JP3005275B2 - キヌクリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
キヌクリジン誘導体及びその製造方法Info
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- JP3005275B2 JP3005275B2 JP2280035A JP28003590A JP3005275B2 JP 3005275 B2 JP3005275 B2 JP 3005275B2 JP 2280035 A JP2280035 A JP 2280035A JP 28003590 A JP28003590 A JP 28003590A JP 3005275 B2 JP3005275 B2 JP 3005275B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は中枢神経系の病気の治療に有効な新規のキヌ
クリジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に
関する。
クリジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に
関する。
（従来の技術） キヌクリジン誘導体としては、例えば、特開昭61−28
0497号公報に２−置換スピロ（1,3−オキサチオラン−
5,3′）キヌクリジンが中枢神経系の病気の治療に有効
である旨開示されている。しかしながらそこには、本発
明化合物のような、1,3−オキサチオラン環の２位にシ
クロアルキルがスピロ結合したスピロ（1,3−オキサチ
オラン−5,3′）キヌクリジン誘導体は記載されていな
い。
0497号公報に２−置換スピロ（1,3−オキサチオラン−
5,3′）キヌクリジンが中枢神経系の病気の治療に有効
である旨開示されている。しかしながらそこには、本発
明化合物のような、1,3−オキサチオラン環の２位にシ
クロアルキルがスピロ結合したスピロ（1,3−オキサチ
オラン−5,3′）キヌクリジン誘導体は記載されていな
い。
（発明の開示） 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、ｎは３〜11の整数である）で表わされるキヌク
リジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に関
する。
リジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に関
する。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物には5,3′
（スピロ）炭素が不斉炭素であるために、光学異性体
（Ｒ体又はＳ体）が存在し、本発明化合物には、これら
光学異性体及びラセミ体が包含される。
（スピロ）炭素が不斉炭素であるために、光学異性体
（Ｒ体又はＳ体）が存在し、本発明化合物には、これら
光学異性体及びラセミ体が包含される。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩としては有機酸
又は無機酸との付加塩が挙げられる。
又は無機酸との付加塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば次のよう
な方法で製造することができる。
な方法で製造することができる。
（式中、ｎは３〜11の整数である）。
上記反応は通常、溶媒及び酸触媒の存在下で、必要に
応じ脱水剤を加えておこなわれる。
応じ脱水剤を加えておこなわれる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、
トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類などが挙げられる。
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、
トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類などが挙げられる。
酸触媒としては、三弗化ホウ素又はその錯化合物（例
えばエーエル錯化合物）、パラトルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類などが挙げられる。
えばエーエル錯化合物）、パラトルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類などが挙げられる。
また脱水剤としては、ゼオライトなどが挙げられる。
上記反応の反応温度は通常０〜50℃であり、反応時間
は0.1〜24時間である。
は0.1〜24時間である。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のラセミ体は、光学
分割することにより（＋）体と（−）体に分離すること
ができる。例えば光学活性な酒石酸を分割剤とする場合
は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の（＋）体及び
（−）体の光学活性酒石酸塩とし、それらを各々の溶解
度の差によって分離するか、或いは溶媒中で一方の塩を
選択的に結晶化させて分離する。
分割することにより（＋）体と（−）体に分離すること
ができる。例えば光学活性な酒石酸を分割剤とする場合
は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の（＋）体及び
（−）体の光学活性酒石酸塩とし、それらを各々の溶解
度の差によって分離するか、或いは溶媒中で一方の塩を
選択的に結晶化させて分離する。
得られた光学活性酒石酸塩は、常法により、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリを加
えて中和すれば、そのフリー体とすることができる。
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリを加
えて中和すれば、そのフリー体とすることができる。
上記の光学分割方法においては、特定の溶媒を使用す
る必要がある。溶媒としては、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物の（＋）体のＬ（＋）酒石酸塩と（−）体のＬ
（＋）酒石酸塩のいずれか一方のみを、或いは（＋）体
のＤ（−）酒石酸塩と（−）体のＤ（−）酒石酸塩のい
ずれか一方のみを選択的に結晶化できるもの、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール類が挙げられ、なかでもエタノールが望まし
い。
る必要がある。溶媒としては、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物の（＋）体のＬ（＋）酒石酸塩と（−）体のＬ
（＋）酒石酸塩のいずれか一方のみを、或いは（＋）体
のＤ（−）酒石酸塩と（−）体のＤ（−）酒石酸塩のい
ずれか一方のみを選択的に結晶化できるもの、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール類が挙げられ、なかでもエタノールが望まし
い。
なお酒石酸は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のラ
セミ体に対し徐々に滴下するのが望ましい。
セミ体に対し徐々に滴下するのが望ましい。
光学活性酒石酸塩の結晶化は、反応液を冷却すること
によって促進できる。また結晶析出後加熱還流し、結晶
化した易溶性塩を溶解させることによって、光学純度を
向上させることができる。
によって促進できる。また結晶析出後加熱還流し、結晶
化した易溶性塩を溶解させることによって、光学純度を
向上させることができる。
次に本発明化合物の具体的合成例を記載する。
合成例1. シクロヘキサン スピロ−２′−（1,3−オキサチオラ
ン）−５′−スピロ−３″−キヌクリジンのラセミ体、
（＋）体の1/2D（−）酒石酸塩及びそのフリー体並びに
（−）体の1/2L（＋）酒石酸塩及びそのフリー体の合成 （１）３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリ
ジン34.6g（0.2モル）を含むクロロホルム溶液に、窒素
気流下18℃でシクロヘキサノン58.9g（0.6モル）を滴下
した。滴下後３時間20分同温度で攪拌した。次いで19〜
20℃で3.5時間かけて47％三弗化ホウ素エーテル錯体12
0.8g（0.4モル）を滴下し、一夜攪拌した。20％水酸化
ナトリウム水溶液を15℃で滴下しアルカリ性にした後、
濾過し分液した。水層をクロロホルムで再抽出し、クロ
ロホルム層を合わせ、水洗した。５％希硫酸で逆抽出
し、10％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、ｎ−ヘキサン115mlで４回抽出した。ｎ−ヘキサン
層を合わせ、芒硝で乾燥後濾過し、ｎ−ヘキサンを留去
して、シクロヘキサン スピロ−２′−（1,3−オキサ
チオラン）−５′−スピロ−３″−キヌクリジン（ラセ
ミ体：化合物No.1）を20.27g得た。
ン）−５′−スピロ−３″−キヌクリジンのラセミ体、
（＋）体の1/2D（−）酒石酸塩及びそのフリー体並びに
（−）体の1/2L（＋）酒石酸塩及びそのフリー体の合成 （１）３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリ
ジン34.6g（0.2モル）を含むクロロホルム溶液に、窒素
気流下18℃でシクロヘキサノン58.9g（0.6モル）を滴下
した。滴下後３時間20分同温度で攪拌した。次いで19〜
20℃で3.5時間かけて47％三弗化ホウ素エーテル錯体12
0.8g（0.4モル）を滴下し、一夜攪拌した。20％水酸化
ナトリウム水溶液を15℃で滴下しアルカリ性にした後、
濾過し分液した。水層をクロロホルムで再抽出し、クロ
ロホルム層を合わせ、水洗した。５％希硫酸で逆抽出
し、10％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、ｎ−ヘキサン115mlで４回抽出した。ｎ−ヘキサン
層を合わせ、芒硝で乾燥後濾過し、ｎ−ヘキサンを留去
して、シクロヘキサン スピロ−２′−（1,3−オキサ
チオラン）−５′−スピロ−３″−キヌクリジン（ラセ
ミ体：化合物No.1）を20.27g得た。
（２）上記ラセミ体（化合物No.1）20.27gをエタノール
75mlに溶解し、50℃に加熱した。Ｄ（−）酒石酸2.82g
をエタノール75mlに溶解させ、これを30分かけて滴下し
た。滴下後30分間加熱還流した後、自然放冷し、析出し
た結晶を濾過して、結晶と結晶母液に分けた。結晶をエ
タノール5mlで３回洗浄し、さらにエーテル10mlで２回
洗浄後、真空乾燥し、（＋）シクロヘキサンスピロ−
２′−（1,3−オキサチオラン）−５′−スピロ−３″
−キヌクリジン・1/2D（−）酒石酸塩（融点242〜244
℃：化合物No.2）8.65gを得た。
75mlに溶解し、50℃に加熱した。Ｄ（−）酒石酸2.82g
をエタノール75mlに溶解させ、これを30分かけて滴下し
た。滴下後30分間加熱還流した後、自然放冷し、析出し
た結晶を濾過して、結晶と結晶母液に分けた。結晶をエ
タノール5mlで３回洗浄し、さらにエーテル10mlで２回
洗浄後、真空乾燥し、（＋）シクロヘキサンスピロ−
２′−（1,3−オキサチオラン）−５′−スピロ−３″
−キヌクリジン・1/2D（−）酒石酸塩（融点242〜244
℃：化合物No.2）8.65gを得た。
この塩を水に溶解し、水酸化ナトリウムでアルカリ性
にした後ｎ−ヘキサンで抽出した。ｎ−ヘキサンを留去
してフリー体（化合物No.3）とし、旋光度を測定したと
ころ、 ▲〔α〕25 D▼＝＋26.5（C4.75,CH3OH） であった。
にした後ｎ−ヘキサンで抽出した。ｎ−ヘキサンを留去
してフリー体（化合物No.3）とし、旋光度を測定したと
ころ、 ▲〔α〕25 D▼＝＋26.5（C4.75,CH3OH） であった。
（３）上記（２）で得られた結晶母液を、水80mlに溶解
後20％水酸化ナトリウム水溶液20mlでpH11に調整し、エ
ーテル100mlで３回抽出した。エーテル層を芒硝で乾燥
し、濾過後エーテルを留去した。これをエタノール75ml
に溶解後50℃に加熱し、Ｌ（＋）酒石酸2.82gをエタノ
ール75mlに溶解した溶液を75分かけて滴下した。滴下後
30分間加熱還流し、自然放冷した。析出した結晶を濾取
し、エタノール3mlで３回、エーテル5mlで２回洗浄し、
真空乾燥して、（−）シクロヘキサン スピロ−２′−
（1,3−オキサチオラン）−５′−スピロ−３″−キヌ
クリジン・1/2L（＋）酒石酸塩（融点244〜247℃：化合
物No.4）9.76gを得た。
後20％水酸化ナトリウム水溶液20mlでpH11に調整し、エ
ーテル100mlで３回抽出した。エーテル層を芒硝で乾燥
し、濾過後エーテルを留去した。これをエタノール75ml
に溶解後50℃に加熱し、Ｌ（＋）酒石酸2.82gをエタノ
ール75mlに溶解した溶液を75分かけて滴下した。滴下後
30分間加熱還流し、自然放冷した。析出した結晶を濾取
し、エタノール3mlで３回、エーテル5mlで２回洗浄し、
真空乾燥して、（−）シクロヘキサン スピロ−２′−
（1,3−オキサチオラン）−５′−スピロ−３″−キヌ
クリジン・1/2L（＋）酒石酸塩（融点244〜247℃：化合
物No.4）9.76gを得た。
この塩を上記（２）と同様の方法でフリー体（化合物
No.5）とし、旋光度を測定したところ、▲〔α〕25 D▼
＝−24.7（C4.65,CH3OH） であった。またNMR値及びマススペクトル値は次の通り
であった。1 H−NMR（CDCl3）（第１図参照） δ:1.253〜2.047ppm（シクロヘキシルのH,Hd,He） 2.684〜3.332ppm（Ha,Hf,Hg）13 C−NMR（CDCl3） マススペクトル m/e＝253 なお上記ａ〜ｇの位置は次の通りである。
No.5）とし、旋光度を測定したところ、▲〔α〕25 D▼
＝−24.7（C4.65,CH3OH） であった。またNMR値及びマススペクトル値は次の通り
であった。1 H−NMR（CDCl3）（第１図参照） δ:1.253〜2.047ppm（シクロヘキシルのH,Hd,He） 2.684〜3.332ppm（Ha,Hf,Hg）13 C−NMR（CDCl3） マススペクトル m/e＝253 なお上記ａ〜ｇの位置は次の通りである。
合成例2. （１）前記合成例１（２）と同様にして、（＋）シクロ
ペンタン スピロ−２′−（1,3−オキサチオラン）−
５′−スピロ−３″−キヌクリジン・1/2D（−）酒石酸
塩（融点223〜226℃：化合物No.7）を得た。
ペンタン スピロ−２′−（1,3−オキサチオラン）−
５′−スピロ−３″−キヌクリジン・1/2D（−）酒石酸
塩（融点223〜226℃：化合物No.7）を得た。
この塩をフリー体（化合物No.8）とし、旋光度を測定
したところ、 ▲〔α〕25 D▼＝＋30.1（C3.75,CH3OH） であった。
したところ、 ▲〔α〕25 D▼＝＋30.1（C3.75,CH3OH） であった。
（２）前記合成例１（３）と同様にして、（−）シクロ
ペンタン スピロ−２′−（1,3−オキサチオラン）−
５′−スピロ−３″−キヌクリジン・1/2L（＋）酒石酸
塩（融点224〜226℃：化合物No.9）を得た。
ペンタン スピロ−２′−（1,3−オキサチオラン）−
５′−スピロ−３″−キヌクリジン・1/2L（＋）酒石酸
塩（融点224〜226℃：化合物No.9）を得た。
この塩をフリー体（化合物No.10）とし、旋光度を測
定したところ、 ▲〔α〕25 D▼＝−36.9（C3.60,CH3OH）であった。
定したところ、 ▲〔α〕25 D▼＝−36.9（C3.60,CH3OH）であった。
次に前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の代
表例を第１表に示す。
表例を第１表に示す。
前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は中枢神
経系活性を有する。すなわち本発明化合物は中枢神経系
用として優れた効果を有するムスカリン作用薬であり、
中枢コリン作用機能を活性化するために使用できる。
経系活性を有する。すなわち本発明化合物は中枢神経系
用として優れた効果を有するムスカリン作用薬であり、
中枢コリン作用機能を活性化するために使用できる。
従って、本発明化合物は中枢コリン作用機能亢進に或
る程度関連がある障害、例えばアルツハイマータイプの
老人性痴呆症、晩発性運動異常症、ピック病、ハンチン
トン無踏病、ジル・ド・ラ・トウレット症候群、フレン
ドリッヒ失調症、染色体異常症候群などの治療に利用す
ることができる。
る程度関連がある障害、例えばアルツハイマータイプの
老人性痴呆症、晩発性運動異常症、ピック病、ハンチン
トン無踏病、ジル・ド・ラ・トウレット症候群、フレン
ドリッヒ失調症、染色体異常症候群などの治療に利用す
ることができる。
また、末梢神経系に作用する可能性もあり、シェーグ
レン症候群などの治療にも、利用することができる。
レン症候群などの治療にも、利用することができる。
試験例１ 〔ムスカリン結合分析〕 ウィスター系雄性ラット（250g〜350g）より、大脳を
摘出し、ラット大脳膜分画を調製した。この膜分画、本
発明化合物及び0.08nM Ｌ−〔Ｎ−メチル−3H〕キヌク
リジネイル ベンジレート メチル クロライド（以下
QNBと略称する）或いは1nM〔Ｎ−メチル−3H〕ピレンゼ
ピン（以下ピレンゼピンと略称する）をpH7.2の50mMリ
ン酸緩衝液中に存在させ、それらを25℃で１時間保温
（インキュベーション）し、その後0.01％エチレンイミ
ン溶液で処理したガラスファイバー紙で濾取した。非特
異的結合量は、10-6M硫酸アトロピン存在下で測定し
た。膜分画に結合したQNB又はピレンゼピンの量は、液
体シンチレーションカウンター法でRI量を測定して求
め、結合を50％阻害する濃度（IC50）を算出して第２表
の結果を得た。
摘出し、ラット大脳膜分画を調製した。この膜分画、本
発明化合物及び0.08nM Ｌ−〔Ｎ−メチル−3H〕キヌク
リジネイル ベンジレート メチル クロライド（以下
QNBと略称する）或いは1nM〔Ｎ−メチル−3H〕ピレンゼ
ピン（以下ピレンゼピンと略称する）をpH7.2の50mMリ
ン酸緩衝液中に存在させ、それらを25℃で１時間保温
（インキュベーション）し、その後0.01％エチレンイミ
ン溶液で処理したガラスファイバー紙で濾取した。非特
異的結合量は、10-6M硫酸アトロピン存在下で測定し
た。膜分画に結合したQNB又はピレンゼピンの量は、液
体シンチレーションカウンター法でRI量を測定して求
め、結合を50％阻害する濃度（IC50）を算出して第２表
の結果を得た。
この結果、いずれの化合物もQNB及びピレンゼピンに
対する結合を阻害し、特にピレンゼピンに対する結合を
非常に低濃度で阻害した。
対する結合を阻害し、特にピレンゼピンに対する結合を
非常に低濃度で阻害した。
試験例２ 〔正常体温に対する影響〕 ddy系雄性マウスに各薬剤を経口投与した後、30分後
及び60分後の直腸体温を測定し、直腸体温の低下を調べ
て第３表の結果を得た。
及び60分後の直腸体温を測定し、直腸体温の低下を調べ
て第３表の結果を得た。
この結果、いずれの化合物も体温を低下させ、ムスカ
リン活性を有することを確認した。
リン活性を有することを確認した。
試験例３ 〔マウス急性毒性〕 ddy系雄性マウスを用い、各種投与ルートで薬物を投
与し、投与後３日間の累積死亡率からLD50値（mg/kg）
を求めて第４表の結果を得た。
与し、投与後３日間の累積死亡率からLD50値（mg/kg）
を求めて第４表の結果を得た。
本発明化合物を前記中枢神経系に関連する病態の治療
のために投与する場合は、単独或いは薬理的に許容され
る担体などと混合して、経口的、非経口的、局所的又は
直腸的な使用に適した製剤組成物、例えば錠剤、粉末包
装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤などの
形態で投与される。
のために投与する場合は、単独或いは薬理的に許容され
る担体などと混合して、経口的、非経口的、局所的又は
直腸的な使用に適した製剤組成物、例えば錠剤、粉末包
装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤などの
形態で投与される。
経口的使用に適した製剤としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成
物、シロップ、懸濁液のような液状組成物などが挙げら
れる。
セル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成
物、シロップ、懸濁液のような液状組成物などが挙げら
れる。
固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴム、ト
ラガンドゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのよう
なバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロー
スのような賦形剤；アルギン酸、コーンスターチ、カル
ボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウム、軟質無水珪酸、コロイド状二酸化ケイ素
のような潤滑剤；蔗糖脂肪酸エステルのような分散剤；
スクロースのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸
メチルのようなフレーバー剤；界面活性剤のような各種
溶解補助剤などを含有できる。
ラガンドゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのよう
なバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロー
スのような賦形剤；アルギン酸、コーンスターチ、カル
ボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウム、軟質無水珪酸、コロイド状二酸化ケイ素
のような潤滑剤；蔗糖脂肪酸エステルのような分散剤；
スクロースのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸
メチルのようなフレーバー剤；界面活性剤のような各種
溶解補助剤などを含有できる。
液状組成物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、落花生油のよう
な植物油、レシチンのような乳化剤などのほか、必要に
応じて甘味剤、保存剤、染料、フレーバー剤、溶解補助
剤などを含有でき、これらは乾燥製剤としても提供でき
る。
ロース、カルボキシメチルセルロース、落花生油のよう
な植物油、レシチンのような乳化剤などのほか、必要に
応じて甘味剤、保存剤、染料、フレーバー剤、溶解補助
剤などを含有でき、これらは乾燥製剤としても提供でき
る。
これらの製剤は、有効成分化合物を１〜95重量％含む
ことが望ましい。
ことが望ましい。
非経口的使用に適した製剤としては、例えば注射剤な
どが挙げられる。
どが挙げられる。
注射剤としては、例えば塩の形で通常の注射用水など
に溶かしてもよいし、医学上許容される油又は液体の混
合物中で、懸濁液又はエマルジョンのような注射可能な
形態にすることができる。この場合、ベンジルアルコー
ルのような抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、
緩衝液、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有して
もよい。この注射剤は、有効成分化合物を0.1〜５重量
％含むことが望ましい。
に溶かしてもよいし、医学上許容される油又は液体の混
合物中で、懸濁液又はエマルジョンのような注射可能な
形態にすることができる。この場合、ベンジルアルコー
ルのような抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、
緩衝液、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有して
もよい。この注射剤は、有効成分化合物を0.1〜５重量
％含むことが望ましい。
局所的又は直腸的使用に適した製剤としては、例えば
軟膏、坐剤などが挙げられる。
軟膏、坐剤などが挙げられる。
軟膏は、通常使用される基剤などを添加し、慣用の方
法により調製される。有効成分化合物を0.1〜30重量％
含むことが望ましい。
法により調製される。有効成分化合物を0.1〜30重量％
含むことが望ましい。
坐剤は、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸
トリグリセライドなどを含有してもよい。有効成分化合
物を１〜95重量％含むことが望ましい。
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸
トリグリセライドなどを含有してもよい。有効成分化合
物を１〜95重量％含むことが望ましい。
上記経口的、非経口的、局所的又は直腸的な使用に適
した製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、
活性成分が、急速に放出されるように、徐放的に放出さ
れるように、或いは遅れて放出されるように製剤化する
ことができる。
した製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、
活性成分が、急速に放出されるように、徐放的に放出さ
れるように、或いは遅れて放出されるように製剤化する
ことができる。
本発明化合物の投与量は、化合物の種類、投与方法、
患者又は被処理動物の状況などに応じて変わることは勿
論であり、一定の条件の下における適量と投与回数は専
門医の判断によって決定されなければならないが、成人
１日当たり、約1mg〜約1gを投与するのが通常であろ
う。
患者又は被処理動物の状況などに応じて変わることは勿
論であり、一定の条件の下における適量と投与回数は専
門医の判断によって決定されなければならないが、成人
１日当たり、約1mg〜約1gを投与するのが通常であろ
う。
次に本発明化合物を中枢神経系に関連する病態の治療
に用いる場合の具体的製剤例を挙げる。
に用いる場合の具体的製剤例を挙げる。
製剤例１（錠剤） （１） 化合物No.4 20mg （２） 乳 糖 150mg （３） 澱 粉 30mg （４） ステアリン酸マグネシウム 6mg 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型
する。
する。
製剤例２（散剤・細粒剤） 界面活性剤 デカグリーン１−Ｌ（日光ケミカルズ社
製）15mgを含む５％水溶液中で、化合物No.7 200mgを
湿式粉砕し、これにシュガーエステル（DKエステルＦ−
160:第一工業製薬社製）180mgを添加して凍結乾燥す
る。乾燥したものを粉砕し、軽質無水珪酸25mgと混和し
て、散剤或いは細粒剤とする。
製）15mgを含む５％水溶液中で、化合物No.7 200mgを
湿式粉砕し、これにシュガーエステル（DKエステルＦ−
160:第一工業製薬社製）180mgを添加して凍結乾燥す
る。乾燥したものを粉砕し、軽質無水珪酸25mgと混和し
て、散剤或いは細粒剤とする。
また、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とする
ことも可能である。
ことも可能である。
製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１） 化合物No.4 10mg （２） 澱 粉 200mg （３） ステアリン酸マグネシウム 10mg 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチン
カプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
カプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
製剤例４（注射剤） （１） 化合物No.7 1g （２） ブドウ糖 10g （３） 注射用蒸留水 全量 200ml 以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の一般的調製法
に従って注射剤とする。
に従って注射剤とする。
第１図は化合物No.5のNMR（400MHz）のスペクトルであ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−280497（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−62883（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 497/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、ｎは３〜11の整数である）で表わされるキヌク
リジン誘導体又はそれらの塩。 - 【請求項２】３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキ
ヌクリジンと、 一般式 （式中、ｎは３〜11の整数である）で表わされる化合物
とを反応させることを特徴とする、 一般式（Ｉ） （式中、ｎは前述の通りである）で表わされるキヌクリ
ジン誘導体又はそれらの塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2280035A JP3005275B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | キヌクリジン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2280035A JP3005275B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | キヌクリジン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04154786A JPH04154786A (ja) | 1992-05-27 |
| JP3005275B2 true JP3005275B2 (ja) | 2000-01-31 |
Family
ID=17619389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2280035A Expired - Lifetime JP3005275B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | キヌクリジン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3005275B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140374A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
-
1990
- 1990-10-18 JP JP2280035A patent/JP3005275B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04154786A (ja) | 1992-05-27 |
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