JP3169621B2

JP3169621B2 - 抗菌外用剤

Info

Publication number: JP3169621B2
Application number: JP02787691A
Authority: JP
Inventors: 和宏宮里; 達雄山本; 靖夫栗原
Original assignee: 株式会社タカミツ; シナネン株式会社
Priority date: 1991-01-29
Filing date: 1991-01-29
Publication date: 2001-05-28
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: JPH04244029A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は損傷、熱傷、凍傷等の外
傷やある種の疾患より生じる潰瘍に対して局所適用する
に適した抗菌外用剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】損傷、熱傷、凍傷等の外傷やある種の疾
患より生じる潰瘍の治癒過程において各種の微生物の感
染は、創傷治癒に重大な影響を与える。すなわち創傷面
での浸出液が増大して創面の拡大を生じたり、細菌毒素
による壊死や化膿を引き起こす。またこれらの症状が長
く続き、慢性潰瘍となった場合には、褥瘡、下腿潰瘍、
阻血性潰瘍、神経性潰瘍等の症状があらわれる。特に、
褥瘡は衰弱した患者が長期間就床した場合に背面、下肢
等の骨突出部に生じる難治の潰瘍で、圧迫壊死の一種で
ある。仙骨部に最も多く、その他大転子部、腸骨部、踵
骨部、肩甲部などに発生する。

【０００３】褥瘡は発赤に始まり、硬結、壊死、潰瘍化
と進むものであるが、高度となれば壊死は皮膚に限ら
ず、筋膜、筋層をも冒し、さらに骨・関節にまで及ぶ。
脊髄損傷や意識障害のある患者などで、局所の圧迫、摩
擦の他、皮膚の不清潔、屎尿による刺激、あるいは栄養
低下、皮下脂肪の萎縮などが発現の要因となる。周囲組
織の反応は極めて軽微であって治療傾向が少ないが、創
面からの蛋白質の漏出や感染のため全身的条件が一層悪
化することが多い。従って、一旦これが発生すると敗血
症を引き起こしたり、以後のリハビリテーション及び社
会復帰に大きな障害となる。

【０００４】従来、このような潰瘍に対しては、抗生物
質、サルファ剤、ステロイド、ヨード等の殺菌消毒剤、
トリプシン等の蛋白分解酵素等が用いられている（例え
ば特開昭６１−１８６３１２号）。しかし、いずれも一
過性の外傷、熱傷に対するものであり、慢性的潰瘍の長
期間の使用は耐性獲得菌が発生して抗菌活性が低下する
等の問題があった。また銀を含むサルファ剤を有効成分
とする抗菌外用剤が提案されている（特開昭５３−４４
６１５号、特開昭６３−５１８６５号）。これは銀の抗
菌力を用いた有用な薬剤であるが、サルファ剤成分の吸
収による副作用の問題があり、満足いく抗菌外用剤は見
い出されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】損傷、熱傷、凍傷等の
外傷やある種の疾患より生じる潰瘍における緑膿菌、ブ
ドウ球菌、エンテロバクター属、カンジタ属等各種の微
生物感染を防止し、創傷治癒を促進させる抗菌外用薬と
しては、皮膚刺激性の極めて低く、耐性獲得性がな
く抗菌持続性の優れたものが要求されるが、まだ充分に
満足いくものは見い出されていない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
に鑑みて鋭意研究した結果、抗菌性金属イオンを保持し
たアルミノケイ酸塩を含んで成る抗菌外用剤が損傷、熱
傷、凍傷等の外傷やある種の疾患より生じる潰瘍や慢性
的潰瘍に対して治療効果が高く、さらに皮膚刺激性等人
体に対する安全性も極めて高いことを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は皮膚刺激性等人
体に対する安全性が極めて高く、さらに持続効果の優れ
た抗菌外用剤を提供することである。

【０００７】以下本発明について説明する。本発明にお
いてアルミノケイ酸塩としては一般にゼオライトと呼ば
れる結晶性アルミノケイ酸塩や無定形アルミノケイ酸塩
を挙げることができる。ここで「ゼオライト」として
は、天然ゼオライト及び合成ゼオライトのいずれも用い
ることができる。ゼオライトは、一般に三次元骨格構造
を有するアルミノケイ酸塩であり、一般式として XM_2/n
O ・Al₂O₃・YSiO₂・ZH₂Oで表示される。ここでＭはイ
オン交換可能なイオンの金属イオンである。ｎは（金
属）イオンの原子価である。Ｘ及びＹはそれぞれの金属
酸化物、シリカ係数、Ｚは結晶水の数を表示している。
ゼオライトの具体例としては、例えばＡ−型ゼオライ
ト、Ｘ−型ゼオライト、Ｙ−型ゼオライト、Ｔ−型ゼオ
ライト、高シリカゼオライト、ソーダライト、モルデナ
イト、アナルサイム、クリノプチロライト、チャバサイ
ト、エリオナイト等を挙げることができる。ただしこれ
らに限定されるものではない。

【０００８】本発明においては、無定形アルミノケイ酸
塩の含水物もアルミノケイ酸塩に包含される。無定形ア
ルミノケイ酸塩（以下ＡＡＳという）は、一般に組成式
xM₂O・Al₂O₃・ySiO₂・zH₂Oで表示され、ここでＭは一
般にナトリウムやカリウムのアルカリ金属元素である。
またｘ、ｙ、ｚはそれぞれ金属酸化物、シリカ、結晶水
のモル比率を示している。ＡＡＳはゼオライトと称され
ている結晶性アルミノケイ酸塩と異なり、Ｘ線回折分析
でも回折パターンが現れない非晶質の物質であり、その
合成工程にて数１０オングストロームの極く微細なゼオ
ライト結晶が生成し、その表面にSiO₂、Al₂O₃、M₂O な
どが複雑に組合された非晶質物質が付着した構造と考え
られている。ＡＡＳの製造は一般にはアルミニウム塩溶
液、ケイ素化合物溶液及びアルカリ金属塩溶液を所定の
濃度で６０℃以下の低温度域で反応させ、結晶化が進行
する前に水洗して製造される。このような方法で製造さ
れたＡＡＳは、ゼオライトとほぼ同様の水吸着性能とイ
オン交換性能を有する。製造法としては例えば特開昭５
３−３０５００号、特開昭６１−１７４１１１号などに
記載された方法がある。

【０００９】尚、本発明に用いるアルミノケイ酸塩の粒
子径には特に制限はないが、分散性良く皮膚外用剤を調
製する観点からは、粒子径は比較的小さいことが好まし
い。粉体の粒子径は、例えば0.０４−２０μｍ、好まし
くは0.５−５μｍの範囲にあることが適当である。

【００１０】本発明で用いるアルミノケイ酸塩は、上記
アルミノケイ酸塩中のイオン交換可能なイオン、例えば
ナトリウムイオン、カルシウムイオン、カリウムイオ
ン、マグネシウムイオン、鉄イオン等の一部又は全部を
抗菌性金属イオンでイオン交換して調製される。

【００１１】尚、本明細書において、％とは１１０℃乾
燥基準の重量％をいう。

【００１２】以下本発明で用いる抗菌性金属イオン保持
ゼオライト（以下抗菌性ゼオライトという）の製造方法
について説明する。例えば本発明で用いる抗菌性ゼオラ
イトは、予め調製した銀イオン、銅イオン、亜鉛イオン
又は錫イオン等の抗菌性金属イオンを含有する水溶液に
ゼオライトを接触させて、ゼオライト中のイオン交換可
能なイオンと上記イオンとを置換させる。接触は、１０
〜７０℃、好ましくは４０〜６０℃で３〜２４時間、好
ましくは１０〜２４時間バッチ式又は連続式（例えばカ
ラム法）によって行うことができる。尚上記水溶液のpH
は３〜１０、好ましくは５〜７に調整することが適当で
ある。該調整により、銀の酸化物等のゼオライト表面又
は細孔内への析出を防止できるので好ましい。又、水溶
液中の各イオンは、通常いずれも塩として供給される。
例えば銀イオンは、硝酸銀、硫酸塩、過塩素酸銀、酢酸
銀、ジアミン銀硝酸塩、ジアンミン銀硫酸塩等、銅イオ
ンは、硝酸塩（II) 、硫酸銅、過塩素酸銅、酢酸銅、テ
トラシアノ銅酸カリウム等、亜鉛イオンは硝酸亜鉛（I
I) 、硫酸亜鉛、過塩素酸亜鉛、チオシアン酸亜鉛、酢
酸亜鉛等、錫イオンは、硫酸錫、硝酸錫等を用いること
ができる。

【００１３】ゼオライト中の銀イオン等の含有量は前記
水溶液中の各イオン（塩）濃度を調節することによっ
て、適宜制御することができる。例えば抗菌性ゼオライ
トが銀イオン及び亜鉛イオンを含有する場合、前記水溶
液中の銀イオン濃度を0.２Ｍ／リットル〜3.７Ｍ／リッ
トル、亜鉛イオン濃度を0.０１Ｍ／リットル〜2.０Ｍ／
リットルとすることによって、適宜、銀イオン含有量１
〜３０％、亜鉛イオン含有量１〜１５％の抗菌性ゼオラ
イトを得ることができる。

【００１４】本発明においては、２種以上の金属イオン
を含む混合水溶液を用いる以外に各イオンを単独で含有
する水溶液を用い、各水溶液とゼオライトとを逐次接触
させることによって、２種以上のイオン交換することも
できる。各水溶液中の各イオンの濃度は、前記混合水溶
液中の各イオン濃度に準じて定めることができる。

【００１５】またイオン交換の際に抗菌性金属イオンを
安定化させる目的でアンモニウムイオンをイオン交換用
水溶液中に加えて反応させることもできる。

【００１６】イオン交換が終了したゼオライトは、充分
に水洗した後、乾燥する。乾燥は、常圧で１０５℃〜１
１５℃、又は減圧（１〜３０torr) 下７０〜９０℃で行
うことが好ましい。

【００１７】本発明の抗菌性外用剤に配合する抗菌性金
属イオン保持ＡＡＳの製造方法は上記抗菌性ゼオライト
の方法に準じて調製することができる。

【００１８】本発明の抗菌外用剤に配合する抗菌性金属
イオン保持アルミノケイ酸塩は、銀及び亜鉛を含むこと
が皮膚収斂性が高く、その結果創傷治癒が早いために特
に好ましい。含有量は、銀を１〜３０％、亜鉛を１〜１
５％、好ましくは銀を２〜１０％、亜鉛を６〜１３％で
あることが、抗菌効果を長期間持続し、創傷治癒がより
促進する観点より望ましい。

【００１９】本発明の抗菌外用剤は有効成分の抗菌性金
属イオン保持アルミノケイ酸塩を通常は種々の希釈剤と
混合して懸濁液状、軟膏状、クリーム状、散布剤状、ガ
ーゼ塗布状、パップ剤状、噴霧剤状、テープ剤等にして
治療形態に応じて種々の形で用いることができる。

【００２０】製剤方法は、例えば懸濁液状の形にして用
いる場合には、アルコール類、プロピレングリコールな
ど公知の抗菌外用薬で使用されている液状物で抗菌性金
属イオン保持アルミノケイ酸塩を希釈して用いることが
できる。

【００２１】また軟膏状にして用いる場合には流動パラ
フィン、白色ワセリン、セレシン、スクワラン、グリセ
リン、プラスチベース、シリコン、植物油、豚脂など公
知の油脂性基剤で希釈して用いることができる。

【００２２】またクリーム（乳剤）状にして用いる場合
は、水中油エマルションタイプと油中水エマルションタ
イプがある。クリームは、上記油脂性基剤に界面活性剤
を加え均一に分散後、抗菌金属保持アルミノケイ酸塩を
分散した水やマクロゴール類、ソルベースなど水溶性基
剤を徐々に加えて希釈して得ることができる。水中油エ
マルションタイプと油中水エマルションタイプは使用す
る界面活性剤の親水基−疎水基バランス値（ＨＬＢ値）
によって決る。一般にＨＬＢ値が８以上の界面活性剤で
は水中油エマルションタイプのクリームとなり、８未満
の界面活性剤では油中水エマルションタイプのクリーム
となる。

【００２３】本発明の抗菌外用剤に使用できる界面活性
剤としては、ＨＬＢ値が８以上のものとしてトリエタノ
ールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイ
ン酸カリウム等の陰イオン性界面活性剤、Ｎ−セチル−
Ｎ−エチルモルホリニウムエトサルフェート等の陽イオ
ン性界面活性剤、グリセリンモノステアレート、トリオ
クタン酸グリセリン、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート、ポリオキシエチレンソルビタンセチルエーテ
ル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等の
非イオン性界面活性剤を挙げることができる。ＨＬＢ値
が８未満のものとしてはオレイン酸、ソルビタントリオ
レエート、ソルビタンセスキオレエート、ソクビタンモ
ノオレエート等を挙げることができる。

【００２４】本発明の抗菌外用剤は、上記の形態のうち
抗菌外用剤中の抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩
の分散が容易であり、吸収性が高く、かつ創面での接着
性がよいという観点から、水中油エマルションタイプの
クリームであることが好ましい。

【００２５】本発明の抗菌外用剤中に占める抗菌性金属
イオン保持アルミノケイ酸塩の含有割合としては通常0.
１〜２０％、好ましくは１〜１０％に調製するのが有効
な薬効を得るという観点より望ましい。

【００２６】本発明の抗菌外用剤には上記の必須成分に
加えて薬剤学的な補助剤、例えば、粘性調整剤、分散
剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、安定剤、顔料、香料、pH緩衝
剤等を含むこともできる。さらに各種形状の外用剤を調
製するための製剤用キャリアーを配合してもよい。

【００２７】本発明の抗菌外用剤は、例えば１日１回、
滅菌手袋などを用いて、創面を覆うに必要かつ十分な厚
さ（約２〜３mm）に直接塗布することが適当である。又
は、ガーゼ等に同様の厚さにのばし、貼付し、包帯を行
うこともできる。なお、第２日目以後の塗布に際して
は、前日に塗布した本剤を清拭又は温水浴等で洗い落と
したのち、新たに本剤を塗布することが適当である。

【００２８】

【発明の効果】本発明の抗菌外用剤は微生物が原因であ
る皮膚障害には治癒効果がある。例えばにきび、脂漏、
慢性湿疹、座瘡、疥癬、白癬を始め軽度の炎症等にも効
果がある。

【００２９】本発明の抗菌外用剤は損傷、熱傷、凍傷等
の外傷やある種の疾患より生じる潰瘍、または慢性的潰
瘍に対して治療効果が高く、さらに皮膚刺激性等人体に
対する安全性も極めて高い。

【００３０】

【実施例】次に本発明の実施の態様を実施例により説明
するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００３１】参考例（抗菌性金属イオン保持アルミノケ
イ酸塩の調製）アルミノケイ酸塩は市販のＡ−型ゼオライト（Na₂O・Al
₂O₃・2.OSiO₂・XH₂O：平均粒径1.１μｍ）、Ｙ−型ゼ
オライト（Na₂O・Al₂O₃・4.OSiO₂・XH₂O：平均粒径0.
７μｍ）、無定形アルミノケイ酸塩（特開昭６１−１７
４１１１号の方法で調製：0.３μｍ）の３種類を使用し
た。イオン交換の為の各イオンを提供するための塩とし
てAgNO₃、Zn(NO₃)₂及びNH₄NO₃の３種類を使用した。表
１に各サンプル調製時に使用したアルミノケイ酸塩の種
類と混合水溶液に含まれる塩の種類と濃度を示した。N
o.1〜No.6の６種類の抗菌性金属イオン保持アルミノケ
イ酸塩のサンプルを調製した。

【００３２】各サンプルとも、１１０℃で加熱乾燥した
アルミノケイ酸塩粉末１kg分取し、１リットルの水に懸
濁させ、これに0.０５Ｎの硝酸水溶液を１００ml／３０
分の滴下速度で滴下し、所定のpH値（５〜７）に調整し
た。次いで該スラリーにイオン交換の為、所定濃度の抗
菌性金属塩の混合水溶液３リットルを加えた。この反応
は室温から６０℃にて１０〜２４時間撹拌し平衡状態に
到達させた。

【００３３】イオン交換終了後アルミノケイ酸塩相をロ
過し室温の水又は温水でアルミノケイ酸塩相中の過剰の
交換陽イオンがなくなる迄水洗した。次にサンプルを１
１０℃で加熱乾燥し、６種類のサンプルを得た。

【００３４】

【表１】

【００３５】実施例１（軟膏剤の調製）表２の処方に従って抗菌性金属イオン保持アルミノケイ
酸塩を含有した軟膏剤を調製した（実施例１−１〜１−
８）。比較例として抗菌性金属イオン保持アルミノケイ
酸塩を含まない軟膏基剤だけのもの（比較例１）及び酸
化亜鉛を軟膏基剤に配合したもの（比較例２）も同様に
調製した。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例２（クリーム剤の調製）表３の処方に従って抗菌性金属イオン保持アルミノケイ
酸塩を含有したクリーム剤を調製した（実施例２−１〜
２−８）。比較例として抗菌性金属イオン保持アルミノ
ケイ酸塩を含まないもの（比較例３）、銀−サルファ剤
の銀スルファジアジンを配合したもの（比較例４）及び
抗生物質のゲンタマイシンを配合したもの（比較例５）
も同様に調製した。

【００３８】

【表３】

【００３９】試験例１（抗菌活性試験）参考例で得た抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩粉
末を用いて各種菌類に対する抗菌活性を以下の方法によ
り調べた。検定方法細菌類はハートインフュージョン寒天（Heart infusion
agar ）、酵母とカビ類はサブロー寒天（Sabouraud ag
ar）による寒天平板希釈法によって行った。表４に各種
微生物に対する抗菌活性の強さを抗菌性金属イオン保持
アルミノケイ酸塩の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で表示
する。

【００４０】

【表４】

【００４１】試験例２（耐性獲得試験）緑膿菌をミューラー・ヒントン・ブロス（Muller hinto
n broth)培地にて３７℃、１８時間培養したもの（8.６
Ｘ１０⁷個／ml）を接種菌液とした。参考例で得た抗菌
性金属イオン保持アルミノケイ酸塩及び銀スルファジア
ジン、ゲンタマイシンを各種濃度に調整した培地に接種
菌液１白金耳接種し、３７℃、２４時間静置培養し、明
らかに混濁の認められた最大濃度の菌液を同様にして次
の各種濃度を含んだブイヨンに１白金耳接種し、３０代
継代培養を繰り返し各代の最小発育阻止濃度を測定し
た。結果を図１に示す。

【００４２】試験例３（抗菌外用剤の抗菌試験）実施例で調製した抗菌外用剤を３ｘ３cm²のろ紙に約１
mmの厚さで均一に塗付した。これを各菌種用平板培地上
に各菌液0.１mlをロンラージ棒で延した上に密着させ、
３７℃で２４時間培養した。コントロールとして上記抗
菌外用剤を置かないものも試験した。培養後、ろ紙を除
き、培地より１cm²採取して、１０mlの滅菌生理食塩水
に入れ、撹拌し、一定割合で希釈して各菌数を測定し
た。結果を表５に示す。

【００４３】

【表５】

【００４４】試験例４（熱傷モデルによる動物試験）ラットの背部に２０mm径の円形状のII度の熱傷を形成
し、これに緑膿菌を１Ｘ１０²個接種し、これを被って
菌を発育させ、熱傷感染創を形成させた。この創に実施
例で調製した抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩含
有製剤及び酸化亜鉛、銀スルファジアジンの製剤をそれ
ぞれ0.５ｇ投与した。コントロールとしてガーゼで創面
を被っただけの試験も同様に行った。治癒効果の評価
は、治癒過程における痂皮（血液、組織液により形成さ
れる一時的皮膚様のもの）の脱落までの所要日数及び完
全に治癒するまでの所要日数を６検体の平均日数で求め
た。結果を表６に示す。

【００４５】

【表６】

【００４６】試験例５（ウサギ皮膚刺激試験）

【００４７】ウサギ５０検体について試験を実施した。
ウサギ脊部正中線付近を適用前日に電気バリカンで剪毛
し、2.５×2.５cmの広さの適用部位６カ所を設定した。
適用部位６カ所の内、３ケ所は健常皮膚とし、残り３ケ
所は角質層剥離皮膚とした。角質層剥離皮膚は、注射針
を用いて適用開始直前に真皮に傷をつけたり出血しない
程度に、井桁状に傷をつけて作成した。貼付パッチを背
部皮膚に貼付後移動しないように粘着テープ（エラスチ
コン（登録商標）、ジョンソン・アンド・ジョンソン社
製）に固定した。適用時間は２４時間とし、適用終了後
は粘着テープを取り除き、水を含ませた脱脂綿にて被験
物質を拭き取り除去した。

【００４８】実施例１−１、１−２、１−５、２−１、
２−５、２−６及び比較例４、５で得られた0.５ｇの抗
菌外用剤を上記皮膚に塗布し、各検体中１ケ所でも紅斑
の発生した検体数で評価した。結果を表７に示す。

【００４９】

【表７】

【００５０】試験例６（急性毒性試験）４〜６週齢のラットを室温２３℃、湿度５５％の飼育室
内で２匹ずつ収宿した。経口投与は約１６時間絶食した
後、胃ゾンデを用いて行った。経皮投与は電気バリカン
を用いて背部中央の約４×５cmの範囲を投与前日に剪毛
し、所定量をガーゼに載せ局方注射用蒸留水で湿潤にし
て、ガーゼごと剪毛部位に貼付した。貼付部位はさらに
アルミ箔で覆いエラステックテープで固定した。約２４
時間後、水で残存被験物質を除去した。対照として、経
口投与の場合は局方注射用蒸留水投与群、経皮投与の場
合は局方注射用蒸留水をガーゼに含ませて貼付した群を
それぞれ設けた。結果を表８に示す。

【００５１】

【表８】

【図面の簡単な説明】

【図１】シュードモナスアエルギノサ（Pseudomonas
aeruginosa) 耐性獲得試験結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者栗原靖夫愛知県名古屋市瑞穂区豊岡通３丁目35番地 (56)参考文献特開平２−96508（ＪＰ，Ａ) 特開平１−286913（ＪＰ，Ａ) 特開平１−167212（ＪＰ，Ａ) 特開平１−257124（ＪＰ，Ａ) 特開平２−283312（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−186312（ＪＰ，Ａ) 特開平３−120220（ＪＰ，Ａ) 特開平３−38504（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 33/38 A61K 33/06 A61K 33/30 A61K 47/02 A61P 17/00 101 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として抗菌性金属イオンを保持
したアルミノケイ酸塩を含んでなり、かつ水中油エマル
ション型のクリームである抗菌外用剤。
【請求項２】抗菌性金属イオンを保持したアルミノケ
イ酸塩を０．１〜２０％含有する請求項１に記載の抗菌
外用剤。
【請求項３】抗菌性金属イオンを保持したアルミノケ
イ酸塩を０．１〜１０％含有する請求項１に記載の抗菌
外用剤。
【請求項４】抗菌性金属イオンが、銀イオン及び亜鉛
イオンであり、銀イオンの含有量が１〜３０％であり、
亜鉛イオンの含有量が１〜１５％である請求項１に記載
の抗菌外用剤。