JP3068175B2 - イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 - Google Patents
イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体Info
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- JP3068175B2 JP3068175B2 JP2332695A JP33269590A JP3068175B2 JP 3068175 B2 JP3068175 B2 JP 3068175B2 JP 2332695 A JP2332695 A JP 2332695A JP 33269590 A JP33269590 A JP 33269590A JP 3068175 B2 JP3068175 B2 JP 3068175B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を示す新規イソチアゾロ〔5,
4−ｂ〕ピリジン誘導体およびその塩に関する。
4−ｂ〕ピリジン誘導体およびその塩に関する。
従来の技術 特開昭59−80665号および同60−89472号明細書には、
種々の単環ピリドンカルボン酸化合物が開示されてい
る。しかしながら、本発明の化合物のようにカルボン酸
部分が縮合環化した構造を持つものは未だ知られていな
い。
種々の単環ピリドンカルボン酸化合物が開示されてい
る。しかしながら、本発明の化合物のようにカルボン酸
部分が縮合環化した構造を持つものは未だ知られていな
い。
発明の目的 本発明は優れた抗菌活性を有する新規イソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体を提供するものである。
〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体を提供するものである。
発明の構成 本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ） （式中、R1は低級アルキル基，低級アルケニル基，ハロ
ゲノ低級アルキル基，シクロアルキル基または置換基を
有していてもよいフェニル基を意味し、 R2は水素原子，ハロゲン原子，モノもしくはジ低級アル
キルアミノ基または環状アミノ基を意味する） で表されるイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体お
よびその塩である。
ゲノ低級アルキル基，シクロアルキル基または置換基を
有していてもよいフェニル基を意味し、 R2は水素原子，ハロゲン原子，モノもしくはジ低級アル
キルアミノ基または環状アミノ基を意味する） で表されるイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体お
よびその塩である。
本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素，塩素または臭素が挙げられる。低級アルキル基と
しては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオペ
ンチル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、例
えばビニル，アリル,1−プロペニル，イソプロペニル等
が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル等が挙げられる。また置換基を有していてもよい
フェニル基における置換基としては、例えばハロゲン，
低級アルキル、低級アルキルオキシ，ハロゲノ低級アル
キル，ヒドロキシ，ニトロ，アミノ等が挙げられる。環
状アミノ基は、更に１つ以上の窒素原子，酸素原子また
は硫黄原子を含んでいてもよく、例えば１−ピロリジニ
ル，ピペリジノ,1−ピペラジニル，モルホリノ，チオモ
ルホリノ,1−ホモピペラジニルなどの５〜７員環の環状
アミノ基が挙げられる。上記の環状アミノ基は、ハロゲ
ン原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，ヒ
ドロキシル基，ベンジル基，アシル基，置換されていて
もよいアミノ基または置換されていてもよいアミノ低級
アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されて
いてもよい。
ッ素，塩素または臭素が挙げられる。低級アルキル基と
しては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオペ
ンチル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、例
えばビニル，アリル,1−プロペニル，イソプロペニル等
が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル等が挙げられる。また置換基を有していてもよい
フェニル基における置換基としては、例えばハロゲン，
低級アルキル、低級アルキルオキシ，ハロゲノ低級アル
キル，ヒドロキシ，ニトロ，アミノ等が挙げられる。環
状アミノ基は、更に１つ以上の窒素原子，酸素原子また
は硫黄原子を含んでいてもよく、例えば１−ピロリジニ
ル，ピペリジノ,1−ピペラジニル，モルホリノ，チオモ
ルホリノ,1−ホモピペラジニルなどの５〜７員環の環状
アミノ基が挙げられる。上記の環状アミノ基は、ハロゲ
ン原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，ヒ
ドロキシル基，ベンジル基，アシル基，置換されていて
もよいアミノ基または置換されていてもよいアミノ低級
アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されて
いてもよい。
本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩である。
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記式 （式中、R1およびR2は前掲に同じ。） で表されるエノール型として存在することもあり、この
ような互変異性体も本発明の化合物に包含される。
ような互変異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。
従って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含
される。
従って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含
される。
本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものが含
まれ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、
これらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。
まれ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、
これらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。
更にまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原
子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合
物に包含される。
子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合
物に包含される。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
（１）本発明の化合物は、下記一般式（II） （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、R1およびR2は前
掲と同じ。） で表される２−メルカプト−４−オキソニコチン酸誘導
体を塩基の存在下に求電子性アミノ化剤と反応させ、生
成物を常法により単離することによって製造することが
できる。
掲と同じ。） で表される２−メルカプト−４−オキソニコチン酸誘導
体を塩基の存在下に求電子性アミノ化剤と反応させ、生
成物を常法により単離することによって製造することが
できる。
本反応は原料化合物（II）をメタノール等のアルコー
ル類，エーテル,1,2−ジエトキシエタン，テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド,N−メチルピロリドン等の不活性溶媒ある
いはこれらと水との混合溶媒中、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等
の重炭酸塩，フッ化カリウム，水素化ナトリウム，ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド，ブチルリ
チウム，トリエチルアミン,1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0.〕−７−ウンデセン（DBU）の如き塩基の存在下、好
ましくは窒素気流下に、求電子性アミノ化剤と攪拌する
ことにより実施できる。反応温度は通常−20〜150℃、
好ましくは−10〜100℃の範囲である。
ル類，エーテル,1,2−ジエトキシエタン，テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド,N−メチルピロリドン等の不活性溶媒ある
いはこれらと水との混合溶媒中、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等
の重炭酸塩，フッ化カリウム，水素化ナトリウム，ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド，ブチルリ
チウム，トリエチルアミン,1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0.〕−７−ウンデセン（DBU）の如き塩基の存在下、好
ましくは窒素気流下に、求電子性アミノ化剤と攪拌する
ことにより実施できる。反応温度は通常−20〜150℃、
好ましくは−10〜100℃の範囲である。
求電子性アミノ化剤としては、例えばＯ−アルキルヒ
ドロキシルアミン,O−アリールヒドロキシルアミン,O−
アシルヒドロキシルアミン，ヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸,O−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルア
ミンの如き公知のヒドロキシルアミン類またはクロラミ
ン等が挙げられる。
ドロキシルアミン,O−アリールヒドロキシルアミン,O−
アシルヒドロキシルアミン，ヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸,O−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルア
ミンの如き公知のヒドロキシルアミン類またはクロラミ
ン等が挙げられる。
本反応で使用される原料化合物（II）は、可能なら
ば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反
応後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基と
しては、反応によって形成される本発明の化合物の構造
を破壊することなく除去しうるものであれば如何なるも
のでもよく、ペプチド，アミノ糖，核酸，あるいはβ−
ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用い
られている保護基が使用される。好ましい保護基として
は、例えばアセチル，トリフルオロアセチル，エトキシ
カルボニルの如き易加水分解性基、またはベンジル基が
その例として挙げられる。
ば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反
応後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基と
しては、反応によって形成される本発明の化合物の構造
を破壊することなく除去しうるものであれば如何なるも
のでもよく、ペプチド，アミノ糖，核酸，あるいはβ−
ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用い
られている保護基が使用される。好ましい保護基として
は、例えばアセチル，トリフルオロアセチル，エトキシ
カルボニルの如き易加水分解性基、またはベンジル基が
その例として挙げられる。
原料化合物（II）は新規化合物であり、以下の反応式
に従って製造できる。
に従って製造できる。
（式中、Ｒ′は低級アルキルオキシメチル基または置換
ベンジル基を意味し、R,R1およびR2は前掲と同じ。） この反応によれば、β−ケトエステル（１）を塩基の
存在下に置換イソチオシアナートおよび置換メチルハラ
イドと反応させてエナミノケトエステル（２）を得る。
次いでこれを塩基の存在下に環化させた後酸化し、ピリ
ジン誘導体（３）とする。この化合物（３）を酸で処理
することにより、原料化合物（II）を製造することがで
きる。
ベンジル基を意味し、R,R1およびR2は前掲と同じ。） この反応によれば、β−ケトエステル（１）を塩基の
存在下に置換イソチオシアナートおよび置換メチルハラ
イドと反応させてエナミノケトエステル（２）を得る。
次いでこれを塩基の存在下に環化させた後酸化し、ピリ
ジン誘導体（３）とする。この化合物（３）を酸で処理
することにより、原料化合物（II）を製造することがで
きる。
（２）R2がモノもしくはジ低級アルキルアミノまたは環
状アミノ基である本発明の化合物は、下記一般式（II
I） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、R1は前掲に同
じ。） で表される化合物に下記一般式（IV） R2′−Ｈ （IV） （式中、R2′はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基ま
たは環状アミノ基を意味する。） で表される化合物を反応させ、生成物を常法により単離
することによって製造することができる。
状アミノ基である本発明の化合物は、下記一般式（II
I） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、R1は前掲に同
じ。） で表される化合物に下記一般式（IV） R2′−Ｈ （IV） （式中、R2′はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基ま
たは環状アミノ基を意味する。） で表される化合物を反応させ、生成物を常法により単離
することによって製造することができる。
本反応は不活性溶媒中、10〜180℃、好ましくは20〜1
30℃において、原料化合物（III）と（IV）とを10分〜5
0時間攪拌することにより実施できる。
30℃において、原料化合物（III）と（IV）とを10分〜5
0時間攪拌することにより実施できる。
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシド，エタノール，メタノール，アセトニト
リル，水，クロロホルム，ピリジン等が挙げられる。こ
れらの溶媒は単独あるいは混合して使用してもよい。
ルスルホキシド，エタノール，メタノール，アセトニト
リル，水，クロロホルム，ピリジン等が挙げられる。こ
れらの溶媒は単独あるいは混合して使用してもよい。
本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（IV）を原料
化合物（III）に対して当量ないしやゝ過剰量使用して
行うのが一般的であるが、原料化合物（IV）を過剰に用
いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。
化合物（III）に対して当量ないしやゝ過剰量使用して
行うのが一般的であるが、原料化合物（IV）を過剰に用
いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。
酸受容体としては、例えばトリエチルアミン，ジメチ
ルアニリン,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（DBU），ピリ
ジンの如き有機塩基、水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭
酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩
等が挙げられる。
ルアニリン,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（DBU），ピリ
ジンの如き有機塩基、水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭
酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩
等が挙げられる。
本反応で使用される原料化合物（IV）は、可能なら
ば、前記（１）で述べたように、反応に関与しないアミ
ノ酸を保護した形で用い、反応完了後常法によりその保
護基を除去してもよい。
ば、前記（１）で述べたように、反応に関与しないアミ
ノ酸を保護した形で用い、反応完了後常法によりその保
護基を除去してもよい。
原料化合物（III）は前記反応（１）により製造する
ことができる。
ことができる。
この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。
い単離、精製される。単離、精製条件によって塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。
本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分
別結晶，クロマトグラフィー分離等により、互いに分離
することができる。なお、特定の立体配置を有する原料
化合物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配
置を有する本発明の化合物を製造することもできる。
別結晶，クロマトグラフィー分離等により、互いに分離
することができる。なお、特定の立体配置を有する原料
化合物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配
置を有する本発明の化合物を製造することもできる。
本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用す
ることによって、分離することが可能である。
ることによって、分離することが可能である。
発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれ
も新規化合物であり、それらは優れた抗菌活性を示すの
で、抗菌剤として価値あるものである。化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、ヒトおよび動物用医薬は勿論のこと、魚
病薬，農薬，食品の保存剤としても使用することが可能
である。
も新規化合物であり、それらは優れた抗菌活性を示すの
で、抗菌剤として価値あるものである。化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、ヒトおよび動物用医薬は勿論のこと、魚
病薬，農薬，食品の保存剤としても使用することが可能
である。
次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデー
タを挙げる。
タを挙げる。
本発明の化合物は、in vitroテストにおいて優れた抗
菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。
菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。
また、本発明の化合物は、種々の細菌による局所また
は全身感染症に対して優れたin vivo感染症防御効果を
示すと共に、動物での一般毒性試験において良好な安全
性を示す。
は全身感染症に対して優れたin vivo感染症防御効果を
示すと共に、動物での一般毒性試験において良好な安全
性を示す。
本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当たり5mg〜5gを１回ないし数回に分けて
投与することが推奨される。投与経路は経口、非経口の
いずれでもよい。
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当たり5mg〜5gを１回ないし数回に分けて
投与することが推奨される。投与経路は経口、非経口の
いずれでもよい。
本発明の化合物は原末のままでよいが、通常製剤担体
と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，
シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC Na,
水，エタノール等の製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担
体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輪液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。
と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，
シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC Na,
水，エタノール等の製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担
体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輪液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。
また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科
における治療においても使用されうる。
における治療においても使用されうる。
実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造
法をさらに具体的に説明する。
法をさらに具体的に説明する。
参考例 １ ３−シクロプロピルアミノ−２−（４−フルオロシン
ナモイル）−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ
アクリル酸メチル： 公知の５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチル10gをジオキサン250mlに溶解し、
５〜10℃で60％水素化ナトリウム2.0gを加えて10分間攪
拌する。この混合物にシクロプロピルイソチオシアナー
ト5gを加えて室温下で30分攪拌する。更に４−メトキシ
ベンジルクロリド7.8gを加え、室温下で１時間,70℃で
1.5時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を分取し、溶
媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、イソプロピルエーテルより再結晶し
て目的物14.2gを得る。m.p.120〜121℃ 参考例 ２ ３−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−（４−フ
ルオロシンナモイル）−３−（４−メトキシフェニル）
メチルチオアクリル酸メチル： 参考例１と同様の方法で、４−フルオロフェニルイソ
チオシアナートを用いて目的物を得る。
ナモイル）−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ
アクリル酸メチル： 公知の５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチル10gをジオキサン250mlに溶解し、
５〜10℃で60％水素化ナトリウム2.0gを加えて10分間攪
拌する。この混合物にシクロプロピルイソチオシアナー
ト5gを加えて室温下で30分攪拌する。更に４−メトキシ
ベンジルクロリド7.8gを加え、室温下で１時間,70℃で
1.5時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を分取し、溶
媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、イソプロピルエーテルより再結晶し
て目的物14.2gを得る。m.p.120〜121℃ 参考例 ２ ３−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−（４−フ
ルオロシンナモイル）−３−（４−メトキシフェニル）
メチルチオアクリル酸メチル： 参考例１と同様の方法で、４−フルオロフェニルイソ
チオシアナートを用いて目的物を得る。
参考例 ３ １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオ−４−オキソニコチン酸メチル： ３−シクロプロピルアミノ−２−（４−フルオロシン
ナモイル）−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ
アクリル酸メチル7.1gをジメチルホルムアミド100mlに
溶かし、100℃で５時間加熱攪拌する。溶媒を減圧留去
後、残渣をジオキサン100mlに溶かし、室温下2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）3.65g
を加える。2.5時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、酢酸エチルより再結晶して目的物4.0gを得
る。m.p.180〜181℃ 参考例 ４ 1,6−ビス（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）メチルチオ−４−オキ
ソニコチン酸メチル： 参考例３と同様の方法で、３−（４−フルオロフェニ
ル）アミノ−２−（４−フルオロシンナモイル）−３−
（４−メトキシフェニル）メチルチオアクリル酸メチル
エステルから目的物を得る。m.p.139〜140℃（再結晶溶
媒：イソプロピルエーテル） 参考例 ５ １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−メルカプト−４−オキソニコチ
ン酸メチル： １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオ−４−オキソニコチン酸メチル3.2gにアニソール
6.4gを加え、更にトリフルオロ酢酸25ml,トリフルオロ
メタンスルホン酸0.65mlを加えて室温下６時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣を水酸化ナトリウム水溶
液に溶かし、クロロホルムで洗浄する。水層を10％塩酸
で酸性とした後、クロロホルムで抽出する。溶媒を減圧
留去し、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して目
的物2.3gを得る。m.p.133〜135℃ 参考例 ６ 1,6−ビス（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−２−メルカプト−４−オキソニコチン酸メチル： 参考例５と同様の方法で、1,6−ビス（４−フルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）メチルチオ−４−オキソニコチン酸メチルから目
的物を得る。m.p.173〜175℃（再結晶溶媒：イソプロピ
ルエーテル） 実施例 １ ７−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−2,3,4,7−テトラヒドロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン： １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−メルカプト−４−オキソニコチ
ン酸メチル2.4gと炭酸水素ナトリウム5.7gに水250mlを
加えて室温下１時間攪拌する。これにヒドロキシアミン
−Ｏ−スルホン酸1.7gを加え、更に1.5時間攪拌する。
反応液に20％塩酸を加え酸性とした後、析出結晶を濾取
し、エタノールから再結晶して目的物1.92gを得る。m.
p.195〜197℃ 実施例 ２ 6,7−ビス（４−フルオロフェニル）−2,3,4,7−テト
ラヒドロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリ
ジン： 実施例１と同様の方法で、1,6−ビス（４−フルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−２−メルカプト−４−オ
キソニコチン酸メチルから目的物を得る。m.p.266〜267
℃（再結晶溶媒：エタノール） 実施例 ３ ７−シクロプロピル−６−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−2,3,4,7−テトラヒドロ−3,4−ジオキソイソチ
アゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン： ７−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−2,3,4,7−テトラヒドロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン500mg,ジメチルアミンの50％水溶
液2ml,ジメチルスルホキシド30mlを封管中150℃で48時
間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え析出結
晶を濾取する。酢酸エチルから再結晶して目的物420mg
を得る。m.p.193〜197℃
−1,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオ−４−オキソニコチン酸メチル： ３−シクロプロピルアミノ−２−（４−フルオロシン
ナモイル）−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ
アクリル酸メチル7.1gをジメチルホルムアミド100mlに
溶かし、100℃で５時間加熱攪拌する。溶媒を減圧留去
後、残渣をジオキサン100mlに溶かし、室温下2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）3.65g
を加える。2.5時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、酢酸エチルより再結晶して目的物4.0gを得
る。m.p.180〜181℃ 参考例 ４ 1,6−ビス（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）メチルチオ−４−オキ
ソニコチン酸メチル： 参考例３と同様の方法で、３−（４−フルオロフェニ
ル）アミノ−２−（４−フルオロシンナモイル）−３−
（４−メトキシフェニル）メチルチオアクリル酸メチル
エステルから目的物を得る。m.p.139〜140℃（再結晶溶
媒：イソプロピルエーテル） 参考例 ５ １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−メルカプト−４−オキソニコチ
ン酸メチル： １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオ−４−オキソニコチン酸メチル3.2gにアニソール
6.4gを加え、更にトリフルオロ酢酸25ml,トリフルオロ
メタンスルホン酸0.65mlを加えて室温下６時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣を水酸化ナトリウム水溶
液に溶かし、クロロホルムで洗浄する。水層を10％塩酸
で酸性とした後、クロロホルムで抽出する。溶媒を減圧
留去し、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して目
的物2.3gを得る。m.p.133〜135℃ 参考例 ６ 1,6−ビス（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−２−メルカプト−４−オキソニコチン酸メチル： 参考例５と同様の方法で、1,6−ビス（４−フルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）メチルチオ−４−オキソニコチン酸メチルから目
的物を得る。m.p.173〜175℃（再結晶溶媒：イソプロピ
ルエーテル） 実施例 １ ７−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−2,3,4,7−テトラヒドロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン： １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−２−メルカプト−４−オキソニコチ
ン酸メチル2.4gと炭酸水素ナトリウム5.7gに水250mlを
加えて室温下１時間攪拌する。これにヒドロキシアミン
−Ｏ−スルホン酸1.7gを加え、更に1.5時間攪拌する。
反応液に20％塩酸を加え酸性とした後、析出結晶を濾取
し、エタノールから再結晶して目的物1.92gを得る。m.
p.195〜197℃ 実施例 ２ 6,7−ビス（４−フルオロフェニル）−2,3,4,7−テト
ラヒドロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリ
ジン： 実施例１と同様の方法で、1,6−ビス（４−フルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−２−メルカプト−４−オ
キソニコチン酸メチルから目的物を得る。m.p.266〜267
℃（再結晶溶媒：エタノール） 実施例 ３ ７−シクロプロピル−６−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−2,3,4,7−テトラヒドロ−3,4−ジオキソイソチ
アゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン： ７−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）
−2,3,4,7−テトラヒドロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン500mg,ジメチルアミンの50％水溶
液2ml,ジメチルスルホキシド30mlを封管中150℃で48時
間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え析出結
晶を濾取する。酢酸エチルから再結晶して目的物420mg
を得る。m.p.193〜197℃
フロントページの続き (72)発明者 南 明 大阪府枚方市須山町42番３号 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 513/04 A61K 31/437 A61P 31/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は低級アルキル基，低級アルケニル基，ハロ
ゲノ低級アルキル基，シクロアルキル基または置換基を
有していてもよいフェニル基を意味し、 R2は水素原子，ハロゲン原子，モノもしくはジ低級アル
キルアミノ基または環状アミノ基を意味する） で表されるイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体お
よびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2332695A JP3068175B2 (ja) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2332695A JP3068175B2 (ja) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04198185A JPH04198185A (ja) | 1992-07-17 |
| JP3068175B2 true JP3068175B2 (ja) | 2000-07-24 |
Family
ID=18257851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2332695A Expired - Fee Related JP3068175B2 (ja) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3068175B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4729742B2 (ja) * | 2006-02-09 | 2011-07-20 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | イソチアゾロピリジン化合物の製造方法 |
| WO2015114317A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Redx Pharma Plc | 5h-isothiazolo[4,5-c]pyridine-3,4-dione or 5h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3,4-dione as antibacterial compounds |
-
1990
- 1990-11-28 JP JP2332695A patent/JP3068175B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04198185A (ja) | 1992-07-17 |
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