JP2930589B2 - 外科手術中における改善された心臓保護のためのアデノシン，ヒポキサンチン及びリボース含有溶液の使用 - Google Patents
外科手術中における改善された心臓保護のためのアデノシン，ヒポキサンチン及びリボース含有溶液の使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、外科手術及び心臓移植中の心臓への血液循
環の中断時に生じる乏血（ischemic）性誘発障害から心
臓を護るための改善された心臓麻痺溶液（cardioplegic
solution）に関するものである。 複雑な先天性心臓異常の矯正、人工心臓弁の取付け、
あるいは欠陥弁の修復、及び遮断された動脈のバイパス
取り付けのための外科手術の手順においては、血液供給
の停止により心臓が休止されており、かつ心臓に電解液
と高濃度カリウム（心臓麻痺溶液）とを含む低温溶液が
短期間潅流される間、人体には心肺機械が取り付けられ
る必要がある。これにより、取り返しのつかない乏血障
害が生じる前に、外科医が静止した血のない所で複雑な
外科手術を行なうことが可能となる。 乏血状態の心臓は取り返しのつかぬ障害が生じるまで
20〜30分耐えることができる。乏血の発症と共に、エネ
ルギー生産の為の基質の供給が停止され、高エネルギー
リン酸塩アデノシン三リン酸（phosphate ATP）（心筋
細胞内のイオンポンプの収縮及び作動のためのエネルギ
ーを与えるもの）が時間とともにその前駆物質ADPとAMP
とに分解される。AMPは心筋膜で更に拡散可能なプリン
ヌクレオシドアデノシンに分解され得る。アデノシン
は、また素早くイノシン，ヒポキサンチン及びキサンチ
ンに変化する。血流の復活では、循環によりこれらのヌ
クレオシドは心臓から洗い流される。もし乏血時間が充
分に長ければ、ATPのレベルが減少し、従って収縮及び
イオン流量の維持のためのエネルギーが減少し、心臓の
収縮機能が減少あるいは喪失する。従って、心臓手術の
罹患率あるいは死亡率を減少させるために、心臓が乏血
に耐えられる時間を長くする方法が開発されてきた。乏
血障害の開始を遅らせるのに有益で可能な解決策の研究
は多数の成分の使用を扱ってきたが、今日使用されてい
る通常の心臓麻痺溶液は、心筋を脱分極し心筋を休止さ
せる高濃度カリウムを除いては、通常血漿濃度の電解液
を含んでいる。体温低下法とともに高カリウム血漿溶液
を使って心臓組織の基礎代謝率を低くすることは、乏血
の間ATP分解度を減少させ、外科手術中心臓が乏血に耐
える時間を増大させる。これらの技術により与えられる
保護は、しかしながら、全ての場合に最適ではなく、延
長された乏血の間の不充分な心筋保護のために、心肺バ
イパス機械や手術後の心臓停止を支えるための変力性ド
ラムの使用からの引き離しが長びき、手術後の不正脈や
心臓停止に関連した死亡の原因となる。従って、安全の
ための心臓麻痺溶液の改良が心臓外科手術手順にともな
う危険を減らすのに必要である。 発明の要約 我々は、心筋の乏血に耐える能力の測定値が、標準的
な電解溶液にアデノシン，ヒポキサンチン、及びリボー
スを加えることで、充分に高められることを発見した。 より多くの高エネルギーリン酸塩を乏血の間保存する
ことができ、乏血後の高エネルギーリン酸塩の回復がよ
り早く、また乏血期間の後の収縮機能の回復が大きいこ
とで、改善された効果が評価される。外科手術中、ある
いは心臓移植の提供者と被提供者との間における心臓の
移転中に起きる乏血の間、この溶液の使用によってより
改良された心臓の保護が与えられる。 好ましい実施例の説明 アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースは、内因性
の物質である。アデノシンとヒポキサンチンはプリンヌ
クレオシドであり、リボースは糖である。これらの物質
が標準的な心臓麻痺溶液の添加物として使用される時、
体循環にさらされることなしに、心臓内で比較的高い局
部集中が達成され得る。これらの物質は心筋層から洗い
出され素早く分解、変化されるので、これらのおかげで
安全性が増すのである。 これらの物質を使う論理的背景は、乏血の間、プリン
ヌレオチドの回収路の基質の役目をすることで、アデニ
ンヌクレオチドプールの維持・充満を促進することであ
る。これらの通筋は以下のように要約される。 乏血の間、細胞内のアデニンヌクレオチドプールは、
拡散可能なヌクレオシドアデノシンとイノシン及びヒポ
キサンチンに分解される。これらのヌクレオシドはそれ
から再潅流の間に洗い流される。ATPレベルは、これら
のヌクレオチド前駆物質のアデノシン，イノシン，ヒポ
キサンチンの喪失のために、７日から10日位の間低下す
るかもしれない。アデニンヌクレオチドの回復は、２つ
の主な方法によって達成され得る。第１はノボ合成（no
vo synthesis）による方法であるが、この方法は大変時
間がかかり、ATPレベルの50％低下を補充するのに１週
間以上かかる。第２のメカニズムは、AMPへのアデノシ
ンの直接加リン酸反応と、AMPに変換されるIMPへの、ヒ
ポキサンチンの加リン酸反応とを含むヌクレオチド回収
路を含む。もし細胞内小器管のとり返しのつかない損傷
が生じなければ、AMPから、ADP及び最終的にはATPが再
生される。回収されたヒポキサンチンは、リボースの一
部分から引き出されるホスホリボシル−ピロリン酸（PR
PP）での縮合を必要とする。従って、細胞の生化学的機
能に損傷がなければ、その細胞はこれらの高エネルギー
リン酸塩プール（AMP,APP,ATP）を比較的すぐに再生す
ることができる。しかし実際には、乏血後の高エネルギ
ーリン酸塩の回復はかなり遅い。回復の遅れの度合は、
アデノシン，ヒポキサンチン，及びリボースの形態の基
質前駆物の濃度が低いことによるのかも知れない。 アデノシン及びヒポキサンチンが個々に心筋ATPを保
存及び又は回復することができるという発見は、ランゲ
ンドルフ（Langendorff）の隔離された潅流されたねず
みの心臓のモデルで実行された実験で試された。アデノ
シン（100μＭ）またはヒポキサンチン（100μＭ）が標
準的な心臓潅流液に付加して使用され、乏血前、乏血
中、乏血後のATP値に表われる効果が測定され、第１表
に表示されている。 これらの実験は、アデノシン又はヒポキサンチンが乏
血及びまたは乏血後の再潅流期間中にヌクレオチドプー
ル（ATP）を高めることができることを示す。ATPが収縮
活動に必要なので、理論的には、エネルギー貯蔵の改善
が心臓の機能回復を改善することになる。この仮定もま
た前述の隔離ねずみ心臓モデルを使って実験された。心
臓収縮機能の回復に関するアデノシンの効果及びヒポキ
サンチンの効果は、生理食塩水で満たされた風船を心室
内で使用して乏血の後の再潅流期間中に生じた左心室の
圧力の測定によって評価された。結果が第２表に示され
ている。 これらのデータは、全くの乏血状態が10分続いた後の
隔離された潅流されたねずみの心臓の収縮機能を、アデ
ノシンまたはヒポキサンチンのどちらかが回復させるこ
とを立証した。 これらの研究を試験管装置内から臨床的に関連のある
生態モデルに拡大するために、我々は標準の心臓用電解
質溶液と、アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースの
添加を除いてはそれと同じ電解質溶液との効果を比較し
た。心肺バイパスをつけた犬を使って、臨床心臓外科手
術における従来と同じプロトコールが使われた。動物は
麻酔をかけられて心肺バイパス機械がすえられ、生理食
塩水で満たされた風船が圧力の増大を記録するために左
心室に入れられた。血行力学的変化の沈静に続いて、乏
血の開始５分前に自然の心臓循環により普通の心臓麻酔
溶液、あるいはそれにアデノシン，ヒポキサンチン及び
リボースが加えられたものとのそれぞれで心臓は潅流さ
れた。これらの２つの電解質の内訳は第３表に示されて
いる。 各溶液のpHは7.4に調節されており、浸透度はそれぞ
れ約300である。心臓の停止に続いて心臓は37゜Ｃで１
時間乏血された。乏血の時間中、手を加えられたものと
加えられていないものの両グループのATPの減少率を測
定するために、連続したバイオプシーがとられた。 これらの結果が第４表に示されている。 これらのデータは、我々が発明した心臓麻酔溶液が乏
血の間、ATPの減少率を下げることを示す。この発見は
従来の心臓外科手術のプロトコールを受けている心臓
と、心臓移植用に取り出される心臓とに適用する。 乏血後の再潅流期間中に、ATPプールの回復及び左心
室の収縮機能の回復もまた上述の犬のモデルで立証され
た。標準の心臓麻酔溶液で保護された心臓の乏血の影響
が、アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースの添加を
除いては同じ溶液で保護された心臓と比較された。 ATPの回復及び左心臓の機能の回復の点で表現された
その結果が、第５表に示されている。 アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースを含む本発
明による溶液が標準的に臨床上受け入れられている心臓
麻酔溶液と比較される時、37℃における１時間の乏血中
における心臓の保護がより大きいことを、ATPレベルの
維持、回復及び心臓の収縮機能の回復という点から、こ
れらの実験は示している。 本発明の好ましい態様を以下に示す。 １）心臓外科手術の間又は心臓移植のため心臓を取り出
す間において、心臓に対する乏血性損傷を減らすための
溶液準備のための処方。この溶液は以下のイオン量を有
する。 Na 110meq/l Cl 160meq/l Ｋ 16meq/l Ca++ 12.4meq/l Mg 32meq. 100μmoles/lの最終濃度を得る量のアデノシン 100μmoles/lの最終濃度を得る量のヒポキサンチン １μmoles/lの最終濃度を得る量のリボース pHを7.4調節するための＋NaHCO3又はHCl 上記溶液は、アデノシン，ヒポキサンチン及びリボー
スの添加のために、標準の心臓麻痺溶液よりも改良され
ていることを示す。 ２）手術の間の乏血に先立って、又は移植のために準備
された提供者から心臓を取り出すのに先立って、心臓を
停止するための注入液として上記の発明された溶液を使
うことにより、手術中あるいは移植中の乏血の心臓に対
する損傷を減らすための方法。
環の中断時に生じる乏血（ischemic）性誘発障害から心
臓を護るための改善された心臓麻痺溶液（cardioplegic
solution）に関するものである。 複雑な先天性心臓異常の矯正、人工心臓弁の取付け、
あるいは欠陥弁の修復、及び遮断された動脈のバイパス
取り付けのための外科手術の手順においては、血液供給
の停止により心臓が休止されており、かつ心臓に電解液
と高濃度カリウム（心臓麻痺溶液）とを含む低温溶液が
短期間潅流される間、人体には心肺機械が取り付けられ
る必要がある。これにより、取り返しのつかない乏血障
害が生じる前に、外科医が静止した血のない所で複雑な
外科手術を行なうことが可能となる。 乏血状態の心臓は取り返しのつかぬ障害が生じるまで
20〜30分耐えることができる。乏血の発症と共に、エネ
ルギー生産の為の基質の供給が停止され、高エネルギー
リン酸塩アデノシン三リン酸（phosphate ATP）（心筋
細胞内のイオンポンプの収縮及び作動のためのエネルギ
ーを与えるもの）が時間とともにその前駆物質ADPとAMP
とに分解される。AMPは心筋膜で更に拡散可能なプリン
ヌクレオシドアデノシンに分解され得る。アデノシン
は、また素早くイノシン，ヒポキサンチン及びキサンチ
ンに変化する。血流の復活では、循環によりこれらのヌ
クレオシドは心臓から洗い流される。もし乏血時間が充
分に長ければ、ATPのレベルが減少し、従って収縮及び
イオン流量の維持のためのエネルギーが減少し、心臓の
収縮機能が減少あるいは喪失する。従って、心臓手術の
罹患率あるいは死亡率を減少させるために、心臓が乏血
に耐えられる時間を長くする方法が開発されてきた。乏
血障害の開始を遅らせるのに有益で可能な解決策の研究
は多数の成分の使用を扱ってきたが、今日使用されてい
る通常の心臓麻痺溶液は、心筋を脱分極し心筋を休止さ
せる高濃度カリウムを除いては、通常血漿濃度の電解液
を含んでいる。体温低下法とともに高カリウム血漿溶液
を使って心臓組織の基礎代謝率を低くすることは、乏血
の間ATP分解度を減少させ、外科手術中心臓が乏血に耐
える時間を増大させる。これらの技術により与えられる
保護は、しかしながら、全ての場合に最適ではなく、延
長された乏血の間の不充分な心筋保護のために、心肺バ
イパス機械や手術後の心臓停止を支えるための変力性ド
ラムの使用からの引き離しが長びき、手術後の不正脈や
心臓停止に関連した死亡の原因となる。従って、安全の
ための心臓麻痺溶液の改良が心臓外科手術手順にともな
う危険を減らすのに必要である。 発明の要約 我々は、心筋の乏血に耐える能力の測定値が、標準的
な電解溶液にアデノシン，ヒポキサンチン、及びリボー
スを加えることで、充分に高められることを発見した。 より多くの高エネルギーリン酸塩を乏血の間保存する
ことができ、乏血後の高エネルギーリン酸塩の回復がよ
り早く、また乏血期間の後の収縮機能の回復が大きいこ
とで、改善された効果が評価される。外科手術中、ある
いは心臓移植の提供者と被提供者との間における心臓の
移転中に起きる乏血の間、この溶液の使用によってより
改良された心臓の保護が与えられる。 好ましい実施例の説明 アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースは、内因性
の物質である。アデノシンとヒポキサンチンはプリンヌ
クレオシドであり、リボースは糖である。これらの物質
が標準的な心臓麻痺溶液の添加物として使用される時、
体循環にさらされることなしに、心臓内で比較的高い局
部集中が達成され得る。これらの物質は心筋層から洗い
出され素早く分解、変化されるので、これらのおかげで
安全性が増すのである。 これらの物質を使う論理的背景は、乏血の間、プリン
ヌレオチドの回収路の基質の役目をすることで、アデニ
ンヌクレオチドプールの維持・充満を促進することであ
る。これらの通筋は以下のように要約される。 乏血の間、細胞内のアデニンヌクレオチドプールは、
拡散可能なヌクレオシドアデノシンとイノシン及びヒポ
キサンチンに分解される。これらのヌクレオシドはそれ
から再潅流の間に洗い流される。ATPレベルは、これら
のヌクレオチド前駆物質のアデノシン，イノシン，ヒポ
キサンチンの喪失のために、７日から10日位の間低下す
るかもしれない。アデニンヌクレオチドの回復は、２つ
の主な方法によって達成され得る。第１はノボ合成（no
vo synthesis）による方法であるが、この方法は大変時
間がかかり、ATPレベルの50％低下を補充するのに１週
間以上かかる。第２のメカニズムは、AMPへのアデノシ
ンの直接加リン酸反応と、AMPに変換されるIMPへの、ヒ
ポキサンチンの加リン酸反応とを含むヌクレオチド回収
路を含む。もし細胞内小器管のとり返しのつかない損傷
が生じなければ、AMPから、ADP及び最終的にはATPが再
生される。回収されたヒポキサンチンは、リボースの一
部分から引き出されるホスホリボシル−ピロリン酸（PR
PP）での縮合を必要とする。従って、細胞の生化学的機
能に損傷がなければ、その細胞はこれらの高エネルギー
リン酸塩プール（AMP,APP,ATP）を比較的すぐに再生す
ることができる。しかし実際には、乏血後の高エネルギ
ーリン酸塩の回復はかなり遅い。回復の遅れの度合は、
アデノシン，ヒポキサンチン，及びリボースの形態の基
質前駆物の濃度が低いことによるのかも知れない。 アデノシン及びヒポキサンチンが個々に心筋ATPを保
存及び又は回復することができるという発見は、ランゲ
ンドルフ（Langendorff）の隔離された潅流されたねず
みの心臓のモデルで実行された実験で試された。アデノ
シン（100μＭ）またはヒポキサンチン（100μＭ）が標
準的な心臓潅流液に付加して使用され、乏血前、乏血
中、乏血後のATP値に表われる効果が測定され、第１表
に表示されている。 これらの実験は、アデノシン又はヒポキサンチンが乏
血及びまたは乏血後の再潅流期間中にヌクレオチドプー
ル（ATP）を高めることができることを示す。ATPが収縮
活動に必要なので、理論的には、エネルギー貯蔵の改善
が心臓の機能回復を改善することになる。この仮定もま
た前述の隔離ねずみ心臓モデルを使って実験された。心
臓収縮機能の回復に関するアデノシンの効果及びヒポキ
サンチンの効果は、生理食塩水で満たされた風船を心室
内で使用して乏血の後の再潅流期間中に生じた左心室の
圧力の測定によって評価された。結果が第２表に示され
ている。 これらのデータは、全くの乏血状態が10分続いた後の
隔離された潅流されたねずみの心臓の収縮機能を、アデ
ノシンまたはヒポキサンチンのどちらかが回復させるこ
とを立証した。 これらの研究を試験管装置内から臨床的に関連のある
生態モデルに拡大するために、我々は標準の心臓用電解
質溶液と、アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースの
添加を除いてはそれと同じ電解質溶液との効果を比較し
た。心肺バイパスをつけた犬を使って、臨床心臓外科手
術における従来と同じプロトコールが使われた。動物は
麻酔をかけられて心肺バイパス機械がすえられ、生理食
塩水で満たされた風船が圧力の増大を記録するために左
心室に入れられた。血行力学的変化の沈静に続いて、乏
血の開始５分前に自然の心臓循環により普通の心臓麻酔
溶液、あるいはそれにアデノシン，ヒポキサンチン及び
リボースが加えられたものとのそれぞれで心臓は潅流さ
れた。これらの２つの電解質の内訳は第３表に示されて
いる。 各溶液のpHは7.4に調節されており、浸透度はそれぞ
れ約300である。心臓の停止に続いて心臓は37゜Ｃで１
時間乏血された。乏血の時間中、手を加えられたものと
加えられていないものの両グループのATPの減少率を測
定するために、連続したバイオプシーがとられた。 これらの結果が第４表に示されている。 これらのデータは、我々が発明した心臓麻酔溶液が乏
血の間、ATPの減少率を下げることを示す。この発見は
従来の心臓外科手術のプロトコールを受けている心臓
と、心臓移植用に取り出される心臓とに適用する。 乏血後の再潅流期間中に、ATPプールの回復及び左心
室の収縮機能の回復もまた上述の犬のモデルで立証され
た。標準の心臓麻酔溶液で保護された心臓の乏血の影響
が、アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースの添加を
除いては同じ溶液で保護された心臓と比較された。 ATPの回復及び左心臓の機能の回復の点で表現された
その結果が、第５表に示されている。 アデノシン，ヒポキサンチン及びリボースを含む本発
明による溶液が標準的に臨床上受け入れられている心臓
麻酔溶液と比較される時、37℃における１時間の乏血中
における心臓の保護がより大きいことを、ATPレベルの
維持、回復及び心臓の収縮機能の回復という点から、こ
れらの実験は示している。 本発明の好ましい態様を以下に示す。 １）心臓外科手術の間又は心臓移植のため心臓を取り出
す間において、心臓に対する乏血性損傷を減らすための
溶液準備のための処方。この溶液は以下のイオン量を有
する。 Na 110meq/l Cl 160meq/l Ｋ 16meq/l Ca++ 12.4meq/l Mg 32meq. 100μmoles/lの最終濃度を得る量のアデノシン 100μmoles/lの最終濃度を得る量のヒポキサンチン １μmoles/lの最終濃度を得る量のリボース pHを7.4調節するための＋NaHCO3又はHCl 上記溶液は、アデノシン，ヒポキサンチン及びリボー
スの添加のために、標準の心臓麻痺溶液よりも改良され
ていることを示す。 ２）手術の間の乏血に先立って、又は移植のために準備
された提供者から心臓を取り出すのに先立って、心臓を
停止するための注入液として上記の発明された溶液を使
うことにより、手術中あるいは移植中の乏血の心臓に対
する損傷を減らすための方法。
フロントページの続き
(72)発明者 メンツアー，ロバート エム．，ジュニ
ア
アメリカ合衆国，バージニア 22908,
シャーロッツビル，ユニバーシィティ
オブ バージニア メディカルセンタ
ー，外科部
(72)発明者 エリー，スティーブン ダブリュー.
アメリカ合衆国，バージニア 22974,
トロイ，ボックス 55，ルート １
(72)発明者 バーン，ロバート エム.
アメリカ合衆国，バージニア 22908,
シャーロッツビル，ユニバーシィティ
オブ バージニア メディカルセンタ
ー，生理学部
(72)発明者 ラズレイ，ロバート ディー.
アメリカ合衆国，バージニア 22908,
シャーロッツビル，ユニバーシィティ
オブ バージニア メディカルセンタ
ー，生理学部
(56)参考文献 特表 昭63−501497（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．ヒポキサンチン又はアデノシンである少なくとも１
つのプリンヌクレオシドを含む心臓麻痺溶液を備えた、
通常の血液供給から隔絶された心臓に対する乏血性障害
を減じるための心臓潅流液。 ２．前記溶液中のアデノシンの最終濃度がリッター当り
100マイクロモルである請求の範囲第１項に記載の心臓
潅流液。 ３．前記の溶液中のヒポキサンチンの最終濃度がリッタ
ー当り100マイクロモルである請求の範囲第１項に記載
の心臓潅流液。 ４．リボースである糖添加物をさらに備えた請求の範囲
第１項に記載の心臓潅流液。 ５．前記溶液内の糖添加物の最終濃度が２ミリモルであ
る請求の範囲第４項に記載の心臓潅流液。 ６．前記アデノシンの前記溶液内での最終濃度がリッタ
ー当り100マイクロモルで前記ヒポキサンチンの前記溶
液内での最終濃度がリッター当り100マイクロモルであ
り、前記溶液内での最終濃度がリッター当り２ミリモル
のリボースをさらに備えた請求の範囲第１項に記載の心
臓潅流液。 ７．前記溶液内にNa、Cl、Ｋ及びMgイオンをさらに含ん
でいる請求の範囲第６項に記載の心臓潅流液。 ８．前記溶液内におけるNa、Cl、Ｋ、Ca及びMgイオンが
略下記の濃度 Na 110meq/l Cl 160meq/l Ｋ 16meq/l Ca 2.4meq/l Mg 32meq/l及び pHを7.4に調整するためのNaHCO3又はHClとなっている請
求の範囲第７項に記載の心臓潅流液。 ９．心臓外科手術中、あるいは心臓移植のために心臓を
取り出す間の心臓に対する乏血性障害を減じるための溶
液において、ヒポキサンチン又はアデノシンである少な
くとも１つのプリンヌクレオシドと以下に示す数値に略
等しいイオン量 Na 110meq/l Cl 160meq/l Ｋ 16meq/l Ca 2.4meq/l Mg 32meq/l pHを7.4に調整するためのNaHCO3又はHClとを有する溶
液。
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