JP2960778B2 - １，３−オキサチオランヌクレオシド類似体 - Google Patents
１，３−オキサチオランヌクレオシド類似体Info
- Publication number
- JP2960778B2 JP2960778B2 JP5503131A JP50313193A JP2960778B2 JP 2960778 B2 JP2960778 B2 JP 2960778B2 JP 5503131 A JP5503131 A JP 5503131A JP 50313193 A JP50313193 A JP 50313193A JP 2960778 B2 JP2960778 B2 JP 2960778B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition according
- therapeutic agent
- dideoxy
- hydroxymethyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/38—Nucleosides
- C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヌクレオシド類似体および医薬品における
それらの使用に関する。より詳細には、本発明は、1,3
−オキサチオランヌクレオシド類似体、それらの薬剤処
方物、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
に関する。
それらの使用に関する。より詳細には、本発明は、1,3
−オキサチオランヌクレオシド類似体、それらの薬剤処
方物、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
に関する。
HIVによりもたらされる症状の治療に対して現在認可
されている化合物は、３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジン（AZT、ジドブジン（zidovudine）、BW 509U）の
みである。しかし、この化合物は、重大な副作用がある
ため、用いられ得ないか、または一旦用いられても、多
くの患者では引続き用いられ得ないかのいずれかであ
る。その結果、引続き、HIVに対して有効であるが、並
行してかなり高い治療指数を有する化合物が提供される
必要がある。
されている化合物は、３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジン（AZT、ジドブジン（zidovudine）、BW 509U）の
みである。しかし、この化合物は、重大な副作用がある
ため、用いられ得ないか、または一旦用いられても、多
くの患者では引続き用いられ得ないかのいずれかであ
る。その結果、引続き、HIVに対して有効であるが、並
行してかなり高い治療指数を有する化合物が提供される
必要がある。
式（Ｉ）の化合物は、 式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の２つのエナンチオマー
のラセミ体の混合物である： 式（Ｉ）の化合物の両エナンチオマーは、予期されない
低い細胞毒性を示すが、驚くべきことに、この化合物の
（−）−エナンチオマーは、（＋）−エナンチオマーよ
りもより高い活性を示すことが分かった。従って、本発
明の第１の局面では、式（Ｉ）の化合物の（−）（すな
わち左旋性）エナンチオマーおよびその薬学的に受容可
能な誘導体が提供される。
のラセミ体の混合物である： 式（Ｉ）の化合物の両エナンチオマーは、予期されない
低い細胞毒性を示すが、驚くべきことに、この化合物の
（−）−エナンチオマーは、（＋）−エナンチオマーよ
りもより高い活性を示すことが分かった。従って、本発
明の第１の局面では、式（Ｉ）の化合物の（−）（すな
わち左旋性）エナンチオマーおよびその薬学的に受容可
能な誘導体が提供される。
（−）−エナンチオマーは、化学名（−）−４−アミ
ノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3
−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−
２−オン（以下、本明細書中では化合物（Ａ））を有す
る。このエナンチオマーは、式（Ｉ−１）に示される絶
対立体化学構造を有する。
ノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3
−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−
２−オン（以下、本明細書中では化合物（Ａ））を有す
る。このエナンチオマーは、式（Ｉ−１）に示される絶
対立体化学構造を有する。
好ましくは、化合物（Ａ）は、対応する（＋）−エナ
ンチオマーを実質的に含有しない。すなわち（＋）−エ
ナンチオマーは、約５％W/W以下であり、より好ましく
は約２％以下であり、最も好ましくは約１％W/W未満の
割合で存在する。
ンチオマーを実質的に含有しない。すなわち（＋）−エ
ナンチオマーは、約５％W/W以下であり、より好ましく
は約２％以下であり、最も好ましくは約１％W/W未満の
割合で存在する。
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、化合物（Ａ）の
いずれの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはその
ようなエステルの塩をも意味し、または受容体への投与
の際に化合物（Ａ）を（直接的または間接的に）提供し
得るいずれの他の化合物、または抗ウイルス活性の代謝
産物またはそれらの残留物をも意味する。
いずれの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはその
ようなエステルの塩をも意味し、または受容体への投与
の際に化合物（Ａ）を（直接的または間接的に）提供し
得るいずれの他の化合物、または抗ウイルス活性の代謝
産物またはそれらの残留物をも意味する。
化合物（Ａ）は、その薬学的に受容可能な誘導体を提
供するために、両塩基部分の官能基およびオキサチオラ
ン環のヒドロキシメチル基で改変され得ることが、当業
者によって明らかである。全てのこのような官能基での
改変は、本発明の範囲内に含まれる。しかし、特に重要
な化合物は、オキサチオラン環の２−ヒドロキシメチル
基の改変により得られる薬学的に受容可能な誘導体であ
る。
供するために、両塩基部分の官能基およびオキサチオラ
ン環のヒドロキシメチル基で改変され得ることが、当業
者によって明らかである。全てのこのような官能基での
改変は、本発明の範囲内に含まれる。しかし、特に重要
な化合物は、オキサチオラン環の２−ヒドロキシメチル
基の改変により得られる薬学的に受容可能な誘導体であ
る。
化合物（Ａ）の好ましいエステルは、２−ヒドロキシ
メチル基の水素がアシル官能基 で置換され、このエステルの非カルボニル部分Ｒが以下
から選択される化合物を包含する；水素、直鎖または分
岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）。アルコキシアルキル
（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベ
ンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキ
シメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、ハロゲ
ン、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換された
フェニル）；アルキル−またはアラルキルスルホニルの
ようなスルホネートエステル（例えばメタンスルホニ
ル）；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、Ｌ−イ
ソロイシル）および一リン酸、二リン酸、または三リン
酸のエステル。
メチル基の水素がアシル官能基 で置換され、このエステルの非カルボニル部分Ｒが以下
から選択される化合物を包含する；水素、直鎖または分
岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）。アルコキシアルキル
（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベ
ンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキ
シメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、ハロゲ
ン、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換された
フェニル）；アルキル−またはアラルキルスルホニルの
ようなスルホネートエステル（例えばメタンスルホニ
ル）；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、Ｌ−イ
ソロイシル）および一リン酸、二リン酸、または三リン
酸のエステル。
上記のエステルに関して、他に記載されていなけれ
ば、好都合に存在するいずれのアルキル部分も、１〜16
個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を含有する。こ
のようなエステル中に存在するいずれのアリール部分
も、フェニル基を好都合に含有する。
ば、好都合に存在するいずれのアルキル部分も、１〜16
個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を含有する。こ
のようなエステル中に存在するいずれのアリール部分
も、フェニル基を好都合に含有する。
特に、このエステルは、C1-6アルキルエステル、置換
されていないベンジルエステル、または少なくとも１個
のハロゲン（臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素）、C
1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはトリフル
オロメチル基で置換されたベンジルエステルであり得
る。
されていないベンジルエステル、または少なくとも１個
のハロゲン（臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素）、C
1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはトリフル
オロメチル基で置換されたベンジルエステルであり得
る。
化学物（Ａ）の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受
容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導された
塩を包含する。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン
酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トル
エン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が包含さ
れる。それ自身では薬学的に受容可能ではないような他
の酸（例えば、シュウ酸）は、本発明の化合物およびそ
れらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体と
して有用であり得る。
容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導された
塩を包含する。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン
酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トル
エン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン
−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が包含さ
れる。それ自身では薬学的に受容可能ではないような他
の酸（例えば、シュウ酸）は、本発明の化合物およびそ
れらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体と
して有用であり得る。
適当な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）、アンモニウム、およびNR4＋（ここで、ＲはC
1-4アルキル）塩を包含する。
ば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）、アンモニウム、およびNR4＋（ここで、ＲはC
1-4アルキル）塩を包含する。
以下、本明細書中では、本発明の化合物との記載は、
化合物（Ａ）およびその薬学的に受容可能な誘導体の両
方を包含するものとする。
化合物（Ａ）およびその薬学的に受容可能な誘導体の両
方を包含するものとする。
本発明の化合物は、それら自身のいずれかが、抗ウイ
ルス活性を有する、および／またはこのような化合物に
代謝可能である。特に、これらの化合物は、レトロウイ
ルスの複製を阻害するのに有効であり、このレトロウイ
ルスには、AIDSの病原因子であるヒト免疫不全ウイルス
（HIV's）のようなヒトレトロウイルスが包含される。
ルス活性を有する、および／またはこのような化合物に
代謝可能である。特に、これらの化合物は、レトロウイ
ルスの複製を阻害するのに有効であり、このレトロウイ
ルスには、AIDSの病原因子であるヒト免疫不全ウイルス
（HIV's）のようなヒトレトロウイルスが包含される。
本発明の化合物はまた、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）に
感染した動物（ヒトを含む）の治療に有用である。
感染した動物（ヒトを含む）の治療に有用である。
従って、本発明のさらなる局面としては、化合物
（Ａ）またはその薬学的に受容可能な誘導体は、活性の
ある治療薬として、特に抗ウイルス剤として（例えば、
レトロウイルス感染またはHBV感染の治療において）の
使用が提供される。
（Ａ）またはその薬学的に受容可能な誘導体は、活性の
ある治療薬として、特に抗ウイルス剤として（例えば、
レトロウイルス感染またはHBV感染の治療において）の
使用が提供される。
さらなる局面または別の局面では、ヒトを含む哺乳類
において、ウイルス感染、特にHBVまたはレトロウイル
ス（例えば、HIV）により引き起こされる感染の治療方
法が提供される。この方法は、有効量の化合物（Ａ）ま
たはその薬学的に受容可能な誘導体の投与を包含する。
において、ウイルス感染、特にHBVまたはレトロウイル
ス（例えば、HIV）により引き起こされる感染の治療方
法が提供される。この方法は、有効量の化合物（Ａ）ま
たはその薬学的に受容可能な誘導体の投与を包含する。
さらなる局面または別の局面では、ウイルス感染の治
療に対する医薬品の製造のための、化合物（Ａ）または
その薬学的に受容可能な誘導体の使用が提供される。
療に対する医薬品の製造のための、化合物（Ａ）または
その薬学的に受容可能な誘導体の使用が提供される。
本発明の化合物はまた、以下のAIDS関連症状の治療に
有用である；例えば、AIDS関連合併症（AIDS−related
complex）（ARC）、進行性全身リンパ節病（PGL）、AID
S関連神経系症状（例えば、痴呆または局所不全対麻
痺）、抗HIV抗体陽性およびHIV陽性症状、カポージ肉
腫、血小板減少、プルプレア、および関連の日和見性の
感染（例えば、Pneumocystis carinii）。
有用である；例えば、AIDS関連合併症（AIDS−related
complex）（ARC）、進行性全身リンパ節病（PGL）、AID
S関連神経系症状（例えば、痴呆または局所不全対麻
痺）、抗HIV抗体陽性およびHIV陽性症状、カポージ肉
腫、血小板減少、プルプレア、および関連の日和見性の
感染（例えば、Pneumocystis carinii）。
本発明の化合物はまた、抗HIV抗体またはHIV抗原陽性
である個体の臨床的疾患の進行の妨げ、および以後HIV
に曝されることに対する予防に有用である。
である個体の臨床的疾患の進行の妨げ、および以後HIV
に曝されることに対する予防に有用である。
化合物（Ａ）またはその薬学的に受容可能な誘導体は
また、インビトロでの生理学的な液体（例えば、血液ま
たは精液）のウイルス汚染を妨げるのにも用いられ得
る。
また、インビトロでの生理学的な液体（例えば、血液ま
たは精液）のウイルス汚染を妨げるのにも用いられ得
る。
本発明の化合物はまた、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した
動物（ヒトを含む）の治療に有用である。
動物（ヒトを含む）の治療に有用である。
本明細書中の治療との記載は、既知の感染または症状
の治療だけでなく予防をも意味することが、当業者によ
って明らかである。
の治療だけでなく予防をも意味することが、当業者によ
って明らかである。
さらに、本発明の化合物の治療に用いるのに必要な量
は、選択される特定の化合物に加えて、投与の経路、治
療されるべき症状の性質、および患者の年齢および症状
によって変化し、最終的には係っている医師または獣医
の判断による。しかし、一般には、適切な投与量は、１
日当り約0.1〜約750mg/体重kgの範囲内で、好ましくは
0.5〜60mg/kg/日の範囲内で、最も好ましくは１〜20mg/
kg/日の範囲内である。
は、選択される特定の化合物に加えて、投与の経路、治
療されるべき症状の性質、および患者の年齢および症状
によって変化し、最終的には係っている医師または獣医
の判断による。しかし、一般には、適切な投与量は、１
日当り約0.1〜約750mg/体重kgの範囲内で、好ましくは
0.5〜60mg/kg/日の範囲内で、最も好ましくは１〜20mg/
kg/日の範囲内である。
所望の投与量は、便宜上、１回の投与量であるか、ま
たは適当な間隔をあけて投与される分割された投与量と
して（例えば、１日につき２回、３回、４回またはそれ
以上の副投与量（sub−doses）として）与えられ得る。
たは適当な間隔をあけて投与される分割された投与量と
して（例えば、１日につき２回、３回、４回またはそれ
以上の副投与量（sub−doses）として）与えられ得る。
この化合物は、便宜上、単位投与量剤型で投与され
る；例えば、この化合物は、単位投与量剤型当り10〜15
00mg、好都合には20〜1000mg、最も好都合には50〜700m
gの活性成分を含有する。
る；例えば、この化合物は、単位投与量剤型当り10〜15
00mg、好都合には20〜1000mg、最も好都合には50〜700m
gの活性成分を含有する。
理想的には、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃
度に達するまで投与されるべきであり、この濃度は、約
１〜約75μＭ、好ましくは約２〜50μＭ、最も好ましく
は約３〜30μＭである。このことは、活性成分（必要に
応じて生理食塩水中の）0.1〜５％溶液を腹腔内注射す
ることにより、または活性成分約１〜約100mgを含有す
るボーラスとして経口投与することにより、達せられ得
る。約0.01〜約5.0mg/kg/時間を提供する継続的注入に
より、または活性成分約0.4mg〜約15mg/kgを含有させる
断続的注入により、望ましい血液レベルが維持され得
る。
度に達するまで投与されるべきであり、この濃度は、約
１〜約75μＭ、好ましくは約２〜50μＭ、最も好ましく
は約３〜30μＭである。このことは、活性成分（必要に
応じて生理食塩水中の）0.1〜５％溶液を腹腔内注射す
ることにより、または活性成分約１〜約100mgを含有す
るボーラスとして経口投与することにより、達せられ得
る。約0.01〜約5.0mg/kg/時間を提供する継続的注入に
より、または活性成分約0.4mg〜約15mg/kgを含有させる
断続的注入により、望ましい血液レベルが維持され得
る。
治療における使用で、本発明の化合物は、未加工の化
学物質として投与され得ることが考えられるが、一方薬
剤処方物として活性成分を存在させることが好ましい。
学物質として投与され得ることが考えられるが、一方薬
剤処方物として活性成分を存在させることが好ましい。
従って、本発明はさらに、化合物（Ａ）またはその薬
学的に受容可能な誘導体と、１個またはそれ以上の薬学
的に受容可能な担体、および必要に応じて他の治療的お
よび／または予防的成分と、を共に含有する薬剤処方物
を提供する。担体は、処方物の他の成分に適合性である
という意味で「受容可能」でなければならず、それらの
受容体に対して有害であってはならない。
学的に受容可能な誘導体と、１個またはそれ以上の薬学
的に受容可能な担体、および必要に応じて他の治療的お
よび／または予防的成分と、を共に含有する薬剤処方物
を提供する。担体は、処方物の他の成分に適合性である
という意味で「受容可能」でなければならず、それらの
受容体に対して有害であってはならない。
薬剤処方物としては、経口、直腸、鼻、局所（頬およ
び舌下を含む）、膣、または非経口（筋肉内、皮下、お
よび静脈を含む）の投与に対し適切なもの、または吸入
またはガス注入法による投与に対し適切な形態が包含さ
れる。処方物は、適当なところに、好都合には個別の投
与量単位で与えられ得、薬学の分野で周知である方法の
いずれかによっても調製され得る。全ての方法は、活性
化合物を、液体担体または最終的に分けられた固体担体
またはその両方と結合させる工程、次いで、必要に応じ
て、生成物を所望の処方物に成形する工程を包含する。
び舌下を含む）、膣、または非経口（筋肉内、皮下、お
よび静脈を含む）の投与に対し適切なもの、または吸入
またはガス注入法による投与に対し適切な形態が包含さ
れる。処方物は、適当なところに、好都合には個別の投
与量単位で与えられ得、薬学の分野で周知である方法の
いずれかによっても調製され得る。全ての方法は、活性
化合物を、液体担体または最終的に分けられた固体担体
またはその両方と結合させる工程、次いで、必要に応じ
て、生成物を所望の処方物に成形する工程を包含する。
経口投与に適切な薬剤処方物は、好都合には、それぞ
れ予め決められた量の活性成分を含有する個別の単位
（例えば、カプセル、カシェ剤、または錠剤（table
s））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液、
または乳濁液として与えられ得る。この活性成分はま
た、ボーラス、舐剤、またはペーストとして与えられ得
る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、結合
剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤のような通
常の賦形剤を含有し得る。錠剤は、当該分野で周知であ
る方法に従って被覆され得る。経口用の液状調製物は、
例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロ
ップ、またはエリキシルの形態であり得るか、または使
用前に水または他の適切なビヒクルで構成させるための
乾燥製品として与えられ得る。このような液状調製物
は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは食用オ
イルを包含し得る）、または防腐剤のような便宜的な添
加剤を包含し得る。
れ予め決められた量の活性成分を含有する個別の単位
（例えば、カプセル、カシェ剤、または錠剤（table
s））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液、
または乳濁液として与えられ得る。この活性成分はま
た、ボーラス、舐剤、またはペーストとして与えられ得
る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、結合
剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤のような通
常の賦形剤を含有し得る。錠剤は、当該分野で周知であ
る方法に従って被覆され得る。経口用の液状調製物は、
例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロ
ップ、またはエリキシルの形態であり得るか、または使
用前に水または他の適切なビヒクルで構成させるための
乾燥製品として与えられ得る。このような液状調製物
は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは食用オ
イルを包含し得る）、または防腐剤のような便宜的な添
加剤を包含し得る。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、注射、
例えばボーラス注射または持続注入）のために処方され
得、アンプル、予め充填された注射器、少量注入で、ま
たは添加した防腐剤を有する種々の投与量用の容器（mu
lti−dose containers）によって、単位投与量剤型で与
えられ得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中
で、懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとり
得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような
処方剤（formulatory agents）を含有し得る。あるい
は、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅
菌されており発熱因子を含有しない水）を有する構成
の、無菌状態での単離または滅菌状態での固形化によ
り、または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末状で
あり得る。
例えばボーラス注射または持続注入）のために処方され
得、アンプル、予め充填された注射器、少量注入で、ま
たは添加した防腐剤を有する種々の投与量用の容器（mu
lti−dose containers）によって、単位投与量剤型で与
えられ得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中
で、懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとり
得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような
処方剤（formulatory agents）を含有し得る。あるい
は、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅
菌されており発熱因子を含有しない水）を有する構成
の、無菌状態での単離または滅菌状態での固形化によ
り、または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末状で
あり得る。
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟
膏、クリーム、またはローションとして処方され得る
か、または経皮吸収の硬骨剤（transdermal patch）と
して処方され得る。軟膏およびクリームは、例えば、水
性または油性の基剤で、適切な増粘剤および／またはゲ
ル化剤を添加して、処方され得る。ローションは、水性
または油性の基剤で処方され得、さらに、一般に、１つ
またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化
剤、増粘剤、または着色剤を含有する。
膏、クリーム、またはローションとして処方され得る
か、または経皮吸収の硬骨剤（transdermal patch）と
して処方され得る。軟膏およびクリームは、例えば、水
性または油性の基剤で、適切な増粘剤および／またはゲ
ル化剤を添加して、処方され得る。ローションは、水性
または油性の基剤で処方され得、さらに、一般に、１つ
またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化
剤、増粘剤、または着色剤を含有する。
口腔内への局所投与に対して適切な処方物は、香味基
剤（通常、スクロース、アラビアゴム、またはトラガカ
ント）中に活性成分を含有するロゼンジ；不活性基剤
（例えばゼラチンまたはグリセリンまたはスクロースお
よびアラビアゴム）中に活性成分を含有する香錠；およ
び適切な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬を包
含する。
剤（通常、スクロース、アラビアゴム、またはトラガカ
ント）中に活性成分を含有するロゼンジ；不活性基剤
（例えばゼラチンまたはグリセリンまたはスクロースお
よびアラビアゴム）中に活性成分を含有する香錠；およ
び適切な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬を包
含する。
担体が固体である、直腸投与に対して適切な薬剤処方
物は、最も好ましくは、単位投与量の坐剤として与えら
れる。適切な担体は、カカオ脂および通常当該分野で用
いられる他の物質を包含し、そしてこの坐剤は、好都合
には、活性化合物と軟化または融解した担体とを混合
し、次いで冷却し、型にいれて成形することにより成形
され得る。
物は、最も好ましくは、単位投与量の坐剤として与えら
れる。適切な担体は、カカオ脂および通常当該分野で用
いられる他の物質を包含し、そしてこの坐剤は、好都合
には、活性化合物と軟化または融解した担体とを混合
し、次いで冷却し、型にいれて成形することにより成形
され得る。
膣投与に適切な処方物は、活性成分に加えて、当該分
野において適当であると知られるような担体を含み、ペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ーム、またはスプレーとして与えられ得る。
野において適当であると知られるような担体を含み、ペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ーム、またはスプレーとして与えられ得る。
鼻腔内投与のために、本発明の化合物は、液体スプレ
ーまたは分散可能な粉末として、または滴の形態で用い
られ得る。
ーまたは分散可能な粉末として、または滴の形態で用い
られ得る。
滴は、水性または非水性の基剤で処方され得、さら
に、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、または懸
濁化剤を含有し得る。液体スプレーは、好都合には、加
圧容器（pressurized packs）で供給される。
に、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、または懸
濁化剤を含有し得る。液体スプレーは、好都合には、加
圧容器（pressurized packs）で供給される。
吸入による投与のために、本発明の化合物は、好都合
には、注入器、噴霧器、または加圧容器、またはエアロ
ゾルスプレーを供給させる他の通常の手段により供給さ
れる。加圧容器は、適切な高圧ガス（例えば、ジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切
な気体）を含有し得る。加圧エアロゾルの場合では、投
与量単位は、計量された量を供給するバルブをとりつけ
ることにより決定され得る。
には、注入器、噴霧器、または加圧容器、またはエアロ
ゾルスプレーを供給させる他の通常の手段により供給さ
れる。加圧容器は、適切な高圧ガス（例えば、ジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切
な気体）を含有し得る。加圧エアロゾルの場合では、投
与量単位は、計量された量を供給するバルブをとりつけ
ることにより決定され得る。
あるいは、吸入またはガス注入による投与のために、
本発明の化合物は、乾燥粉末組成物の形状をとり得、例
えば、化合物と、適切な粉末の基剤（例えばラクトース
またはデンプン）との粉末混合物である。粉末組成物
は、例えば、カプセルまたはカートリッジまたは例えば
ゼラチンまたはブリスターパック中の単位投与量剤型で
与えられ得、ここから吸入またはガス注入の補助によっ
て粉末が投与され得る。
本発明の化合物は、乾燥粉末組成物の形状をとり得、例
えば、化合物と、適切な粉末の基剤（例えばラクトース
またはデンプン）との粉末混合物である。粉末組成物
は、例えば、カプセルまたはカートリッジまたは例えば
ゼラチンまたはブリスターパック中の単位投与量剤型で
与えられ得、ここから吸入またはガス注入の補助によっ
て粉末が投与され得る。
所望ならば、活性成分の持続放出を行うのに適合した
上記の処方物が用いられ得る。
上記の処方物が用いられ得る。
本発明の薬剤組成物はまた、抗菌剤または防腐剤のよ
うな他の活性成分を含有し得る。
うな他の活性成分を含有し得る。
本発明の化合物はまた、他の治療薬（例えば、他の抗
感染剤）と組合せて用いられ得る。特に、本発明の化合
物は、既知の抗ウイルス剤と一緒に用いられ得る。
感染剤）と組合せて用いられ得る。特に、本発明の化合
物は、既知の抗ウイルス剤と一緒に用いられ得る。
従って、本発明は、さらなる局面では、化合物（Ａ）
またはその生理学的に受容可能な誘導体を、他の治療学
的に活性な薬剤、特に抗ウイルス剤と一緒に含有する組
合せを提供する。
またはその生理学的に受容可能な誘導体を、他の治療学
的に活性な薬剤、特に抗ウイルス剤と一緒に含有する組
合せを提供する。
上述の組合せは、使用のためには、便宜上、薬剤処方
物の形で与えられ得、従って、本発明のさらなる局面
は、上記で定義された組合せをその薬学的に受容可能な
担体と一緒に含有する薬剤処方物を包含する。
物の形で与えられ得、従って、本発明のさらなる局面
は、上記で定義された組合せをその薬学的に受容可能な
担体と一緒に含有する薬剤処方物を包含する。
このような組合せの使用における適切な治療薬は、非
環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビルまたはガンシ
クロビル）、インターフェロン（例えばα、β、または
γ−インターフェロン）、腎排出インヒビター（例え
ば、プロベネシド）、ヌクレオシド運搬インヒビター
（例えば、ジピリダモール）、２′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド（例えば、AZT、２′,3′−ジデオキシシチ
ジン、２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジ
デオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシチミジン、
２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン
および２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシ
チジン）、免疫調整剤（例えば、インターロイキン−２
（IL−２）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因
子（GM−CSF））、エリトロポエチン、アンプリゲン（a
mpligen）、チモモジュリン（thymomodulin）、チモペ
ンチン（thymopentin）、ホスカルネット（foscarne
t）、リバビリン、およびCD4レセプターに対するHIV結
合のインヒビター（例えば、可溶性CD4、CD4フラグメン
ト、CD4ハイブリッド分子）、グリコシル化インヒビタ
ー（例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カスタノ
スペルミン（castanospermine）、および１−デオキシ
ノジリマイシン）を含有する。
環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビルまたはガンシ
クロビル）、インターフェロン（例えばα、β、または
γ−インターフェロン）、腎排出インヒビター（例え
ば、プロベネシド）、ヌクレオシド運搬インヒビター
（例えば、ジピリダモール）、２′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド（例えば、AZT、２′,3′−ジデオキシシチ
ジン、２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジ
デオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシチミジン、
２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン
および２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシ
チジン）、免疫調整剤（例えば、インターロイキン−２
（IL−２）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因
子（GM−CSF））、エリトロポエチン、アンプリゲン（a
mpligen）、チモモジュリン（thymomodulin）、チモペ
ンチン（thymopentin）、ホスカルネット（foscarne
t）、リバビリン、およびCD4レセプターに対するHIV結
合のインヒビター（例えば、可溶性CD4、CD4フラグメン
ト、CD4ハイブリッド分子）、グリコシル化インヒビタ
ー（例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カスタノ
スペルミン（castanospermine）、および１−デオキシ
ノジリマイシン）を含有する。
このような組合せの個々の成分は、個別にまたは組み
合わされた薬剤処方物として、続けてまたは同時に投与
され得る。
合わされた薬剤処方物として、続けてまたは同時に投与
され得る。
化合物（Ａ）またはその薬学的に受容可能な誘導体
が、同じウイルスに対して別の治療薬と組み合わせて用
いられる場合、各化合物の投与量は、この化合物が単独
で用いられる場合と同じであるか、または異なり得る。
適当な投与量は、当業者によって容易に理解される。
が、同じウイルスに対して別の治療薬と組み合わせて用
いられる場合、各化合物の投与量は、この化合物が単独
で用いられる場合と同じであるか、または異なり得る。
適当な投与量は、当業者によって容易に理解される。
化合物（Ａ）およびその薬学的に受容可能な誘導体
は、類似の構造を有する化合物の調製について当該分野
で知られるいずれの方法によっても調製され得る。例え
ば、その方法は欧州特許公開第0382526 A2号に記載され
ている。
は、類似の構造を有する化合物の調製について当該分野
で知られるいずれの方法によっても調製され得る。例え
ば、その方法は欧州特許公開第0382526 A2号に記載され
ている。
本明細書中、以下に記載するある種の方法で、化合物
（Ａ）の所望の立体化学が、光学的に純粋な開始物質で
開始すること、または合成における任意の好都合な段階
でラセミ体の混合物を分離することのいずれかによって
得ることが、当業者に明らかである。全ての方法の場合
において、光学的に純粋な所望の生成物は、各反応の最
終生成物の分離により得られ得る。
（Ａ）の所望の立体化学が、光学的に純粋な開始物質で
開始すること、または合成における任意の好都合な段階
でラセミ体の混合物を分離することのいずれかによって
得ることが、当業者に明らかである。全ての方法の場合
において、光学的に純粋な所望の生成物は、各反応の最
終生成物の分離により得られ得る。
このような１つの方法では、式（VIII）の1,3−オキ
サチオランは適当な塩基と反応する： ここで、アノマー基Ｌは置換可能な基である。適切な基
Ｌは、−OR（ここで、Ｒはアルキル基（例えば、メチル
のようなC1-6アルキル基）であるか、またはＲはアシル
基（例えば、アセチルのようなC1-6アルキル基）または
ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素、または塩素）であ
る）を包含する。
サチオランは適当な塩基と反応する： ここで、アノマー基Ｌは置換可能な基である。適切な基
Ｌは、−OR（ここで、Ｒはアルキル基（例えば、メチル
のようなC1-6アルキル基）であるか、またはＲはアシル
基（例えば、アセチルのようなC1-6アルキル基）または
ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素、または塩素）であ
る）を包含する。
式（VIII）の化合物は、好都合には、相溶性の溶媒
（例えば、塩化メチレン）中で、ルイス酸（例えば、四
塩化チタン、トリメチルシリルトリフレート、トリメチ
ルシリルヨーダイド（TMSI）、またはスズ（IV）化合物
（例えば、SnCl4））を用いて、（ヘキサメチルジシラ
ザンのようなシリル化剤で予めシリル化させた）５−フ
ルオロ−シトシンまたはその適当なピリミジン塩基前駆
体と反応する。
（例えば、塩化メチレン）中で、ルイス酸（例えば、四
塩化チタン、トリメチルシリルトリフレート、トリメチ
ルシリルヨーダイド（TMSI）、またはスズ（IV）化合物
（例えば、SnCl4））を用いて、（ヘキサメチルジシラ
ザンのようなシリル化剤で予めシリル化させた）５−フ
ルオロ−シトシンまたはその適当なピリミジン塩基前駆
体と反応する。
式（VIII）の1,3−オキサチオランは、例えば、式（V
II）のアルデヒドと式（VI）のメルカプトアセタールと
を、相溶性の有機溶媒（例えば、トルエン）中で酸触媒
（例えば、塩化亜鉛などのルイス酸）の存在下で反応さ
せることによって、調製され得る。
II）のアルデヒドと式（VI）のメルカプトアセタールと
を、相溶性の有機溶媒（例えば、トルエン）中で酸触媒
（例えば、塩化亜鉛などのルイス酸）の存在下で反応さ
せることによって、調製され得る。
HSCH2CH（OC2H5）２ （VI） C6H5CO2CH2CHO （VII） 式（VI）のメルカプトアセタールは、当該分野で周知
の方法（例えば、G.HesseおよびI.Jorder,Chem.Ber.,8
5.924−932頁（1952））によって調製され得る。
の方法（例えば、G.HesseおよびI.Jorder,Chem.Ber.,8
5.924−932頁（1952））によって調製され得る。
式（VII）のアルデヒドは、当該分野で周知の方法
（例えば、E.G.HalloquistおよびH.Hibbert,Can.J.Rese
arch,8,129−136頁（1933））によって調製され得る。
都合よくは、粗製のアルデヒド（VII）は、結晶性の重
亜硫酸塩添加付加物への変換、次いで遊離のアルデヒド
への再変換によって精製され得る。
（例えば、E.G.HalloquistおよびH.Hibbert,Can.J.Rese
arch,8,129−136頁（1933））によって調製され得る。
都合よくは、粗製のアルデヒド（VII）は、結晶性の重
亜硫酸塩添加付加物への変換、次いで遊離のアルデヒド
への再変換によって精製され得る。
第二の方法においては、この化合物（Ａ）は、式（I
X）の化合物の塩基相互変換によって得られる。
X）の化合物の塩基相互変換によって得られる。
ここで、Ｂは５−フルオロ−シトシンに変換可能な塩基
である。このような相互変換は、単純な化学的な形質変
換（例えば、ウラシル塩基のシトシンへの変換）または
デオキシリボシルトランスフェラーゼを用いた酵素的な
変換によって行われ得る。塩基相互変換に関するこのよ
うな方法および条件は、ヌクレオシド化学の分野におい
てよく知られている。
である。このような相互変換は、単純な化学的な形質変
換（例えば、ウラシル塩基のシトシンへの変換）または
デオキシリボシルトランスフェラーゼを用いた酵素的な
変換によって行われ得る。塩基相互変換に関するこのよ
うな方法および条件は、ヌクレオシド化学の分野におい
てよく知られている。
第三の方法においては、式（XI）の化合物 は、ヌクレオシド化学の分野においてよく知られている
方法によって、芳香族性のNH2基を５−フルオロ−シト
シン塩基に変換することによって化合物（Ａ）に変換さ
れ得る。
方法によって、芳香族性のNH2基を５−フルオロ−シト
シン塩基に変換することによって化合物（Ａ）に変換さ
れ得る。
上記で記載の反応の多くは、ヌクレオシド合成に関す
る分脈内で広く報告されてきており（例えば、Nucleosi
de Analogs−Chemistry,Biology and Medical Applicat
ions,R.T.Walkerら編,Plenum Press,New York（1979）1
65−192頁およびT.Ueda,Chemistry of Nucleosides and
Nucleotides,第Ｉ巻,L.B.Townsend編,Plenum Press,Ne
w York（1988）,165−192頁）、この開示内容は、本明
細書中に参考として援用されている。
る分脈内で広く報告されてきており（例えば、Nucleosi
de Analogs−Chemistry,Biology and Medical Applicat
ions,R.T.Walkerら編,Plenum Press,New York（1979）1
65−192頁およびT.Ueda,Chemistry of Nucleosides and
Nucleotides,第Ｉ巻,L.B.Townsend編,Plenum Press,Ne
w York（1988）,165−192頁）、この開示内容は、本明
細書中に参考として援用されている。
上記反応が、保護官能基を有する開始物質の使用を必
要とし得るか、または都合よく使用し得ること、そして
従って脱保護が、中間工程または最終工程に必要とされ
て、所望の化合物が得られることは、明らかである。官
能基の保護および脱保護は、通常の手段を用いて行われ
得る。従って、例えば、アミノ基は、アラルキル（例え
ば、ベンジル）、アシル、アリール（例えば、2,4−ジ
ニトロフェニル）、またはシリルから選択される基によ
って保護され得、次いで行われる保護基の除去は、所望
ならば、標準的な条件を用いて適切に、加水分解または
水素化分解により行われる。水酸基は任意の通常の水酸
基の保護基を用いて保護され得る。このことは、例え
ば、Protective Groups in Oragnic Chemistry,J.F.W.M
cOmie編、Prenum Press,New York（1973）またはT.W.Gr
eene,Protected Groups in Organic Synthesis,John Wi
ley and Sons,New York（1981）に記載されている。適
切な水酸基の保護基の例としては、アルキル（例えば、
メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキ
ル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフ
ェニルメチル）、複素環式基（例えば、テトラヒドロピ
ラニル）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイ
ル）およびシリル基（例えば、トリアルキルシリル（例
えば、ｔ−ブチルジメチルシリル））が包含される。こ
れらの水酸基の保護基は、通常の方法によって除去され
得る。従って、例えば、アルキル、シリル、アシルおよ
び複素環式基は、加溶媒分解、例えば、酸性条件または
塩基性条件下での加水分解によって除去され得る。トリ
フェニルメチルのようなアラルキル基は加溶媒分解、例
えば、酸性条件下での加水分解によって同様に除去され
得る。ベンジルのようなアラルキル基は、例えば、BF3/
エーテレートおよび無水酢酸で処理し、次いでこの合成
の適切な段階で、形成される酢酸基を除去することによ
り、開裂され得る。シリル基はまた、フッ化物イオン源
（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ド）を用いて都合よく除去され得る。
要とし得るか、または都合よく使用し得ること、そして
従って脱保護が、中間工程または最終工程に必要とされ
て、所望の化合物が得られることは、明らかである。官
能基の保護および脱保護は、通常の手段を用いて行われ
得る。従って、例えば、アミノ基は、アラルキル（例え
ば、ベンジル）、アシル、アリール（例えば、2,4−ジ
ニトロフェニル）、またはシリルから選択される基によ
って保護され得、次いで行われる保護基の除去は、所望
ならば、標準的な条件を用いて適切に、加水分解または
水素化分解により行われる。水酸基は任意の通常の水酸
基の保護基を用いて保護され得る。このことは、例え
ば、Protective Groups in Oragnic Chemistry,J.F.W.M
cOmie編、Prenum Press,New York（1973）またはT.W.Gr
eene,Protected Groups in Organic Synthesis,John Wi
ley and Sons,New York（1981）に記載されている。適
切な水酸基の保護基の例としては、アルキル（例えば、
メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキ
ル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフ
ェニルメチル）、複素環式基（例えば、テトラヒドロピ
ラニル）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイ
ル）およびシリル基（例えば、トリアルキルシリル（例
えば、ｔ−ブチルジメチルシリル））が包含される。こ
れらの水酸基の保護基は、通常の方法によって除去され
得る。従って、例えば、アルキル、シリル、アシルおよ
び複素環式基は、加溶媒分解、例えば、酸性条件または
塩基性条件下での加水分解によって除去され得る。トリ
フェニルメチルのようなアラルキル基は加溶媒分解、例
えば、酸性条件下での加水分解によって同様に除去され
得る。ベンジルのようなアラルキル基は、例えば、BF3/
エーテレートおよび無水酢酸で処理し、次いでこの合成
の適切な段階で、形成される酢酸基を除去することによ
り、開裂され得る。シリル基はまた、フッ化物イオン源
（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ド）を用いて都合よく除去され得る。
上記方法において、化合物（Ａ）は、一般に、シス異
性体とトランス異性体との混合物として得られる。この
シス異性体は、興味深い化合物である。
性体とトランス異性体との混合物として得られる。この
シス異性体は、興味深い化合物である。
これらの異性体は、物理的な手段、例えば、シリカゲ
ルのクロマトグラフィー、あるいは直接または適切なそ
の誘導体（例えば、酢酸エステル（これは、例えば、無
水酢酸と共に調製される））についての分別晶出によっ
て分離され、分離後、次いでその親生成物に変換により
戻される（例えば、メタノール性のアンモニアで脱アセ
チル化することにより行われる）。
ルのクロマトグラフィー、あるいは直接または適切なそ
の誘導体（例えば、酢酸エステル（これは、例えば、無
水酢酸と共に調製される））についての分別晶出によっ
て分離され、分離後、次いでその親生成物に変換により
戻される（例えば、メタノール性のアンモニアで脱アセ
チル化することにより行われる）。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、米国特許
第4,383,114号に記載のように調製され得、その開示内
容は、本明細書中に参考として援用されている。従っ
て、例えば、化合物（Ａ）の酸付加塩を調製することが
望まれるとき、上記工程のいずれの生成物も、通常の方
法を用いて、得られる遊離塩基を適切な酸で処理するこ
とにより、塩に変換され得る。薬学的に受容可能な酸付
加塩は、遊離塩基と適切な酸とを、必要に応じて適切な
溶媒（例えば、エステル（例えば、酢酸エチル）または
アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイ
ソプロパノール）の存在下で反応させることにより調製
され得る。無機の塩基性塩は、その親化合物と適切な塩
基（例えば、アルコール（例えば、メタノール））とを
反応させることにより調製され得る。薬学的に受容可能
な塩はまた、化合物（Ａ）の他の塩（これは、他の薬学
的に受容可能な塩を包含する）から、通常の方法を用い
て調製され得る。
第4,383,114号に記載のように調製され得、その開示内
容は、本明細書中に参考として援用されている。従っ
て、例えば、化合物（Ａ）の酸付加塩を調製することが
望まれるとき、上記工程のいずれの生成物も、通常の方
法を用いて、得られる遊離塩基を適切な酸で処理するこ
とにより、塩に変換され得る。薬学的に受容可能な酸付
加塩は、遊離塩基と適切な酸とを、必要に応じて適切な
溶媒（例えば、エステル（例えば、酢酸エチル）または
アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイ
ソプロパノール）の存在下で反応させることにより調製
され得る。無機の塩基性塩は、その親化合物と適切な塩
基（例えば、アルコール（例えば、メタノール））とを
反応させることにより調製され得る。薬学的に受容可能
な塩はまた、化合物（Ａ）の他の塩（これは、他の薬学
的に受容可能な塩を包含する）から、通常の方法を用い
て調製され得る。
化合物（Ａ）は、リン酸化剤（例えば、POCl3）また
は適切なエステル化剤（例えば、酸ハライドまたは酸無
水物）と、適切に反応させることにより、薬学的に受容
可能なホスフェートまたは他のエステルに変換され得
る。化合物（Ａ）のエステルまたは塩は、例えば、加水
分解によって、親化合物に変換され得る。
は適切なエステル化剤（例えば、酸ハライドまたは酸無
水物）と、適切に反応させることにより、薬学的に受容
可能なホスフェートまたは他のエステルに変換され得
る。化合物（Ａ）のエステルまたは塩は、例えば、加水
分解によって、親化合物に変換され得る。
最終生成物、またはその中間体または開始物質は、当
該分野で周知のいかなる適切な方法によっても分離され
得る：例えば、E.L.Eliel,Stereochemistry of Carbon
Compounds, McGraw Hill （1962）およびS.H.Wilen,Tab
les of Resolving Agentsを参照のこと。
該分野で周知のいかなる適切な方法によっても分離され
得る：例えば、E.L.Eliel,Stereochemistry of Carbon
Compounds, McGraw Hill （1962）およびS.H.Wilen,Tab
les of Resolving Agentsを参照のこと。
このように、例えば、化合物（Ａ）は、適切な固定相
（例えば、アセチル化β−シクロデキストリンまたは三
酢酸セルロース）および適切な溶媒（例えば、エタノー
ルなどのアルコールまたは、例えば、酢酸トリエチルア
ンモニウムなどの水溶液）を用いてキラルHPLCによって
得られ得る。あるいは、これらの化合物は、適切な酵素
（例えば、シチジンデアミナーゼ）による酵素で媒介さ
れたエナンチオマーに対する選択的な異化（enzyme med
iated enantioselective catabolism）、または５′−
ヌクレオチダーゼによる適切な誘導体の選択的な酵素分
解作用によって分離され得る。分離が酵素的に行われる
とき、この酵素は、溶液中で、またはさらに都合よくは
固定された形態中で用いられ得る。酵素は当該分野に周
知のいずれの方法（例えば、樹脂（例えば、Eupergit
C）上に吸着すること）でも固定され得る。
（例えば、アセチル化β−シクロデキストリンまたは三
酢酸セルロース）および適切な溶媒（例えば、エタノー
ルなどのアルコールまたは、例えば、酢酸トリエチルア
ンモニウムなどの水溶液）を用いてキラルHPLCによって
得られ得る。あるいは、これらの化合物は、適切な酵素
（例えば、シチジンデアミナーゼ）による酵素で媒介さ
れたエナンチオマーに対する選択的な異化（enzyme med
iated enantioselective catabolism）、または５′−
ヌクレオチダーゼによる適切な誘導体の選択的な酵素分
解作用によって分離され得る。分離が酵素的に行われる
とき、この酵素は、溶液中で、またはさらに都合よくは
固定された形態中で用いられ得る。酵素は当該分野に周
知のいずれの方法（例えば、樹脂（例えば、Eupergit
C）上に吸着すること）でも固定され得る。
本発明は、以下の実施例によってさらに述べられる。
これらの実施例は本発明を限定することを決して意図す
るものではない。全ての温度は摂氏である。
これらの実施例は本発明を限定することを決して意図す
るものではない。全ての温度は摂氏である。
中間体１ （±）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フ
ルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン （ｉ）２−ベンゾイルオキシメチル−５−アセトキシ−
1,3−オキサチオラン ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（216.33g,1.32mo
l）をピリジン（373ml,4.61mol）に溶解し、そしてこの
溶液に1,4−ジチアン−2,5−ジオール（100.31g,0.66mo
l）を加えた。この不均一な混合物を60−65℃窒素雰囲
気下で１時間撹拌した。この反応の終わりに、完全な溶
液を得た。この反応混合物にジクロロメタン（650ml）
を加え、そしてそれを塩−氷浴で０℃まで冷却した。こ
の溶液に、塩化アセチル（281ml,3.95mol）を一滴ずつ
０−５℃で1.5−２時間にわたって加えた。この反応混
合物を０−５℃で30分間撹拌し、次いでそれを冷却した
（０℃）飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注意深く注い
だ。この有機層を分離した。この水層をジクロロメタン
（３×200ml）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（３×200ml）およびブライン（200
ml）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空中で濃縮した。ベンゼンで共沸蒸留すること
により、痕跡量のピリジンを除去した。粗製の生成物32
0.79gを得た。この生成物をKugelrohr蒸留または短いシ
リカゲルカラムを通した濾過により精製した。［溶媒
系：ヘキサン／酢酸エチル（3/1）］。
ルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン （ｉ）２−ベンゾイルオキシメチル−５−アセトキシ−
1,3−オキサチオラン ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（216.33g,1.32mo
l）をピリジン（373ml,4.61mol）に溶解し、そしてこの
溶液に1,4−ジチアン−2,5−ジオール（100.31g,0.66mo
l）を加えた。この不均一な混合物を60−65℃窒素雰囲
気下で１時間撹拌した。この反応の終わりに、完全な溶
液を得た。この反応混合物にジクロロメタン（650ml）
を加え、そしてそれを塩−氷浴で０℃まで冷却した。こ
の溶液に、塩化アセチル（281ml,3.95mol）を一滴ずつ
０−５℃で1.5−２時間にわたって加えた。この反応混
合物を０−５℃で30分間撹拌し、次いでそれを冷却した
（０℃）飽和重炭酸ナトリウム溶液上に注意深く注い
だ。この有機層を分離した。この水層をジクロロメタン
（３×200ml）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（３×200ml）およびブライン（200
ml）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空中で濃縮した。ベンゼンで共沸蒸留すること
により、痕跡量のピリジンを除去した。粗製の生成物32
0.79gを得た。この生成物をKugelrohr蒸留または短いシ
リカゲルカラムを通した濾過により精製した。［溶媒
系：ヘキサン／酢酸エチル（3/1）］。
（ii）シス−およびトランス−２−ベンゾイルオキシメ
チル−５−（N4′−アセチル−５′−フルオロ−シトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン ５−フルオロシトシン（4.30g,33.3mol）、ヘキサメ
チルジシラザン（25ml）および硫酸アンモニウム（120m
g）を、シトシンが溶解するまで（３時間）還流下で沸
騰させ、次いで２時間さらに還流した。ヘキサメチルジ
サラザンを真空でエバポレートし、そして、この残留物
にトルエン（100ml）を加えて、溶媒を共にエバポレー
トした。得られたビス（トリメチルシリル）−フルオロ
シトシンのジクロロメタン（40ml）溶液を、アルゴン下
で予め調製された、２−ベンゾイルオキシメチル−５−
アセトキシ−1,3−オキサチオラン（8.537g,30.3mmol）
の乾燥ジクロロメタン（100ml）溶液および分子ふるい
（4A,2g）中にアルゴン下で加え、そして０℃で20分間
冷却した。この混合物に、０℃で［（トリフルオロメタ
ン−スルホニル）オキシ］トリメチルシラン（6ml,31mm
ol）を加え、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌し
た。濾液をブライン300mlで２回および蒸留水で１回振
盪した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして乾燥状態までエバポレートした。このことによ
り、粗製の５−フルオロ−シトシン誘導体（10.1g）が
得られた。Rf＝0.57（EtOAc:MeOH）9:1）。
チル−５−（N4′−アセチル−５′−フルオロ−シトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン ５−フルオロシトシン（4.30g,33.3mol）、ヘキサメ
チルジシラザン（25ml）および硫酸アンモニウム（120m
g）を、シトシンが溶解するまで（３時間）還流下で沸
騰させ、次いで２時間さらに還流した。ヘキサメチルジ
サラザンを真空でエバポレートし、そして、この残留物
にトルエン（100ml）を加えて、溶媒を共にエバポレー
トした。得られたビス（トリメチルシリル）−フルオロ
シトシンのジクロロメタン（40ml）溶液を、アルゴン下
で予め調製された、２−ベンゾイルオキシメチル−５−
アセトキシ−1,3−オキサチオラン（8.537g,30.3mmol）
の乾燥ジクロロメタン（100ml）溶液および分子ふるい
（4A,2g）中にアルゴン下で加え、そして０℃で20分間
冷却した。この混合物に、０℃で［（トリフルオロメタ
ン−スルホニル）オキシ］トリメチルシラン（6ml,31mm
ol）を加え、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌し
た。濾液をブライン300mlで２回および蒸留水で１回振
盪した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして乾燥状態までエバポレートした。このことによ
り、粗製の５−フルオロ−シトシン誘導体（10.1g）が
得られた。Rf＝0.57（EtOAc:MeOH）9:1）。
この残留物をさらに精製せずに次の工程でアセチル化
した。500mlの丸底フラスコ中でアルゴン下で、この粗
製の物質を乾燥ジクロロメタン（120ml）に溶解した。
この溶液に、トリエチルアミン（12.7ml,91.1mmol）お
よびジメチルアミノピリジン（111mg,0.9mmol）を加え
た。次いで、このフラスコを、アルゴン下で１時間氷浴
中に浸漬した。この冷却したフラスコ中に、酢酸ナトリ
ウムから蒸留した無水酢酸（4.3ml,45mmol）を注入し
た。この混合物を一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液を含有する三角フラスコ中に注意深く移した。
次いで、この生成物を蒸留水、次いでブランイン溶液で
洗浄した。塩化メチレン部分を乾燥し、そして高真空下
で乾燥状態までエバポレートすることにより、アセチル
化したα／β混合物が無色の泡状物として得られ、それ
は乾燥後9.6gであった。酢酸エチル：メタノール（9:
1）を用いたこの物質のフラッシュクロマトグラフィー
により、純粋なトランス型のタイトルの化合物3.1g,7.8
mmol（46％）および純粋なシス型のタイトルの化合物3.
5g,8.9mmol（30％）が得られた。
した。500mlの丸底フラスコ中でアルゴン下で、この粗
製の物質を乾燥ジクロロメタン（120ml）に溶解した。
この溶液に、トリエチルアミン（12.7ml,91.1mmol）お
よびジメチルアミノピリジン（111mg,0.9mmol）を加え
た。次いで、このフラスコを、アルゴン下で１時間氷浴
中に浸漬した。この冷却したフラスコ中に、酢酸ナトリ
ウムから蒸留した無水酢酸（4.3ml,45mmol）を注入し
た。この混合物を一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液を含有する三角フラスコ中に注意深く移した。
次いで、この生成物を蒸留水、次いでブランイン溶液で
洗浄した。塩化メチレン部分を乾燥し、そして高真空下
で乾燥状態までエバポレートすることにより、アセチル
化したα／β混合物が無色の泡状物として得られ、それ
は乾燥後9.6gであった。酢酸エチル：メタノール（9:
1）を用いたこの物質のフラッシュクロマトグラフィー
により、純粋なトランス型のタイトルの化合物3.1g,7.8
mmol（46％）および純粋なシス型のタイトルの化合物3.
5g,8.9mmol（30％）が得られた。
トランス−異性体：酢酸エチル：メタノール（9:1）
において、Rf＝0.65 U.V.:（MeOH）ラムダの最大値:309nm 1H−NMRδ（ppm CDCL3） 8.77（b,1H;C4′−ＮＨ−Ac） 8.06（m,2H;芳香族） 7.70（d,1H;C6′−Ｈ,JCF＝6.3Hz） 7.62（m,1H;芳香族） 7.49（m,2H;芳香族） 6.51（dd,1H;C5−Ｈ） 5.91（dd,1H;C2−Ｈ） 4.48（dd,2H;C2−ＣＨ 2OCOC6H5） 3.66（dd,1H;C4−Ｈ） 3.34（dd,1H;C4−Ｈ） 2.56（s,3H;NH−COCＨ ３） シス−異性体：酢酸エチル：メタノール（9:1）にお
いて、Rf＝0.58 U.V.:（MeOH）ラムダの最大値:309nm 1H−NMRδ（ppm CDCL3） 8.72（b,1H;C4′−ＮＨ−Ac） 8.06（m,2H;芳香族） 7.87（d,1H;C6′−Ｈ,JCF＝6.2Hz） 7.60（m,1H;芳香族） 7.49（m,2H;芳香族） 6.32（dd,1H;C5−Ｈ） 5.47（dd,1H;C2−Ｈ） 4.73（dd,2H;C2−ＣＨ 2OCOC6H5） 3.62（dd,1H;C4−Ｈ） 3.19（dd,1H;C4−Ｈ） 2.55（s,3H;NH−COCＨ ３） （iii）（±）−シス−ヒドロキシメチル−５−（５′
−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（N4′−ア
セチル−５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3
−オキサチオラン1.2g（3.05mmol）をメタノール性のア
ンモニア30ml中で０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹
拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。この
残留物を無水エーテルで２回（２×30ml）こねた。この
固形の残留物を無水エタノールで再結晶して、純粋なシ
ス型のタイトルの生成物655mg（2.64mmol,87％）を得
た:m.p.204−206℃；酢酸エチル：メタノール（9:1）に
おけるRf＝0.21。所望の化合物を1H、13C−NMRおよびU.
V.ラムダ最大値（H2O）280.9nmにより同定した。
において、Rf＝0.65 U.V.:（MeOH）ラムダの最大値:309nm 1H−NMRδ（ppm CDCL3） 8.77（b,1H;C4′−ＮＨ−Ac） 8.06（m,2H;芳香族） 7.70（d,1H;C6′−Ｈ,JCF＝6.3Hz） 7.62（m,1H;芳香族） 7.49（m,2H;芳香族） 6.51（dd,1H;C5−Ｈ） 5.91（dd,1H;C2−Ｈ） 4.48（dd,2H;C2−ＣＨ 2OCOC6H5） 3.66（dd,1H;C4−Ｈ） 3.34（dd,1H;C4−Ｈ） 2.56（s,3H;NH−COCＨ ３） シス−異性体：酢酸エチル：メタノール（9:1）にお
いて、Rf＝0.58 U.V.:（MeOH）ラムダの最大値:309nm 1H−NMRδ（ppm CDCL3） 8.72（b,1H;C4′−ＮＨ−Ac） 8.06（m,2H;芳香族） 7.87（d,1H;C6′−Ｈ,JCF＝6.2Hz） 7.60（m,1H;芳香族） 7.49（m,2H;芳香族） 6.32（dd,1H;C5−Ｈ） 5.47（dd,1H;C2−Ｈ） 4.73（dd,2H;C2−ＣＨ 2OCOC6H5） 3.62（dd,1H;C4−Ｈ） 3.19（dd,1H;C4−Ｈ） 2.55（s,3H;NH−COCＨ ３） （iii）（±）−シス−ヒドロキシメチル−５−（５′
−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（N4′−ア
セチル−５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3
−オキサチオラン1.2g（3.05mmol）をメタノール性のア
ンモニア30ml中で０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹
拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。この
残留物を無水エーテルで２回（２×30ml）こねた。この
固形の残留物を無水エタノールで再結晶して、純粋なシ
ス型のタイトルの生成物655mg（2.64mmol,87％）を得
た:m.p.204−206℃；酢酸エチル：メタノール（9:1）に
おけるRf＝0.21。所望の化合物を1H、13C−NMRおよびU.
V.ラムダ最大値（H2O）280.9nmにより同定した。
シス異性体： 1H−NMRδ（ppm DMSO−d6） 8.22（d,1H;C6′−H,JCF＝7.26Hz） 7.84（d,2H;C4′−ＮＨ ２） 6.16（t,1H;C5−Ｈ） 5.43（t,1H;C2−CH2−ＯＨ） 5.19（t,1H;C2−Ｈ） 5.19（t,1H;C2−Ｈ） 3.77（m,2H;C2−ＣＨ 2OH） 3.35（dd,1H;C4−Ｈ 13C−NMR（DMSO−d6） 実施例１ （−）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロ
キシメチル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1
H）−ピリミジン−２−オン （ｉ）（±）シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′
−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ランモノホスフェート ０℃まで冷却した乾燥トリメチルホスフェート（10m
l）中の中間体１（500mg,2.024mmol）の撹拌混合物に、
オキシ塩化リン（1.22ml,13.1mmol）を１滴ずつ加え
た。この反応混合物をその温度で１時間撹拌し、次いで
氷水中で急冷した。この冷却した混合物のpHを、1N水酸
化ナトリウム水溶液を添加することによって３に調整
し、次いで、チャコールカラム（5g,DARCO）に通し、
水、次いでエタノールおよびアンモニア水（10:10:1の
比）で溶離した。粗製のモノホスフェートを含有する画
分を合わせ、エバポレートし、その後、DEAE sephadex
A25（HCO3型）15gを含有するカラムに通した。溶離を水
（300ml）、0.1M−NH4HCO3（300ml）および0.2M NH4HCO
3（100ml）のグラジエントで管理した。水（30ml）で希
釈した後、適切な画分をエバポレートすることにより、
（±）シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フル
オロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオランモ
ノホスフェートを白色の固体として得た： RF＝0.5（n.PrOH:NH4OH 6:4）収率＝612mg,1.77mmol,
87.9％.1H NMR δ（ppm D2O）.8.27（d,1H,C′６−
H,JH-F＝6.47Hz）,6.33（dd,1H,C5−Ｈ）,5.47（t,1H,C
2−Ｈ）,4.84（m,2H,C2−ＣＨ 2OH）,3.63（dd,1H,C
4H）,3.30（dd,1H,C4H）.HPLC＞99％． （ii）（＋）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−
（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン グリシン緩衝溶液［水（10ml）中グリシン（52.6mg）
および塩化マグネシウム（19mg）］3ml中（±）−シス
−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フルオロシトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオランモノホスフェ
ート（100mg,0.29mmol）の溶液に、５′−ヌクレオチダ
ーゼ［Sigma,29ユニット/mgで3.5mg］を一度に加えた。
得られた混合物を37℃で振盪しながらインキュベートし
た。この反応をHPLC［溶離液として0.2Mリン酸ナトリウ
ムを用いたα−酸糖タンパク質（AGP）のキラルカルム
（pH7、流速0.15ml/分）］によって、異なる間隔におい
てモニターした。2.5時間後、（＋）−エナンチオマー
のみが認められた。さらに酵素（2mg）を加え、そして
インキュベーションをさらに３時間続けた。HPLC分析に
より、この（＋）−エナンチオマーの選択的および完全
な加水分解が明らかに示された。得られた混合物をDEAE
sephadex A−25（HCO3型）カラムに通した。溶離を水
（155ml）、次いで0.1および0.2M NH4HCO3（各100ml）
で管理した。第一の溶離されたヌクレオシドを含有する
適切な画分を合わせ、そして濃縮した。残留した固形物
を、溶離液として酢酸エチル、メタノール（4.5:0.5）
を用いたシリカの短いカラムで精製し、次いでHPLC（上
記の条件を用いた）によって分離した。これにより純粋
な（＋）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−
フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラ
ン（23mg,0.093mmol,32％）を白色の固体として得た： （α）21 δ＋123℃［c,1.00,MeOH］m.p.185℃ NMR δ
（ppm DMSO）.8.26（d,1H,C′６−H,JH-F＝5.22Hz）,
7.87（s,1H,NH2,D2O交換）,7.63（s,1H,NH2,D2O交換）,
6.20（dd,1H,C5−Ｈ）,5.48（t,1H,C2H）,5.24（t,1H,C
H2−ＯH,D2O交換）,3.84（m,2H,C2−ＣＨ 2OH）,3.50（d
d,1H,C4H）,3.37（dd,1H,C4H）． （iii）（−）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−
（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン 工程（ii）で述べられた第二の溶離されたヌクレオシ
ドを含有するsephadexカラムからの適切な画分を合わ
せ、そして減圧下でエバポレートした。残留物を水2ml
で希釈し、そしてアルカリホスファターゼ（Sigma,60ユ
ニット/mlで1ml）で処理し、次いで37℃で1.5時間イン
キュベーションした。次いで、溶媒をエバポレートし、
そして残留物を、溶離液としてEtOAc:MeOH（4:1）を用
いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィー、次いでHP
LC（上記と同様の条件を用いた分離）によって精製し
た。これにより以下の化合物が得られた：純粋な（−）
−シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フルオロ
シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（20mg,
0.081mmol,28％） m.p.190℃（ｄ）rf＝0.21,EtOAc:MeOH（4:1）.U.V.:
（H2O）max:279:1nm.1H NMR δ（ppm DMSO−d6）,8.
25（d,1H,C′６−H,JHF＝7.26Hz）,7.88（b,1H,C′４−
NH2,D2O交換）,7.85（b,1H,C′４−NH2:D2O交換）,5.24
（t,1H,C2−Ｈ）,3.83（m,2H,C2−ＣＨ ２−OH）,3.19
（dd,1H,C4−Ｈ）,3.15（dd,1H,C4−Ｈ）． 中間体２および実施例２は、式（Ａ）の化合物を調整
する代わりの方法を示す。
キシメチル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1
H）−ピリミジン−２−オン （ｉ）（±）シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′
−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ランモノホスフェート ０℃まで冷却した乾燥トリメチルホスフェート（10m
l）中の中間体１（500mg,2.024mmol）の撹拌混合物に、
オキシ塩化リン（1.22ml,13.1mmol）を１滴ずつ加え
た。この反応混合物をその温度で１時間撹拌し、次いで
氷水中で急冷した。この冷却した混合物のpHを、1N水酸
化ナトリウム水溶液を添加することによって３に調整
し、次いで、チャコールカラム（5g,DARCO）に通し、
水、次いでエタノールおよびアンモニア水（10:10:1の
比）で溶離した。粗製のモノホスフェートを含有する画
分を合わせ、エバポレートし、その後、DEAE sephadex
A25（HCO3型）15gを含有するカラムに通した。溶離を水
（300ml）、0.1M−NH4HCO3（300ml）および0.2M NH4HCO
3（100ml）のグラジエントで管理した。水（30ml）で希
釈した後、適切な画分をエバポレートすることにより、
（±）シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フル
オロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオランモ
ノホスフェートを白色の固体として得た： RF＝0.5（n.PrOH:NH4OH 6:4）収率＝612mg,1.77mmol,
87.9％.1H NMR δ（ppm D2O）.8.27（d,1H,C′６−
H,JH-F＝6.47Hz）,6.33（dd,1H,C5−Ｈ）,5.47（t,1H,C
2−Ｈ）,4.84（m,2H,C2−ＣＨ 2OH）,3.63（dd,1H,C
4H）,3.30（dd,1H,C4H）.HPLC＞99％． （ii）（＋）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−
（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン グリシン緩衝溶液［水（10ml）中グリシン（52.6mg）
および塩化マグネシウム（19mg）］3ml中（±）−シス
−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フルオロシトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオランモノホスフェ
ート（100mg,0.29mmol）の溶液に、５′−ヌクレオチダ
ーゼ［Sigma,29ユニット/mgで3.5mg］を一度に加えた。
得られた混合物を37℃で振盪しながらインキュベートし
た。この反応をHPLC［溶離液として0.2Mリン酸ナトリウ
ムを用いたα−酸糖タンパク質（AGP）のキラルカルム
（pH7、流速0.15ml/分）］によって、異なる間隔におい
てモニターした。2.5時間後、（＋）−エナンチオマー
のみが認められた。さらに酵素（2mg）を加え、そして
インキュベーションをさらに３時間続けた。HPLC分析に
より、この（＋）−エナンチオマーの選択的および完全
な加水分解が明らかに示された。得られた混合物をDEAE
sephadex A−25（HCO3型）カラムに通した。溶離を水
（155ml）、次いで0.1および0.2M NH4HCO3（各100ml）
で管理した。第一の溶離されたヌクレオシドを含有する
適切な画分を合わせ、そして濃縮した。残留した固形物
を、溶離液として酢酸エチル、メタノール（4.5:0.5）
を用いたシリカの短いカラムで精製し、次いでHPLC（上
記の条件を用いた）によって分離した。これにより純粋
な（＋）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−
フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラ
ン（23mg,0.093mmol,32％）を白色の固体として得た： （α）21 δ＋123℃［c,1.00,MeOH］m.p.185℃ NMR δ
（ppm DMSO）.8.26（d,1H,C′６−H,JH-F＝5.22Hz）,
7.87（s,1H,NH2,D2O交換）,7.63（s,1H,NH2,D2O交換）,
6.20（dd,1H,C5−Ｈ）,5.48（t,1H,C2H）,5.24（t,1H,C
H2−ＯH,D2O交換）,3.84（m,2H,C2−ＣＨ 2OH）,3.50（d
d,1H,C4H）,3.37（dd,1H,C4H）． （iii）（−）−シス−２−ヒドロキシメチル−５−
（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン 工程（ii）で述べられた第二の溶離されたヌクレオシ
ドを含有するsephadexカラムからの適切な画分を合わ
せ、そして減圧下でエバポレートした。残留物を水2ml
で希釈し、そしてアルカリホスファターゼ（Sigma,60ユ
ニット/mlで1ml）で処理し、次いで37℃で1.5時間イン
キュベーションした。次いで、溶媒をエバポレートし、
そして残留物を、溶離液としてEtOAc:MeOH（4:1）を用
いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィー、次いでHP
LC（上記と同様の条件を用いた分離）によって精製し
た。これにより以下の化合物が得られた：純粋な（−）
−シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５′−フルオロ
シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（20mg,
0.081mmol,28％） m.p.190℃（ｄ）rf＝0.21,EtOAc:MeOH（4:1）.U.V.:
（H2O）max:279:1nm.1H NMR δ（ppm DMSO−d6）,8.
25（d,1H,C′６−H,JHF＝7.26Hz）,7.88（b,1H,C′４−
NH2,D2O交換）,7.85（b,1H,C′４−NH2:D2O交換）,5.24
（t,1H,C2−Ｈ）,3.83（m,2H,C2−ＣＨ ２−OH）,3.19
（dd,1H,C4−Ｈ）,3.15（dd,1H,C4−Ｈ）． 中間体２および実施例２は、式（Ａ）の化合物を調整
する代わりの方法を示す。
中間体２ （１′R,2′S,5′Ｒ）−メンチル−5R−（５′−フルオ
ロシトシン−１″−イル）−1,3−オキサチオラン−2S
−カボキシレート ５−フルオロシトシン（155mg,1.2mmol）のCH2Cl2（1
mL）懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下で、2,4,6−コ
リジン（0.317mL,2.4mmol）およびｔ−ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタン−スルホネート（0.551mL,2.
4mmol）を連続して加えた。得られた混合物を15分間撹
拌し、そして透明な溶液を得た。（１′R,2′S,5′Ｒ）
−メンチル−5R−アセトキシ−1,3−オキサチオラン−2
S−カルボキシレート（330mg,1mmol）のCH2Cl2（0.5m
L）溶液、次いで、ヨードトリメチルシラン（0.156mL,
1.1mmol）を導入した。３時間撹拌を続けた。この混合
物をCH2Cl2（20mL）で希釈し、そして飽和NaHSO3水溶
液、水、ブラインで連続して洗浄し、次いで濃縮した。
残留物をエーテル−ヘキサン（1:1,10mL）および飽和Na
HCO3水溶液（2mL）中に取り、15分間室温で撹拌した。
水層を除去し、そして有機相を遠心分離して白色の固形
物を得た。この固形物をヘキサン（３×5mL）で洗浄
し、次いで真空下で乾燥した。このようにして得られた
生成物（１′R,2′S,5′Ｒ）−メンチル−5S−（５″−
フルオロシトシン−１″−イル）−1,3−オキサチオラ
ン−2S−カルボキシレート（350mg,88％）は、（１′R,
2′S,5′Ｒ）−メンチル−5S−（５″−フルオロシトシ
ン−１″−イル）−1,3−オキサチオラン−2S−カルボ
キシレート約６％（NMR）を含有していた。この物質をM
eOH/CH2Cl2/ベンゼンから再結晶して結晶の生成物を得
た： ［α］D 26＋22゜（c,0.19,MeOH）;m.p.216−218℃,1H N
MR（CDCl3）δ0.78（d,3H,J＝7Hz）,0.91（t,6H,J＝7.3
Hz）,1.00（m,2H）,1.39−2.04（m,7H）,3.12（dd,1H,J
＝6.6Hz,6.1Hz）,3.52（dd,1H,J＝4.7Hz,6.1Hz）,4.79
（dt,1H,J＝4.4Hz,4.3Hz）,5.46（S,1H）,5.75（bs,1H,
交換）,6.42（5t,1H,J＝5.0Hz）,8.10（bs,1H,交換）,
8.48（d,1H,J＝6.6Hz）;13C NMR（CDCl3−DMSO−d6）：
δ16.7,21.2,22.4,23.7,26.6,31.8,34.4,36.6,40.5,47.
2,77.1,79.1,90.8,126.3（d,J＝33Hz）,137.1（d,J＝24
4Hz）,154.2,158.3（d,J＝15Hz）,170.1. 実施例２ 2S−ヒドロキシメチル−5R−（５′−フルオロシトシン
−１′−イル）−1,3−オキサチオラン 水素化リチウムアルミニウム（10mg,0.54mmol）のTHF
（1mL）懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下で、（１′
R,2′S,5′Ｒ）−メンチル−5R−（５″−フルオロシト
シン−１″イル）−1,3−オキサチオラン−2S−カルボ
キシレート（54mg,0.135mmol）のTHF（2mL）溶液をゆっ
くりと加えた。この反応混合物を30分間撹拌させ、次い
で過剰のメタノール（2mL）で急冷し、次いでシリカゲ
ル（3g）を加えた。得られたスラリーをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（EtOAc−ヘキサン−MeOH,1:1:
1）にかけて、粘着性のある固形物を得た。この固形物
をトルエンで共沸的に乾燥して、白色の固体20.7mg（63
％）を生成物として得た： ［α］D 26＋114゜（c,0.12,MeOH）;1H NMR （DMSO−d
6）δ3.14（dd,1H,J＝4.3,11.9Hz）,3.42（dd,1H J＝5.
3,11.9Hz）,3.76（m,2H）,5.18（m,1H）,5.42（t,1H,J
＝4.8Hz）,6.14（m,1H）,7.59（br m,1H交換）,7.83（b
r m,1H交換）,8.20（d,1H,J＝7.66Hz）． 実施例３ 生物学的活性 （ｉ）抗ウイルス活性 実施例１の化合物の抗ウイルス活性を以下の細胞系に
おけるHIV−１に対して測定した。
ロシトシン−１″−イル）−1,3−オキサチオラン−2S
−カボキシレート ５−フルオロシトシン（155mg,1.2mmol）のCH2Cl2（1
mL）懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下で、2,4,6−コ
リジン（0.317mL,2.4mmol）およびｔ−ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタン−スルホネート（0.551mL,2.
4mmol）を連続して加えた。得られた混合物を15分間撹
拌し、そして透明な溶液を得た。（１′R,2′S,5′Ｒ）
−メンチル−5R−アセトキシ−1,3−オキサチオラン−2
S−カルボキシレート（330mg,1mmol）のCH2Cl2（0.5m
L）溶液、次いで、ヨードトリメチルシラン（0.156mL,
1.1mmol）を導入した。３時間撹拌を続けた。この混合
物をCH2Cl2（20mL）で希釈し、そして飽和NaHSO3水溶
液、水、ブラインで連続して洗浄し、次いで濃縮した。
残留物をエーテル−ヘキサン（1:1,10mL）および飽和Na
HCO3水溶液（2mL）中に取り、15分間室温で撹拌した。
水層を除去し、そして有機相を遠心分離して白色の固形
物を得た。この固形物をヘキサン（３×5mL）で洗浄
し、次いで真空下で乾燥した。このようにして得られた
生成物（１′R,2′S,5′Ｒ）−メンチル−5S−（５″−
フルオロシトシン−１″−イル）−1,3−オキサチオラ
ン−2S−カルボキシレート（350mg,88％）は、（１′R,
2′S,5′Ｒ）−メンチル−5S−（５″−フルオロシトシ
ン−１″−イル）−1,3−オキサチオラン−2S−カルボ
キシレート約６％（NMR）を含有していた。この物質をM
eOH/CH2Cl2/ベンゼンから再結晶して結晶の生成物を得
た： ［α］D 26＋22゜（c,0.19,MeOH）;m.p.216−218℃,1H N
MR（CDCl3）δ0.78（d,3H,J＝7Hz）,0.91（t,6H,J＝7.3
Hz）,1.00（m,2H）,1.39−2.04（m,7H）,3.12（dd,1H,J
＝6.6Hz,6.1Hz）,3.52（dd,1H,J＝4.7Hz,6.1Hz）,4.79
（dt,1H,J＝4.4Hz,4.3Hz）,5.46（S,1H）,5.75（bs,1H,
交換）,6.42（5t,1H,J＝5.0Hz）,8.10（bs,1H,交換）,
8.48（d,1H,J＝6.6Hz）;13C NMR（CDCl3−DMSO−d6）：
δ16.7,21.2,22.4,23.7,26.6,31.8,34.4,36.6,40.5,47.
2,77.1,79.1,90.8,126.3（d,J＝33Hz）,137.1（d,J＝24
4Hz）,154.2,158.3（d,J＝15Hz）,170.1. 実施例２ 2S−ヒドロキシメチル−5R−（５′−フルオロシトシン
−１′−イル）−1,3−オキサチオラン 水素化リチウムアルミニウム（10mg,0.54mmol）のTHF
（1mL）懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下で、（１′
R,2′S,5′Ｒ）−メンチル−5R−（５″−フルオロシト
シン−１″イル）−1,3−オキサチオラン−2S−カルボ
キシレート（54mg,0.135mmol）のTHF（2mL）溶液をゆっ
くりと加えた。この反応混合物を30分間撹拌させ、次い
で過剰のメタノール（2mL）で急冷し、次いでシリカゲ
ル（3g）を加えた。得られたスラリーをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（EtOAc−ヘキサン−MeOH,1:1:
1）にかけて、粘着性のある固形物を得た。この固形物
をトルエンで共沸的に乾燥して、白色の固体20.7mg（63
％）を生成物として得た： ［α］D 26＋114゜（c,0.12,MeOH）;1H NMR （DMSO−d
6）δ3.14（dd,1H,J＝4.3,11.9Hz）,3.42（dd,1H J＝5.
3,11.9Hz）,3.76（m,2H）,5.18（m,1H）,5.42（t,1H,J
＝4.8Hz）,6.14（m,1H）,7.59（br m,1H交換）,7.83（b
r m,1H交換）,8.20（d,1H,J＝7.66Hz）． 実施例３ 生物学的活性 （ｉ）抗ウイルス活性 実施例１の化合物の抗ウイルス活性を以下の細胞系に
おけるHIV−１に対して測定した。
C8166細胞、ヒトＴ−リンパ芽球腫性皮疹（Ｔ−lymph
oblastoid）細胞系を、HIV−１株RFで感染させた。
oblastoid）細胞系を、HIV−１株RFで感染させた。
MT−４細胞、ヒトＴ−細胞の白血病性貧血細胞系を、
HIV−１株RFで感染させた。
HIV−１株RFで感染させた。
C8166細胞の抗ウイルス活性をシンシチウム形成の阻
害（TochikuraらのVirology,164,542−546）によって測
定し、そしてMT−４細胞における抗ウイルス活性をホル
マザン変換の阻害［Babaら、Biochem biophys Res Comm
un.,142,128−134頁（1987）:Mossman,J.Immun.Meth.,6
5,55−57頁（1983）によって測定した］。また、抗ウイ
ルス活性を、エナンチオマーの存在下および非存在下で
合成されるHIV p24抗原の量を分析することにより測定
した。
害（TochikuraらのVirology,164,542−546）によって測
定し、そしてMT−４細胞における抗ウイルス活性をホル
マザン変換の阻害［Babaら、Biochem biophys Res Comm
un.,142,128−134頁（1987）:Mossman,J.Immun.Meth.,6
5,55−57頁（1983）によって測定した］。また、抗ウイ
ルス活性を、エナンチオマーの存在下および非存在下で
合成されるHIV p24抗原の量を分析することにより測定
した。
その結果を以下の表１および２に示す： 表２ HIV p24合成の50％阻害（μg/ml） 細胞 C8166 ウイルス RF （＋）−エナンチオマー 0.1 （−）−エナンチオマー 0.0022 中間体１ 0.011 AZT 0.017 （ii）細胞毒性 実施例１の化合物およびラセミ化合物（中間体１）の
細胞毒性を２つのCD4細胞系（H9およびCEM）で測定し
た。
細胞毒性を２つのCD4細胞系（H9およびCEM）で測定し
た。
96ウェルマイクロタイタープレート中で、試験用の化
合物を100μg/mlから0.3μg/ml（最終濃度）に連続して
希釈した。薬物を含んでいないコントロールを含むプレ
ートの各ウェルに、3.6×104細胞を植え付けた。37℃で
５日間インキュベーションした後、細胞懸濁液のサンプ
ルを除去し、そして血球計において細胞以外のトリパン
ブルーを数えることにより、生存細胞の数を測定した。
合物を100μg/mlから0.3μg/ml（最終濃度）に連続して
希釈した。薬物を含んでいないコントロールを含むプレ
ートの各ウェルに、3.6×104細胞を植え付けた。37℃で
５日間インキュベーションした後、細胞懸濁液のサンプ
ルを除去し、そして血球計において細胞以外のトリパン
ブルーを数えることにより、生存細胞の数を測定した。
その結果を表３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｋ 31/70 Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｈ 19/06 Ｃ０７Ｈ 19/06 19/16 19/16 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｋ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 411/04 A61K 31/505 A61K 31/70 C12P 41/00
Claims (37)
- 【請求項１】薬学的に受容可能な担体、（−）−４−ア
ミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,
3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２−オンまたは薬学的に受容可能なその塩ならびに非
環式ヌクレオシド、インターフェロン、腎排出インヒビ
ター、ヌクレオシド運搬インヒビター、２′,3′−ジデ
オキシヌクレオシド、免疫調整剤、エリトロポエチン、
アンプリゲン、チモモジュリン、チモペンチン、ホスカ
ルネット、リバビリンおよびCD4レセプターに対するHIV
結合のインヒビターからなる群から選ばれた他の治療剤
を包含する、医薬組成物。 - 【請求項２】他の治療剤が、アシクロビル、ガンシクロ
ビル、α−インターフェロン、β−インターフェロン、
γ−インターフェロン、プロベネシド、ジピリダモー
ル、AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′−
ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジデオキシイノシ
ン、２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−ジデオ
キシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン、２′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン、インターロイ
キン−２（IL−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺
激因子（GM−CSF）、エリトロポエチン、アンプリゲ
ン、チモモジュリン、チモペンチン、ホスカルネット、
リバビリン、可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4ハイブ
リッド分子、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カスタノ
スペルミンまたは１−デオキシノジリマイシンである、
請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】薬学的に受容可能な担体、（−）−４−ア
ミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,
3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２−オンまたは薬学的に受容可能なその塩ならびにア
シクロビル、ガンシクロビル、α−インターフェロン、
AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′−ジデ
オキシアデノシン、２′,3′−ジデオキシイノシン、
２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−ジデオキシ
−２′,3′−ジデヒドロチミジン、２′,3′−ジデオキ
シ−２′,3′−ジデヒドロシチジン、ホスカルネット、
リバビリン、可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4ハイブ
リッド分子、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カスタノ
スペルミンおよび１−デオキシノジリマイシンからなる
群から選ばれた他の治療剤を包含する、抗ウイルス用医
薬組成物。 - 【請求項４】10〜1500mgの（−）−４−アミノ−５−フ
ルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチ
オラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オンを
含有する、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】20〜1000mgの（−）−４−アミノ−５−フ
ルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチ
オラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オンを
含有する、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項６】50〜700mgの（−）−４−アミノ−５−フ
ルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチ
オラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オンを
含有する、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項７】他の治療剤が、AZT、２′,3′−ジデオキ
シシチジン、２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,
3′−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシチミ
ジン、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチ
ミジンまたは２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒ
ドロシチジンである、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項８】他の治療剤がAZTである請求項７に記載の
組成物。 - 【請求項９】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシシチジ
ンである請求項７に記載の組成物。 - 【請求項１０】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシアデ
ノシンである請求項７に記載の組成物。 - 【請求項１１】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシイノ
シンである請求項７に記載の組成物。 - 【請求項１２】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシチミ
ジンである請求項７に記載の組成物。 - 【請求項１３】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロチミジンである請求項７に記載の
組成物。 - 【請求項１４】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロシチジンである請求項７に記載の
組成物。 - 【請求項１５】薬学的に受容可能な担体、（−）−４−
アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−
1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジ
ン−２−オンまたは薬学的に受容可能なその塩ならびに
アシクロビル、ガンシクロビル、α−インターフェロ
ン、AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′−
ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジデオキシイノシ
ン、２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−ジデオ
キシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン、２′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン、ホスカルネッ
ト、リバビリン、可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4ハ
イブリッド分子、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カス
タノスペルミンおよび１−デオキシノジリマイシンから
なる群から選ばれた他の治療剤を包含する、HIV感染を
処置するための医薬組成物。 - 【請求項１６】10〜1500mgの（−）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
を含有する、請求項15に記載の組成物。 - 【請求項１７】20〜1000mgの（−）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
を含有する、請求項15に記載の組成物。 - 【請求項１８】50〜700mgの（−）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
を含有する、請求項15に記載の組成物。 - 【請求項１９】他の治療剤がAZTである請求項15に記載
の組成物。 - 【請求項２０】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシシチ
ジンである請求項15に記載の組成物。 - 【請求項２１】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシアデ
ノシンである請求項15に記載の組成物。 - 【請求項２２】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシイノ
シンである請求項15に記載の組成物。 - 【請求項２３】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシチミ
ジンである請求項15に記載の組成物。 - 【請求項２４】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロチミジンである請求項15に記載の
組成物。 - 【請求項２５】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロシチジンである請求項15に記載の
組成物。 - 【請求項２６】薬学的に受容可能な担体、（−）−４−
アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−
1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジ
ン−２−オンまたは薬学的に受容可能なその塩ならびに
アシクロビル、ガンシクロビル、α−インターフェロ
ン、AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′−
ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジデオキシイノシ
ン、２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−ジデオ
キシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン、２′,3′−ジデ
オキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン、ホスカルネッ
ト、リバビリン、可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4ハ
イブリッド分子、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、カス
タノスペルミンおよび１−デオキシノジリマイシンから
なる群から選ばれた他の治療剤を包含する、HBV感染を
処置するための医薬組成物。 - 【請求項２７】10〜1500mgの（−）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
を含有する、請求項26に記載の組成物。 - 【請求項２８】20〜1000mgの（−）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
を含有する、請求項26に記載の組成物。 - 【請求項２９】50〜700mgの（−）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
を含有する、請求項26に記載の組成物。 - 【請求項３０】他の治療剤がAZTである請求項26に記載
の組成物。 - 【請求項３１】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシシチ
ジンである請求項26に記載の組成物。 - 【請求項３２】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシアデ
ノシンである請求項26に記載の組成物。 - 【請求項３３】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシイノ
シンである請求項26に記載の組成物。 - 【請求項３４】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシチミ
ジンである請求項26に記載の組成物。 - 【請求項３５】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロチミジンである請求項26に記載の
組成物。 - 【請求項３６】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロシチジンである請求項26に記載の
組成物。 - 【請求項３７】２−ヒドロキシメチル基の水素原子が、
式Ｒ−CO−なるアシル基で置換されている（−）−シス
−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメ
チル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピ
リミジン−２−オンの薬学的に受容可能な誘導体（但
し、Ｒは水素、アルコキシアルキル、アラルキル、アリ
ールオキシアルキル、アリール、アルキルスルホニル、
アラルキルスルホニルおよびアミノ酸エステルのエステ
ル基から選ばれる）。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919116601A GB9116601D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| GB9116601.7 | 1991-08-01 | ||
| PCT/CA1992/000321 WO1993003027A1 (en) | 1991-08-01 | 1992-07-24 | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07500317A JPH07500317A (ja) | 1995-01-12 |
| JP2960778B2 true JP2960778B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=10699340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5503131A Expired - Lifetime JP2960778B2 (ja) | 1991-08-01 | 1992-07-24 | １，３−オキサチオランヌクレオシド類似体 |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5538975A (ja) |
| EP (2) | EP1155695B1 (ja) |
| JP (1) | JP2960778B2 (ja) |
| KR (1) | KR100242454B1 (ja) |
| CN (5) | CN1034810C (ja) |
| AP (1) | AP321A (ja) |
| AT (2) | ATE227720T1 (ja) |
| AU (1) | AU659668B2 (ja) |
| BG (1) | BG61693B1 (ja) |
| CA (2) | CA2114221C (ja) |
| CZ (1) | CZ283765B6 (ja) |
| DE (2) | DE69232845T2 (ja) |
| DK (2) | DK0526253T3 (ja) |
| EE (1) | EE03002B1 (ja) |
| EG (1) | EG20193A (ja) |
| ES (2) | ES2335968T3 (ja) |
| FI (1) | FI940435L (ja) |
| GB (1) | GB9116601D0 (ja) |
| GE (1) | GEP20002094B (ja) |
| HN (1) | HN1997000118A (ja) |
| HU (2) | HUT70030A (ja) |
| IL (1) | IL102616A (ja) |
| MA (1) | MA22919A1 (ja) |
| MD (1) | MD1434C2 (ja) |
| MX (1) | MX9204474A (ja) |
| NO (3) | NO300842B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ243637A (ja) |
| OA (1) | OA09883A (ja) |
| PH (1) | PH30983A (ja) |
| PT (2) | PT526253E (ja) |
| RS (1) | RS49993B (ja) |
| RU (1) | RU2126405C1 (ja) |
| SG (1) | SG68541A1 (ja) |
| SK (1) | SK280131B6 (ja) |
| TJ (1) | TJ244R3 (ja) |
| TN (1) | TNSN92070A1 (ja) |
| TW (2) | TWI232217B (ja) |
| WO (1) | WO1993003027A1 (ja) |
| YU (1) | YU49259B (ja) |
| ZA (1) | ZA925668B (ja) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| US6346627B1 (en) | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5914331A (en) | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US6812233B1 (en) | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| GB9226927D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Dideoxy nucleoside analogues |
| GB9311709D0 (en) * | 1993-06-07 | 1993-07-21 | Iaf Biochem Int | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| WO1995007086A1 (en) | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| DK0831852T3 (da) | 1995-06-07 | 2007-03-19 | Univ Emory | Nukleosider med anti-hepatitis B-virusaktivitet |
| TW505653B (en) * | 1996-02-26 | 2002-10-11 | Meiji Seika Co | Triterpene derivatives possessing an effect of treating liver diseases and pharmacentical compositions containing the same |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| CN1196701C (zh) | 1997-03-19 | 2005-04-13 | 埃莫里大学 | 1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性 |
| EP0986375A2 (en) | 1997-04-07 | 2000-03-22 | Triangle Pharmaceuticals Inc. | Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents |
| PT1104415E (pt) | 1998-08-12 | 2005-03-31 | Univ Emory | Metodo de preparacao de nucleosidos de 1,3-oxatiolano |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| DE69923338T2 (de) * | 1998-11-02 | 2006-04-06 | Gilead Sciences, Inc., Foster City | Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| KR20080059679A (ko) | 2000-03-29 | 2008-06-30 | 조지타운 유니버시티 | 델타형 간염 바이러스 감염의 치료방법 |
| CA2308559C (en) | 2000-05-16 | 2005-07-26 | Brantford Chemicals Inc. | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues |
| KR20040002871A (ko) * | 2001-03-01 | 2004-01-07 | 트라이앵글 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| AU2008202336B2 (en) * | 2001-03-01 | 2011-11-10 | Abbvie Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC |
| CN1620295A (zh) * | 2001-12-14 | 2005-05-25 | 法玛塞特有限公司 | 制备用于合成抗病毒核苷的中间体 |
| WO2004064845A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| CN100360528C (zh) * | 2005-08-31 | 2008-01-09 | 四川大学 | 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法 |
| WO2007077505A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| NZ617066A (en) * | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| NZ593648A (en) * | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US9683226B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-06-20 | Medical Research Council | Mutants of activation-induced cytidine deaminase (AID) and methods of use |
| EP2377862A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-19 | Esteve Química, S.A. | Process for obtaining emtricitabine |
| ES2644990T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-12-01 | Gilead Pharmasset Llc | Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo |
| WO2013104361A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | C.C. Jensen A/S | Method and system for cleaning degraded oil |
| US11116737B1 (en) | 2020-04-10 | 2021-09-14 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| DE2950317A1 (de) * | 1979-12-14 | 1981-06-19 | Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen | Elektrothermographische vorrichtung |
| US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| WO1994014802A1 (en) * | 1989-02-08 | 1994-07-07 | Biochem Pharma Inc. | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| WO1992010496A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES |
| US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2-Hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-l-yl)-1,3-oxathiolane its resolution and pharmaceutical compositions containing it |
| EP1808434A3 (en) * | 1991-03-06 | 2008-04-02 | Emory University | Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine fo the treatment of hepatitis B |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
-
1991
- 1991-08-01 GB GB919116601A patent/GB9116601D0/en active Pending
-
1992
- 1992-07-20 NZ NZ243637A patent/NZ243637A/en unknown
- 1992-07-23 IL IL10261692A patent/IL102616A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 RU RU94013464A patent/RU2126405C1/ru active
- 1992-07-24 CA CA002114221A patent/CA2114221C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 AU AU23408/92A patent/AU659668B2/en not_active Expired
- 1992-07-24 FI FI940435A patent/FI940435L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-24 KR KR1019940700260A patent/KR100242454B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 SK SK104-94A patent/SK280131B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 JP JP5503131A patent/JP2960778B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 GE GEAP19922643A patent/GEP20002094B/en unknown
- 1992-07-24 WO PCT/CA1992/000321 patent/WO1993003027A1/en not_active Ceased
- 1992-07-24 CA CA2682254A patent/CA2682254C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 MD MD95-0114A patent/MD1434C2/ro unknown
- 1992-07-24 US US08/190,203 patent/US5538975A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-24 HU HU9400285A patent/HUT70030A/hu unknown
- 1992-07-24 CZ CZ94203A patent/CZ283765B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-28 ZA ZA925668A patent/ZA925668B/xx unknown
- 1992-07-29 PH PH44737A patent/PH30983A/en unknown
- 1992-07-29 MA MA22897A patent/MA22919A1/fr unknown
- 1992-07-30 EG EG42992A patent/EG20193A/xx active
- 1992-07-31 TW TW088109613A patent/TWI232217B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 TN TNTNSN92070A patent/TNSN92070A1/fr unknown
- 1992-07-31 MX MX9204474A patent/MX9204474A/es active IP Right Grant
- 1992-07-31 TW TW081106093A patent/TW366347B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 YU YU74992A patent/YU49259B/sh unknown
- 1992-07-31 AP APAP/P/1992/000414A patent/AP321A/en active
- 1992-07-31 RS YUP-723/03A patent/RS49993B/sr unknown
- 1992-08-01 CN CN92108995A patent/CN1034810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-01 CN CNA2006100999092A patent/CN101074228A/zh active Pending
- 1992-08-01 CN CNA2006100999088A patent/CN101066970A/zh active Pending
- 1992-08-03 DK DK92307051T patent/DK0526253T3/da active
- 1992-08-03 AT AT92307051T patent/ATE227720T1/de active
- 1992-08-03 EP EP01119636A patent/EP1155695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 AT AT01119636T patent/ATE448787T1/de active
- 1992-08-03 DK DK01119636.7T patent/DK1155695T3/da active
- 1992-08-03 DE DE69232845T patent/DE69232845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 SG SG1996001043A patent/SG68541A1/en unknown
- 1992-08-03 PT PT92307051T patent/PT526253E/pt unknown
- 1992-08-03 DE DE69233776T patent/DE69233776D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 EP EP92307051A patent/EP0526253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 ES ES01119636T patent/ES2335968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 PT PT01119636T patent/PT1155695E/pt unknown
- 1992-08-03 ES ES92307051T patent/ES2186667T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-31 NO NO940322A patent/NO300842B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-01 OA OA60465A patent/OA09883A/en unknown
- 1994-02-28 BG BG98616A patent/BG61693B1/bg unknown
- 1994-10-20 EE EE9400261A patent/EE03002B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 TJ TJ94000128A patent/TJ244R3/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/487,452 patent/US5618820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-30 HU HU95P/P00707P patent/HU211333A9/hu unknown
- 1995-11-03 CN CN95118741A patent/CN1074924C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-18 HN HN1997000118A patent/HN1997000118A/es unknown
-
2000
- 2000-05-26 CN CNB001179012A patent/CN100542535C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-19 NO NO2005017C patent/NO2005017I2/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-12 NO NO2008009C patent/NO2008009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2960778B2 (ja) | １，３−オキサチオランヌクレオシド類似体 | |
| JP2927546B2 (ja) | １，３―オキサチオランヌクレオシド類似体 | |
| EP1081148B1 (en) | Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides | |
| JP4280276B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド | |
| WO1994004154A9 (en) | ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES | |
| HK1038189B (en) | A method for preparation of a pharmaceutical composition comprising 1, 3-oxathiolane nucleoside analogues | |
| HK1008672B (en) | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070730 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080730 Year of fee payment: 9 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090730 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090730 Year of fee payment: 10 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090730 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100730 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110730 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110730 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120730 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |