熱する。懸濁液は攪拌下において10〜15℃に冷却し、
16時間、この温度に放置する。不溶解物は濾別し、水洗
し、次いでジイソピルエーテルで洗浄した後、重量が不
変となるまで50℃において真空乾燥する。
融点が240℃である生成物が155.0g得られ、操作の収
率は72％である。
ｂ）ラセミ体ヒダントインの分割 還流位置を備えた反応器内において100mlの脱塩水を1
50mlのアセトンと混合し、次いで、3.7g（0.091モル）
のペースト状水酸化ナトリウムを添加する。
次いで、50.0g（0.183モル）の（＋／−）−５−（3,
4−ジクロロベンジル）−５−メチルヒダントインおよ
び22.2g（0.183モル）の（Ｒ）（＋）−α−メチルベン
ジルアミンを相次いで添加する。
攪拌下において、反応体が溶解するまで混合物を還流
する。その後、100mlの水を導入し、混合物を70℃まで
徐々に加熱し、次いで、溶液を攪拌下において緩やかに
冷却する。
結晶化の開始が60℃付近で認められるが、結晶化を完
了するために混合物を50℃に１時間30分維持し、次い
で、約30分間、20℃において冷却する。
結晶質沈殿物を濾別し、アセトン／水の2/1（vol/vo
l）混合物100mlで２回洗浄する。
不溶解物はそのまま250mlの水中に懸濁化させ、混合
物は濃塩酸溶液を徐々に添加することによってpH1まで
酸性化する。
不溶解物は濾別し、水洗する。生成物のアリコート量
のフラクションについてHPLCによって測定された光学純
度は98.6％である。
湿潤な生成物は水／アセトンの1/1（vol/vol）混合物
200ml中において還流によって再結晶化する。
２時間、15℃において冷却した後、不溶解物を濾別
し、アセトン−水混合物で洗浄し、次いで、50℃におい
て真空乾燥する。
５−（3,4−ジクロロベンジル）−５−メチルヒダン
トインの（−）エナンチオマーが18.79g得られる。
収率＝75％ 光学純度＝100％（HPLC） 融点＝276℃ ［α］Ｄ＝−28.4゜（ｃ＝１、EtOH） この（Ｓ）（−）−α−メチルベンジルアミンを用い
て実施された分割方法は５−（3,4−ジクロロベンジ
ル）−５−メチルヒダントインの（−）エナンチオマー
をもたらす。
収率＝52％ 光学純度＝100％（HPLC） 融点＞260℃ ［α］Ｄ＝＋26.5゜（ｃ＝１、EtOH）
フロントページの続き (72)発明者 ブアジー，ロジェ フランス国 75116 パリ リュ ド ラ フェザンドリ 118 (72)発明者 コクレール，ジェラール フランス国 76960 ノートル ダム ド ボンドヴィル アレ リシャール ワグネ 218 (72)発明者 プティ，マリーノエル フランス国 76130 モン―サン―テニ ャン リュ エノック 14 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/72 C07B 57/00 350 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中： R1は炭素原子数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状の低級ア
    ルキル基であり、 R2は、場合によっては低級アルキルもしくはアルコキシ
    基あるいは同種もしくは異種のハロゲン原子によってモ
    ノ、ジ、もしくはトリ置換されているフェニル基、ある
    いは唯一のヘテロ原子が窒素、酸素もしくは硫黄である
    ５〜７員環を含むヘテロアリール基、あるいはアルキル
    部分が１ないし２個の炭素原子を有し、アリール環が場
    合によって低級アルキルもしくはアルコキシ基あるいは
    同種もしくは異種のハロゲン原子によってモノ、ジ、も
    しくはトリ置換されているフェニル基であるアラルキル
    基である）で表される光学異性ヒダントインの分割方法
    において、分割すべき前記光学異性ヒダントイン（Ｉ）
    をアルコールもしくはアルカリ性溶液中に溶解し、得ら
    れた溶液にα−メチルベンジルアミンのエナンチオマー
    の一方を所定の割合で添加し、次いで、得られたジアス
    テレオマー塩を分離し、これを、前記ヒダントイン
    （Ｉ）のエナンチオマーを結晶化するために酸性溶液で
    処理することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】前記分割すべき光学異性ヒダントイン
    （Ｉ）をアルコール中に溶解し、次いで、分割すべきヒ
    ダントイン１モルに対して少なくとも４モル当量の割合
    でα−メチルベンジルアミンのエナンチオマーを添加す
    ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】前記アルコールがメタノール、エタノール
    および２−メトキシエタノールからなる群より選ばれた
    ものであることを特徴とする請求の範囲第２項記載の方
    法。
  4. 【請求項４】前記分割すべき光学異性ヒダントイン
    （Ｉ）をアルカリ性溶液中に溶解し、次いで、分割すべ
    きヒダントイン１モルに対して少なくとも１モル当量の
    割合でα−メチルベンジルアミンのエナンチオマーを添
    加することを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】前記アルカリ性溶液が分割すべきヒダント
    イン１モルに対して少なくとも３モル当量のアンモニア
    を含有するアンモニア水溶液であることを特徴とする請
    求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記アルカリ性溶液が分割すべきヒダント
    イン１モルに対して0.3〜0.75当量のアルカリ性水酸化
    物を含有する水溶液であることを特徴とする請求の範囲
    第４項記載の方法。
  7. 【請求項７】前記アルカリ性水酸化物の水溶液に水溶性
    アルコールおよびアセトンからなる群より選ばれた共溶
    媒が添加されていることを特徴とする請求の範囲第６項
    記載の方法。
  8. 【請求項８】前記共溶媒がアセトンであり、水溶液１容
    量部に対して0.2〜10容量部の割合で使用されることを
    特徴とする請求の範囲第７項記載の方法。
  9. 【請求項９】使用される前記アルカリ性水酸化物が水酸
    化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第６〜
    ８項のいずれか１項記載の方法。
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