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JP2988711B2 - 縮合プリン誘導体 - Google Patents

縮合プリン誘導体

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JP2988711B2
JP2988711B2 JP28157890A JP28157890A JP2988711B2 JP 2988711 B2 JP2988711 B2 JP 2988711B2 JP 28157890 A JP28157890 A JP 28157890A JP 28157890 A JP28157890 A JP 28157890A JP 2988711 B2 JP2988711 B2 JP 2988711B2
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purin
mmol
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methyl
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文夫 鈴木
純一 島田
武志 黒田
和博 久保
啓 唐沢
哲司 大野
健守 大森
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Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、利尿、腎保護、気管支拡張、抗アレルギー
作用をもつ新規なプリン誘導体に関する。
従来の技術 本発明に関連した縮合プリン誘導体としては、式
（Ａ）で示される化合物が弱い気管支拡張作用を有する
ことがジャーナル オブ メディシナルケミストリー
（J.Med.Chem.）,23巻,1188頁,1980年，に記載されてい
る。
また式（Ｂ）で示される化合物がリービッヒスアナア
ーレン デア ケミストリー（Liebigs Ann,Chem.）,1
1巻,1872頁,1979年，に開示されている。
（式中、ＱはNHまたは０を表わす。） 発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、利尿、腎保護、気管支拡張、降圧等
の作用を有する新規な縮合プリン誘導体を提供すること
にある。
課題を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、低級アルキル、脂環式アルキル、ノ
ルアダマンタン−３−イル、ジシクロプロピルメチルま
たはスチリルを表わし、R2は水素、低級アルキルまたは
脂環式アルキルを表わし、 （式中、R3は水素、低級アルキルまたはベンジルを表わ
し、X1およびX2は同一または異なって、水素、低級アル
キル、アラルキルまたはフェニルを表わし、ｎは０また
は１である）、 （式中、X1、X2およびｎは前記と同義である） または （式中、R3、X1、X2およびｎは前記と同義である） を表わす〕で表わされるプリン誘導体またはその薬理的
に許容される塩に関する。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとして
は直鎖または分岐状の炭素数１〜６の例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、脂環式アルキルとして
は、炭素数３〜６の例えば、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。アラルキル
は、炭素数７〜15のベンジル、フェネチル、ベンズヒド
リル等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、薬理上許容
される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン
付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マイ
レン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、ア
ルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有
機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付
加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩としてはリジ
ン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられ
る。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
〈製法１〉 化合物（Ｉ）において、 である化合物（I a）は、次の反応工程に従い得ること
ができる。
（式中、R1,R2,R3,X1,X2およびｎは前記と同義である） 反応は、まず化合物（II）と化合物（III）とを無溶
媒であるいは適当な溶媒中、反応させることにより化合
物（IV）を得る。ここで用いられる溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のジメチル
アミド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、二塩化
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独
または混合して用いられる。反応は、50〜180℃で行わ
れ、５分〜24時間で終了する。
原料化合物（II）は、公知の方法〔ジャーナル オブ
ケミカル ソサエティー パーキン（J.Chem,Soc,Per
kin）I,739頁，（1973年）〕あるいはそれに準じて合成
することができる。
次に、化合物（IV）を無溶媒もしくは適当な溶媒中、
塩化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤あるい
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸
で処理することにより化合物（I a）を得ることができ
る。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩
化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが単独または混合して
用いられる。反応は、−10〜150℃で行われ、５分〜24
時間で終了する。
〈製法２〉 化合物（Ｉ）において、 である化合物（I b）は、次の反応工程に従い得ことが
できる。
（式中、HalaおよびHalbは同一または異なって、塩素、
臭素またはヨウ素を表わし、R1,R2,X1,X2およびｎは前
記と同義である） 化合物（Ｖ）と化合物（IV）とを、シリル化合物の存
在下に溶媒中反応させることにより化合物（VII）を得
る。シリル化合物としては、ビストリメチルシリルアセ
トアミド（BSA）、ビストリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド（BSTA）などが挙げられ、反応溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが、単独または
混合して用いられる。反応は、−78〜150℃で行われ、
５分〜24時間で終了する。
次に、化合物（VII）を無溶媒あるいは適当な溶媒
中、酸で処理することにより化合物（I b）を得ること
ができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸
あるいはメタンスルホン酸、酢酸等の有機酸が挙げられ
る。溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミドなどが単独もしくは混合して用いら
れる。反応は、50〜350℃に加温して行われ、５分〜24
時間で終了する。
〈製法３〉 化合物（Ｉ）において、 である化合物（I c）は、次の反応工程に従い得ことが
できる。
（式中、Ｙは脱離基を表わし、R1、R2、R3、X1、X2およ
びｎは前記と同義である） ここで、Ｙで表わされる脱離基としては、塩素、臭素
などのハロゲン原子、メチルチオ、メタンスルホニルオ
キシなどが挙げられる。
化合物（VIII）と化合物（IX）とを無溶媒もしくは適
当な溶媒中反応させることにより化合物（Ｘ）を得る。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、ジメチルスルホキシドなどが単独もしくは混合して
使用させる。反応は、０〜180℃でおこなわれ、30分〜2
4時間で終了する。
なお、化合物（VIII）は公知の方法〔Ber.,30,2400
（1877）〕あるいはそれに準じて合成することができ
る。
次に、化合物（Ｘ）を塩化チオニル、オキシ塩化リン
等のハロゲン化剤あるいは塩酸、リン酸等の無機酸で処
理することにより化合物（I c）を得ることができる。
反応は、０〜180℃で行われ、５分〜24時間で終了す
る。
〈製法４〉 化合物（Ｉ）において、R2が水素以外の基である化合
物（Ｉ−１）は、製法１〜３で得られる化合物（Ｉ）に
おいて、R2が水素である化合物（Ｉ−２）と次式 R2a−Ｚ （XI） （式中、Ｚは脱離基を表わし、R2aは水素以外のR2の定
義と同じである） で表わされる化合物（XI）とを必要により塩基の存在下
に反応させることにより得ることもできる。
ここでＺで表わされる脱離基としては、例えば塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシなどのアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのア
リールスルホニルオキシ基などがあげられる。
使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムなど
の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが
あげられる。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、ジメチルスルホキシドなどが単独もしくは混合して
使用させる。反応は、０〜180℃でおこなわれ、30分〜2
4時間で終了する。
〈製法５〉 化合物（I c）は次の反応工程に従い得ることもでき
る。
（式中のR1、R3Y、Ｚ、X1、X2及びｎは前記と同義であ
り、Trはトリフェニルメチルを表わす） 化合物（XII）とTrCを必要により塩基の存在下に反
応させることにより化合物（XIII）を得ることができ
る。
使用される溶媒、塩基及び反応条件は製法４に記載さ
れたものが同様に適用される。なお化合物（XII）は公
知の方法〔ジャーナル オブ アメリカン、ケミカル
ソサエティー（J.Am,Chem,Soc.）76巻、5633頁，（1954
年）〕あるいはそれに準じて合成することができる。
次に化合物（XIII）を化合物（XIV）と必要により塩
基の存在下反応させることにより化合物（XV）を得るこ
とができる。
使用される溶媒、塩基及び反応条件は製法４に記載さ
れたものが同様に適用される。
化合物（XV）と化合物（IX）とを無溶媒もしくは適当
な溶媒中反応させることにより化合物（XVI）を得るこ
とができる。
反応溶媒、反応条件は製法３の化合物（VIII）から化
合物（Ｘ）を合成する工程に記載されたものが同様に適
用される。
次に化合物（XVI）を塩化チオニル、オキシ塩化リン
等のハロゲン化剤あるいは塩酸、リン酸等の無機酸で処
理することにより化合物（I c）を得ることができる。
反応は、０〜180℃で行われ５分〜24時間で終了する。
上述した製造法における中間体および目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、通常の方法例えば
適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ酸または塩基を
加える方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。
なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在し得る
ものもあるが、本発明はすべての可能な立体異性体およ
びそれらの混合物も包含される。
化合物（Ｉ）の具体例を第１−１表〜第１−３表に示
す。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、利
尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、降圧作用等を有
している。従って、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許
容される塩は、利尿剤、腎保護剤、気管支拡張剤および
降圧剤として有用である。
次に化合物（Ｉ）を薬理作用について試験例で説明す
る。
試験例1.急性毒性試験 試験化合物をdd系マウスオス体重20±1g（ｎ＝３）に
経口投与した。最少致死量（MLD）は投与７日後の死亡
率を測定して判定した。
その結果、第２表に示す。
試験例２ 利尿作用 ウイスター系雄性ラット（体重150〜300g）を摂食を
遮断して18時間飢餓状態にした後使用した。試験化合物
または生理食塩水（対照）を試験ラットに経口投与（投
与量;25mg/kg）し、尿を６時間採取した。実験は、１群
ラット３匹とし、試験化合物当り３群について実施し
た。尿をメスシリンダーで計量し、尿中電解質（Na+お
よびK+）を炎光光度系（日立製775A）で測定した。
結果を第３表に示す。
なお、表中のパラメーターはすべて薬理無処理のラッ
トを対照として、比較して表わした。
試験例3.腎保護作用（グリセロール誘発腎不全モデル） 腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった
状態が腎不全である。ラットにグリセロールの皮下また
は筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全
が惹起されることが知られている〔Can.J.Physiol.Pham
acol.,65,42（1987）〕。
ウィスター系雄製ラットを、摂水を遮断して18時間後
に使用した。試験化合物（10mg/kg）または生理食塩水
（対照）を腹腔内投与し、30分後ラットをエーテル麻酔
し、背中の皮をつまんで50％グリセロール0.8ml/100gを
皮下投与した。グリセロール投与24時間後、ラットをエ
ーテル麻酔し、下行大動脈より5ml採血した。採血した
サンプルは30分以上放置後、3000rpm、10分間遠心分離
し、得られた血清中のクレアチニン量、尿素窒素（UN）
量を共にオートアナライザー（オリンパスAU510）を用
いて測定するか、またはクレアチニン量、尿素窒素量を
それぞれクレアチニン−テストワコー（Jaff法）、尿素
窒素テストワコー（ジアセチルモノオキシム直接法）
（共に和光純薬工業（株）社製）を用いて測定した。
その結果を第４表に示した。
一方、試験化合物投与群および対照群の左側の腎臓を
摘出し、病理所見用の試料を作製した。
病理所見の結果、第４表に示した試験化合物は腎不全
を対照群に比べ改善していることが明らかになった。
試験例４ 受身シュルツ・デール（Schultz−Dale）反
応に対する影響（気管支拡張作用） 江田らの方法〔日薬理誌，66,237（1970）〕で予め作
製したウサギ抗卵白アルブミン（EWA）血清を体重350〜
500gのハートレイ系雄性モルモットに腹腔内投与して受
身的に感作し、24時間後気管を摘出し実験に使用した。
気管はEmmersonおよびMackayの方法〔J.Pharm.Pharmaco
l.,31,798（1979）〕に準じてzig−zag stripを作成
し、37℃で95％酸素および５％二酸化炭素の混合ガス通
気下のクレブス・ヘンセライト液中に懸垂させ、約１時
間安定させた後、抗原であるEWAを加え（最終濃度;1μg
/ml）アイソトニックトランスデューサー（TD−112S;日
本光電）を介してレコーダー（TYPE3066;横河北辰電
気）に記録させた。試験化合物は収縮高が一定に達した
後、累積的に添加しその弛緩率を求め回帰直線から50％
弛緩率を示す濃度（IC50）を算出した。
結果を第５表に示す。
試験例５ 血小板活性化因子（PAF）誘発致死に対する
抑制作用 カールソン（Carlson）らの方法〔Agents and Action
s,21,379（1987）〕に準じて、１群10匹のdd系雄性マウ
ス（体重28〜32g）に試験化合物または生理食塩水（対
照群）を100mg/kg経口投与し、その１時間後、尾静脈よ
りPAF（Avanti Polar Lipids社製）40μg/kgを投与し
た。投与２時間後死亡したマウスの数を数え、対照群と
試験化合物投与群との間で、フィッシャーの正確確率検
定法を用いて統計処理を行ない危険率（ｐ値）が0.05以
下を示す化合物を有意な抑制作用を有する化合物とし
た。最小有効投与量（MED）は、投与量を有意差がなく
なるまで下げることにより求めた。
結果を第５表に示す。
試験例６ 実験的喘息に対する影響 モルモットの受身的感作法は次のように行った。
ハートレー系モルモット（オス）体重350〜500gに予
め江田らの方法〔日薬理誌，66,237（1970年）〕に調製
したウサギ抗EWA血清を腹腔内投与した。
試験化合物投与30分前にジフェンヒドラミン20mg/kg
とプロピラノロール5mg/kgを感作したモルモットに腹腔
内投与して、前処理を行った。感作17時間後に、試験化
合物50mg/kgまたは生理食塩水（対照）をモルモットに
経口投与した。薬物投与１時間後に、プラスチック製の
観察箱に入れ、1.5％EWA抗原溶液をネブライザーで噴霧
した。動物が呼吸困難による横転症状を生じるまでの時
間（Collapse time）を測定した。
その結果を第６表に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩はそのま
まあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本
発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成
物は、経口的または注射による投与に対して適する単位
服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らか
の有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、
水、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなど
の糖類、ポリエチレングリコール、ポリピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カ
プセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュ
ークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アル
ギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂
肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投
与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与
剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製
薬担体が用いられる。
また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶
液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を
用いて調製することができる。
化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有
効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50mg/k
gを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉末
もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与すること
ができる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当
な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコール
または混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に
許容し得る噴射基剤と混合して使用することができる。
以下に、本発明の実施例および参考例を示す。
実施例１ １−メチル−４−ｎ−プロピル−1,4,7,8−テトラヒド
ロ−5H−インダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合
物１） 参考例１で得られる化合物ａ 5.00gにモノエタノー
ルアミン50mlを加え、160℃で１時間加熱した。冷却
後、減圧下約半分に濃縮し、エタノールを加えて析出す
る結晶を取した。得られた粗結晶をエタノールより再
結晶し、3,7−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−７−メチル−３−ｎ−プロピル−2H−プリン
−２−オン（化合物m1）3.52g（67％）を白色板状晶と
して得た。
元素分析;C11H17N5O2として 実測値（％）:C 52.41 Ｈ 6.80 Ｎ 27.54 計算値（％）;C 52.58 Ｈ 6.82 Ｎ 27.871 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;6.82（brs,1H）,
4.87（brs,1H）,3.92（s,3H）,3.91（t,2H）,3.63〜3.4
0（m,4H）,1.80〜1.45（m,2H）,0.88（t,3H） 化合物m1 3.50g（13.9ミリモル）に氷冷下オキシ塩化
リン15mlを加え、２時間加熱還流した。減圧下濃縮後、
２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ク
ロロホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;2％メタ
ノール／クロロホルム）で分離精製した後、トルエンて
再結晶し、化合物１を白色針状晶として1.27g（39％）
得た。
融点:109.9〜111.6℃（トルエン） 元素分析;C11H15N5Oとして 実測値（％）:C 56.49 Ｈ 6.57 Ｎ 30.23 計算値（％）:C 56.64 Ｈ 6.48 Ｎ 30.02 IR（KBr）νmax（cm-1）;1685,16571 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.43（s,1H）,4.15〜4.0
5（m,2H）,3.95（s,3H）,4.05〜3.90（m,4H）,1.90〜1.
70（m,2H）,0.97（t,3H） 実施例２ ４−ｎ−プロピル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミ
ダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合物２） 参考例２で得られる化合物ｂ 4g（17.9ミリモル）を
用いる事以外は実施例１とほぼ同様の操作を行い、3,7
−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３
−ｎ−プロピル−2H−プリン−２−オン（化合物m2）3.
24g（77％）を白色粉末として得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.82（s,1H）,7.
50（brs,1H）,3.88（t,2H）,3.80〜3.00（m,5H）,1.90
〜1.40（m,2H）,0.86（t,3H） 化合物m2 3.50g（14.8ミリモル）を用い、実施例１と
同様にオキシ塩化リンによる化下反応をおこない、化合
物２を白色粉末として2.05g（63％）得た。
融点;282.8〜284.9℃（水） 元素分析;C10H13N5Oとして 実測値（％）:C 54.54 Ｈ 6.05 Ｎ 32.15 計算値（％）:C 54.78 Ｈ 5.98 Ｎ 31.94 IR（KBr）νmax（cm-1）;1718,1666,15501 H−NMR（DMSO−d6−DC）δ（ppm）;7.70（s,1H）,4.
12〜3.85（m,6H）,1.80〜1.60（m,2H）,0.88（t,3H）13 C−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;151.0,149.1,146.7,14
3.9,100.3,45.3,45.2,20.6,10.7 実施例３ 1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−１−メチル−４−ｎ−プ
ロピルピリミド〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合物
３） 参考例１で得られる化合物ａ 2.45g（10.3ミリモ
ル）とプロパノールアミン10mlを用い、実施例１とほぼ
同様の操作を行い、3,7−ジヒドロ−６−（３−ヒドロ
キシプロピルアミノ）−７−メチル−３−ｎ−プロピル
−2H−プリン−２−オン（化合物m3）2.39g（88％）を
白色粉末として得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.79（s,1H）,7.
15〜6.85（br,1H）,4.50〜4.10（br,1H）,3.87（s,3
H）,3.86（t,2H）,3.65〜3.30（m,4H）,1.90〜1.40（m,
4H）,0.83（t,3H） 化合物m3 1.84g（6.94ミリモル）に塩化チオニル20ml
を０℃で加え、次いで20分間攪拌した。減圧濃縮後、氷
冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;5％メタノ
ール／クロロホルム）で分離精製して化合物３を白色粉
末として1.72g（定量的）得た。
融点;107.1〜108.6℃ IR（KBr）νmax（cm-1）;1679,1643,1542,14841 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.33（s,1H）,3.98（s,3
H）,4.00〜3.86（m,4H）,3.54（t,2H）,2.05〜1.90（m,
2H）,1.85〜1.65（m,2H）,1.03〜0.88（m,6H）13 C−NMR（CDC３）δ（ppm）;150.8,144.5,141.6,13
9.4,107.4,44.6,43.7,42.1,34.4,21.5,20.9,11.2 MS（m/e）;247（M+）,218,204,135 実施例４ ８−エチル−１−メチル−４−ｎ−プロピル−1,4,7,8
−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５
−オン（化合物４） 参考例１で得られる化合物ａ 4.00g（16.8ミリモ
ル）と２−アミノ−１−ブタノール10mlを用い、実施例
１とほぼ同様の操作を行い、3,7−ジヒドロ−６−（２
−ヒドロキシブチルアミノ）−７−メチル−３−ｎ−プ
ロピル−2H−プリン−２−オン（化合物m4） 3.34g（7
1％）を白色粉末として得た。1 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.42（s,1H）,6.30〜5.7
0（br,1H）,4.40〜3.50（m,6H）,4.00（s,3H）,1.95〜
1.40（m,4H）,1.05〜0.70（m,6H） 化合物m4 3.20g（11.5ミリモル）を用い、実施例１と
同様にオキシ塩化リンによる環化反応をおこない、化合
物４を白色針状晶として2.06g（69％）得た。
融点;123.8〜125.5℃（シクロヘキサン） 元素分析;C13H19N5O・0.3H2Oとして 実測値（％）:C 58.30 Ｈ 7.68 Ｎ 26.50 計算値（％）:C 58.54 Ｈ 7.41 Ｎ 26.26 IR（KBr）νmax（cm-1）;1698,1668,16551 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.43（s,1H）,4.23〜4.1
8（m,1H）,4.05〜3.91（m,3H）,3.97（s,3H）,3.64〜3.
53（m,1H）,1.90〜1.50（m,4H）,1.08〜0.93（m,6H） 実施例５ １−メチル−７−フェニル−４−ｎ−プロピル−1,4,7,
8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５
−オン（化合物５） 参考例１で得られる化合物ａ 2.00g（8.20ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド5mlに溶解し、２−アミノ
−１−フェニルエタノール 5.76g（42ミリモル）を加
え150℃で１時間加熱攪拌した。冷却後、水100mlを加え
クロロホルムで４回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;1
0％メタノール／クロロホルム）で分離精製して、3,7−
ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチ
ルアミノ−７−メチル−３−ｎ−プロピル−2H−プリン
−２−オン（化合物m5）1.67g（62％）を白色粉末とし
て得た。1 H−NMR（DMSO−d6−D2O,90MHz）δ（ppm）;8.30（s,1
H）,7.60〜7.20（m,5H）,4.94（dd,1H,J＝5,8Hz）,4.07
（s,3H）,4.20〜3.70（m,7H）,1.90〜1.45（m,2H）,0.9
1（t,3H） 化合物m5 1.51g（4.61ミリモル）を実施例３と同様に
塩化チオニルによる環化反応を行い、化合物５を白色針
状晶として1.44g（95％）得た。
融点;152.2〜153.6℃（トルエン−シクロヘキサン） 元素分析;C17H19N5Oとして 実測値（％）:C 66.29 Ｈ 6.19 Ｎ 22.72 計算値（％）:C 66.00 Ｈ 6.19 Ｎ 22.64 IR（KBr）νmax（cm-1）;1693,16511 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.45（s,1H）,7.40〜7.2
0（m,5H）,5.29（dd,1H,J＝5.3,10.7Hz）,4.49（dd,1H,
J＝10.7,14.8Hz）,3.99（dd,1H,J＝5.3,14.8Hz）,3.87
（t,2H）,1.80〜1.60（m,2H）,0.90（t,3H） 実施例６ ２−シクロペンチル−４−ｎ−プロピル−1,4,7,8−テ
トラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５−オ
ン（化合物６） 参考例５で得られる化合物ｅ 5.00g（17.1ミリモ
ル）を用いる事以外は実施例１とほど同様の操作を行
い、８−シクロペンチル−3,−ジヒドト−６−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）−３−ｎ−プロピル−2H−プリ
ン−２−オン（化合物m6）4.81g（89％）を白色粉末と
して得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.08（brs,1H）,
3.89（t,2H）,3.56（s,3H）,4.00〜3.00（m,6H）,2.20
〜1.45（m,10H）,0.88（t,3H） 化合物m6 3.08g（10.1ミリモル）を用い、実施例３と
同様に塩化チオニルによる環化反応を行い、化合物６を
白色結晶として3.00g（定量的）得た。
融点;214.9〜216.1℃（ジオキサン） 元素分析;C15H21N5O・1.3H2Oとして 実測値（％）:C 57.90 Ｈ 7.29 Ｎ 22.63 計算値（％）:C 57.97 Ｈ 7.65 Ｎ 22,53 IR（KBr）νmax（cm-1）;1712,1670,15881 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;4.28〜4.16（m,2H）,4.
12〜3.90（m,4H）,3.40〜3.25（m,1H）,2.20〜2.00（m,
2H）,1.90〜1.60（m,8H）,0.90（t,3H） 実施例７ ２−シクロペンチル−１−メチル−４−ｎ−プロピル−
1,4.7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリ
ン−５−オン（化合物７） 参考例６で得られる化合物ｆ 1.30g（4.25ミリモ
ル）を用いる事以外は実施例１とほぼ同様の操作を行
い、８−シクロペンチル−3,7−ジヒドロ−６−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）−７−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−2H−プリン−２−オン（化合物m7）1.26g（93
％）を白色粉末として得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;3.93（s,3H）,3.
92（t,2H）,3.70〜3.10（m,5H）,2.10〜1.45（m,10H）,
0.88（t,2H） 化合物m7 1.10g（3.44ミリモル）を用い、実施例３と
同様に塩化チオニルにより環化反応を行い、化合物７を
白色針状晶として583mg（56％）得た。
融点;245.5〜247.1℃（プロパノール−水） IR（KBr）νmax（cm-1）;1712,1686,16621 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;3.95（s,3H）,3.87（t,
2H）,3.85（s,4H）,3.40〜3.20（m,1H）,2.10〜1.95
（m,2H）,1.90〜1.60（m,8H）,0.86（t,3H） MS（m/e）相対強度;301（M+）,272,260 実施例８ ２−シクロペンチル−８−エチル−４−ｎ−プロピル−
1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリ
ン−５−オン（化合物８） 参考例５で得られる化合物ｅ 3.00g（10.3ミリモ
ル）と２−アミノ−１−ブタノール3mlを用い、実施例
１とほぼ同様の操作を行い、８−ジクロペンチル−3,7
−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシブチルアミノ）−３
−ｎ−プロピル−2H−プリン−２−オン（化合物m8）
2.63g（77％）を白色粉末として得た。1 H−NMR（CDC3,90MHz）δ（ppm）;7.60（brs,1H）,4.
12（t,2H）,4.30〜3.00（m,7H）,2.35〜1.10（m,12H）,
0.97（t,3H）,0.68（t,3H） 化合物m8 2.20g（6.60ミリモル）を用い、実施例３と
同様に環化反応をおこなって得られる粗生成物をメタノ
ール10mlに溶解させ、氷冷下塩化水素飽和メタノール溶
液1mlを加えた後、減圧下濃縮した。得られる淡黄色粉
末をエタノールより再結晶し、化合物８の塩酸塩を淡黄
色針状晶として542mg（26％）得た。
融点;208.8〜209.6℃ 元素分析;C17H25N5O・HCとして 実測値（％）:C 58.22 Ｈ 7.63 Ｎ 19.74 計算値（％）:C 58.03 Ｈ 7.45 Ｎ 19.90 IR（KBr）νmax（cm-1）;1717,1687,15881 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;14.0〜13.4（br,1H）,1
1.2〜10.7（br,1H）,4.40〜4.25（m,2H）,3.98（t,2
H）,3.90〜3.80（m,1H）,3.45〜3.30（m,1H）,2.20〜2.
05（m,2H）,1.90〜1.60（m,8H）,0.97（t,3H）,0.90
（t,3H） 実施例９ ４−ベンジル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ
〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合物９） 参考例８で得られる化合物ｉ 2.20g（8.08ミリモ
ル）を用いる事以外は実施例１とほぼ同様の操作を行
い、３−ベンジル−3,7−ジヒドロ−６−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）−2H−プリン−２−オン（化合物m
9）2.28g（99％）を淡黄色粉末として得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.80（s,1H）,7.
75〜7.45（br,1H）,7.40〜7.00（m,5H）,5.12（s,2H）,
3.70〜3.45（m,5H） 化合物m9 2.04g（7.15ミリモル）を用い、実施例１と
同様にオキシ塩化リンによる環化反応をおこない、化合
物９の塩酸塩（淡黄色粉末）を830mg（44％）得た。
融点;300.8〜301.9℃（分解） IR（KBr）νmax（cm-1）;1711,16711 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;13.0〜11.0（br,1H）,
8.35（s,1H）,7.50〜7.25（m,5H）,5.23（s,2H）,4.32
〜4.21（m,2H）,4.16〜4.01（m,2H） MS（m/e）;267（M+）,91 実施例10 ４−ベンジル−１−メチル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5
H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合物10） 参考例８で得られる化合物ｈ 2.20g（7.69ミリモ
ル）を用いる以外は実施例１とほぼ同様の操作を行い、
３−ベンジル−3,7−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−７−メチル−2H−プリン−２−オン
（化合物m10）1.83g（80％）を白色粉末として得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.83（s,1H）,7.
30〜7.05（m,5H）,6.93（brs,1H）,5.08（s,2H）,5.05
〜4.60（br,1H）,3.90（s,3H）,3.80〜3.30（m,4H） 化合物m10 1.86g（6.22ミリモル）を用い、実施例３と
同様に塩化チオニルによる環化反応をおこない、化合物
10の塩酸塩を淡黄色針状晶として1.15g（55％）得た。
融点;168.0〜170.0℃（アセトニトリル） 元素分析;C15H15N5O・HC・H2Oとして 実測値（％）:C 53.63 Ｈ 5.52 Ｎ 20.84 計算値（％）:C 53.65 Ｈ 5.40 Ｎ 20.86 IR（KBr）νmax（cm-1）;1709,1678,15931 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;11.8〜11.4（br,1H）,
8.39（s,1H）,7.45〜7.20（m,5H）,5.21（s,2H）,4.30
〜4.18（m,2H）,4.10〜3.98（m,2H）,4.02（s,3H） 以下に示す実施例11〜19は、参考例５で得られる化合
物ｅ 3.00（10.3ミリモル）と第７表に示す各種アミノ
アルコールを２−アミノ−フェニルエタノールの代わり
に用い、実施例５に準じて行った。各化合物は塩酸塩と
して得た。得られた化合物の理化学的性質を第８表に示
した。
実施例11 ２−シクロペンチル−７−フェニル−４−ｎ−プロピル
−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プ
リン−５−オン（化合物11） 実施例12 ８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−ｎ−プロピル
−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プ
リン−５−オン（化合物12） 実施例13 ２−シクロペンチル−８−イソプロピル−４−ｎ−プロ
ピル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−
ｉ〕プリン−５−オン（化合物13） 実施例14 ２−シクロペンチル−8.8−ジメチル−４−ｎ−プロピ
ル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕
プリン−５−オン（化合物14） 実施例15 ２−シクロペンチル−８−フェニル−４−ｎ−プロピル
−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プ
リン−５−オン（化合物15） 実施例16 ２−シクロペンチル−８−メチル−４−ｎ−プロピル−
1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリ
ン−５−オン（化合物16） 実施例17 ２−シクロペンチル−4,8−ジ−ｎ−プロピル−1,4,7,8
−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５
−オン（化合物17） 実施例18 ２−シクロペンチル−７−エチル−４−ｎ−プロピル−
1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリ
ン−５−オン（化合物18） 実施例19 ２−シクロペンチル−７−エチル−４−ｎ−プロピル−
1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリ
ン−５−オン（化合物19） 実施例20 ８−エチル−２−（ノルアダマンタン−３−イル）−４
−ｎ−プロピル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダ
ゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合物20） 参考例10で得られる化合物ｋ 3.00g（8.72ミモリ
ル）と２−アミノ−１−ブタノール4.14ml（43.6ミリモ
ル）を用いる以外は実施例５とほぼ同様の操作を行い、
3,7−ジヒドロ−６−（１−エチル−２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−８−（ノルアダマンタン−３−イル）−
３−ｎ−プロピル−2H−プリン−２−オン（化合物m2
0）3.00g（89％）を淡黄色粉末として得た。1 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;4.00〜3.70（m,5
H）,2.82（t,1H）,2.30〜1.35（m,16H）,1.05〜0.85
（m,6H） 化合物m20 2.78g（7.22ミリモル）を用い、実施例８
と同様に塩化チオニルによる環化反応を行い、化合物20
の塩酸塩を1.52g（52％）淡黄色針状晶として得た。
融点;196.3〜201.3℃（酢酸エチル） 元素分析;C21H29N5O・HC・0.25H2Oとして 実測値（％）:C 61.66,H 7.51,N 17.00 計算値（％）:C 61,75,H 7.53,N 17.15 IR（KBr）νmax（cm-1）;1714,1681,15941 H−NMR（CDC3,9MHz）δ（ppm）;4.50〜3.90（m,5
H）,2.70（t,1H）,2.55〜1.60（m,16H）,1.10（t,3H）,
0.96（t,3H） 実施例21 ２−（ジシクロプロピルメチル）−８−エチル−４−ｎ
−プロピル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ
〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化合物21） 参考例11で得られる化合物ｌ 2.60g（8.17ミリモ
ル）の２−アミノ−１−ブタノール5mlを用いる以外
は、実施例５とほぼ同様の操作を行い、８−（ジシクロ
プロピルメチル）−3,7−ジヒドロ−６−（１−エチル
−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ｎ−プロピル−
2H−プリン−２−オン（化合物m21）2.17g（74％）を淡
黄色粉末として得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;12.2（brs,1H）,
7.20（brs,1H）,4.30〜3.30（m,6H）,2.00〜0.10（m,21
H） 化合物m21 2.03g（5.65ミリモル）を用い、実施例８
同様に塩化チオニルによる環化反応を行い化合物21の塩
酸塩を1.66g（86％）淡黄色粉末として得た。
融点;153.1〜157.2℃（シクロヘキサン−トルンエン） 元素分析;C19H2N5O・HC・1/4H2Oとして 実測値（％）:C 59.62,H 7.46,N 18.40 計算値（％）:C 59.67,H 7.51,N 18.31 IR（KBr）νmax（cm-1）;1720,1678,15911 H−NMR（CDC3,90MHz）δ（ppm）4.50〜3.90（m,3
H）,4.05（t,2H）,2.00〜1.60（m,5H）,1.25〜0.25（m,
16H） MS（m/e,相対強度）;341（M+,12）,312（100） 実施例22 ８−エチル−１−メチル−４−ｎ−プロピル−２−スチ
リル−1,4,7,8−テトラヒドロ−5H−イミダゾ〔2,1−
ｉ〕プリン−５−オン（化合物22） 参考例13で得られる化合物ｎ 1.72g（5.06ミリモ
ル）を用い、実施例５どほぼ同様の操作を行い、3,7−
ジヒドロ−６−（１−エチル−２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−７−メチル−３−ｎ−プロピル−８−スチリル
−2H−プリン−２−オン（化合物m22）1.49g（77％）を
淡黄色粉末として得た。1 H−NMR（CDC3,90MHz）δ（ppm）;7.70（d,J＝15.0H
z,1H）,7.65〜7.15（m,5H）,6.86（d,J＝15.0Hz,1H）,
4.50〜3.55（m,5H）,3.97（s,3H）,2.00〜1.45（m,4
H）,1.15〜0.80（m,6H） 化合物m22を1.30g（3.41ミリモル）用い、実施例８と
同様に塩化チオニルによる環化反応を行い、化合物22の
塩酸塩を530mg（39％）白色粉末として得た。
融点;198.7〜203.4℃（イソプロパノール） IR（KBr）νmax（cm-1）;1706,16701 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;8.05〜7.75（m,3
H）,7.60〜7.30（m,4H）,4.45〜3.80（m,5H）,4.20（s,
3H）,2.00〜1.60（m,4H）,1.10〜0.85（m,6H） MS（m/e,相対強度）;363（M+,17）,334（100） 実施例23 ７−フェニル−４−ｎ−プロピル−1,4,7,8−テトラヒ
ドロ−5H−イミダゾ〔2,1−ｉ〕プリン−５−オン（化
合物23） 参考例２で得られた化合物ｂ 3.00g（13.4ミリモ
ル）と２−アミノ−１−フェニルエタノール9.10g（67.
0ミリモル）を用い、実施例５とほぼ同様の操作を行
い、3,7−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシ−２−フェ
ニル）エチルアミノ−３−ｎ−プロピル−2H−プリン−
２−オン（化合物m23）3.66g（87％）を白色粉末として
得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.87（s,1H）,7.
65〜7.20（m,5H）,5.80（brs,1H）,4.80（dd,J＝5.0,9.
0Hz,1H）,4.00〜3.50（m,4H）,1.80〜1.45（m,2H）,0.8
9（t,3H） 化合物m23を3.47g（11.1ミリモル）用い、実施例８と
同様に塩化チオニルによる環化反応を行い、化合物23を
1.95g（60％）白色針状晶として得た。
融点;258.2〜263.5℃（エタノール） 元素分析;C16H17N5O・HC・0.1H2O 実測値（％）:C 57.47,H 5.38,N 21.19 計算値（％）:C 57.61,H 5.50,N 20.99 IR（KBr）νmax（cm-1）;1709,1670,15881 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ;8.11（s,1H）,7.43（s,5
H）,5.80（dd,J＝5,10Hz,1H）,4.53（dd,J＝10.10Hz,1
H）,4.15〜3.80（m,3H）,1.85〜1.50（m,2H）,0.88（t,
3H） MS（m/e,相対強度）;295（M+,100）,266（41）,253（2
0） 実施例24 1,5,6,7,8,10−ヘキサヒドロピリド〔1,2−ａ〕プリン
−10−オン（化合物24） ４−アミノ−５−カルボキシアミドイミダゾール塩酸
塩15.1g（0.0933モル）をテトラヒドロフラン400mlに懸
濁させ、室温でビストリメチルシリルアセトアミド68ml
（0.279モル）を滴下した。30分後５−クロロバレリル
クロライド18.8g（0.121モル）を氷冷下加えた。室温で
１時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、水200mlを加
え氷冷下50％水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−アミノ−５−（Ｎ
−５′−クロロバレリル）カルボキシイミダゾール（化
合物m24）の粗生成物23.5g（100％）を白色結晶として
得た。1 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.80（s,1H）,3.
70（t,2H,J＝7Hz）,3.04（t,2H,J＝7Hz）,1.86〜1.55
（m,4H） MS（m/e）;246（M+）,244 化合物m24 10gにポリリン酸60gを加え150℃で30分攪拌
した。反応液を氷冷し、氷100gを加え50％水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。析出した結晶を取し、化合物
24を白色結晶として2.8g（36％）得た。
融点;300℃以上（ジメチルホルムアミド） IR（KBr）νmax（cm-1）;16351 H−NMR（CDC3/OD3CD＝4/1）δ（ppm）;8.03（s,1
H）,4.36（t,2H,J＝7Hz）,3.07（t,2H,J＝7Hz）,2.22〜
2.03（m,4H） MS（m/e）;190（M+） 高分解能MS（m/e）； 実測値:190.0872 計算値:190.0854（C9H10N4O） 実施例25 １−メチル−1,5,6,7,8,10−ヘキサヒドロピリド〔1,2
−ａ〕プリン−10−オン（化合物25） 実施例24得られる化合物24 1.20g（6.32ミリモル）
を20mlのジメチルホルムアミドに懸濁され、60％水酸化
ナトリウム0.265g（6.63ミリモル）を０℃で加えた。30
分後ヨードメタン0.433ml（6.95ミリモル）を加え室温
で1.5時間攪拌した。反応後析出した結晶を取し、得
られた粗生成物をインプロパノール−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶することにより化合物25を無色結晶と
して0.700g（54.3％）得た。
融点;158〜161℃（分解） IR（KBr）νmax（cm-1）;1719,1622,12201 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;8.25（s,1H）,4.18（t,
2H,J＝7Hz）,3.98（s,3H）,2.91（t,2H,J＝7Hz）,2.08
〜1.84（m,4H） MS（m/e）;204（M+） 高分解能MS（m/e）； 実測値:204.0989 計算値;204.1011（C10H12N4O） 実施例26 １−ｎ−ブチル−1,5,6,7,8,10−ヘキサヒドロピリド
〔1,2−ａ〕プリン−10−オン（化合物26） 実施例24で得られる化合物24 1.20g（6.32ミリモ
ル）を20mlのジメチルホルムアミドに懸濁させ、60％水
酸化ナトリウム0.265（6.63ミリモル）を０℃で加え。3
0分後ヨードプタン0.755ml（6.33ミリモル）を加え、室
温で1.5時間攪拌した。反応液を過、減圧下に濃縮し
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝40:1）で精
製し、遊離の化合物13を白色結晶として1.10g（70.8
％）得た。
上記化合物を酢酸エチル30mlに溶解し、塩化水素で飽
和させた酢酸エチルを過剰に加えた。析出した結晶を
取することにより化合物26の塩酸塩を白色結晶として得
た。
融点;204〜216℃（分解） IR（KBr）νmax（cm-1）;1719,1618,12271 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;4.39（t,2H,J＝7Hz）,
4.27（t,2H,J＝7Hz）,3.07（t,2H,J＝7Hz）,2.10〜1.73
（m,4H）,1.32〜1.16（m,4H）,0.89（t,3H,J＝7Hz） MS（m/e）;246（M+） 高分解能MS（m/e）； 実測値:246.1461 計算値:246.1480（C13H18N4O） 実施例27 ５−ｎ−ブチル−３−メチル−3,5,7,8−テトラヒドロ
−4H−イミダゾ〔2,1−ｂ〕プリン−４−オン（化合物2
7） 参考例９で得られる化合物ｊ 9.00g（0.0374モル）
にエタノールアミン113ml（1.87モル）を加え、外温90
℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝15:1）で精製し、５
−ｎ−ブチル−1,7−ジヒドロ−２−（２′−ヒドロキ
シエチル）アミノ−７−メチル−6H−プリン−６−オン
（化合物m27）5.25g（53.0％）を油状物質として得た。1 H−NMR（CDC3,90MHz）δ（ppm）;8.13（s,1H）,3.99
（s,3H）,4.30〜3.20（m,8H）,1.91〜1.10（m,4H）,0.9
9（t,3H,J＝7Hz） MS（m/e）;265（M+） 化合物m27 3.00g（0.0113モル）に塩化チオニル60mlを
加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣に飽和炭酸水ナトリウム水溶液を氷冷下加えクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（溶出
溶媒；クロロホル：メタノール＝30:1）で精製し化合物
27を白色結晶として2.30g（82.0％）得た。
融点;122〜124℃（酢酸エチル） IR（KBr）νmax（cm-1）;1695,13841 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;7.90（s,1H）,4.10（t,
2H,J＝7Hz）,3.87（t,2H,J＝7Hz）,3.84（s,3H）,3.87
（t,2H,J＝7Hz）,3.84（s,3H）,3.83（t,2H,J＝7Hz）,
1.62〜1.50（m,2H）,1.38〜1.21（m,2H）,0.90（t,3H,J
＝7Hz） MS（m/e）;247（M+） 高分解能MS（m/e）； 実測値:247.1420 計算値:247.1432（C12H17N5O） 実施例28 ５−ｎ−ブチル−３−メチル−3,4,5,7,8,9−ヘキサヒ
ドロピリミド〔2,1−ｂ〕プリン−４−オン（化合物2
8） 参考例９で得られる化合物ｊ 3.00g（0.0124モル）
にプロパノールアミン27.8ml（0.374モル）を加え外温1
00℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝15:1）で精製し、５−
ｎ−ブチル−1,7−ジヒドロ−２−（３′−ヒドロキシ
プロピル）アミノ−７−メチル−6H−プリン−６−オン
（化合物m28）3.36g（96.5％）を得た。1 H−NMR（CDC3,90MHz）δ（ppm）;8.15（s,1H）,3.98
（s,3H）,4.41〜3.15（m,8H）,2.01〜1.08（m,6H）,1.0
0（t,3H,J＝7Hz） MS（m/e）;279（M+） 化合物m28 3.00g（0.0108モル）に塩化チオニル60mlを
加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムトクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム；メタノール＝50:
1）で精製し、遊離の化合物28を抽状物質として1.55g
（55.0％）得た。以下、実施例26と同様にして、化合物
28の塩酸塩を得た。
融点;280〜286℃ IR（KBr）νmax（cm-1）;1635 MS（m/e）;261（M+） 高分解能MS（m/e）； 実測値:261.1599 計算値:261.1590（C13H19N5O） 実施例29 ５−メチル−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ
〔2,1−ｂ〕プリン−４−オン（化合物29） 参考例15で得られた化合物ｐ 4.49g（8.74ミリモ
ル）にエタノールアミン25.0ml（0.414モル）を加え外
温165℃で30分攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出
した有機層を飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を過後、減圧留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、２−（２′−
ヒドロキシエチル）アミノ−１−メチル−９−トリチル
−1Hプリン−６−オン（化合物m29）を0.42gを得た。次
に化合物m29に塩化チオニル8mlを加え室温で30分攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、エタノールを加えトリチレーシ
ョンし、化合物29の塩酸塩を0.194g（11.6％）白色結晶
として得た。
融点;308〜310℃ IR（KBr）νmax（cm-1）;1714,1646,15761 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;8.17（s,1H）,4.43（d
d,2H,J1＝7Hz,J2＝5.5Hz）,4.00（dd,2H,J1＝7Hz,J2＝
5.5Hz）,3.41（s,3H） MS（m/e）;190（M+−２）,191（M+−１）,192（M+） 実施例30 ２−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,5,6,7,8,10−
ヘキサヒドロピリド〔1,2−ａ〕プリン−10−オン（化
合物30） ４−アミノ−５−カルボキシアミド−２−（ノルアダ
マンタン−３−イル）イミダゾール塩酸塩を用い、実施
例24と同様にして化合物30を得る。
実施例31 ２−ジシクロプロピルメチル−1,5,6,7,8,10−ヘキサヒ
ドロピリド〔1,2−ａ〕プリン−10−オン（化合物31） ４−アミノ−５−カルボキシアミド−２−ジシクロプ
ロピルメチルイミダゾール塩酸塩を用い実施例24と同様
にして化合物31を得る。
実施例32 ２−スチリル−1,5,6,7,8,10−ヘキサヒドロピリド〔1,
2−ａ〕プリン−10−オン（化合物32） ４−アミノ−５−カルボキシアミド−２−スチリルイ
ミダゾール塩酸塩を用い実施例24と同様にして化合物32
を得る。
実施例33 ２−（ノルアダマンタン−３−イル）−５−ｎ−ブチル
−３−メチル−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ
〔2,1−ｂ〕プリン−４−オン（化合物33） 参考例16で得られる２−クロロ−８−（ノルアダマン
タン−３−イル）−１−ｎ−ブチル−７−メチル−1,7
−ジヒドロ−6H−プリン−６−オンを用い実施例27と同
様にして化合物33を得る。
実施例34 ２−ジシクロプロピルメチル−５−ｎ−ブチル−３−メ
チル−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ〔2,1−
ｂ〕プリン−４−オン（化合物34） 参考例18で得られる２−クロロ−８−ジシクロプロピ
ルメチル−１−ｎ−ブチル−７−メチル−1,7−ジヒド
ロ−6H−プリン−６−オンを用い、実施例27と同様にし
て化合物34を得る。
実施例35 ２−スチリル−５−ｎ−ブチル−３−メチル−3,5,7,8
−テトラヒドロ−4H−イミダゾ〔2,1−ｂ〕プリン−４
−オン（化合物35） 参考例18で得られる２−クロロ−８−スチリル−1n−
ブチル−７−メチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６
−オンを用い、実施例27と同様にして化合物35を得る。
実施例36 ２−（ノルアダマンタン−３−イル）−５−ｎ−ブチル
−３−メチル−3,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロピリミド
〔2,1−ｂ〕プリン−４−オン（化合物36） 参考例16で得られる２−クロロ−８−（ノルアダマン
タン−３−イル）−１−ｎ−ブチル−７−メチル−1,7
−ジヒドロ−6H−プリン−６−オンを用い、実施例28と
同様にして化合物36を得る。
実施例37 ２−ジシクロプロピル−５−ｎ−ブチル−３−メチル−
3,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロピリミド〔2,1−ｂ〕プリン
−４−オン（化合物37） 参考例17で得られる２−クロロ−８−ジシクロプロピ
ルメチル−１−ｎ−ブチル−７−メチル−1,7−ジヒド
ロ−6H−プリン−６−オンを用い、実施例28と同様にし
て化合物37を得る。
実施例38 ２−スチリル−５−ｎ−ブチル−３−メチル−3,4,5,7,
8,9−ヘキサヒドロピリミド〔2,1−ｂ〕プリン−４−オ
ン（化合物38） 参考例18で得られる２−クロロ−８−スチリル−１−
ｎ−ブチル−７−メチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン
−６−オンを用い、実施例28と同様にして化合物38を得
る。
実施例39 ５−メチル−２−（ノルアダマンタン−３−イル）−
3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ〔2,1−ｂ〕プリ
ン−４−オン（化合物39） 参考例22で得られる２−ベンジルチオ−１−メチル−
８−（ノルアダマンタン−３−イル）−９−トリチル−
1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オンを用い実施例29
と同様にして化合物39を得る。
実施例40 ２−ジシクロプロピルメチル−５−メチル−3,5,7,8−
テトラヒドロ−4H−イミダゾ〔2,1−ｂ〕プリン−４−
オン（化合物40） 参考例23で得られる２−ベンジルチオ−８−ジシクロ
プロピルメチル−１−メチル−９−トリチル−1,7−ジ
ヒドロ−6H−プリン−６−オンを用い実施例29と同様に
して化合物40を得る。
実施例41 ２−スチリル−５−メチル−3,5,7,8−テトラヒドロ−4
H−イミダゾ〔2,1−ｂ〕プリン−４−オン（化合物41） 参考例24で得られる２−ベンジルチオ−１−メチル−
８−スチリル−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−プ
リン−６−オンを用い実施例29と同様にして化合物41を
得る。
参考例1. 3,7−ジヒドロ−７−メチル−８−メチルチオ−３−ｎ
−プロピル−2H−プリン−２−オン（化合物ａ） アルゴン雰囲気下、60％水酸化ナトリウム10.7g（268
ミリモル）をｎ−ヘキサンで３回洗浄し、減圧下溶媒を
留去して乾燥させた。これにジメチルホルムアミド300m
lを加え、氷冷下、３−ｎ−プロピル−６−チオキサン
チン（特開昭61−183287号公報）28.2g（134ミリモル）
を200mlのジメチルホルムアミドに懸濁させて滴下し
た。15分後反応液にヨウ化メチル25.1ml（403ミリモ
ル）を滴下し、30分間攪拌を続けた後エタノール50mlを
加え、濃縮した。残渣に250mlを水を加え、析出した結
晶を取することにより化合物ａを25.9g（収率81％）
得た。
融点;224.7〜226.4℃（アセトニトリル） 元素分析;C10H14N4OSとして 実測値（％）:C 50.30 H 5.95 N 23.35 計算値（％）:C 50.40 H 5.92 N 23.51 IR（KBr）νmax（cm-1）;1630,1596,1557,13931 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.53（s,1H）,4.16（t,2
H）,4.01（s,3H）,2.71（s,3H）,1.95〜1.77（m,2H）,
0.98（t,3H）13 C−NMR（CDC３）δ（ppm）;160.9,154.7,151.6,14
3.3,114.3,45.0,34.7,21.2,12.2,11.2 参考例2. 3,7−ジヒドロ−６−メチルチオ−３−ｎ−プロピル−2
H−プリン−２−オン（化合物ｂ） アルゴン気流下、60％水酸化ナトリウム9.77g（244ミ
リモル）をｎ−ヘキサンで３回洗浄し、減圧下溶媒を留
去して乾燥させた。これにジメチルホルムアミド900ml
を加え、氷冷下、３−ｎ−プロピル−６−チオキサンチ
ン（特開昭61−183287号公報）57.0g（271ミリモル）を
緩やかに加えた。15分後、反応液にヨウ化メチル15.2ml
（244ミリモル）を滴下し30分間攪拌を続けた後、エタ
ノール50mlを加え、減圧下濃縮した。残渣に400mlの水
を加えて析出する結晶を取することにより、化合物ｂ
を13.9g（収率 23％）淡黄色粉末として得た。液
は、クロロホルム200mlで５回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶解を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒;10％メタノール／クロロホルム）で精製し、化
合物ｂをさらに16.0g（収率 26％）淡黄色粉末として
得た。
融点;240.8〜242.5℃ IR（KBr）νmax（cm-1）;3400（br）,1600,1588,15721 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;13.54（brs,1H）,8.13
（brs,1H）,3.99（t,2H）,2.57（s,3H）,1.80〜1.62
（m,2H）,0.88（t,3H）13 C−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;160.6（br）,153.8,14
9.4（br）,141.9（br）,112.8（br）,44.4,20.6,11.3,1
1.0 MS（m/e）;224（M+）,195.182,135 参考例3. ８−シクロペンチル−３−ｎ−プロピルキサンチン（化
合物ｃ） 5,6−ジアミノ−１−プロピル−2,4−（1H,3H）−ピ
リミジンジオン（特開昭55−57517号公報）30g（163ミ
リモル）をジメチルホルムアミド600mlに懸濁させ、シ
クロペンタンカルボン酸17.7ml（163ミリモル）、ヒド
ロキシベンズトリアゾール30.0g（196ミリモル）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド50.5g（245ミリモル）
を順次加え、一夜室温で攪拌した。反応液から不溶物を
除き、減圧下溶媒を留去した。残渣に４規定水酸化ナト
リウム水溶液600mlを加え、10分間加熱還流した。氷冷
後、反応液より不溶物を除き、メタノール50mlを加え、
濃塩酸で中和し、析出する結晶を取することにより化
合物ｃを28.3g（収率 66％）白色粉末として得た。
融点;311.3〜313.1℃（ジメチルホルムアミド） 元素分析;C13H18N4O2として 実測値（％）:C 59.56 H 6.96 N 21.69 計算値（％）:C 59.52 H 6.92 N 21.36 IR（KBr）νmax（cm-1）;3150,2880,1698,16691 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;13.05（brs,1H）,10.94
（s,1H）,3.86（t,2H）,3.18〜3.04（m,1H）,2.05〜1.5
5（m,10H）,0.87（t,3H）13 C−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;157.7,154.3,150.9,14
9.4,106.5,43.3,39.0,31.9,25.0,20.9,10.9 参考例４ ８−シクロペンチル−３−ｎ−プロピル−６−チオキサ
ンチン（化合物ｄ） 参考例３で得られる化合物ｃ 14.1g（53.8ミリモ
ル）をピリジン280ml中、五硫化リン19.5g（87.7ミリモ
ル）と共に４時間加熱還流した。反応混合物を氷水600m
lに注ぎ、析出した結晶を取した。液は減圧下濃縮
し、析出した結晶を取した。取した結晶を合わせ、
２規定水酸化ナトリウム水溶液400mlを加え不溶物を除
いた後、農塩酸で中和し、析出した結晶を取すること
により、化合物ｄの粗生成物を得た。これをエタノール
−水から再結晶することにより化合物ｄを13.5g（収率
90％）淡黄色板状晶として得た。
融点;214.3〜215.9℃ 元素分析;C13H18N4OS・1/4C2H5OHとして 実測値（％）:C 56.17 H 6.76 N 19.44 計算値（％）:C 55.93 H 6.78 N 19.33 IR（KBr）νmax（cm-1）;2960,1663,1605,1510,14031 H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;13.03（brs,1H）,12.04
（brs,1H）,3.90（t,2H）,3.30〜3.10（m,1H）,2.05〜
1.55（m,10H）,0.87（t,3H）13 C−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）;173.3,161.5,148.9 1
54.7,118.5,56.0,43.8,38.7,32.0,25.2,20.7,18.5,10.9 参考例5. ８−シクロペンチル−3,7−ジヒドロ−６−メチルチオ
−３−ｎ−プロピル−2H−プリン−２−オン（化合物
ｅ） 参考例４で得られる化合物ｄ 6.00g（21.6ミリモ
ル）を用い、参考例２と同様に行い、化合物ｅを4.70g
（収率 75％）淡黄色粉末として得た。
融点;257.5〜259.2℃ 元素分析;C14H20N4OSとして 実測値（％）:C 57.77 H 7.22 N 19.36 計算値（％）:C 57.51 H 6.89 N 19.16 IR（KBr）νmax（cm-1）;1599,1580,1553,15131 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;4.24（t,2H）,3.
53〜3.15（m,1H）,2.10（s,3H）,2.50〜1.50（m,10
H）。0.95（t,3H） 参考例6. ８−シクロペンチル−3,7−ジヒドロ−７−メチル−６
−メチルチオ−３−ｎ−プロピル−2H−プリン−２−オ
ン（化合物ｆ） 参考例４で得られる化合物ｄ 1.50g（5.4ミリモル）
をジメチルホルムアミド23mlに溶解させ、氷冷下ゆっく
りと水素化ナトリウム（60％油性）432mg（10.8ミリモ
ル）を加え15分間攪拌した。ヨウ化メチル1.01ml（16.2
ミリモル）を加え、氷冷下30分間攪拌した。反応混合物
を氷水中に注ぎ析出した結晶を取した。水、次いで50
％エーテル／ヘキサンで洗浄後、化合物ｆを1.47g（収
率 89％）淡黄色粉末として得た。1 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;4.15（t,2H）,3.
91（s,3H）,3.20〜2.95（m,1H）。2.68（s,3H）,2.20〜
1.50（m,10H）,0.90（t,2H） 参考例7. ３−ベンジル−６−チオキサンチン（化合物ｇ）３−ベ
ンジルキサンチン〔Biochemistry16,3316（1977）〕31.
0g（128ミリモル）を用い、参考例４と同様に行い、化
合物ｇを28.7g（収率 87％）淡黄色粉末として得た。
融点;261.8〜263.1℃（DMSO−水） IR（KBr）νmax（cm-1）;1682,1600,15601426,1 H−NMR（DMSO−d6、90MHz）δ（ppm）;13.4（brs,1
H）,12.2（brs,1H）,7.99（s,1H）,7.50〜7.05（m,5
H）,5.12（s,2H） 参考例8. ３−ベンジル−3,7−ジヒドロ−７−メチル−６−メチ
ルチオ−2H−プリン−２−オン（化合物ｈ）および３−
ベンジル−3,7−ジヒドロ−６−メチルチオ−2H−プリ
ン−２−オン（化合物ｉ） 参考例７は得られる化合物ｇ 14g（54.3ミリモル）
を用い、参考例２と同様に行い、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノ
ール／クロロホルムで溶出される画分を濃縮することに
より化合物ｈを5.86g（収率 40％）淡黄色粉末として
得た。
融点;268.1〜269.8℃ 元素分析;C13H12N4OSとして 実測値（％）:C 57.42 H 4.13 N 20.14 計算値（％）:C 57.23 H 4.44 N 20.57 IR（KBr）νmax（cm-1）;3420（br）,1600,1566,15431 H−NMR（DMSO−d6、90MHz）δ（ppm）;13.50（brs,1
H）,8.07（s,1H）,7.45〜7.05（m,5H）,5.22（s,2H）,
2.60（s,3H） MS（m/e）;272（M+）,257,225,91,65 前記のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２％メ
タノール／クロロホルムで溶出させる画分を濃縮し、得
られた残渣7.24gを用い、参考例１と同様に行い、化合
物ｉを5.13g（収率 33％）淡黄色粉末として得た。
融点;214.8〜216.4℃ IR（KBr）νmax（cm-1）;1633,1591,15581 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;7.47（s,1H）,7.
60〜7.05（m,5H）,5.32（s,2H）,3.82（s,3H）,2.67
（s,3H） MS（m/e）;286（M+）,271,228,211,195,91 参考例９ １−ｎ−ブチル−２−クロロ−1,7−ジヒドロ−７−メ
チル−6H−プリン−６−オン（化合物ｊ） ２−クロロ−７−メチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン
−６−オン〔Ber.,30,2400（1897）〕6.68g（0.0362モ
ル）をジメチルホルムアミド100mlに懸濁させ、60％水
素化ナトリウム2.03g（0.0507モル）を加え30分攪拌し
た。ヨードブタン8.24ml（0.0724モル）を加え外温65℃
で30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム；メタメノール＝20:1）で精製し化合物ｊを淡黄
色結晶5.38g（61.8％）得た。1 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;8.23（s,1H）,4.
59（t,2H,J＝7Hz）,4.06（s,3H）,2.07〜1.26（m,4H）,
1.03（t,3H,J＝7Hz） 参考例10. 3,7−ジヒドロ−６］−メチルチオ−８−（ノルアダマ
ンタン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−2H−プリン−
２−オン（化合物ｋ） ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−ｎ−プロ
ピル−６−チオキサンチン10g（30.3ミリモル）を水90m
l中に懸濁させ、2N水酸化ナトリウム水溶液30ml、エタ
ノール60mlを加えた。得られた溶液に攪拌下、よう化メ
チル2.83ml（45.5ミリモル）を滴下した。１時間攪拌
後、中和しクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、化合物ｋ 9.81g（94％）を不定形状粉末として得
た。1 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;13.3（brs,1H）,
4.23（t,2H）,2.80（t,1H）,2.50〜1.45（m,14H）,1.95
（s,3H）,0.96（t,3H） 参考例11. ８−ジシクロプロピルメチル−3,7−ジヒドロ−６−メ
チルチオ−３−ｎ−プロピル−2H−プリン−２−オン
（化合物ｌ） ８−ジシクロプロピルメチル−3n−プロピル−６−チ
オキサン2.33g（7.66ミリモル）を用い、参考例10とほ
ど同様の操作により化合物ｌ 2.76g（定量的）を淡黄
色粉末として得た。1 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;4.23（t,2H）,2.
10〜0.10（m,13H）,1.93（s,3H）,0.93（t,3H） 参考例12. ３−ｎ−プロピル−８−スチリル−６−チオキサンチン
（化合物ｍ） ３−ｎ−プロピル−８−スチリルキサンチン4.14g（1
4.0ミリモル）をピリジン80mlに懸濁させ、五硫化りん
5.07g（22.8ミリモル）を加え２時間半攪拌加熱還流し
た。溶液を氷水300mlに注ぎ、取した析出固体に2N水
酸化ナトリウム150mlを加えた。懸濁液を30分室温で攪
拌し、不溶物を過により除いた。液を中和して析出
する結晶を取して、化合物ｍ 4.25g（97％）を黄色
粉末として得た。
融点；＞290℃（ジオキサン−水） 元素分析;C16H16N4OS・1/2C4H8O2として 実測値（％）:C 60.60,H 5.65,N 15.73 計算値（％）:C 60.65,H 5.56,N 15.72 IR（KBr）νmax（cm-1）;1689,1604,15111 H−NMR（DMSO−d6,90MHz）δ（ppm）;7.85（d,J＝16.0
Hz,1H）,7.70〜7.35（m,5H）,7.20（d,J＝16.0Hz,1H）,
3.99（t,2H）,2.00〜1.65（m,2H）,0.93（t,3H） MS（m/e,相対強度）;312（M+,100）,269（35）,252（1
8） 参考例13. 3,7−ジヒドロ−７−メチル−６−メチルチオ−３−ｎ
−プロピル−８−スチリル−2H−プリン−２−オン（化
合物ｎ） 参考例12で得られた化合物ｍ 2.00g（6.41ミリモ
ル）を用い参考例１とほぼ同様の操作により化合物ｎ
1.73g（79％）を淡黄色粉末として得た。1 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;7.91（d,J＝15.5
Hz,1H）,7.70〜7.35（m,5H）,6.92（d,J＝15.5Hz,1H）,
4.20（t,2H）,4.04（s,3H）,2.70（s,3H）,2.10〜1.70
（m,2H）,1.02（t,3H） 参考例14. ２−ベンジルチオ−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H
−プリン−６−オン（化合物ｏ） ２−メルカプト−６−ヒドロキシプリン2.00g（0.011
9モル）をエタノール10ml、2N水酸化ナトリウム10.9m
l、水15mlの混合溶媒に溶かし、氷冷下攪拌中ベンジル
ブロマイド2.06ml（0.0179モル）を加え室温で30分攪拌
した。再び氷冷し、2N塩酸で中和した後、ｎヘキサンを
30ml加え生じた結晶を取した。結晶を酢酸エチルで洗
浄し乾燥したところ２−ベンジル−６−ヒドロキシプリ
ンの粗生成物1.32g（45％）を得た。
1,2−ベンジル−ヒドロキシプリン1.00g（0.00388モ
ル）をジメチルホルムアミド20mlに溶かした後でトリエ
チルアミン0.816ml（0.00582モル）を加え、氷冷下トリ
チルクロライド1.62g（0.00582モルを加え終夜室温で攪
拌した。水を400ml加え、生じた結晶を取してｎ−ヘ
キサンと酢酸エチルで結晶を洗浄した。エタノールで再
結晶したところ化合物ｏを0.785g（40％）白色結晶とし
て得た。
融点;267〜270℃ 元素分析;C31H24N4OS 実測値:C 74.33,H 4.87,N 11.30 計算値:C 74.38,H 4.83,N 11.19 IR（KBr）νmax（cm-1）;1683,15541 H−NMR（CDC３、90MHz）δ（ppm）;7.76（s,1H）,6.
75〜7.61（m,20H）,4.38（s,2H） MS（m/e）;260（M+−C6H5X3＋１） 参考例15. ２−ベンジルチオ−１−メチル−９−トリチル−1,7−
ジヒドロ−6H−プリン−６−オン（化合物ｐ） 参考例14で得られる化合物ｏ 500mg（0.100ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン20mlに溶かし、氷冷下60％水
酸化ナトリウム0.0800g（0.200ミリモル）を加えた。30
分後、ヨウ化メチル0.125ml（0.200ミリモル）を加え50
℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加
えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し硫酸ナトリウムで乾燥後過した。溶媒を減圧留去し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、化合物ｐ 300m
g（58％）白色結晶として得た。
融点;255〜258℃（再結晶溶媒イソフロパノール−水） 元素分析;C32H26N40S 実測値:C 75.00,H 5.11,N 10.96 計算値:C 74.68,H 5.09,N 10.89 IR（KBr）νmax（cm-1）;1700,15551 H−NMR（CDC３）δ（ppm）;7.64（s,1H）,7.07〜7.4
6（m,18H）,6.94〜6.98（m,2H）,3.49（s,3H）,3.48
（s,2H） 参考例16. ２−クロロ−８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１
−ｎ−ブチル−７−メチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリ
ン−６−オン ２−クロロ−８−（ノルアダマンタン−３−イル）−
７−メチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オンを
用い、参考例９と同様にして表題の化合物を得る。
参考例17. ２−クロロ−８−ジシクロプロピルメチル−１−ｎ−ブ
チル−７−メチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−
オン ２−クロロ−８−ジシクロプロピルメチル−７−メチ
ル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オンを用い参考
例９と同様にして表題の化合物を得る。
参考例18. ２−クロロ−８−スチリル−１−ｎ−ブチル−７−メチ
ル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オン ２−クロロ−８−スチリル−７−メチル−1,7−ジヒ
ドロ−6H−プリン−６−オンを用い参考例９と同様にし
て表題の化合物を得る。
参考例19. ２−ベンジルチオ−８−（ノルアダマンタン−３−イ
ル）−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６
−オン ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−２−メルカプ
ト−６−ヒドロキシプリンを用い参考例14と同様にして
表題の化合物を得る。
参考例20. ２−ベンジルチオ−８−ジシクロプロピルメチル−９−
トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オン ８−シジクロプロピルメチル−２−メルカプト−６−
ヒドロキシプリンを用い参考例14と同様にして表題の化
合物を得る。
参考例21. ２−ベンジルチオ−８−スチリル−９−トリチル−1,7
−ジシクロ−6H−プリン−６−オン ８−スチリル−２−メルカプト−６−ヒドロキシプリ
ンを用い参考例14と同様にして表題の化合物を得る。
参考例22. ２−ベンジルチオ−１−メチル−８−（ノルアダマンタ
ン−３−イル）−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−
プリン−６−オン 参考例19で得られる２−ベンジルチオ−８−（ノルア
ダマンタン−３−イル）−９−トリチル−1,7−ジヒド
ロ−6H−プリン−６−オンを用い参考例15と同様にして
表題の化合物を得る。
参考例23. ２−ベンジルチオ−８−ジシクロプロピルメチル−１−
メチル−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−
６−オン 参考例20で得られる２−ベンジルチオ−８−ジシクロ
プロピルメチル−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−
プリン−６−オンを用い、参考例15と同様にして表題の
化合物を得る。
参考例24. ２−ベンジルチオ−１−メチル−８−スチリル−９−ト
リチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オン 参考例21で得られる２−ベンジルチオ−８−スチリル
−９−トリチル−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−６−オ
ンを用い参考例15と同様にして表題の化合物を得る。
製剤例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作製する。
化合物６ 20mg 乳 糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 製剤例２ 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作製する。
化合物１ 20mg 乳 糖 300mg 製剤例３ シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作製す
る。
化合物７ 20mg 精製白糖 30mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル 40mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量100ccとする。
製剤例４ カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作製す
る。
化合物６ 20mg 乳 糖 20mg ステアリン酸マグネシウム 5mg これを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例５ 注射剤 化合物７ 20mg 塩化ナトリウム 45mg これに注射用水を加えて、全量5ml（１アンプル当り
の量）とする。溶液を過し、オートクレー滅菌する。
発明の効果 本発明によれは、式（Ｉ）で表わさせる新規プリン誘
導体またはその薬理的に許容される塩は、利尿作用、腎
保護作用、気管支拡張作用、降圧作用等を有し、利尿
剤、腎保護剤、気管支拡張剤および降圧剤として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 31/505 ６０６ 31/505 ６０６ (72)発明者 大森 健守 静岡県三島市芙蓉台２―14―３ 審査官 吉住 和之 (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 23，Ｎｏ．11，Ｐ．1188−1198（1980) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/14 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R1は水素、低級アルキル、脂環式アルキル、ノ
    ルアダマンタン−３−イル、ジシクロプロピルメチルま
    たはスチリルを表わし、R2は水素、低級アルキルまたは
    脂環式アルキルを表わし、R3は水素または低級アルキル
    を表わし、X1およびX2は同一または異なって、水素、低
    級アルキル、アラルキルまたはフェニルを表わし、ｎは
    ０または１を表わす）で表わされるプリン誘導体または
    その薬理的に許容される塩。
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