JP3018133B2 - 耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依存性の進展を阻害する製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は耽溺性物質、及び該耽溺
性物質に対する寛容性及び／又は依存性の進展を阻害す
る成分を含有する耽溺性物質に対する寛容性及び／又は
依存性の進展を阻害する薬剤に関する。特に、本発明は
モルフィン又はコデインのような耽溺性物質、及びＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体をブロ
ックする、例えばデキストロメトルファン又はデキスト
ロルファンのようなモルフィナン、又はＮＭＤＡ受容体
を活性化する少なくとも１の主たる細胞内作用物質をブ
ロックする、例えばトリフルオペラジンのようなフェノ
チアジン、又はＮ−（６−アミノヘキシル）−５−クロ
ル−１−ナフタレンスルフォンアミドのようなナフタレ
ンスルフォンアミドの少なくとも１の非毒性物質を含有
する耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依存性の進展
を阻害する薬剤に関する。すなわち、本発明は耽溺性物
質、及び該耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依存性
の進展を阻害する、モルフィナン類、両親媒性長鎖塩基
類、キノリロキサゾール−２−オン類、１，４−ビス−
（アミノ−ヒドロキシアルキルアミノ）−アントラキノ
ン類、フェノチアジン類、ナフタレンスルフォンアミド
類、４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
［４，１］ベンズオキサゼピン、ベンズヒドリル類、三
環式抗うつ薬類、パーフルリドール、ハロペリドール、
ピモジド、クロザピン、カルミダゾリン、これらの混合
物及びこれらの製薬的に許容し得る塩からなる群から選
ばれる少なくとも１の非毒性物質を配合してなる、耽溺
性物質に対する寛容性及び／又は依存性の進展を阻害す
る薬剤、及び該薬剤の調合に使用する非毒性物質の使用
方法の関する。

【０００２】

【従来の技術】モルフィンは、激しい痛みの治療には迅
速且つ効果的な薬剤であるが、投与後すぐに現れる主に
寛容性及び依存性の好ましくない副作用の為に、長期間
の投与は制限されてきた。痛みを治療する為のモルフィ
ンの、より有益な使用として、一つ以上の好ましくない
副作用を阻止するために、いろいろな物質が混合されて
きた。米国特許第２，７７０，５６９号には、モルフィ
ンと、モルフィンの好ましくない副作用である抑鬱、悪
心、嘔吐を軽減又は除去すると言われる化合物、ｌｅｖ
ｏ−ｄ−ヒドロキシ−Ｎ−アリル−モルフィナンとの組
み合わせが記載されている。米国特許第４，１２６，６
８４号には、耽溺性物質であるモルフィンを投与するこ
とによる薬物依存性になったものについて、ナルコチン
鎮痛剤又はバルビツール酸鎮痛剤のような耽溺性物質の
耽溺性習慣、又はそのような薬剤の投与を中止すること
による禁断症状のいずれも、４−アミノ−３−ｐ−ハロ
フェニル酪酸で軽減されることを開示している。

【０００３】米国特許第４，４１５，８７１号には、モ
ルフィンと該明細書に示されている特定のジペプチドと
を合わせて用いた長期モルフィン治療では、治療による
寛容性及び身体的依存性を防ぐことが出来ることを記載
している。米国特許第５，０４１，４４６号には、モル
フィンの寛容性の増大を、モルフィンをダピペラゾール
とを組み合わせる事によって防ぐ事を開示している。米
国特許第５，０５７，５１９号には、モルフィンとセロ
トニン受容体のサブタイプに対するベンズアミド拮抗剤
との組み合わせによってモルフィンの寛容性の軽減が達
成されたことが記載されている。トルジロ（Ｔｒｕｊｉ
ｌｌｏ）ら、“Ｉｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｐｈ
ｉｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅ
ｎｃｅｂｙ ｔｈｅ ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＭＫ−８０１”，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２５１（４９８９），ｐｐ．８５−８７，（１９９
１年１月４日出版）；タンガネリ（Ｔａｎｇａｎｅｌｌ
ｉ）ら，“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ｐｒｅｖｅｎｔ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａ
ｗａｌ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｇｕｉｎｉａ ｐｉ
ｇｓ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１２２（２），ｐｐ．２７０−２７２，（１９９１年１
月２８日出版）；マレック（Ｍａｒｅｋ）ら，“Ｅｘｉ
ｔａｔｏｒｙａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔｓ（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ＭＫ
−８０１）ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔｏｌｅｒａｎ
ｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ”Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ５４７（１），ｐｐ．７７−８１，（１９９１
年４月２６日出版）；及び，マレック（Ｍａｒｅｋ）
ら、“Ｄｅｌａｙｅｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ＭＫ−８０１ ａｔｔｎｕａｔｅｓ ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃ
ｅ ｉｎ ｒａｔ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５
５８（１），ｐｐ．１６３−１６５，（１９９１年８月
３０日出版）には、実験動物に於いてモルフィン依存性
を減少させるＮＭＤＡ受容体拮抗剤、若しくはブロック
剤であるＭＫ−８０１（化合物：５−メチル−１０，１
１−ジヒドロ−ＳＨ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテ
ン−５，１０−イミン），の作用について述べられてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしなから、ＭＫ−
８０１は毒性を有することが分かり、それ故薬剤として
使用するには適していない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】

〔発明の要約〕本発明によれば、耽溺性物質及び、Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体又は、Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸受容体を活性化する少なくとも一つ
の主たる細胞内作用物質をプロックする少なくとも一つ
の無毒性物質を含有する組成物を提供する。更に、本発
明に依って、哺乳動物に投与された薬物依存性を起こす
耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依存性の進展を阻
止する方法が提供され、その方法は、Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸受容体をブロックするか又はＮ−メチル
−Ｄ−アスパラギン酸受容体を活性化する少なくとも一
つの主たる細胞内作用物質をブロックする少なくとも一
つの無毒性物質の、寛容性及び／又は依存性を低減する
に十分な量を投与する前に、或いはそれと一緒に、或い
はそれに続いて耽溺性物質を投与する方法を包含する。

【０００６】更に本発明に従って、耽溺性物質に対して
薬物依存性になった哺乳動物の禁断症状を緩和する方法
が提供され、その方法は、薬物依存性になった哺乳動物
に、依存性を減少させるに十分な量の、Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸受容体をブロックするか又はＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸受容体を活性化する細胞内作用
物質をブロックし、それによって哺乳動物に耽溺性物質
を投与する事を中止した場合におこる禁断症状を緩和す
る、少なくとも一つの無毒性物質の、投与の前に、或い
はそれと一緒に、或いはその投与に続いて耽溺性物質を
投与する事を包含する。

【０００７】本明細書に用いられている“無毒性”なる
語は、相対的な意味で理解すべきものであり、米国食品
薬品局（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏ
ｄａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
“ＦＤＡ”）に依ってヒトに投与することを許可された
物質であるか、又は制定された条件を維持し、ヒトに投
与するものとしてＦＤＡによって許可されたものであ
る。

【０００８】〔好ましい態様〕本発明に関する、特に重
要な範疇の依存性物質は、麻酔性鎮痛剤、即ちアヘン
類、アヘン誘導体、オピオイド類及びそれらの薬理学的
に許容される塩である。麻酔性鎮痛剤の特別な例とし
て、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジ
ン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフ
ェノキシレート、エチルモルフィン、フェンタニル、ヘ
ロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタド
ン、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシ
ン、メタドン、メトポン、モルフィン、オピウムエキ
ス、オピウム液エキス、粉末オピウム、顆粒オピウム、
粗オピウム、オピウムチンキ、オキシコドン、オキシモ
ルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセ
メトルファン、ラセモルファン、テバイン、及びそれら
の薬理学的に許容される塩である。これらのもの及び他
の麻酔性鎮痛剤についての詳細な解説としては、グッド
マン（Ｇｏｏｄｍａｎ）らの編集による“Ｇｏｏｄｍａ
ｎ ａｎｄ Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ”第７版、１９８５年、マックミラン（ＭａｃＭ
ｉｌｌａｎ）社出版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．４９１
−５３１中のジャフェ（Ｊａｆｆｅ）ら、の“Ｏｐｉｏ
ｉｄ Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｓ”を参照するのがよい。

【０００９】本明細書中で使用することが出来る他の耽
溺性物質は、アセトルヒン、アセチルジヒロコデイン、
アセチルメタドール、アリルプロジン、アルフルアセチ
ルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドー
ル、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、ベータアセチ
ルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、
ベータプロジン、クロニタゼン、コカイン、コデインメ
チルブロミド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフ
ィン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、ジアム
プロミド、ジエチイルチアムブテン、ジヒドロモルフィ
ン、ジメノオキサドール、ジメヘプタノール、ジメチル
チアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノ
ン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアム
ブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキシエリジ
ン、フルエチジン、ヒドロモルフイノール、ヒドロキシ
ペチジン、ケトベミドン、レボモルアミド、レボフェナ
シルモルファン、メチルデスオルフィン、メチルジヒド
ロモルフィン、モルフェリジン、モルフィンメチルプロ
ミド、モルフィンメチルスルフォネート、モルフィン−
Ｎ−オキシド、ミロフィン、ニココデイン、ニコモルフ
ィン、ニコチン、ノルアシメタドール、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノ
ン、フェナドキソン、フェナンプロミド、フェノモルフ
ァン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、
プロフェプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセ
モラミド、テバコン、トリメペリジン、及びそれらの薬
理学的に許容される塩を包含する。

【００１０】更に本発明の応用として使用することが出
来る耽溺性物質は、鎮静剤及び催眠剤、即ち、クロルジ
アゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルル
アゼパム、ハルアゼパム、ケトアゾラム、ボルアゼパ
ム、オキシアゼパム、プラアゼパム、テムアゼバム、ト
リアゾラムのようなベンゾジアゼピン類、及びそれらの
薬理学的に許容される塩、アモバルビタール、アムボバ
ルビタール、バルビタール、ブタバルビタール、メフォ
バルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビター
ル、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタ
ール、チアミラール、及びチオペンタールのようなバル
ビツレート類、及びそれらの薬理学的に許容される塩、
及び、包水クロラール、メプロバメート、メタクアロ
ン、メチプリロンのようなその他の鎮痛剤、及び催眠
剤、及びそれらの薬理学的に許容される塩を包含する。

【００１１】前記の、及びそれに類似した耽溺性物質に
対して寛容性及び／又は依存性の進展を阻止する為に、
耽溺性物質を、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭ
ＤＡ）受容体、或いはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
受容体を活性化する細胞内作用物質をブロックする少な
くとも一つの無毒性物質を投与する前、或いは一緒に、
或いは投与後に耽溺性物質を投与する。ＮＭＤＡ受容体
の活性化、興奮性アミノ酸のサブタイプが神経細胞の機
能活性に多くの変化を与え、特に耽溺性物質の存在下、
細胞内のＣａ^＋＋濃度の増加に依ってそれらの興奮能
力、或いは遮蔽能力に変化を与える。 主たるＮＭＤＡ
受容体活性化作用物質は、神経細胞内で起こる状況とし
て以下のようなシークエンス、又はカスケードを含んで
いる。

【００１２】ａ）プロテインキナーゼＣのようなプロテ
インキナーゼのトランスロケーション及び活性化→細胞
質ゾル酵素、チャンネルプロテイン、受容体プロテイン
などのような基質プロテインのリン酸化→機能活性の変
化； ｂ）増加した細胞内Ｃａ^＋＋又はＣａ^＋＋−活性化プロ
テインキナーゼのいずれかによる初期遺伝子（ｃ−ｆｏ
ｓ，ｃ−ｊｕｎ，Ｚｉｆ−２６８など）発現の開始→細
胞酵素（例えばプロテインキナーゼ）、受容体プロテイ
ン（例えばＮＭＤＡ受容体）、イオンチャンネルプロテ
イン（例えばＫ^＋，Ｎａ^＋，Ｃａ^＋＋チャンネル）、神
経ペプチド（例えばダイノルフイン）などの生成を司る
機能遺伝子の発現→機能の活性の変化； ｃ）Ｃａ^＋＋／カルモジュリン（又は他のＣａ^＋＋結合
プロテイン）による酵素及び他の細胞内成分の活性化→
Ｃａ^＋＋／カルモジュリンキナーゼＩＩのようなＣａ
^＋＋／カルモジュリンプロテインキナーゼの活性化→酵
素（例えばＣａ^＋＋／カルモジュリンキナーゼＩＩ）又
は他の機能プロテインの自動リン酸化→機能活性の変
化；

【００１３】ｄ）Ｃａ^＋＋／カルモジュリンによる誘導
性ニトリックオキシドの導入と同様にして形質ニトリッ
クオキシドシンターゼの活性化の導入→ニトリックオキ
シドの生成→ｉ）プロテインキナーゼの活性化及び初期
遺伝子の発現をもたらすグアノシンシクラーゼの活性化
によるサイクリックグアノシンモノフォスフェートの生
成；ｉｉ）酵素、受容体、及び／又はチャンネルプロテ
インのような直接プロテイン修飾；ｉｉｉ）フリーラジ
カルの補足による脂質メンブレン修飾及び／又は核酸修
飾；ｉｖ）高ニトリックオキシドレベルに於ける神経毒
性の誘導；ｖ）グルタメート遊離／ＮＭＤＡ受容体の活
性化の促進及び／又はシナプス後ＮＭＤＡ受容体の阻害
を促進する隣接ニュウロン又はグリア細胞の逆行作用→
機能活性の変化； ｅ）サイクリックアデノシンモノフォスフェイト／プロ
テインキナーゼＡ、フォスフォリパーゼＣ−イノシトー
ルトリフォスフェート Ｃａ^＋＋／ジアシルグリセロー
ル−プロテインキナーゼ系、フォスフォリパーゼ Ａ２
アラキドン酸／プロスタノイド／ロイコトリエン系との
相互作用→ＮＭＤＡ受容体／Ｃａ^＋＋／Ｃａ^＋＋カルモ
ジュリン／プロテインキナーゼ以外の第２のメッセンジ
ャーによって誘導される機能活性の変化；及び ｆ）興奮性アミノ酸の活性化に続いて起こる細胞内反応
と同様非ＮＭＤＡ受容体及びメタポトロピック受容体を
含む他の興奮性アミノ酸サブタイプとの相互作用→非Ｎ
ＭＤＡ及びメタボトロピック受容体活性化によって誘導
される機能活性の変化。

【００１４】ＮＭＤＡ受容体をブロックする物質は、前
記の主な一連の細胞内反応のすべてをそれがおこること
を効果的に阻害するであろう。しかし、未だＮＭＤＡ受
容体の活性化に関しては、耽溺性物質を少なくとも前記
の細胞内反応式の一つをブロックする物質と合わせるこ
とにより、耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依存性
の進展を阻害する可能性がある。而して、トランスロケ
ーション及びプロテインキナーゼＣの活性化を阻害する
か、或いは誘導性ニトリックオキシトシンターゼの誘導
と同様形質ニトリックオキシドシンターゼのカルモジュ
リン誘導活性化を阻害する物質はまた本発明の実施に有
用である。

【００１５】ＮＭＤＡ受容体をブロックする無毒性物質
のなかで、本発明の実施に重要なものは、例えばデキシ
トロメトルファン（（＋）−３−メトキシ−Ｎ−メチル
モルフィナン）、及びデキシトロルファン（（＋）−３
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）の様なモルフ
ィナン類及びそれらの混合物及び薬理学的に許容される
それらの塩である。 ＮＭＤＡ受容体をブロックするそ
の他の有用な無毒性の物質としては、ケタミン（２−
（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロ
ヘキサノン）、ピロロキノリンキノン、及びシス−４−
（フォスフォノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を
包含する。

【００１６】ＮＭＤＡ受容体の活性化の主たる細胞内作
用物質をブロックする、又はそれ故に本発明の実施に重
要な非毒性物質としてはスフィンゴシン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−
トリメチルスフィンゴシン、スフィンガニン、及びサイ
コシンのような両親媒性の長鎖塩基類；４−メチル−５
−（３−キノニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン及び
フェニル−５−（２−キノニル）−２−（３Ｈ）−オキ
サゾロンのようなキノリルオキサゾール−２−オン類；
１，４−ビス（３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）−９、１０−アントラセンジオン及び
１，４−ビス（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）−９、１０−アントラセンのような１，
４−ビス（アミノ−ヒドロキシアルキルアミノ）−アン
トラキノン類、及びそれらの混合物、及び薬理学的に許
容されるそれらの塩が包含される。

【００１７】ＮＭＤＡ受容体の活性化に係わる主たる細
胞内作用物質をブロックする、又それ故に本発明の実施
に有用な更なる無毒性の物質としては、フェノチアジン
類、特にクロロプロマジン、クロロプロマジンスルフォ
キシド、プロクロロペラジンジマレイン酸、ペルフェナ
ジン、トリフルオロペラジン、フルフェナジン、フルフ
ェナジンエナンテート、フルフェナジンデカノエート、
チオリダジン、メソリダジンベシル酸、ピペラセタジ
ン、アセトフェナジンジマレイン酸、カルフェナジンジ
マレイン酸、ブタペラジンジマレイン酸、及びフェノチ
アジンスルフォキシドのようなカルモジュリン阻害物
質；Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナ
フタレンスルフォンアミド、Ｎ−（６−アミノヘキシ
ル）−５−クロロ−２−ナフタレンスルフォンアミド及
びＮ−（６−アミノヘキシル）−５−ブロモ−２−ナフ
タレンスルフォンアミドのようなナフタレンスルフォン
アミド類；１，３−ジヒドロ−１−｛１−［（４−メチ
ル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベン
ゾキシアゼピン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニ
ル｝−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンのような４
−置換−４Ｈ，６Ｈ−ビロロ［１，２−ａ］［４，１］
ベンズオキシアゼピン類；Ｎ−［２］（ジフェニルメチ
ルチオエチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
エタンアミン、Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルチオ）エチル］−２−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンエタンアミン及びＮ−［２−（ビス（４−
フルオロフェニル）メチルチオ）エチル］−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミンのようなベンズ
ヒドリル類；イミプラミン、２−クロロイミプラミン、
及びアミトリプチリンのような三環性抗欝剤；ペンフル
リドール；ハロペリドール；ピモジド；クロザピン；カ
ルミダゾリン；及びそれらの混合物及びそれらの薬理学
的に許容される塩が包含される。

【００１８】本発明による組成物の投与は、耽溺性物質
及びＮＭＤＡ受容体或いはＮＭＤＡ受容体の活性化に係
わる主たる細胞内作用物質をブロックする無毒性物質の
両者を含有する単回投与単位の剤形で投与するか又は、
これらの二つの物質を最終的には患者に対して有効な量
を提供するように別々に投与してもよい。該組成物の患
者に対する投与形態は、経口投与又は静脈内、筋肉内、
皮下、脊椎腔内、硬膜外腔内、又は脳室内注射により投
与することができる。

【００１９】耽溺性物質及び、ＮＭＤＡ受容体或いはＮ
ＭＤＡ受容体の活性化に係わる細胞内作用物質をブロッ
クする無毒性物質の好適な投与量は広い範囲に変化させ
ることができる、即ち約０．２５から約２５０ｍｇ／日
に変化できる。がしかし実際の投与量は、使用される特
定の活性物質、活性物質を含有する製剤、治療をうける
宿主の状況及び環境により変化するものであろう。当業
者が認識するように、ここでの活性物質の作用に変化を
与える要素、即ち患者の年齢、体重、性別、食事、及び
患者の容態、投与の時間、投与の速度及び経路などは、
治療を担当する医師によって考慮されるであろう。与え
られた状況に対する最適な投与量は、本明細書に示され
た実験データに基づいて通常の容量決定試験を用いて、
当業者によって確認することが出来る。

【００２０】耽溺性物質の投与を中止した耽溺性患者の
禁断症状を緩和する為に、ＮＭＤＡ受容体或いはＮＭＤ
Ａ受容体を活性化する細胞内作用物質をブロックする物
質を耽溺性物質と一緒に約０．２５から約２５０ｍｇ／
日の用量を患者に投与することが出来る。再度述べる
が、特定の用量及び投与の経路は、患者の状況に従って
選択される。この治療の結果、患者は耽溺性物質に対す
る依存性の程度の減少、最終的にはその化合物の全体の
禁断性が、最も緩和な禁断症状を示す点に到達すること
を経験するであろう。

【００２１】本明細書中での組成物の形態は、溶液剤、
粉剤、エレキシル、注射用溶液などとして製剤されても
よい。経口用としての製剤は、その組成物を、炭酸カル
シュウム、リン酸カルシュウム又はカオリンのような不
活性希釈剤と合わせて封入した硬質カプセルとして、又
は液状パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混
合した組成を充填した硬カプセルとして提供してもよ
い。

【００２２】水性懸濁剤は、懸濁剤、例えばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンタゴム及びア
カシアゴム；天然のりん脂質のような分散剤又は湿潤
剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸
との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、
又はエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの縮
合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又
は、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールより誘
導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキ
シドと、脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導される部
分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキ
シエチレンソルビタン、のような薬理学的に許容される
賦形剤との混合物である製剤を含有することができる。
そのような水性懸濁液は又一種以上の保存剤、例えばｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香
酸ｎ−プロピル、一種以上の着色剤、一種以上の芳香
剤、一種以上の甘味剤、例えば蔗糖、サッカリン、シク
ラミン酸ナトリウム又はカルシュウムを含有することが
できる。

【００２３】水を加えることによって水性懸濁剤を処方
するに適宜な分散粉末剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤
剤、懸濁剤、及び一つ以上の保存剤を混合物した組成物
として提供する。適宜な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、
既に上記出示したものによって例示されている。これに
加わる賦形剤、例えば甘味剤、芳香及び着色剤も用いる
ことが出来る。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例
えばグリセロール、ソルビトール、蔗糖を用いて製剤す
ることが出きる。そのような製剤は粘滑剤、保存剤及び
着色剤を含有していてもよい。

【００２４】本発明による組成物又はその主要な活性成
分は、いずれもよく知られた持続性放出投薬用量で提供
することができ、それらは米国特許第４，７８８，０５
５号；第４，８１６，２６４号；第４，８２８，８３６
号；第４、８３４、９６５号；第４，８３４，９８５
号；第４，９９６，０４７号；第５，０７１，６４６
号；及び第５，１３３，９７４号に記載されており、そ
の内容は本明細書中参照として示されている。

【００２５】以下の実施例は、本発明を説明するものと
して示されている。実施例２及び３は本発明に包含され
るものではないが、参考例として記載する。

【実施例】実施例１ モルフィン寛容性及び依存性の進展の防止に関する系統
的デキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）の効
果を体重が３５０〜４００ｇｍのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ種のラットで試験した。硫酸モルフィンを１０
ｍｇ／ｋｇの量で１日に２回皮下注射することよりラッ
トにモルフィン寛容性を進展させた。輻射熱刺激による
尾の振りの潜伏時間を測る周知のテイル−フリックテス
ト（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ ｔｅｓｔ）を使用すること
によってモルフィンの鎮痛効果を試験した。テイル−フ
リックテストの潜伏時間は輻射熱の照射からラットの尾
の振りまでの経過した時間として定義される。モルフィ
ン寛容性の進展に関するデキストロルファンの効果を試
験するために、モルフィンで処理された各々のラットに
デキストロルファン（１．５６、３，１３、６．２５、
１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５／群）または食塩水（ｎ＝
６）のいずれか一方を、各々モルフィン投与前に３０分
かけて腹腔内投与した。図１は１日２回の１０ｍｇ／ｋ
ｇの量のモルフィンの皮下投与によって発生させられた
モルフィン痛覚消失（ａｎａｌｇｅｓｉａ）に対する寛
容に関するデキストロルファン（ＤＥＸ）の全身的投与
の効果を示す。各符号はラット（Ｎ＝５〜６）の各群ご
との中間テイル−フリック潜伏時間得点を表す（これら
は４．５秒以上が痛覚消失を表す）そして垂直の線はこ
の及び他の数値の標準誤差である。基準線の得点は４秒
と５秒（日数がゼロ）との間にあり、薬の投与後の１時
間後に測定された薬投後の得点は毎日の薬の投与の最初
の５日間は１０秒に接近した。対照群（白三角）は７日
及び９日でモルフィンに対する応答（即ち、寛容性）に
おいて著しい減少を示す。これとは対象的にデキストロ
ルファンは、テイル−フリック潜伏時間即ち、繰り返さ
れたモルフィン投与の全期間を通して鎮痛性を維持する
間に有意な減少がなかったことによって示されている如
く、モルフィン寛容性の進展を効果的に防止した。星印
は対照群の平均得点とは著しく相違した平均得点を示し
ている。デキストロルファンの試験された全ての投与量
は３．１３ｍｇ／ｋｇ〜１２．５ｍｇ／ｋｇの任意の範
囲でモルフィン寛容性の進展を防止することにおいて有
効であった。図２は、予めモルフィン（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）で９日間１日に２回皮下注射されたラットにナロキ
ソン（２ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与により発生させたジャ
ンピング、禁断症状に関するデキストロルファンの全身
的投与の効果を示す。星印はデキストロルファン処置群
（ＭＯＲ＋ＤＥＸ）のジャンプの中間回数を示す。この
処置群の中間ジャンプ回数は対照群（ＭＯＲ＋ＳＡＬ）
の回数よりも著しく少なかった。垂直の線はジャンプの
回数の範囲を示している。従って、３．１３及び６．２
５ｍｇ／ｋｇのデキストロルファン（１．５６ｍｇ／ｋ
ｇではない）は、２ｍｇ／ｋｇのナロキソンによる皮下
注射の後に引き起されたモルフィン寛容ラットのジャン
ピング（モルフィン依存性の行動発現）の回数を著しく
減少させた。このように、モルフィンとデキストロルフ
ァンの同時投与はモルフィンに対する寛容性とモルフィ
ンの依存性との両者の進展を大いに阻止すると同時に、
モルフィンの鎮痛作用は実質的に影響されなかった。

【００２６】実施例２ 全身的且つ硬膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅＣａｌ）処理
の両者を使用することによりモルフィン寛容性及び依存
性を阻害するガングリオシドＧＭ_１の作用効果を評価し
た。モルフィンとガングリオシドＧＭ_１投与の両者を含
む全身的処理方法は、ガングリオシドＧＭ_１が各モルフ
ィン投与前１時前に与えられたことを除き、実施例１に
記載された実験操作と厳密に同じであった。図３に示さ
れている如く、ガングリオシドＧＭ_１で処置（１０、３
０、６０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６／群）したラットのテイル
−フリック潜伏時間は投与を繰り返したモルフィンの
５、７、９及び１０日間での食塩水で処置したラットの
潜伏時間より著しく長く維持された。このことはガング
リオシドＧＭ_１によるモルフィン寛容性の進展の防止を
示唆している。ガングリオシドＧＭ_１の全て３つの投与
量は有効であったけれども、３０及び６０ｍｇ／ｋｇが
１０ｍｇ／ｋｇよりも９日及び１０日でより有効であっ
た。図４は、予めモルフィン（１０ｍｇ／ｋｇ）を９日
間毎日２回投与したラットにナロキソン（２ｍｇ／ｋ
ｇ）を皮下投与することにより発生させたジャンピン
グ、禁断症状に関するガングリオシドＧＭ_１の全身的投
与の作用効果を示す。星印はＧＭ_１処置群（Ｍ＋Ｇ）の
ジャンプの中間回数を示す。この回数は対照群（ＭＯＲ
＋ＳＡＬ）の回数よりも著しく少ない。垂直の線はジャ
ンプの回数の範囲を示している。ＧＭ_１の全て３つの投
与量〔１０ｍｇ／ｋｇ（１０）；３０ｍｇ／ｋｇ（３
０）；６０ｍｇ／ｋｇ（６０）〕は効果があったが、６
０ｍｇ／ｋｇＧＭ_１が試験された中で最も効果のある投
与量であった。

【００２７】実施例３ この実施例は脊髄の部位におけるモルフィント寛容性の
進展を防止するガングリオシドの作用効果を示す。硫酸
モルフィン１０μｇを最初のモルフィン注射前５日前に
差し込まれた硬膜下腔内（脊髄の）カニューレを通して
１日に１回注入した。ガングリオシドＧＭ_１又は食塩水
をまた各々モルフィン注射前の３０分前に硬膜下腔内カ
ニューレにより注入した。図５は１０μｇモルフィンの
１日に１回の硬膜下腔内投与により発生させたモルフィ
ン痛覚消失に対する寛容性に関するガングリオシドＧＭ
_１の硬膜下腔内投与の効果を示す。硬膜下腔内によりガ
ングリオシドＧＭ_１を各モルフィン投与前の３０分前に
与えた。各々の記号は、８日のモルフィン注射の後、即
ち６回連続の毎日の硬膜下腔内モルフィン注射の後２４
時間後に、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０及
び２４０分の各時間で測定したラット（ｎ＝５〜６）の
各群に対する最大可能効果（痛覚消失）の中間得点を示
す。垂直の線は標準誤差である。最大可能効果（ＭＰ
Ｅ）は式 ％ＭＰＥ＝〔（ＴＬ−ＢＬ）／（１０−Ｂ
Ｌ）〕×１００ で計算された。ＴＬは実際のテイル−
フリック潜伏時間を表し、ＢＬは最初のモルフィン注射
後に得られた基礎潜伏時間を示し、そして１０は輻射熱
刺激に対するカット−オフ時間を示す。対照群（白マ
ル）は各々の試験された時点でのモルフィンに対する応
答の顕著な減少を示した。対照的に、ガングリオサイド
ＧＭ_１による処置は、食塩水で処置したラットに比べて
モルフィン（１６０ｎｍｏｌ＞８０＝４０ｎｍｏｌ）の
著しく高い最大可能痛覚消失効果によって示されている
如く、モルフィン寛容性の進展を効果的に防止した。星
印は他の群の中間得点と著しく相違した中間得点を示
す。

【００２８】実施例４ ガングリオシドＧＭ_１とモルフィン寛容性についての毒
性ＮＭＤＡレセプター拮抗剤ＭＫ８０１とを評価した。
図６に示された如く、ガングリオシドＧＭ_１（６０ｍｇ
／ｋｇ）による処理は、０．３ｍｇ／ｋｇ ＭＫ８０１
によって誘発された程度と同等な程度までモルフィン寛
容性の進展を阻害した。しかしながら、０．３ｍｇ／ｋ
ｇ ＭＫ８０１で処置されたラットの５０％（６匹の中
３匹）が実験の完了前に死んだ。この群の残りのラット
は健康上のＭＫ８０１の副作用であることを示唆する明
らかな身づくろいの悪さ且つ体重の減少を示した。ガン
グリオシドＧＭ_１又はトロルファンで処置したラットは
身づくろいが良くそして体重の減少を示さなかった。Ｇ
Ｍ_１又はデキストロトロルファンで処置した群のラット
は一匹も薬の投与によって死亡しなかった。このよう
に、デキストロトルファン及びＧＭ_１は、強い細胞毒性
を示しそしてヒトに対する投与用としてＦＤＡによって
認められる見込みのないＭＫ８０１とは対象的に非毒性
である。

【００２９】実施例５及び６ これらの実施例は、ラットのモルフィン寛容性の進展を
防止するフェノチアジントリフルオペラジン（実施例
５）及びナフタレンスルフォンアミドＮ−（６−アミノ
ヘキシル）−５−クロル−１−ナフタレンスルフォンア
ミド塩酸塩（実施例６）の作用効果を明らかにする。カ
ルモジュリンは、ＮＭＤＡレセプター活性化に基づいて
生じ得る酸化窒素経路（ｎｉｔｒｏ ｏｘｉｄｅ ｐａ
ｔｈｗａｙ）に必要な細胞内共通因子である。図７〜１
０はトリフルオペラジン（ＴＦＰ）及びＮ−（６−アミ
ノヘキシル）−５−クロル−１−ナフタレンスルフォン
アミド塩酸塩（Ｗ−７）の両者は、カルモジュリン拮抗
剤であり、特に硬膜下腔内投与後にラットのモルフィン
寛容性の進展を効果的に防止する。両者の場合、連続的
に７日間硬膜下腔内に与えられ硫酸モルフィン（１０μ
ｇ）及び食塩水の注射を１日に１回投与されるラット
は、基礎潜伏時間（１日）に比べてテイル−フリック潜
伏時間の確実な減少によって指摘される如く、モルフィ
ンの鎮痛効果に対する寛容性を進展させた。これとは対
象的に、各モルフィン投与前に直ちに与えられたＴＦＰ
又はＷ−７（１００又は５０ｎｍｏｌ）によって処理し
たラットは、食塩水処理群で使用した同じ投与方式を用
いることによってモルフィン（８日）の確実な鎮痛効果
を示した。ＴＦＰ又はＷ−７によるモルフィン寛容性の
進展の防止は投与量に関連する。すなわち１００＝５０
ｎｍｏｌ＞２５＝２５．５ｎｍｏｌである。図７〜１０
のデータの点はラット（ｎ＝６）の群の中間を表し、標
準誤差は垂直線によって示す。星印は食塩水群と各々の
群の間の統計的誤差範囲（α＝０．０５）を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１はモルフィン（ＭＯＲ）のラット皮下投与
によって惹起した寛容性の進展に対するデキストルファ
ン（ＤＥＸ）の効果をテイル−フリック法で測定した結
果を示す。

【図２】図２はジャンピング測定法によるＤＥＸの効果
を示す。

【図３】図３はテイルーフリック法によるガングリオシ
ド（ＧＭ_１）の寛容性の進展阻止効果を示す。

【図４】図４はジャンピング法によるＧＭ_１の寛容性進
展阻止効果を示す。

【図５】図５は硬膜下腔内投与によるＧＭ_１の効果を示
す。

【図６】図６はテイル−フリック法によりＭＫ８０１と
ＧＭ_１のモルフィン寛容性の進展の阻止効果の比較を示
す。

【図７】図７はＭＯＲ（１日）に対するトリフルオペラ
ジン（ＴＦＰ）の寛容性進展の阻止効果を示す。

【図８】図８はＭＯＲ（８日）に対するＴＦＰの効果を
示す。

【図９】図９はＭＯＲ（１日）に対するＮ−（６−アミ
ノヘキシル）−５−クロル−１−ナフタレンスルフォン
アミド塩酸塩（Ｗ−７）の寛容性進展阻止効果を示す。

【図１０】図１０はＭＯＲ（８日）に対するＷ−７の効
果を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/485 31/485 31/505 31/505 31/515 31/515 31/54 31/54 31/55 31/55 45/00 45/00 // Ａ６１Ｋ 31/715 Ａ６１Ｋ 37/20 (Ａ６１Ｋ 31/485 31:435） (Ａ６１Ｋ 31/485 31:54） (Ａ６１Ｋ 31/485 31:18） (Ａ６１Ｋ 31/485 31:55） (72)発明者 ドナルド ディ プライス アメリカ合衆国バージニア州 23227 リッチモンド ロックレイ ロード 3316 (72)発明者 ジャンレン マオ アメリカ合衆国バージニア州 23220 リッチモンド モニュメント アベニュ ー 1630 (72)発明者 ジョン ダブリュー リル アメリカ合衆国ニュージャージー州 07719 ベルマー インレット テラス 28 (56)参考文献 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏ ｒ，（1990），Ｖｏｌ．35，ｐ829−832 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏ ｒ，（1992），Ｖｏｌ．43，ｐ487−490 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 45/06 A61K 31/045 A61K 31/135 A61K 31/18 A61K 31/435 A61K 31/445 A61K 31/485 A61K 31/505 A61K 31/515 A61K 31/54 A61K 31/55 A61K 45/00 A61K 31/715 A61K 31/485 ＢＥＩＬＳＴＥＩＮ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 耽溺性物質、及び該耽溺性物質に対する
   寛容性及び／又は依存性の進展を阻害する、モルフィナ
   ン類、両親媒性長鎖塩基類、キノリロキサゾール−２−
   オン類、１，４−ビス−（アミノ−ヒドロキシアルキル
   アミノ）−アントラキノン類、フェノチアジン類、ナフ
   タレンスルフォンアミド類、４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピ
   ロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンズオキサゼピン、ベ
   ンズヒドリル類、三環式抗うつ薬類、パーフルリドー
   ル、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、カルミダ
   ゾリン、これらの混合物及びこれらの製薬的に許容し得
   る塩からなる群から選ばれる少なくとも１の非毒性物質
   を配合してなる、耽溺性物質に対する寛容性及び／又は
   依存性の進展を阻害する薬剤。
2. 【請求項２】 耽溺性物質が麻酔性鎮痛薬、鎮静薬、催
   眠薬、バルビツール酸塩及びこれらの製薬的に許容し得
   る塩からなる群から選ばれる請求項１記載の薬剤。
3. 【請求項３】 耽溺性物質がアルフェンタニル、アルフ
   ァプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、
   ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフ
   ィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロ
   モルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルフ
   ァノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィ
   ン、アヘンエキス、アヘン液エキス、アヘン散、顆粒状
   アヘン、粗製アヘン、アヘンのチンキ剤、オキシコド
   ン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノ
   ジン、ラセミトルファン、ラセモルファン、テバイン、
   アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチル
   メタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタド
   ール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベン
   ゼチジン、ベンジルモルフィン、ベタセチルメタドー
   ル、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン、
   クロニタゼン、コカイン、コデインメチルブロミド、コ
   デイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デソモルフ
   ィン、デキストロモラアミド、ジアムプロミド、ジエチ
   ルチアムブテン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドー
   ル、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキ
   サフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、
   エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィ
   ン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノー
   ル 、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミ
   ド、レボフェナシルモルファン、メチルデゾルフィン、
   メチルジヒドロモルフィン、モルフェリジン、モルフィ
   ンメチルプロミド、モルフィンメチルスルフォネート、
   モルフィン−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ニココデイ
   ン、ニコモルフィン、ニコチン、ノルアシメタドール、
   ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィ
   ン、ノルピパノン、フェナドキソン、フェナムプロミ
   ド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミ
   ド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、
   プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジ
   ン、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパ
   ン、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ボラゼパ
   ム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾ
   ラム、アモバルビタール、アムボバルビタール、バルビ
   タール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、メト
   ヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビター
   ル、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、
   チオペンタール、抱水クロラール、メプロバメート、メ
   タクワロン、メチプリロン及びこれらの製薬的に許容し
   得る塩からなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 モルフィナンがデキストロメトルファ
   ン、デキストロルファン又はそれらの製薬的に許容し得
   る塩であり、フェノチアジンはトリフルオペラジン又は
   その製薬的に許容し得る塩であり、そしてナフタレンス
   ルフォンアミドはＮ−（６−アミノヘキシル）−５−ク
   ロル−１−ナフタレンスルフォンアミド又はその製薬的
   に許容し得る塩である請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 耽溺性物質、及びデキストロメトルファ
   ン、デキストロルファン、それらの混合物及びそれらの
   製薬的に許容し得る塩の少なくとも１を配合してなる、
   耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依存性の進展を阻
   害する薬剤。
6. 【請求項６】 耽溺性物質が麻酔性鎮痛薬である請求項
   ５記載の薬剤。
7. 【請求項７】 耽溺性物質がアヘン、アヘン誘導体及び
   それらの製薬的に許容し得る塩の少なくとも１から選ば
   れる請求項５記載の薬剤。
8. 【請求項８】 耽溺性物質がコデイン、フェンタニル、
   ヘロイン、ヒドロコデイン、モルフィン、オキシコデイ
   ン、それらの混合物及びそれらの製薬的に許容し得る塩
   の少なくとも１から選ばれる請求項５記載の薬剤。
9. 【請求項９】 耽溺性物質がコカインである請求項５記
   載の薬剤。
10. 【請求項１０】 耽溺性物質、及びモルフィナン類、両
    親媒性長鎖塩基類、キノリロキサゾール−２−オン類、
    １，４−ビス−（アミノ−ヒドロキシアルキルアミノ）
    −アントラキノン類、フェノチアジン類、ナフタレンス
    ルフォンアミド類、４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ
    ［１，２−ａ］［４，１］ベンズオキサゼピン、ベンズ
    ヒドリル類、三環式抗うつ薬類、パーフルリドール、ハ
    ロペリドール、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリ
    ン、これらの混合物及びこれらの製薬的に許容し得る塩
    からなる群から選ばれる少なくとも１の非毒性物質を配
    合してなる、哺乳動物の耽溺性物質に対する寛容性及び
    ／又は依存性の進展を阻害する薬剤の調合に使用する該
    非毒性物質の使用方法。
11. 【請求項１１】 耽溺性物質が麻酔性鎮痛薬、鎮静薬、
    催眠薬、バルビツール酸塩及びこれらの製薬的に許容し
    得る塩からなる群から選ばれる請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 耽溺性物質がアルフェンタニル、アル
    ファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイ
    ン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモ
    ルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒ
    ドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボ
    ルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モル
    フィン、アヘンエキス、アヘン液エキス、アヘン散、顆
    粒状アヘン、粗製アヘン、アヘンのチンキ剤、オキシコ
    ドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミ
    ノジン、ラセミトルファン、ラセモルファン、テバイ
    ン、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセ
    チルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメ
    タドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、
    ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、ベタセチルメタド
    ール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジ
    ン、クロニタゼン、コカイン、コデインメチルブロミ
    ド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デソ
    モルフィン、デキストロモラアミド、ジアムプロミド、
    ジエチルチアムブテン、ジヒドロモルフィン、ジメノキ
    サドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、
    ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノ
    ール、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エト
    ルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフ
    ィノー ル、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモ
    ラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデゾルフィ
    ン、メチルジヒドロモルフィン、モルフェリジン、モル
    フィンメチルプロミド、モルフィンメチルスルフォネー
    ト、モルフィン−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ニココデ
    イン、ニコモルフィン、ニコチン、ノルアシメタドー
    ル、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフ
    ィン、ノルピパノン、フェナドキソン、フェナムプロミ
    ド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミ
    ド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、
    プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジ
    ン、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパ
    ン、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ボラゼパ
    ム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾ
    ラム、アモバルビタール、アムボバルビタール、バルビ
    タール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、メト
    ヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビター
    ル、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、
    チオペンタール、抱水クロラール、メプロバメート、メ
    タクワロン、メチプリロン及びこれらの製薬的に許容し
    得る塩からなる群から選ばれる請求項１０記載の方法。
13. 【請求項１３】 モルフィナンがデキストロメトルファ
    ン、デキストロルファン又はそれらの製薬的に許容し得
    る塩であり、フェノチアジンはトリフルオペラジン又は
    その製薬的に許容し得る塩であり、そしてナフタレンス
    ルフォンアミドはＮ−（６−アミノヘキシル）−５−ク
    ロル−１−ナフタレンスルフォンアミド又はその製薬的
    に許容し得る塩である請求項１０記載の方法。
14. 【請求項１４】 耽溺性物質、及びデキストロメトルフ
    ァン、デキストロルファン、それらの混合物及びそれら
    の製薬的に許容し得る塩の少なくとも１を配合してな
    る、哺乳動物の耽溺性物質に対する寛容性及び／又は依
    存性の進展を阻害する薬剤の調合に使用する該非毒性物
    質の使用方法。
15. 【請求項１５】 耽溺性物質が麻酔性鎮痛薬である請求
    項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 耽溺性物質がアヘン、アヘン誘導体及
    びそれらの製薬的に許容し得る塩の少なくとも１から選
    ばれる請求項１４記載の方法。
17. 【請求項１７】 耽溺性物質がコデイン、フェンタニ
    ル、ヘロイン、ヒドロコデイン、モルフィン、オキシコ
    デイン、それらの混合物及びそれらの製薬的に 許容し得
    る塩の少なくとも１から選ばれる請求項１４記載の方
    法。
18. 【請求項１８】 耽溺性物質がコカインである請求項１
    ４記載の方法。